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DE2731678C2 - - Google Patents

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Publication number
DE2731678C2
DE2731678C2 DE2731678A DE2731678A DE2731678C2 DE 2731678 C2 DE2731678 C2 DE 2731678C2 DE 2731678 A DE2731678 A DE 2731678A DE 2731678 A DE2731678 A DE 2731678A DE 2731678 C2 DE2731678 C2 DE 2731678C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dihydro
pyrrolo
pyrrole
formula
carboxylic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2731678A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2731678A1 (de
Inventor
Joseph M. Mexiko Us Muchowski
Arthur F. Palos Altos Calif. Us Kluge
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Syntex USA LLC
Original Assignee
Syntex USA LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27107410&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE2731678(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US05/771,286 external-priority patent/US4089969A/en
Application filed by Syntex USA LLC filed Critical Syntex USA LLC
Publication of DE2731678A1 publication Critical patent/DE2731678A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2731678C2 publication Critical patent/DE2731678C2/de
Granted legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäuren der folgenden Formel:
und die einzelnen (l)-Säureisomeren und die pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Alkylester, die sich von Alkylresten mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ableiten, und Salze der Säuren der Formel (A), worin R das Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R¹ das Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das Chloratom, Fluoratom oder Bromatom bedeuten, wobei der Substituent R¹ sich in der o-, m- oder p-Stellung der Aroylgruppe befindet.
Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkung und sind daher wertvoll für die Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und/oder Pyrexie bei Säugetieren und Mensch, wie dies nachstehend ausführlich beschrieben wird. Sie sind auch hervorragende Muskelrelaxantien.
Die Bezeichnung "pharmazeutisch zulässige, nicht toxische Ester und Salze", wie sie hier verwendet wird, bezieht sich auf "Alkylester", die sich von geradkettigen oder verzweigten, 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffen ableiten, während sich die "Salze" von pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen anorganischen und organischen Basen ableiten.
Typische Alkylestergruppen sind beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl- Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isoamyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl, Octyl-, Nonyl-, Isodecyl-, 6-Methyldecyl- und Dodecylester.
Sich von anorganischen Basen ableitende Salze umfassen z. B. die Natrum-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Ferro-, Zink-, Kupfer-, Mangano-, Aluminium-, Ferri- und Mangansalze. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Kalium-, Natrium-, Calcium- und Magnesiumsalze. Sich von pharmazeutisch zulässigen, organischen, nicht toxischen Basen ableitende Salze umfassen Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschließlich der in der Natur vorkommenden substituierten Amine, Cycloaminen und basischen Ionenaustauschharzen, wie z. B. Isopropylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Äthanolamin, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthylaminoäthanol, Tromethamin, Dicyclohexylamin, Lysin, Arginin, Histidin, Koffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Äthylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, N-Äthylpiperidin, Polyaminharze usw. Besonders bevorzugt sind organische, nicht toxische Basen, wie Isopropylamin, Diäthylamin, Äthanolamin, Piperidin, Tromethamin, Dicyclohexylamin, Cholin und Koffein.
Die neuen Verbindungen der Formeln (A) und (XI), wie sie nachstehend geoffenbart werden, bestehen in Form von optischen Isomeren oder Enantiomorphen, d. h. in Form von (dl)-Mischungen. Die (l)-Isomeren sowie die (dl)-Mischungen werden durch die vorliegende Erfindung umfaßt.
Sollen die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen wegen ihrer physiologischen Ansprechbarkeit, z. B. ihrer entzündungshemmenden, analgetischen oder antipyretischen Wirkung, d. h. als Arzneien Verwendung finden, so wird man eine bevorzugte Untergruppe bei den Verbindungen der Formel (A), den entsprechenden (l)-Säure-Isomeren davon und deren Estern und pharmazeutisch zulässigen Salzen finden.
Eine weitere Untergruppierung für als Arzneimittel zu verwendende Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (A) und die (l)-Säure-Isomeren der Formel (A) und deren Ester und deren pharmazeutisch zulässigen Salze, in welchen R und R¹ jeweils Wasserstoffatome bedeuten.
Das (d)-Säure-Isomer der Formel (A) und dessen Ester und pharmazeutisch zulässigen Salze sind wertvoll als Zwischenprodukte für die Herstellung von (dl)-Säuren der Formel (A), wie dies nachstehend ausführlicher beschrieben sein wird.
Die neuen, erfindungsgemäßen (dl)-Verbindungen können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden: worin R und R¹ die obigen Bedeutungen haben und R² einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. den Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder n-Butylrest, bedeutet.
Bei der Durchführung des vorliegenden Verfahrens in der Praxis wird man für die Herstellung der Verbindung der Formel IV, worin R das Wasserstoffatom bedeutet, äquimolekulare Mengen Äthanolamin der Formel I und 1,3-Acetonedicarbonsäuredimethylester der Formel II bei einer Temperatur von ungefähr 0°C bis ungefähr Zimmertemperatur umsetzen, um auf diese Weise ohne weiteres zu einer Lösung des Vinylamins der Formel III zu gelangen, das man hierauf vorzugsweise in situ in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen mit 2-Bromacetaldehyd oder 2-Chloracetaldehyd bei einer Temperatur von ungefähr 40°C bis ungefähr 100°C während einer Zeitdauer von ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 16 Stunden behandelt. Geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung sind aprotische Lösungsmittel, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Chloroform, Dichlormethan usw. Bei den bevorzugten Ausführungsarten erfolgt die Umsetzung in Acetonitrillösung bei Rückflußtemperatur während ungefähr 1 Stunde. Die als Reaktionsmittel verwendeten Verbindungen, d. h. 2-Bromacetaldehyd und 2-Chloracetaldehyd, sind bekannte Verbindungen. Sie können durch Pyrolyse der entsprechenden Diäthylacetale in Gegenwart von Oxalsäure-dihydrat erhalten werden.
Um die Verbindungen der Formel IV, worin R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welcher vorzugsweise ein geradkettiger Rest ist, bedeutet, wird ein wäßriges Gemisch von Äthanolamin der Formel I und 1,3-Acetondicarbonsäuredimethylester der Formel II mit einer Verbindung der folgenden Formel:
worin X Brom oder Chlor bedeutet und R³ einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, welcher vorzugsweise ein geradkettiger Rest ist, bei ungefähr 40 bis ungefähr 100°C während ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 16 Stunden behandelt. Bevorzugte Verbindungen hierfür sind 1-Bromaceton, 1-Brom-2-butanon, 1-Brom-2-pentanon und 1-Brom-2-hexanon. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Umsetzung bei einer Temperatur von ungefähr -10°C bis ungefähr Zimmertemperatur während ungefähr 1 Stunde bis ungefähr 6 Stunden. Die Verbindungen der Formel:
sind bekannt.
Die Veresterung einer Verbindung der Formel IV mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart eines tertiären Amins, z. B. Triäthylamin, Pyridin oder dergl., erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Colösungsmittels, wie z. B. Dichlormethan bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr -10°C bis ungefähr Zimmertemperatur während ungefähr 10 Minuten bis ungefähr 2 Stunden, wobei man zu einem entsprechenden Mesylat der Formel V gelangt, welches dann durch Umsetzung mit Natriumjodid in Acetonitrillösung bei Rückflußtemperatur während einer Zeitdauer von ungefähr 1 Stunde bis ungefähr 10 Stunden in ein entsprechendes N-(2-Jodäthyl)-pyrrol übergeführt wird.
Nach der Umsetzung der Jodmethylverbindungen der Formel VI mit Natriumhydrid in einem geeigneten, inerten, organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, erhält man einen 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarbonsäuredimethylester- sowie in 6-Stellung alkylsubstituierte Derivate davon der Formel VII. Diese Cyclisierung erfolgt in einer inerten Atmosphäre, d. h. in einer Argon- oder Stickstoffatmosphäre, bei Temperaturen im Bereiche von ungefähr 15°C bis ungefähr 40°C während einer Zeitdauer von ungefähr 15 Minuten bis ungefähr 4 Stunden. Beste Resultate erzielt man, wenn man die Umsetzung bei Zimmertemperatur während ungefähr 30 Minuten durchführt, sofern der Rest R das Wasserstoffatom darstellt.
Andererseits kann man die Verbindungen der Formel VII auch durch direkte Cyclisierung eines Mesylats der Formel V mittels Natriumhydrid in Dimethylformamidlösung bei einer Temperatur von ungefähr -10°C bis ungefähr Zimmertemperatur während ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 2 Stunden erhalten.
Die basische Hydrolyse einer Verbindung der Formel VII mit einem Alkalimetallhydroxyd oder Alkalimetallcarbonat, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw., in einem wäßrigen, niedrigen aliphatischen Alkohol, z. B. Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und Rückflußtemperatur während ungefähr 4 Stunden bis ungefähr 24 Stunden führt zu einer freien Disäure der Formel VIII, d. h. 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarbonsäure und 6-Alkylderivaten davon. Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise unter Verwendung von wäßrigem, methanolischem Kaliumhydroxyd bei Rückflußtemperatur während ungefähr 10 Stunden.
Die Carbonsäuregruppe an der C-1-Stellung in einer Verbindung der Formel VIII wird hierauf durch Behandeln mit einem niederen aliphatischen Alkohol, z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol oder n-Butanol, in Gegenwart von Chlorwasserstoff selektiv verestert, wobei man einen 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-7-carbonsäure-1-carbonsäurealk-ylester der Formel IX erhält. Die Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur zwischen ungefähr 0°C und ungefähr 50°C während ungefähr 1 Stunde bis ungefähr 4 Stunden.
Die Decarboxylierung der monoveresterten Verbindungen der Formel IX zu entsprechenden Verbindungen der Formel X, welche die Schlüsselzwischenprodukte beim Verfahren für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen darstellen, erfolgt durch Erhitzen einer Verbindung der Formel IX auf eine erhöhte Temperatur von ungefähr 230°C bis ungefähr 280°C während genügend langer Zeitdauer, um eine vollständige Umsetzung zu bewirken. Der Verlauf der Reaktion kann auf Grund des Ausmaßes der Entwicklung von Kohlendioxyd und durch Dünnschichtchromatographie bestimmt werden, wobei die Decarboxylierung im allgemeinen innerhalb von ungefähr 45 bis ungefähr 90 Minuten beendet ist. Die Reaktionsprodukte, nämlich die 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäurealkylester und die 6-Alkylderivate davon, welche der Formel X entsprechen, können durch chromatographische Methoden gereinigt werden. Andererseits kann man insbesondere bei der Decarboxylierung von kleinen Mengen Verbindungen der Formel IX das Reaktionsprodukt der Formel X direkt aus dem Reaktionsgefäß durch Destillation gewinnen.
Die Kondensation einer Verbindung der Formel X mit einem Amid der folgenden Formel:
worin R¹ die obige Bedeutung hat, führt zu entsprechenden 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäurealkyleste-rn der Formel XI. Diese Umsetzung erfolgt in einem inerten, organischen, aprotischen Lösungsmittel und in Gegenwart von Phosphoroxychlorid bei Rückflußtemperatur während ungefähr 1 Stunde bis ungefähr 175 Stunden in einer inerten Atmosphäre, worauf man in Gegenwart von Natriumacetat während ungefähr 2 bis ungefähr 10 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anstelle von Phosphoroxychlorid kann man andererseits auch andere Säurechloride, z. B. Phosgen oder Oxalylchlorid, einsetzen.
