[go: up one dir, main page]

DE2651789A1 - Heterocyclische derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Heterocyclische derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number
DE2651789A1
DE2651789A1 DE19762651789 DE