Gemäß bevorzugten Ausführungsformen erfolgt diese Kondensation durch Zugabe einer Lösung einer Verbindung der Formel X in einem geeigneten Lösungsmittel zu einem zuvor unter Rückfluß erhitzten Gemisch von 1,1 bis 5 Moläquivalenten sowohl des gewünschten Amids als auch des Phosphoroxychlorids im gleichen Lösungsmittel, wobei man das so erhaltene Reaktionsgemisch während ungefähr 6 bis ungefähr 72 Stunden in einer Argonatmosphäre unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und anschließend mit ungefähr 3 bis ungefähr 10 Moläquivalenten Natriumacetat versetzt. Anschließend wird nochmals während ungefähr 4 bis ungefähr 6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.
Adäquate Lösungsmittel für diese Umsetzung sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, ferner Dimethoxyäthan und Tetrahydrofuran. Das bevorzugte Lösungsmittel ist 1,2-Dichloräthan.
Beispiele von geeigneten N,N-Dimethylarylamiden, welche man verwenden kann, sind:
N,N-Dimethyl-benzamid,
N,N-Dimethyl-o-toluamid,
N,N-Dimethyl-m-toluamid,
N,N-Dimethyl-p-toluamid,
N,N-Dimethyl-p-äthyl-benzamid,
N,N-Dimethyl-o-propyl-benzamid,
N,N-Dimethyl-m-butyl-benzamid,
N,N-Dimethyl-o-methoxy-benzamid,
N,N-Dimethyl-m-methoxy-benzamid,
N,N-Dimethyl-p-äthoxy-benzamid,
N,N-Dimethyl-p-isopropoxy-benzamid,
N,N-Dimethyl-o-chlor-benzamid,
N,N-Dimethyl-m-chlor-benzamid,
N,N-Dimethyl-p-chlor-benzamid,
N,N-Dimethyl-o-fluor-benzamid,
N,N-Dimethyl-p-fluor-benzamid,
N,N-Dimethyl-m-brom-benzamid und
N,N-Dimethyl-p-brom-benzamid.
Diese Amide sind bekannte, im Handel zugängliche Verbindungen. Sie können in üblicher Weise aus den entsprechenden Säuren, d. h. durch Überführung in die Säurechloride und durch anschließende Behandlung mit Dimethylamin, erhalten werden.
Nach der alkalischen Hydrolyse der Alklestergruppe in einer Verbindung der Formel XI erhält man die entsprechende freie Säure der Formel A. Diese Hydrolyse erfolgt in an sich bekannter Weise mit einem Alkalimetallhydroxyd oder Alkalimetallcarbonat, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, in einem wäßrigen, niederen aliphatischen Alkohol, z. B. Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr Zimmertemperatur bis Rückflußtemperatur während ungefähr 15 Minuten bis ungefähr 2 Stunden und dies in einer inerten Atmosphäre. Gemäß den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt diese Hydrolyse mittels wäßrigem, methanolischem Kaliumcarbonat bei Rückflußtemperatur während ungefähr 30 Minuten.
Die Verbindungen der Formel A können nach an sich bekannten Methoden zur Herstellung der entsprechenden, einzelnen Isomeren davon aufgespalten werden.
Die (l)-Säure-Isomeren und (d)-Säure-Isomeren der Verbindungen der Formel A können dadurch erhalten werden, daß man die bekannte Technik der Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) an den diastereoisomeren α-Phenyläthylestern der Verbindungen der Formel A anwendet und hierauf mittels einer Säure die Aufspaltung bewirkt. So kann man beispielsweise die Verbindungen der Formel A, worin R und R¹ jeweils Wasserstoffatome bedeuten, gemäß dem folgenden Diagramm weiterbehandeln:
Eine ausführlichere Beschreibung dieses Arbeitsablaufes findet sich im nachstehenden Beispiel 12B.
Die freien Säuren der Formel A können in andere Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit (a) dem dem gewünschten Ester entsprechenden Alkohol in Gegenwart einer starken Mineralsäure, (b) mit einem ätherischen Diazoalkan oder (c) dem gewünschten Alkyljodid in Gegenwart von Lithiumcarbonat, übergeführt werden. Die (l)-Säure-Isomeren können nach den Methoden gemäß (b) und (c) in die entsprechenden Alkylester übergeführt werden.
Die Salzderivate der Verbindungen der Formel A und die (l)-Säure-Isomeren davon werden erhalten, indem man diese freien Säuren mit einer geeigneten Menge einer pharmazeutisch zulässigen Base behandelt. Geeignete pharmazeutisch zulässige Basen sind z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Lithiumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Magnesiumhydroxyd, Ferrohydroxyd, Zinkhydroxyd, Kupferhydroxyd, Manganohydroxyd, Aluminiumhydroxyd, Ferrihydroxyd, Manganhydroxyd, Isopropylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Äthanolamin, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthylaminoäthanol, Tromethamin, Lysin, Arginin, Histidin, Koffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Äthylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, N-Äthylpiperidin und Polyaminharze. Die Umsetzung erfolgt in Wasser allein oder in Verbindung mit einem inerten, mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr 0°C bis ungefähr 100°C und vorzugsweise bei Zimmertemperatur. Typische, inerte, mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Das Molverhältnis der Verbindungen der Formel A oder der (l)-Säure-Isomeren davon, bezogen auf die verwendete Base, wird so ausgewählt, daß je nach verwendetem Salz das richtige Verhältnis vorhanden ist. Um beispielsweise die Calciumsalze oder Magnesiumsalze der Verbindungen der Formel A oder der (l)-Säure-Isomeren davon herzustellen, kann man die als Ausgangsmaterial verwendete freie Säure mit mindestens ½ Moläquivalent pharmazeutisch zulässiger Base behandeln, um ein neutrales Salz zu erhalten. Sollen die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel A oder die (l)-Säure-Isomeren davon hergestellt werden, so verwendet man mindestens ¹/₃ Moläquivalent der pharmazeutisch zulässigen Base, sofern man ein neutrales Salz zu erhalten wünscht.
Gemäß der bevorzugten Ausführungsform kann man die Calciumsalze und Magnesiumsalze der Verbindungen der Formel A und die (l)-Säure-Isomeren davon dadurch herstellen, daß man die entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalze davon mit mindestens ½ Moläquivalent Calciumchlorid oder Magnesiumchlorid in einer wäßrigen Lösung allein oder in Verbindung mit einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr 20°C bis ungefähr 100°C behandelt. Vorzugsweise kann man die Aluminiumsalze solcher Verbindungen dadurch herstellen, daß man die entsprechenden freien Säuren mit mindestens ¹/₃ Moläquivalent eines Aluminiumalkoxyds, z. B. Aluminiumtriäthoxyd oder Aluminiumtripropoxyd, in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie z. B. Benzol, Xylol oder Cyclohexan, bei einer Temperatur zwischen ungefähr 20°C und ungefähr 115°C behandelt. Ähnliche Maßnahmen kann man ergreifen, um Salze von anorganischen Basen herzustellen, welche für eine leichte Umsetzung nicht ausreichend löslich sind.
Selbstverständlich läßt sich die Isolierung der in der vorliegenden Patentschrift beschriebenen Verbindungen gewünschtenfalls mit Hilfe irgendwelcher geeigneter Trenn- und Reinigungsverfahren, wie z. B. Extraktion, Filtrieren, Verdampfen, Destillieren, Auskristallisieren lassen, Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie, Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) oder durch Kombination dieser Maßnahmen durchführen. Geeignete Trenn- und Isoliermethoden finden sich in den nachstehenden wiedergegebenen Beispielen. Man kann aber natürlich auch andere äquivalente Trenn- und Isoliermethoden anwenden.
Obwohl die (d)-Säure-Isomeren nicht als Arzneimittel als solche verwendet werden, so lassen sie sich immerhin gewünschtenfalls in die entsprechenden, pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Ester und Salze davon überführen, indem man sich der Methoden für die Überführung von (l)-Säure-Isomeren in die entsprechenden pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Ester und Salze davon bedient.
Die Verbindungen der Formel A und die (l)-Säure-Isomeren davon und die pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Ester und Salze davon sind wertvolle entzündungshemmende Mittel, analgetische Mittel, Agglutinationshemmstoffe, Fibrinolytika und Muskelrelaxantien. Diese Verbindungen lassen sich sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch anwenden.
Die diese Verbindungen enthaltenden Präparate sind wertvoll für die Behandlung und die Heilung von Entzündungen, wie z. B. Entzündungen der Skelettmuskeln, der Gelenke und anderer Gewebe, beispielsweise bei der Behandlung von Entzündungen solcher Art, wie z. B. Rheumatismus, Concussio, Laceratio, Arthritis, Knochenfrakturen, posttraumatischen Bedingungen und Gicht. In jenen Fällen, in denen die obigen Zustände Schmerzen und Fiebrigkeit, gepaart mit Entzündungen, mit sich bringen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behebung dieser Zustände sowie der Entzündungen äußerst wertvoll.
Die Verabreichung der Wirkverbindungen der Formel A oder der (l)-Säure-Isomeren davon sowie der pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Ester und Salze davon in geeigneten, pharmazeutischen Präparaten kann in an sich für die Behandlung von Entzündungen, Schmerzen oder Pyrexie oder für die Prophylaxe hierfür geeigneten Formen von Verabreichungsmitteln geschehen. So kann man die Verabreichung beispielsweise oral, parenteral oder topisch in Form von festen, halbfesten oder flüssigen Dosierungsformen, z. B. als Tabletten, Suppositorien, Pillen, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Cremen, Lotionen oder Salben, vorzugsweise in Einheitsdosierungsformen, die sich für eine einfache Verabreichung genauer Dosierungsmengen eignen, vornehmen. Die Präparate enthalten übliche, pharmazeutische Trägerstoffe oder Füllstoffe und eine Wirksubstanz gemäß Formel A oder ein (l)-Säure-Isomer davon und/oder pharmazeutisch zulässige, nicht toxische Ester und Salze davon. Sie können zusätzlich z. B. andere Arzneimittel, pharmazeutische Mittel, Trägerstoffe oder Hilfsstoffe enthalten.
Die bevorzugte Verabreichungsart für die weiter unten ausführlich angegebenen Bedingungen ist die orale Verabreichung unter Anwendung einer geeigneten täglichen Dosierungsmenge, welche je nach dem Grad der Erkrankung eingesetzt wird. Im allgemeinen verabreicht man eine tägliche Dosierung von zwischen 25 mg und 500 mg Wirksubstanz der Formel A oder eines (l)-Säure-Isomers davon oder von pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Estern und Salzen davon. In den meisten Fällen wird die Behandlung mit einer Dosierung von 0,5 mg bis 6 mg pro kg Körpergewicht pro Tag durchgeführt. Für solche orale Verabreichungen wird man pharmazeutisch zulässige, nicht toxische Präparate dadurch bilden, daß man der Wirksubstanz bzw. den Wirksubstanzen beliebige, normalerweise verwendete Arzneiträgerstoffe, wie z. B. pharmazeutisch zulässiges Mannitol, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talk, Cellulose, Glucose, Gelatine, Saccharose oder Magnesiumcarbonat zugibt. Solche Präparate können z. B. in Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern oder Retardpräparaten vertrieben werden.
Die Wirksubstanzen der Formel A, die (l)-Säure-Isomeren davon und die pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Ester und Salze davon können zu einem Suppositorium unter Verwendung von beispielsweise Polyalkylenglycolen, wie Polypropylenglycol, als Trägermittel verarbeitet werden. Flüssige, pharmazeutisch verabreichbare Präparate können beispielsweise durch Lösen oder Dispergieren einer Wirksubstanz der oben beschriebenen Art und gegebenenfalls von pharmazeutischen Hilfsstoffen in einem Trägermittel, wie z. B. Wasser, Kochsalzlösung, wäßriger Dextrose, Glycerin oder Äthanol, hergestellt werden, wodurch man eine Lösung oder Suspension erhält. Gewünschtenfalls kann das zu verabreichende pharmazeutische Präparat auch kleine Mengen an nichttoxischen Hilfssubstanzen, z. B. Netz- oder Emulgiermittel oder den pH-Wert puffernde Mittel, wie Natriumacetat, Sorbitan-monolaurat oder Triäthanolaminoleat, enthalten.
Methoden für die Herstellung solcher Dosierungsformen sind bestens bekannt oder für den Fachmann ohne weiteres zugänglich. In diesem Zusammenhang sei beispielsweise auf Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 14. Ausgabe, 1970, verwiesen. Das zu verabreichende Präparat wird in allen Fällen eine gewisse Menge an Wirksubstanz bzw. Wirksubstanzen in pharmazeutisch wirksamer Menge enthalten.
Die Verbindungen der Formel A, die (l)-Säure-Isomeren und deren nicht toxischen, pharmazeutisch zulässigen Ester und Salze, wie sie oben beschrieben worden sind, sind auch Relaxantien für die Uterusmuskulatur und daher wertvoll als Mittel, welche die Schwangerschaft sowohl zugunsten der Mutter und/oder des Fötus bis zum Endstadium der Schwangerschaft günstig beeinflussen. Dabei ist zu beachten, daß in gewissen Fällen, beispielsweise in jenen Fällen, in denen die Wehen bereits begonnen haben, d. h. in jenen Fällen, in denen die Mutter bereits Uteruskontraktionen verspürt, was unmittelbar vor der Geburt insbesondere der Fall ist, die Verabreichung der hier beschriebenen Verbindungen den Schwangerschaftszustand nicht während unbestimmter Zeitdauer verlängert werden kann. In solchen Fällen wird die Schwangerschaft höchstwahrscheinlich nur leicht "verlängert", ein Faktor, welcher für die Mutter und/oder den Fötus von Vorteil sein kann.
Insbesondere werden die Verbindungen der Formel A, die (l)-Säure-Isomeren davon und die pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Ester und Salze davon als Mittel für das Verzögern des Einsetzens oder für das Hinausschieben der Wehen verwendet. Der Ausdruck "das Einsetzen der Wehen verzögern" soll hier jene Verzögerung der Wehen umfassen, welche durch die Verabreichung von Verbindungen der Formel A, von (l)-Säure-Isomeren davon und pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Estern und Salzen davon in einem beliebigen Zeitpunkt vor Beginn der Uterusmuskelkontraktionen verursacht wird. Diese Bezeichnung soll damit die Verhinderung eines Abortus zu Beginn der Schwangerschaft, d. h. bevor der Fötus lebensfähig ist, sowie ein Verzögern der vorzeitigen Wehenbildungen umfassen, eine Bezeichnung, welche hin und wieder mit Bezug auf vorzeitige Wehen verwendet wird, welche erfahrungsgemäß in einem späteren Zeitpunkt der Schwangerschaft eintreten, wenn der Fötus bereits als lebensfähig bezeichnet wird. In jedem Falle werden die Mittel als prophylaktische Mittel eingesetzt, weil eine solche Verabreichung das Einsetzen von Wehen verhindert. Die Verabreichung ist bei der Behandlung von Frauen mit einer Anamnose von Spontanabortus, Fehlgeburten oder Frühgeburtmöglichkeit, d. h. Entbindung vor Ablauf der gesamten Tragzeit, besonders wertvoll. Eine solche Verabreichung ist auch wertvoll in jenen Fällen, in denen klinische Indikationen vorhanden sind, wonach die Schwangerschaft vorzeitig zu Ende gehen sollte, so daß eine derartige Verabreichung für die Mutter und/oder den Fötus besonders vorteilhaft sein könnte.
Was die Tiere anbelangt, kann man diese Behandlung auch zum Synchronisieren der Geburt einer Gruppe von trächtigen Tieren oder zum Steuern solcher Geburten hinsichtlich der gewünschten Zeit und/oder Stelle, wo solche Geburten mit größerer Leichtigkeit durchgeführt werden können, Verwendung finden.
In der vorliegenden Patentschrift soll die Bedeutung "Verschiebung der Wehen" jene Verzögerung der Wehen umfassen, welche verursacht wird durch die Verabreichung von Verbindungen der Formel A, von (l)-Säure-Isomeren davon und pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Estern und Salzen davon nach Beginn der Uterusmuskelkontraktionen. Der Zustand des Patienten, einschließlich der Dauer innerhalb der Gestationsperiode, in welcher die Kontraktionen begonnen haben, das Ausmaß der Kontraktionen und die Dauer der Kontraktionen werden die durch die Verabreichung der Verbindungen erzielten Resultate beeinflussen. So kann die Wirkung beispielsweise darin bestehen, daß man die Intensität und/oder die Dauer der Kontraktionen (wobei der tatsächliche Wehenakt "verlängerbar" wird) verkürzen oder die Kontraktionen überhaupt unterbrechen kann. In jedem Falle wird eine Verlängerung der Gestationsperiode bewirkt, obwohl je nach den Bedingungen des Patienten die Wirkung entweder sehr schwach oder unter gewissen Umständen etwas größer sein kann. Eine solche Verabreichung kann zur Verhinderung eines spontanen Abortus führen, die Geburt für die Mutter leichter und/oder weniger schmerzhaft gestalten oder aber dazu führen, daß die Geburt in einem geeigneteren Zeitpunkt und/oder an einem geeigneteren Ort durchgeführt werden kann.
In sämtlichen Fällen sollte die Verabreichung der Verbindungen der Formel A, der (l)-Säure-Isomeren davon und der pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Ester und Salze davon im Hinblick auf die oben erwähnten Zwecke mit den besten und/oder annehmbaren medizinisch oder veterinären Praxen in Einklang gebracht werden, um die Wohltaten für die Mutter und den Fötus auf ein Maximum zu bringen. So sollte beispielsweise die Verabreichung nicht so lange nach dem festgesetzten Termin fortgesetzt werden, daß der Fötus im Uterus abstirbt.
In der Praxis wird eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel A, eines (l)-Säure-Isomeres davon oder eines pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Esters oder Salzes davon oder eines eine solche Wirksubstanz enthaltenden pharmazeutischen Präparates der schwangeren Frau oder dem trächtigen Tier nach den bisher bekannten, üblichen und zulässigen Methoden verabreicht. Die Verbindung kann entweder als solche oder in Verbindung mit einer anderen Verbindung oder mit anderen Verbindungen der oben definierten Art oder mit anderen pharmazeutischen Mitteln, Trägerstoffen, Hilfsstoffen usw. verabreicht werden. Eine solche Verbindung oder Verbindungen oder Präparate können oral, parenteral entweder in Form von festen, halbfesten und flüssigen Dosierungsformen verabreicht werden. Insbesondere erfolgt die Verabreichung mit Hilfe eines pharmazeutischen Präparates, welches die pharmazeutisch wirksame Verbindung und einen oder mehrere pharmazeutische Trägerstoffe oder Hilfsstoffe enthält.
Das verabreichbare, pharmazeutische Präparat kann z. B. in Form von oralen Tabletten, Vaginaltabletten oder Uterustabletten oder Suppositorien, Pillen, Kapseln, flüssigen Lösungen oder Suspensionen, vorzugsweise in Einheitsdosierungsformen, die sich für eine einfache Verabreichung von präzisen Dosierungen eignen, vorliegen. Übliche, nicht toxische, feste Trägermittel umfassen beispielsweise pharmazeutisch zulässiges Mannitol, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talk, Cellulose, Glucose, Gelatine, Saccharose und Magnesiumcarbonat. Die oben definierte Wirksubstanz kann in Form von Suppositorien unter Verwendung von beispielsweise Polyalkylenglycolen, wie Polypropylenglycol, als Trägermittel vorliegen. Flüssige, pharmazeutisch verabreichbare Präparate können beispielsweise so hergestellt werden, daß man eine Wirksubstanz der oben defonierten Art und geeignete, pharmazeutische Zuschlagstoffe in einem Trägermittel, wie z. B. Wasser, Kochsalzlösung, wäßriger Dextrose, Glycerin oder Äthanol, löst, dispergiert, um auf diese Weise eine Lösung oder Suspension zu erhalten. Gewünschtenfalls kann das zu verabreichende, pharmazeutische Präparat auch kleine Mengen nicht toxischer Hilfssubstanzen, z. B. Netz- oder Emulgiermittel oder den pH-Wert puffernde Mittel, wie Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triäthanolamin oder Oleat, enthalten. Verfahren zur Herstellung solcher Dosierungsformen sind bestens bekannt oder sind dem Fachmann ohne weiteres zugänglich, wobei insbesondere auf Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 14. Ausgabe, 1970, verwiesen sei. Das zu verabreichende Präparat wird in sämtlichen Fällen eine solche Menge an Wirksubstanz bzw. Wirksubstanzen enthalten, welche ausreicht, um das Einsetzen der Wehen zu verzögern oder die Wehen zu verlängern, wenn die Uteruskontraktionen bereits begonnen haben. Im allgemeinen wird man eine tägliche Dosierung von 0,5 mg bis ungefähr 25 mg Wirksubstanz pro kg Körpergewicht verabreichen, wobei eine solche Verabreichung täglich einmal oder in kleineren Dosierungen regelmäßig drei- oder viermal pro Tag erfolgt. Die Menge an zu verabreichender Wirksubstanz hängt natürlich von der jeweiligen Wirkung dieser Wirksubstanz ab.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung. Die Abkürzung t. l. c., sofern sie hier vorkommt, bezieht sich auf Dünnschichtchromatographie, während sämtliche Mischverhältnisse bezüglich von Flüssigkeiten Volumenverhältnisse darstellen. Wenn nötig werden die Beispiele wiederholt, um weiteres Material für die nachfolgenden Beispiele zu liefern. Wo nichts anderes ausgesagt wird, erfolgen die Umsetzungen bei Zimmertemperatur, d. h. bei Temperaturen im Bereiche von 20 bis 30°C.
Beispiel 1
Ein 250-ml-Dreihalsrundkolben, welcher ein magnetisches Rührwerk aufweist und mit einem mit Calciumchlorid gefüllten Trocknungsrohr ausgerüstet ist, wird direkt (über eine der äußeren Öffnungen) mit einer Zufuhrleitung und einem kurzen Wasserkondensator mit der Acetalpyrolysevorrichtung verbunden. Diese letztere besteht aus einem 100-ml-Rundkolben, welcher zuvor mit 15,6 g Oxalsäure-dihydrat und 11,82 g Bromacetaldehyd-diäthylacetal, hergestellt aus Vinylacetat, wie dies beschrieben worden ist durch P. Z. Bedoukian, J. Am. Chem. Soc. 66, 651 (1944), beschickt worden ist, wobei auf dieser Vorrichtung eine Vigreux-Kolonne, welche ein Thermometer aufweist, aufgesetzt ist, die mit dem vorgenannten Kondenser verbunden ist.
Der Dreihalskolben wird mit 3,36 g Äthanolamin, in einem Eisbade auf 0 bis 10°C gekühlt, beschickt und tropfenweise unter Rühren mit 8,7 g Dimethyl-1,3-aceton-dicarboxylat behandelt. Dabei bildet sich spontan Methyl-3-carbomethoxymethyl-3-(2′-hydroxyäthyl)-aminoacrylat (III). Nach beendeter Zugabe wird das Eisbad entfernt und 100 ml trockenes Acetonitril hinzugegeben. Der Pyrolyseteil der Vorrichtung wird in eine Ölbad gebracht und die Temperatur des letzteren auf 150 bis 160°C steigen gelassen. Die gebildete Bromacetaldehydlösung wird direkt in die magnetisch gerührte Lösung des Vinylamins III destilliert (Siedepunkt 80 bis 83°C/580 mm). Sobald die Destillationstemperatur auf weniger als 80°C gefallen ist, wird die Pyrolysevorrichtung unterbrochen und durch einen mit einem Calciumchlorid enthaltenden Trocknungsrohr ausgerüsteten Rückflußkondenser ersetzt. Die Lösung wird hierauf während 1 Stunde bei Rückflußtemperatur erhitzt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und hierauf der Rückstand mit 200 ml Methanol und 20 g Kieselgel versetzt. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und einer mit 200 g Kieselgel beschickten Kolonne, welche Hexan enthält, zugeführt. Die Kolonne wird hierauf mit einer Mischung von Hexan und Äthylacetat (Mischungsverhältnis 80 : 20) (500 ml) und einer Mischung von Hexan und Äthylacetat (Mischungsverhältnis 1 : 1; 9 × 500 ml) eluiert. Die Fraktionen 2 und 3 enthalten weniger polare Verunreinigungen und Dimethyl-1,3-acetondicarboxylat; die Fraktionen 4 bis 8 liefern 4,1 g Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (IV, R = H), welches nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Äther und Hexan einen Schmelzpunkt von 52 bis 54°C aufweist.
Beispiel 2
In eine Lösung von 4,1 g Methyl-N-(2-hydroxy-äthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat in 35 ml trockenem Dichlormethan, gekühlt auf -10°C, werden 2,65 ml Triäthylamin eingerührt, worauf man tropfenweise 1,46 ml Methansulfonylchlorid unter Aufrechterhaltung einer Temperatur des Reaktionsgemisches von -10°C bis -5°C hinzugibt. Der Ablauf der Umsetzung wird durch Dünnschichtchromatographieanalyse unter Verwendung einer Mischung von Chloroform und Aceton (Mischungsverhältnis 90 : 10) beobachtet. Sobald die Reaktion als beendet angesehen werden kann (30 Minuten nach beendeter Zugabe des Methansulfonylchlorids), gibt man langsam 10 ml Wasser hinzu. Die organische Phase wird abgetrennt, dreimal mit jeweils 30 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Durch Auskristallisierenlassen des Rückstandes aus einer Mischung von Dichlormethan und Hexan erhält man 4,75 g (77,7%) Methyl-N-(2-mesyloxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (V, R = H), Smp. 99 bis 101°C.
Beispiel 3
Eine Lösung von 785 mg Methyl-N-(2-mesyloxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat und 1,83 g Natriumjodid in 10 ml Acetonitril wird während 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch gekühlt und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Wasser trituriert. Das unlösliche Material wird durch Filtrieren abgetrennt und an der Luft getrocknet, wobei man 840 mg (97%) Methyl-N-(2-jodäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (VI, R = H), Smp. 137 bis 138°C erhält.
Beispiel 4
Eine Lösung von 1 g Methyl-N-(2-jodäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat in 5 ml trockenem Dimethylformamid wird in einer Argonatmosphäre mit 137 mg 50%igem Natriumhydrid in Mineralöl gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gehalten und hierauf mit 100 ml Wasser behandelt. Das Produkt wird dreimal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes über 20 g Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Hexan und Äthylacetat (Mischungsverhältnis 4 : 1) als Eluiermittel erhält man 500 mg (80%) Dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylat (VII, R = H), Smp. 70 bis 71°C.
Eine Lösung von 1,80 g Dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylat in 20 ml Methanol wird mit einer Lösung von 4,48 g Kaliumhydroxyd in 20 ml Wasser behandelt und das Reaktionsgemisch anschließend während 6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die gekühlte Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung behandelt. Die entstandene Lösung wird mit 6n-Salzsäure angesäuert und dreimal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 1,51 g (95%) 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarbonsäure (VIII, R = H), Smp. 220°C (Zersetzung) erhält.
Beispiel 5
Eine Lösung von 1,34 g 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarbonsäure in 50 ml Isopropanol, gekühlt in einem Eisbad, wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff bei Aufrechterhaltung einer Temperatur des Reaktionsgemisches von weniger als 50°C gesättigt. Das Eisbad wird hierauf entfernt und das Reaktionsgemisch während 1½ Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Dann versetzt man den Rückstand mit 10 ml Benzol. Die Lösung wird hierauf einmal mehr im Vakuum eingedampft, wobei man dieses Verfahren insgesamt dreimal wiederholt, um den überschüssigen Chlorwasserstoff zu entfernen. Auf diese Weise erhält man 1,58 g (96%) Isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat-7-carbo-nsäure (IX, R = H, R² = iC₃H₇), welche nach dem Auskristallisierenlassen aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat einen Schmelzpunkt von 144 bis 145°C aufweist.
In ähnlicher Weise erhält man bei Verwendung von Methanol, Äthanol, Propanol und n-Butanol anstelle von Isopropanol die folgenden Verbindungen:
Methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsä-ure,
Äthyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäu-re,
Propyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsä-ure und
Butyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäu-re.
Beispiel 6
1,054 g Isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat-7-carbo-nsäure werden in einem trockenen Rundhalskolben mit einem Fassungsvermögen von 10 ml auf 240 bis 250°C erhitzt, wobei das Reaktionsprodukt direkt aus dem Reaktionsbehälter abdestilliert wird. Auf diese Weise erhält man 745 mg (87%) Isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat (X, R = H, R² = iC₃H₇), blaßgelbes Öl mit folgenden physikalischen Konstanten:
U. V.: λ 215 nm (ε = 6020);
I. R.: ν 1725 cm-1;
N. M. R: δ 1,22 (d, J = 7 Hz, 6H), 2,40-2,90 (m, 2H), 3,60-4,20 (m, 2H), 4,65-5,2 (m, 1H), 5,73-5,92 (m, 1H), 6,10 (t, J = 3 Hz, 1H) 6,43-6,53 ppm. (m, 1H).
Beispiel 7
Ein 100-ml-Dreihalsrundkolben, welcher mit einem Kondenser, einem Stickstoffeinlaßrohr und einem Gaseinlaßrohr ausgerüstet ist, wird mit 5,0 g Isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat-7-carbo-nsäure beschickt. Die Vorrichtung wird gründlich mit Stickstoff ausgespült und anschließend die Stickstoffzufuhr gestoppt. Die Vorrichtung wird dann in ein auf 270°C erhitztes Ölbad eingetaucht und die Umsetzung aufgrund der Kohlendioxydentwicklung (Gaseinführstutzen) und durch Dünnschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Benzol, Dioxan und Essigsäure (Mischungsverhältnis 90 : 10 : 1) als Entwicklerlösungsmittel beobachtet. Nach 45 Minuten ist die Umsetzung praktisch beendet. Nach 1 Stunde wird der Behälter aus dem Ölbad entnommen und der Inhalt des Reaktionskolbens in einen Rundkolben eingetragen, welcher mit 500 ml Aceton versehen wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 100 g Kieselgel gereinigt. Die mittels einer Mischung von Hexan und Benzol (Mischungsverhältnis 70 : 30) und einer Mischung von Hexan und Benzol (Mischungsverhältnis 50 : 50) eluierten Fraktionen liefern 2,77 g (68%) Isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat (X, R = H, R² = iC₃H₇), ein Öl, dessen pysikalische Konstanten mit jenen gemäß Beispiel 6 identisch sind.
Beispiel 8
Eine Lösung von 179 mg N,N-Dimethyl-p-toluamid und 0,11 ml Phosphoroxychlorid in 2 ml 1,2-Dichloräthan wird während 30 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wird dieser Lösung eine Lösung von 193 mg Isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat in 2 ml 1,2-Dichloräthan hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird anschließend während 8 Stunden in einer Argonatmosphäre unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, dann mit 405 mg Natriumacetat behandelt und anschließend während weiteren 5 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird hierauf zur Trockne eingedampft und der Rückstand über 12 g Kieselgel chromatographiert, wobei man mit einer Mischung von Hexan und Äthylacetat (Mischungsverhältnis 3 : 1) eluiert. Auf diese Weise erhält man 208 mg (66%) Isopropyl-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbox-ylat (XI, R = H, R¹ = p-CH₃, R² = iC₃H₇), ein Öl mit folgenden physikalischen Konstanten:
U. V.: λ 256, 312 nm (ε = 8700, 19 500);
I. R.: ν 1735, 1620, 1605 cm-1;
N. M. R.: δ 1,23 (d, J = 7 Hz, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,5-3,0 (m, 2H), 3,75-4,10 (m, 1H), 4,2-4,60 (m, 2H), 4,85-5,20 (m, 1H), 5,95 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,60 ppm. (d, J = 8 Hz, 2H).
Beispiel 9
Eine Lösung von 336 mg Isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat in 10 ml Methanol wird mit einer Lösung von 690 mg Kaliumcarbonat in 5 ml Wasser behandelt. Dann wird das Reaktionsgemisch in einer Stickstoffatmosphäre während 30 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, gekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml einer 10%igen wäßrigen Salzsäurelösung und 50 ml Wasser aufgenommen und das entstandene Gemisch zweimal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisierenlassen des Rückstandes aus einer Mischung von Äthylacetat und Hexan gelangt man zu 238 mg (89%) 5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure [(A), R = H, R¹ = p-CH₃], Smp. 182 bis 183°C.
Beispiel 10
Eine Lösung von 250 mg Isopropyl-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbox-ylat in 8 ml Methanol wird in einer Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 200 mg Natriumhydroxyd in 1 ml Wasser behandelt, wobei man das Reaktionsgemisch während 1½ Stunden auf Zimmertemperatur hält. Das Methanol wird hierauf unter vermindertem Druck entfernt und die verbleibende, basische Lösung mit 5 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert, um etwa vorhandenes, nicht verseiftes Produkt zu entfernen. Die wäßrige Lösung wird hierauf mit 10%iger Salzsäure angesäuert und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Äthylacetat und Hexan zum Auskristallisieren gebracht, wobei man 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure erhält, welche mit dem Produkt gemäß Beispiel 9 identisch ist.
Beispiel 11
Beim Arbeiten gemäß den in den Beispielen 6 oder 7 beschriebenen Methoden lassen sich die gemäß Beispiel 5 erhaltenen Verbindungen überführen in:
Methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,
Äthyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,
Propyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat und
Butyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat.
Nach der Kondensation dieser Verbindung mit N,N-Dimethyl-p-toluamid gemäß der Methode von Beispiel 8 gelangt man zu den folgenden Verbindungen:
Methyl-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxyla-t,
Äthyl-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat-,
Propyl-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxyla-t und
Butyl-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat-.
Beispiel 12A
Man arbeitet gemäß Beispiel 8 unter Verwendung von 1,1 bis 5 Moläquivalenten
N,N-Dimethyl-benzamid,
N,N-Dimethyl-o-toluamid,
N,N-Dimethyl-m-toluamid,
N,N-Dimethyl-p-äthyl-benzamid,
N,N-Dimethyl-o-propyl-benzamid,
N,N-Dimethyl-m-butyl-benzamid,
N,N-Dimethyl-o-methoxy-benzamid,
N,N-Dimethyl-p-methoxy-benzamid,
N,N-Dimethyl-p-äthoxy-benzamid,
N,N-Dimethyl-p-isopropoxy-benzamid,
N,N-Dimethyl-o-chlor-benzamid,
N,N-Dimethyl-m-chlor-benzamid,
N,N-Dimethyl-p-chlor-benzamid,
N,N-Dimethyl-o-fluor-benzamid,
N,N-Dimethyl-p-fluor-benzamid,
N,N-Dimethyl-m-brom-benzamid und
N,N-Dimethyl-o-brom-benzamid
anstelle von N,N-Dimethyl-p-toluamid und registriert den Ablauf der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie. Dabei erhält man die folgenden Verbindungen:
Isopropyl-5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxyl-at, hellgelbes Öl mit folgenden physikalischen Konstanten:
U. V.: g 245, 311 nm (ε = 7230, 17 800);
I. R.: ν 1735, 1620 cm-1;
N. M. R.: δ 1,24 [d, 6H, (CH₃)₂CH], 2,50-3,13 (m, 2H; H-2); 3,97 (dd, 1H, H-1), 4,18-4,70 (m, 2H, H-3), 5,00 (sept., 1H, (CH₃)₂CH), 6,00 (d, 1H, H-7), 6,86 (d, 1H, H-6), 7,10-7,90 ppm (m, 5H, Phenylprotone);
M. S.: m/e 297 (M⁺).
Isopropyl-5-o-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbox-ylat, ein Öl mit folgenden physikalischen Konstanten:
U. V.: λ 252, 303 nm (ε = 4460, 19 100);
I. R.: ν 1735, 1620 cm-1;
N. M. R.: δ 1,18 [d, 6H, (CH₃)₂CH], 2,28 (s, 3H, o-CH₃), 2,50-3,13 (m, 2H, H-2), 3,92 (dd, 1H, H-1), 4,17-4,70 (m, 2H, H-3), 4,98 [sept. 1H, (CH₃)₂CH], 5,92 (d, 1H, H-7), 6,43 (d, 1H, H-6), 6,97-7,54 ppm (m, 4H, Phenylprotone).
Isopropyl-5-m-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbox-ylat, ein Öl mit folgenden physikalischen Konstanten:
U. V.: λ 250-251, 310-312 nm (ε = 6460, 17 400);
I. R.: ν 1735, 1620 cm-1;
N. M. R.: δ 1,25 [d, 6H, (CH₃)₂CH], 2,27 (s, 3H, CH₃), 2,52-3,13 (m, 2H, H-2), 3,92 (dd, 1H, H-1), 4,13-4,70 (m, 2H, H-3), 4,95 [sept. 1H, (CH₃)₂CH], 5,95 (d, 1H, H-7), 6,67 (d, 1H, H-6), 7,03-7,57 ppm. (m. 4H; Phenylprotone).
Isopropyl-5-p-äthylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-c-arboxylat,
Isopropyl-5-o-propylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1--carboxylat,
Isopropyl-5-m-butylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-c-arboxylat,
Isopropyl-5-o-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1--carboxylat,
Isopropyl-5-p-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1--carboxylat mit folgenden physikalischen Konstanten:
U. V.: λ 218, 270-284 (Schulter), 314 nm (ε = 9780, 9320, 22 400);
I. R.: ν 1730, 1605 cm-1;
N. M. R.: δ 1,24 [d, 6H, J = 6 Hz; (CH₃)₂CH-], 2,50-3,10 (m, 2H; H-2), 3,78 (s, 3H; CH₃O), 3,93 (dd, 1H, JAX - 6 Hz, JBX = 7 Hz; H-1), 4,13-4,60 (m, 2H; H-3), 4,95 [sept., 1H, J = 6 Hz; (CH₃)₂CH], 5,95 (s, 1H, J = 4 Hz; H-7), 6,68 (d, 1H, J = 4 Hz; H-6), 6,70-7,90 ppm (m, 4H; Phenylprotone);
M. S.: m/e 327 (M⁺).
Isopropyl-5-p-äthoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1--carboxylat, Smp. 94-95°C,
Isopropyl-5-p-isopropoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrro-l-1-carboxylat,
Isopropyl-5-o-chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-c-arboxylat, ein Öl mit folgenden physikalischen Konstanten:
U. V.: λ 251, 306 nm (ε 5750, 16 600);
I. R.: ν 1735, 1625 cm-1;
N. M. R.: δ 1,22 [d, 6H, (CH₃)₂CH], 2,55-3,05 (m, 2H, H-2), 3,97 (dd, 1H, H-1), 4,17-4,70 m, 2H, H-3), 4,97 [sept., 1H, (CH₃)₂CH], [5,93 (d, 2/3H), 6,00 (d, 1/3H) H-7], [6,42 (d, 2/3H), 6,67 (d, 1/3H), H-6), 7,07-7,80 ppm (m, 4H; Phenylprotone).
Isopropyl-5-m-chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-c-arboxylat, ein Öl mit folgenden physikalischen Konstanten:
U. V.: λ 241, 313 nm (ε 6600, 15 100);
I. R.: ν 1735, 1620, 1570 cm-1;
N. M. R.: δ 1,27 [d, 6H, (CH₃)₂CH], 2,50-3,18 (m, 2H, H-2), 3,93 (dd, 1H, H-1), 4,10-4,63 (m, 2H, H-3), 4,98 [sept., 1H, (CH₃)₂CH], 5,98 (d, 1H, H-7), 6,67 (d, 1H, H-6), 7,07-7,78 ppm (m, 4H, Phenylprotone);
M. S.: m/e 331-333 (M⁺).
Isopropyl-5-p-chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-c-arboxylat, Smp. 80,5-81°C,
Isopropyl-5-o-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-c-arboxylat,
Isopropyl-5-p-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-c-arboxylat, Smp. 72-72,5°C,
Isopropyl-5-m-brombenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-ca-rboxylat und
Isopropyl-5-p-brombenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-ca-rboxylat.
Durch Hydrolyse der Isopropylestergruppe gemäß den in den Beispielen 9 oder 10 erwähnten Methoden erhält man die entsprechenden freien Säuren, nämlich:
5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, Smp. 160-161°C,
5-o-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, ein Öl mit folgenden physikalischen Konstanten:
U. V.: λ 253, 307 nm (ε 3310, 16 980);
I. R.: n 1720, 1620 cm-1;
N. M. R.: δ 2,32 (s, 3H, CH₃), 2,53-3,03 (m, 2H, H-2), 3,97 (dd, 1H, H-1), 4,17-4,67 (m, 2H, H-3), 6,92 (d, 1H, H-7), 6,40 (d, 1H, H-6), 6,83-7,37 (m, 4H, Phenylprotone), 8,60 ppm (b. s., 1H, COOH).
5-m-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,
5-p-Äthylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure-,
5-o-Propylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäur-e,
5-m-Butylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure-,
5-o-Methoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäu-re,
5-p-Methoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäu-re, Smp. 187-187,5°C,
5-p-Äthoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäur-e, Smp. 169,5-170°C,
5-p-Isopropoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbon-säure,
5-o-Chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure-, mit folgenden physikalischen Konstanten:
U. V.: λ 250, 307,5 nm (ε 4360, 17 400);
I. R.: ν 1715, 1620 cm-1;
N. M. R.: δ 2,60-3,15 (m 2H; H-2), 4,02 (dd, 1H, JAX = 6 Hz, JBX = 7 Hz; H-1), 4,20-4,70 (m, 2H; H-3), 5,98 (d, 1H, J = 4 Hz; H-7), 6,42 (d, 1H, J = 4 Hz; H-6), 7,00-7,77 (m, 4H; Phenylprotone), 8,67 ppm [s, (br), 1H; COOH].
5-m-Chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure-, Smp. 180-181°C,
5-p-Chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure-, Smp. 201,5-202,5°C,
5-o-Fluorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure-,
5-p-Fluorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure-, Smp. 179,5-180,5°C,
5-m-Brombenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure und
5-p-Brombenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure.-
Beispiel 12B
Zu einer Lösung von 300 mg 5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure in 25 ml trockenem Benzol werden 0,58 g Trifluoressigsäureanhydrid hinzugegeben. Dann wird das Gemisch während 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und die entstandene Lösung auf 0 bis 5°C gekühlt und hierauf mit 1,4 g trockenem Triäthylamin und anschließend unmittelbar mit 0,5 g (1)-α-Phenyläthylalkohol versetzt. Die so erhaltene Reaktionslösung wird während 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann in 20 ml Wasser, enthaltend 1 ml Triäthylamin, gegossen und hierauf mit Äthylacetat extrahiert. Der Ätyhlacetatextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel und der überschüssige (1)-α-Phenyläthylalkohol im Vakuum entfernt. Auf diese Weise erhält man 0,42 g eines Gemisches von (l)-5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure-(1)-α-phenyläthylester und (d)-5-p-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure--(1)-α-phenyläthylester, welcher durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (unter Verwendung von 4% EtOAc/Hexan auf einer 11 mm × 50 cm, 10µm Lichrosord S1-60 Säule) getrennt wird, wobei man 180 mg eines polareren Esters [α -145,7°] und 178 mg eines weniger polaren Esters [α -153,7°], Smp. 153 bis 155°C, erhält.
In ähnlicher Weise führt die Aufspaltung des weniger polaren Esters nach der Methode, wie sie weiter oben für die Aufspaltung des polareren Esters beschrieben worden ist, zu 85 mg (d)-5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, [α +155,1°], Smp. 154 bis 156°C. Das so erhaltene (d)-Säureisomer läßt sich gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden racemisieren und recyclieren.
In ähnlicher Weise kann man andere (dl)-Verbindungen in die entsprechenden (l)-Isomeren und (d)-Isomeren überführen.
Beispiel 13A
Ein 250-ml-Dreihalsrundkolben, welcher ein magnetisches Rührwerk enthält und mit einem mit Calciumchlorid gefüllten Trocknungsrohr ausgerüstet ist, wird mit 3,36 g Äthanolamin beschickt, in einem Eisbade auf 0 bis 10°C gekühlt und tropfenweise unter Rühren mit 8,7 g Dimethyl-1,3-aceton-dicarboxylat behandelt, wobei man spontan Methyl-3-carbomethoxymethyl-3-(2′-hydroxyäthyl)-aminoacrylat (III) erhält. Nach beendeter Zugabe wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch mit 80 ml trockenem Acetonitril versetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf tropfenweise mit 6,75 g Bromacetaldehyd in 20 ml Acetonitril behandelt und hierauf während 2 Stunden unter Rückflußtemperatur erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und 200 ml Methanol und 20 g Kieselgel werden dem Rückstand hinzugegeben. Dann wird das Gemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft und oben in eine Kolonne von 200 g Kieselgel in Hexan eingeführt wobei man die Säule mit einer Mischung von Hexan und Äthylacetat eluiert. Die mit der Mischung von Hexan und Äthylacetat im Mischungsverhältnis von 1 : 1 eluierten Fraktionen liefern Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-pyrrol-2-acetat (IV, R = H), welches mit dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.
Beispiel 13B
Eine Lösung von 6 ml Äthanolamin in 5 ml Wasser wird mit 1,74 g Dimethyl-1,3-acetondicarboxylat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird rasch auf -10°C gekühlt und dann tropfenweise innerhalb von 15 Minuten unter Rühren von 1,67 ml 1-Bromaceton behandelt, wobei man das Reaktionsgemisch auf eine 40°C nicht übersteigende Temperatur hält. Nach beendeter Zugabe wird das dunkle Reaktionsgemisch während weiteren 60 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf in eine Mischung von Salzsäure und Eis, welche mit festem Natriumchlorid gesättigt ist, gegossen und anschließend dreimal mit jeweils 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit kaltem Wasser neutral gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die Chromatographie des Rückstandes über 30 g Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Hexan und Äthylacetat im Mischungsverhältnis von 70 : 30 als Eluiermittel liefert 890 mg kristallines Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat, welches nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan bei 78°C schmilzt und die folgende Analysenwerte liefert:
Berechnet für C₁₂H₁₇NO₅:
C = 56,45; H = 6,71.
Gefunden:
C = 56,41; H = 6,73.
In ähnlicher Weise erhält man unter Verwendung einer stöchiometrischen äquivalenten Menge von 1-Brom-2-butanon, 1-Brom-2-pentanon und 1-Brom-2-hexanon anstelle von 1-Bromaceton:
Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-äthylpyrrol-2-acetat,
Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-propylpyrrol-2-acetat und
Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-butylpyrrol-2-acetat.
Beispiel 14
Arbeitet man nach den Methoden gemäß den Beispielen 2, 3, 4, 5 und 7, so wird Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat (IV, R = CH₃) nacheinander in
Methyl-N-(2-mesyloxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat,
Methyl-N-(2-jodäthyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat,
Dimethyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarbox-ylat,
1,2-Dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarbonsäure,
Isopropyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxyla-t-7-carbonsäure und
Isopropyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxyla-t (X, R = CH₃, R² = iC₃H₇)
übergeführt.
Arbeitet man in ähnlicher Weise unter Verwendung von
Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-äthylpyrrol-2-acetat,
Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-propylpyrrol-2-acetat und
Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-butylpyrrol-2-acetat,
anstelle von
Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat,
so erhält man als Endprodukte das
Isopropyl-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat-,
Isopropyl-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxyla-t bzw.
Isopropyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat-.
Beispiel 15
Gemäß Angaben in Beispiel 8 wird Isopropyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxyla-t mit N,N-Dimethyl-p-toluamid kondensiert, wobei man Isopropyl-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol--1-carboxylat (XI, R = CH₃, R¹ = p-CH₃, R² = iC₃H₇) erhält.
Unter Verwendung der in Beispiel 12A aufgezählten N,N-Dimethylarylamide anstelle von N,N-Dimethyl-p-toluamid gelangt man in ähnlicher Weise zu den folgenden Verbindungen:
Isopropyl-5-benzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1--carboxylat,
Isopropyl-5-o-toluoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol--1-carboxylat,
Isopropyl-5-m-toluoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol--1-carboxylat,
Isopropyl-5-p-äthylbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-p-yrrol-1-carboxylat,
Isopropyl-5-o-propylbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]--pyrrol-1-carboxylat,
Isopropyl-5-m-butylbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-p-yrrol-1-carboxylat,
Isopropyl-5-o-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]--pyrrol-1-carboxylat,
Isopropyl-5-p-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]--pyrrol-1-carboxylat,
Isopropyl-5-p-äthoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]--pyrrol-1-carboxylat,
Isopropyl-5-p-isopropoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2--a]-pyrrol-1-carboxylat,
Isopropyl-5-o-chlorbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-p-yrrol-1-carboxylat,
Isopropyl-5-m-chlorbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-p-yrrol-1-carboxylat,
Isopropyl-5-p-chlorbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-p-yrrol-1-carboxylat,
Isopropyl-5-o-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-p-yrrol-1-carboxylat,
Isopropyl-5-p-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-p-yrrol-1-carboxylat, welches die folgenden physikalischen Konstanten aufweist:
U. V.: λ 250, 315 nm (ε 6170, 14 100);
I. R.: ν 1734, 1605, 1593 cm-1;
N. M. R.: δ 1,25 (d, 6H, J = 6 Hz; Ester CH₃), 1,83 (s, 3H; Ring CH₃), 2,49-3,00 (m, 2H; CH₂), 3,90 (t, 1H, ΣJ = 7,4 Hz; CHCO), 4,10-4,23 (m, 2H; N-CH₂), 4,98 (sept., 1H, J = 6 Hz; Ester CH), 5,84 (s, 1H, H-3), 7,00 (t, 2H, Jortho = 8,4 Hz, JHF = 8 Hz; H-3′,5′), 7,55 (q, 2H, Jortho = 8,4 Hz, JHF = 5,5 Hz; H-2,6′);
M. S.: m/e 1%, 329  25 M⁺, 242  100 M⁺-CO₂CH(CH₃)₂, 123  36 F-C₆H₄CO;
Isopropyl-5-m-brombenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-py-rrol-1-carboxylat und
Isopropyl-5-p-brombenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-py-rrol-1-carboxylat.
In ähnlicher Weise lassen sich die gemäß Beispiel 14 erhaltenen Endverbindungen in die entsprechenden 5-aroylsubstituierten Derivate überführen. Beispiele hierfür sind die folgenden:
Isopropyl-5-benzoyl-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1--carboxylat,
Isopropyl-5-benzoyl-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1--carboxylat,
Isopropyl-5-benzoyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1--carboxylat,
Isopropyl-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol--1-carboxylat,
Isopropyl-5-p-äthylbenzoyl-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-p-yrrol-1-carboxylat,
Isopropyl-5-o-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]--pyrrol-1-carboxylat,
Isopropyl-5-p-äthoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-p-yrrol-1-carboxylat,
Isopropyl-5-o-chlorbenzoyl-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-p-yrrol-1-carboxylat,
Isopropyl-5-m-chlorbenzoyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-py-rrol-1-carboxylat,
Isopropyl-5-o-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-py-rrol-1-carboxylat,
Isopropyl-5-p-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-p-yrrol-1-carboxylat und
Isopropyl-5-p-brombenzoyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyr-rol-1-carboxylat.
Beispiel 16
Eine Lösung von 500 mg Isopropyl-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol--1-carboxylat in 15 ml Methanol wird mit einer Lösung von 1,05 g Kaliumcarbonat in 8 ml Wasser behandelt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf während 30 Minuten in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, gekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml einer 10%igen wäßrigen Salzsäurelösung und 50 ml Wasser aufgenommen und das entstandene Gemisch dreimal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbons-äure [(A), R = CH₃, R¹ = p-CH₃] erhält.
In ähnlicher Weise oder gemäß der Hydrolysenmethode von Beispiel 10 können die gemäß Beispiel 15 erhaltenen Isopropylesterverbindungen in die entsprechenden freien Säuren übergeführt werden, nämlich in die folgenden freien Säuren:
5-Benzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäu-re,
5-o-Toluoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbons-äure,
5-m-Toluoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbons-äure,
5-p-Äthylbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-ca-rbonsäure,
5-o-Propylbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-c-arbonsäure,
5-m-Butylbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-ca-rbonsäure,
5-o-Methoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1--carbonsäure,
5-p-Methoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1--carbonsäure,
5-p-Äthoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-c-arbonsäure,
5-p-Isopropoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol--1-carbonsäure,
5-o-Chlorbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-ca-rbonsäure,
5-m-Chlorbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-ca-rbonsäure,
5-p-Chlorbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-ca-rbonsäure,
5-o-Fluorbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-ca-rbonsäure,
5-p-Fluorbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-ca-rbonsäure, Smp. 204°C,
5-m-Brombenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-car-bonsäure,
5-p-Brombenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-car-bonsäure,
5-Benzoyl-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäur-e,
5-Benzoyl-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäu-re,
5-Benzoyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäur-e,
5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsä-ure,
5-p-Äthylbenzoyl-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-ca-rbonsäure,
5-o-Methoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-c-arbonsäure,
5-p-Äthoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1car-bonsäure,
5-o-Chlorbenzoyl-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-ca-rbonsäure,
5-m-Chlorbenzoyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-car-bonsäure,
5-o-Fluorbenzoyl-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-car-bonsäure,
5-p-Fluorbenzoyl-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-ca-rbonsäure und
5-p-Brombenzoyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carb-onsäure.
Beispiel 17
710 mg einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl werden mit wasserfreiem Hexan in einer Stickstoffatmosphäre gewaschen und hierauf in 50 ml Dimethylformamid suspendiert. Die so erhaltene Suspension wird auf -5°C gekühlt und mit 4,5 g Methyl-N-(2-mesyloxymethyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat versetzt, wobei man das Reaktionsgemisch während 1 Stunde bei -5°C bis 0°C rührt. Hierauf wird das Gemisch in eisgekühlte Natriumchloridlösung gegossen und mehrere Male mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Äther zum Auskristallisieren gebracht, wobei man Dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylat (VII, R = H) erhält, das mit dem gemäß Beispiel 4 erhaltenen Produkt identisch ist.
Beispiel 18
Ein 250-ml-Dreihalsrundkolben, welcher mit einer für trockenen Stickstoff geeignete Einlaß- und Auslaßdüse, einem magnetischen Rührstab und einem Trichter mit Druckausgleich, welcher 10,08 g Äthanol enthält, versehen ist, wird tropfenweise unter Rühren mit 26,1 g Dimethyl-1,3-acetondicarboxylat innerhalb von 30 Minuten beschickt, wobei man die Temperatur auf weniger als 30°C hält. Das dabei gebildete Methyl-3-carbomethoxymethyl-3-(2′-hydroxyäthyl)-aminoacrylat (III) wird mit 20 ml Acetonitril und Chloracetaldehyd, welches zuvor durch Erhitzen einer Mischung von 27,4 g Chloracetaldehyd-diäthylacetal mit 46,8 g Oxalsäure-dihydrat bei 150 bis 160°C erhalten wurde, innerhalb von 2 Minuten unter Rühren versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann während 5 bis 10 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, worauf man die Reaktion als beendet betrachten kann, wie dies durch Dünnschichtchromatographieanalyse unter Verwendung einer Mischung von Aceton und Chloroform (Mischungsverhältnis 10 : 90) als Eluiermittel festgestellt werden kann. Das Lösungsmittel wird hierauf unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 250 ml Benzol und 250 ml Heptan versetzt und hierauf unter vermindertem Druck destilliert. Der nach dem Destillieren erhaltene, ölige Rückstand wird in 50 ml Methylenchlorid suspendiert und die Suspension mit 20 g Kieselgel versetzt. Das Methylenchloridgemisch wird in eine 200 g Kieselgel und als Eluiermittel eine Mischung von Äthylacetat (Mischungsverhältnis 20 : 80) enthaltende Säule gegossen. Die Säule wird zuerst mit 6 Liter einer Mischung von Äthylacetat und Hexan (Mischungsverhältnis 20 : 80) und hierauf mit 4 Liter einer Mischung von Äthylacetat und Hexan (50 : 50) eluiert. Jene mit der Mischung von Äthylacetat und Hexan im Mischungsverhältnis 50 : 50 eluierten Fraktionen werden vereinigt und eingeengt, wobei man 12,8 g eines Öls erhält, das mit 20 ml Petroläther (30°C bis 60°C) trituriert wird. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Auf diese Weise erhält man 11,89 g (32,9% der Theorie) Methyl-N-(2′-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (IV, R = H) vom Schmelzpunkt 51 bis 54°C. Es handelt sich um das gleiche Produkt, wie es gemäß Beispiel 1 erhalten wird.
Beispiel 19
Eine Lösung von 200 mg 5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure in 5 ml Dichlormethan wird mit einem Überschuß an ätherischem Diazomethan behandelt und das Reaktionsgemisch während 30 Minuten auf Zimmertemperatur gehalten. Die Lösungsmittel und das überschüssige Reaktionsmittel werden unter vermindertem Druck eliminiert und der Rückstand aus einer Mischung von Äthylacetat und Methanol zum Auskristallisieren gebracht. Auf diese Weise erhält man Methyl-5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat.-
In ähnlicher Weise erhält man unter Verwendung von Diazoäthan und Diazopropan anstelle von Diazomethan den 5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureäthyles-ter bzw. 5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäurepropyle-ster.
In ähnlicher Weise lassen sich die gemäß den Beispielen 12A und 12B erhaltenen freien Säuren und die Säuren gemäß Beispiel 16 in die entsprechenden Methyl-, Äthyl- und Propylester überführen.
Beispiel 20
Eine Lösung von 300 mg 5-p-Toluol-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure in 5 ml Isoamylalkohol wird mit Chlorwasserstoff gesättigt. Nach 24 Stunden wird der überschüssige Alkohol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie über Aluminiumoxyd gereinigt. Auf diese Weise erhält man Isoamyl-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxyl-at.
In ähnlicher Weise lassen sich auch andere Ester, z. B. der Pentyl-, Hexyl-, Octyl-, Nonyl-, Dodecylester usw. der 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure herstellen, wenn man anstelle von Isoamylalkohol andere Alkohole, z. B. den Pentyl-, Hexyl-, Octyl-, Nonyl- oder Dodecylalkohol usw., verwendet.
Nach der gleichen Methode werden die freien Säureverbindungen, wie sie in den Beispielen 12A und 16 erhalten werden, mit den entsprechenden Alkoholen verestert, wobei man zu den folgenden Estern gelangt, z. B.:
Isoamyl-5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat-,
Pentyl-5-m-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxyla-t,
Hexyl-5-äthylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxy-lat,
Isoamyl-5-o-propylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-ca-rboxylat,
Octyl-5-p-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-car-boxylat,
Nonyl-5-p-isopropoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1--carboxylat,
Dodecyl-5-o-chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-car-boxylat,
Isoamyl-5-m-chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-car-boxylat,
Dodecyl-5-o-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-car-boxylat,
Hexyl-5-p-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbo-xylat,
Nonyl-5-p-brombenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbox-ylat,
Isoamyl-5-benzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-c-arboxylat,
Hexyl-5-p-äthylbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrro-l-1-carboxylat,
Nonyl-5-o-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyr-rol-1-carboxylat,
Dodecyl-5-o-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyr-rol-1-carboxylat,
Nonyl-5-benzoyl-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carb-oxylat,
Isoamyl-5-p-äthoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyr-rol-1-carboxylat,
Pentyl-5-p-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrr-ol-1-carboxylat,
Hexyl-5-m-chlorbenzoyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol--1-carboxylat und
Dodecyl-5-p-brombenzoyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrro-l-1-carboxylat.
Beispiel 21
Zu einer Lösung von 300 mg 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure in 5 ml Methanol gibt man 1 Moläquivalent Natriumhydroxyd in Form einer 0,1n-Lösung hinzu. Das Lösungsmittel wird hierauf unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand in 2 ml Methanol aufgenommen und anschließend mit Äther ausgefällt. Auf diese Weise erhält man Natrium-5-p-toluol-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxyla-t, welches aus einer Mischung von Äthylacetat und Hexan zum Auskristallisieren gebracht werden kann.
In ähnlicher Weise lassen sich andere Salze, z. B. die Ammonium- und Kaliumsalze der 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure herstellen, wenn man anstelle von Natriumhydroxyd Ammoniumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd verwendet.
In ähnlicher Weise kann man die nach den Beispielen 12A und 12B erhaltenen in 5-Stellung substituierten 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureverbindungen in die entsprechenden Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze überführen.
Beispiele für solche Verbindungen sind die folgenden:
Natrium-5-o-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxyl-at,
Natrium-5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat-,
Natrium-(l)-5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,
Kalium-5-p-äthylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carb-oxylat,
Kalium-5-o-butylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carb-oxylat,
Natrium-5-p-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-c-arboxylat,
Ammonium-5-p-chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-ca-rboxylat,
Ammonium-5-o-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-ca-rboxylat,
Kalium-5-o-brombenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbo-xylat,
Natrium-5-benzoyl-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-ca-rboxylat,
Kalium-5-toluoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-ca-rboxylat,
Ammonium-5-o-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]--pyrrol-1-carboxylat,
Natrium-5-p-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyr-rol-1-carboxylat und
Kalium-5-m-chlorbenzoyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrro-l-1-carboxylat.
Beispiel 22
Zu einer Lösung von 175 mg 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure in 5 ml Methanol gibt man 1 Moläquivalent Kaliumhydroxyd in Form einer 0,1n-Lösung hinzu, wobei man eine Lösung erhält, welche Kalium-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxyla-t enthält. Eine Lösung von 40 mg Calciumcarbonat, welche in einer möglichst kleinen Menge 1n-Salzsäure gelöst worden ist, um das Calciumcarbonat lösen zu können, wird mit 100 mg festem Ammoniumchlorid gepuffert, worauf man 5 ml Wasser hinzugibt. Die so erhaltene, gepufferte Calciumlösung wird hierauf in einer Lösung von Kalium-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxyla-t hinzugegeben und der gebildete Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man Calcium-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxyl-at erhält.
In ähnlicher Weise wird Magnesium-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbox-ylat erhalten, wenn man anstelle von Calciumcarbonat Magnesiumcarbonat verwendet.
In ähnlicher Weise erhält man die entsprechenden Calcium- und Magnesiumsalze, wenn man
5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,
(l)-5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,
5-p-Chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure-,
5-o-Methoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäu-re,
5-p-Methoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäu-re,
5-Benzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäu-re und
5-o-Fluorbenzoyl-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-car-bonsäure
anstelle von
5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure
verwendet.
Beispiel 23
Zu einer Lösung von 200 mg 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure in 5 ml Methanol gibt man 1 Moläquivalent Kaliumhydroxyd in Form einer 0,1n-Lösung hinzu. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand in 5 ml Wasser gelöst. Die so erhaltene wäßrige Lösung von Kalium-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxyla-t wird einer Lösung von 150 mg Cuprinitrat-trihydrat in 5 ml Wasser zugegeben. Der so gebildete Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man Kupfer-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxyla-t erhält.
In ähnlicher Weise lassen sich die freien Säureverbindungen, wie sie in den Beispielen 12A und 12B und Beispiel 16 erhalten werden, in die entsprechenden Kupfersalze überführen.
Beispiel 24
Eine Lösung von 200 mg 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure in 15 ml heißem Benzol wird mit 60 mg Isopropylamin behandelt. Die Lösung wird hierauf auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und das Produkt abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man das Isopropylaminsalz der 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure erhält.
In ähnlicher Weise werden andere Aminsalze, z. B. die Diäthylamin-, Äthanolamin-, Piperidin-, Tromethamin-, Cholin- und Coffeinsalze der 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure erhalten, wenn man anstelle von Isopropylamin andere entsprechende Amine einsetzt.
In ähnlicher Weise können die freien Säureverbindungen, wie sie nach den Beispielen 12A und 12B und Beispiel 16 erhalten werden, in die entsprechenden Isopropylamin-, Diäthylamin-, Äthanolamin-, Piperidin-, Tromethamin-, Cholin- und Coffeinsalze überführen.
Beispiel 25
Eine Lösung von 770 mg 5-o-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure in 10 ml Benzol wird mit 580 mg Dicyclohexylamin behandelt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf während 10 Minuten gerührt und das gebildete feste Produkt durch Filtrieren abgetrennt und mit wasserfreiem Äther gewaschen, wobei man 965 mg des Dicyclohexylaminsalzes der 5-o-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, Smp. 161 bis 163°C, erhält.
In ähnlicher Weise kann man die so erhaltenen freien Säureverbindungen, wie sie nach den Beispielen 12A und 12B und die Verbindungen gemäß Beispiel 9 und 16 in die entsprechenden Dicyclohexylaminsalze, z. B. das Dicyclohexylaminsalz der 5-o-Chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure-, Smp. 173 bis 175°C, überführen.
Beispiel 26
Bestandteile
Menge pro Tablette, mg
5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo--[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure
25
Maisstärke 20
Lactose (sprühgetrocknet) 153
Magnesiumstearat 2
Die obigen Ingredienten werden gründlich miteinander vermischt und zu einzelnen, mit Rillen versehenen Tabletten gepreßt.
Beispiel 27
Bestandteile
Menge pro Tablette, mg
5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo--[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure
200
Maisstärke 50
Lactose 145
Magnesiumstearat 5
Die obigen Bestandteile werden gründlich miteinander vermischt und zu einzelnen, mit Rillen versehenen Tabletten gepreßt.
100 mg (l)-5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure werden anstelle von 200 mg der (dl)-Verbindung der obigen Zusammensetzung verwendet.
Beispiel 28
Bestandteile
Menge pro Kapsel, mg
Natrium-5-benzoyl-1,2-dihydro-3Hpyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat
108
Lactose 15
Maisstärke 25
Magnesiumstearat 2
Die obigen Bestandteile werden miteinander vermischt und in Gelatinekapseln mit harter Hülle eingetragen.
Beispiel 29
Bestandteile
Menge pro Kapsel, mg
Calcium-5-benzoyl-1,2-dihydro-3Hpyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat
115
Lactose 93
Maisstärke 40
Magnesiumstearat 2
Die obigen Bestandteile werden miteinander vermischt und in Gelatinekapseln mit harter Wandung eingeführt.
Beispiel 30
Bestandteile
Menge pro Tablette, mg
Isopropylammonium-5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat
245
Maisstärke 75
Lactose 175
Magnesiumstearat 5
Die obigen Bestandteile werden innig miteinander vermischt und zu einzelnen, mit Kerben versehenen Tabletten gepreßt.
Beispiel 31
Bestandteile
Menge pro Kapsel, mg
5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo--[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäuremethylester
25
Lactose 125
Die obigen Bestandteile werden miteinander vermischt und in eine mit der Nr. 1 bezeichnete Gelatinekapsel mit harter Hülle eingeführt.
Beispiel 32
Bestandteile
Menge pro Tablette, mg
5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo--[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure
300
Saccharose 300
Die obigen Bestandteile werden gründlich miteinander vermischt und zu einzelnen, mit Rillen versehenen Tabletten verarbeitet, wobei man eine Tablette alle 3 bis 4 Stunden verabreicht.
Beispiel 33
Bestandteile
Menge pro Tablette, mg
Isoamyl-5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat
254
Maisstärke 50
Lactose 190
Magnesiumstearat 6
Die obigen Bestandteile werden gründlich miteinander vermischt und zu einzelnen, mit Rillen versehenen Tabletten gepreßt.
Beispiel 34
Bestandteile
Menge pro Kapsel, mg
5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo--[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure
100
Lactose 148
Dextrose 2
Die obigen Bestandteile werden gründlich miteinander vermischt und in Gelatinekapseln mit harter Hülle eingeführt.
50 mg (l)-5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure werden anstelle von 100 mg der (dl)-Verbindung des obigen Präparates hinzugegeben.
Beispiel 35
Bestandteile
Menge pro Kapsel, mg
Methyl-5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat
158
Lactose 92
Die obigen Bestandteile werden miteinander vermischt und in Gelatinekapseln mit harter Hülle eingeführt.
Beispiel 36
Bestandteile
Menge pro Tablette, mg
Isoamyl-5-benzoyl-1,2-dihydro-3Hpyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat
127
Lactose 91
Maisstärke 25
Magnesiumstearat 2
Gelatine 5
Die oben erwähnten Bestandteile werden miteinander vermischt und zu einzelnen, mit Kerben versehenen Tabletten gepreßt.
Beispiel 37
Bestandteile
Menge pro Tablette, mg
Calcium-5-benzoyl-1,2-dihydro-3Hpyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat
230
Maisstärke (Paste) 40
Maisstärke 50
Magnesiumstearat 2
Lactose 178
Die obigen Bestandteile werden gründlich miteinander vermischt und zu einzelnen, mit Rillen versehenen Tabletten gepreßt.
Beispiel 38
Bestandteile
Menge pro Tablette, mg
Natrium-5-benzoyl-1,2-dihydro-3Hpyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat
217
Maisstärke 50
Magnesiumstearat 2
Gelatine 226
Lactose 5
Die obigen Bestandteile werden gründlich miteinander vermischt und zu einzelnen, mit Rillen versehenen Tabletten gepreßt.
Beispiel 39
Bestandteile
Menge pro Kapsel, mg
Isopropylammonium-5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat
122
Maisstärke 30
Lactose 98
Die obigen Bestandteile werden miteinander vermischt und in Gelatinekapseln mit harter Hülle eingeführt.
Beispiel 40
Bestandteile
Menge pro Kapsel, mg
Isoamyl-5-benzoyl-1,2-dihydro-3Hpyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat
32
Lactose 101
Maisstärke 15
Magnesiumstearat 2
Die obigen Bestandteile werden miteinander vermischt und in Gelatinekapseln mit harter Hülle eingeführt.
Beispiel 41
Ein auf einen pH-Wert von 7 gepuffertes, injizierbares Präparat folgender Zusammensetzung wird hergestellt:
5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo--[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure|0,2 g
K₂HPO₄-Puffer (0,4 molare Lösung 2 ml
1n-KOH q. s. bis pH 7
Wasser (dest. steril) q. s. bis 20 ml
0,1 g (l)-5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure werden anstelle von 0,2 g der (dl)-Verbindung der obigen Zusammensetzung verwendet.
Beispiel 42
Ein insgesamt 2,8 g wiegendes Suppositorium folgender Zusammensetzung wird hergestellt:
5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo--[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure|25 mg
Triglyceride von gesättigten pflanzlichen Fettsäuren Rest
12,5 mg (l)-5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure werden anstelle der 25 mg der (dl)-Verbindung der obigen Zusammensetzung verwendet.
Beispiel 43
Eine orale Suspension für pediatrische Verwendung folgender Zusammensetzung wird hergestellt:
5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo--[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure|0,1 g
Fumarsäure 0,5 g
Natriumchlorid 2,0 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,1 g
granulierter Zucker 25,5 g
Sorbit (70%ige Lösung) 12,85 g
modifiziertes Magnesiumaluminiumsilikat 1,0 g
geschmackskorrigierendes Mittel 0,035 ml
Färbemittel 0,5 mg
dest. Wasser q. s. bis 100 ml
0,05 g (l)-5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure werden anstelle von 0,1 g der (dl)-Verbindung der obigen Zusammensetzung eingesetzt.
Beispiele 44 und 45
Für veterinären Zweck wird das folgende Pulver zusammengesetzt:
0,05 g (l)-5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure werden anstelle von 0,1 g der (dl)-Verbindung der Zusammensetzung gemäß Beispiel 44 verwendet.
0,6 g (l)-5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure werden anstelle der 1,2 g der (dl)-Verbindung der Zusammensetzung von Beispiel 45 verwendet.
Beispiel 46 (teilweise nachgereicht) Biodaten A. Analgetischer Test an Mäusen (Wirkung gegen Rumpfverdrehung)
Durchführung des Tests: Das Testmaterial wird in einem wäßrigen Träger mittels einer Magensonde zur Zeit 0 an 18 bis 20 g schwere männliche Swiss-Webster-Mäuse verabfolgt. Nach 20 Minuten werden intraperitonal 0,25 ml einer 0,02%igen Lösung von Phenylchinon injiziert. Diese Lösung bewirkt Rumpfverdrehungen bzw. -konvulsionen. Die Tiere werden während der nächsten 10 Minuten hinsichtlich ihrer Verrenkungen und Verdrehungen beobachtet.
Endpunkt: Gesamtzahl an sich windenden Mäusen und Durchschnittszahl der Verdrehungen pro Maus.
Bei Anwendung des oben geschilderten Vorgehens wurde festgestellt, daß 5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure (es wurden 0,001 mg, 0,003 mg, 0,01 mg und 0,03 mg verabfolgt) etwa die 430fache analgetische Wirkung von Aspirin (es wurden 0,33 mg, 0,1 mg und 0,3 mg verabfolgt) aufweist, und (l)-5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure (0,001, 0,003, 0,01 und 0,03 mg verabfolgt) etwa die 700fache analgetische Wirksamkeit von Aspirin (0,33, 1 und 3 mg verabfolgt) besitzt.
Zusätzlich wurden die folgenden Werte ermittelt (Aspirin = 1):
5-p-Ethoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäur-e
35
5-Benzoyl-6-methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäu-re 250
5-p-Methylbenzoyl-6-methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-c-arbonsäure 250
5-p-Methoxybenzoyl-6-methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1--carbonsäure 130
5-p-Chlorbenzoyl-6-methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-ca-rbonsäure 190
5-Benzoyl-6-ethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäur-e 80
5-(4-Fluorbenzoyl)-6-ethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-c-arbonsäure 130
5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäuremethyle-ster 330
5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureoctyles-ter 200
5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäuredodecyl-ester 50
B. Test bezüglich der akuten oralen Toxizität (LD₅₀) an Mäusen
Testdurchführung: Das Testmaterial wird in einem Suspendiermittel auf der Basis wäßriger Carboxymethylcellulose suspendiert. Die Konzentrationen werden so eingestellt, daß die Dosen in Volumina von 10 ml/kg Körpergewicht verabreicht werden können. Fünf Gruppen von jeweils 6 männlichen Swiss-Webster-Mäusen werden getestet. Dabei wird den Mäusen jeweil 02484 00070 552 001000280000000200012000285910237300040 0002002731678 00004 02365s eine einzelne Dosis von 200 mg, 400 mg, 800 mg oder 1200 mg 5-(Benzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure durch eine Magensonde verabfolgt. (Die fünfte Gruppe wird als eine Kontrollgruppe verwendet.) Nach der Verabreichung werden die Mäuse über 3 Wochen beobachtet.
Nach voranstehender Vorschrift beträgt der akute orale LD₅₀-Wert für 5-(Benzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure etwa 200 mg/kg.
Zusätzlich wurden die folgenden Werte ermittelt:
5-p-Ethoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäur-e
606 mg/kg
5-m-Chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure- 606 mg/kg
C. Untersuchung der entzündungshemmenden Aktivität unter Verwendung der durch Carrageenin induzierten Entzündung einer Rattenpfote
Durchführung: Weibliche Simonsen-Ratten mit einem Gewicht von 80-90 g werden eingesetzt. Die Testmaterialien werden zur Stunde 0 oral durch eine Sonde in 1 ml eines wäßrigen Trägers verabfolgt. Zur Stunde 1 werden 0,05 ml einer 1%igen Lösung (in 0,9% NaCl) Carrageenin in die rechte Hinterpfote injiziert. Diese Injektion bewirkt eine Entzündung der Pfote. Die Ratten werden zur Stunde 4 getötet, worauf die Hinterpfoten entfernt und getrennt gewogen werden.
Endbestimmung: % Vergrößerung der Pfote nach folgendem Ansatz
Bei dem oben beschriebenen Vorgehen wurden die folgenden Werte erhalten (Phenylbutazon = 1):
5-p-Ethoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäur-e
30
5-Benzoyl-6-methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäu-re ca. 25
5-p-Methylbenzoyl-6-methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-c-arbonsäure ca. 35
5-p-Methoxybenzoyl-6-methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1--carbonsäure ca. 45
5-p-Chlorbenzoyl-6-methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-ca-rbonsäure ca- 60
5-Benzoyl-6-ethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäur-e 25
5-(4-Fluorbenzoyl-6-ethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-ca-rbonsäure 38

Claims (9)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel: und die einzelnen (l)-Säureisomeren sowie die pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Alkylester, die sich von Alkylresten mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ableiten, und Salze der Säuren der Formel (A), worin R das Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R¹ das Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das Chloratom, Fluoratom oder Bromatom bedeuten, wobei der Substituent R¹ sich in der o-, m- oder p-Stellung der Aroylgruppe befindet.
2. 5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige, nicht toxische Salze.
3. (l)-5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige, nicht toxische Salze.
4. 5-p-Methoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäu-re und deren pharmazeutisch zulässige, nicht toxische Salze.
5. 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbons-äure und deren pharmazeutisch zulässige, nicht toxische Salze.
6. 5-Benzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäu-re und deren pharmazeutisch zulässige, nicht toxische Salze.
7. 5-p-Chlorbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-ca-rbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige, nicht toxische Salze.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere der folgenden Stufen durchführt:
  • (a) eine Verbindung der folgenden Formel: worin R die obige Bedeutung hat und R² einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Amid der folgenden Formel: worin R¹ die obige Bedeutung hat, kondensiert, um auf diese Weise zu entsprechenden Verbindungen der folgenden Formel zu gelangen: worin R, R¹ und R² die obigen Bedeutungen haben,
  • (b) die Alkylestergruppe hydrolysiert, um auf diese Weise zu freien Säuren der Formel A zu gelangen,
  • (c) die freien Säuren der Formel A in die entsprechenden (l)-Säureisomeren und (d)- Säureisomeren trennt,
  • (d) die (d)-Säureisomeren oder die Salze davon racemisiert, um zu den entsprechenden Verbindungen der Formel A zu gelangen,
  • (e) die in den Verbindungen der Formel A oder in den (l)-Säureisomeren oder (d)-Säureisomeren vorhandene Carbonsäurefunktion gegebenenfalls verestert oder diese Verbindungen in die entsprechenden pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Salze überführt und/oder
  • (f) die Salze der Formel A und die einzelnen Isomeren davon in die entsprechenden freien Säuren überführt.
9. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 als Arzneistoffe.
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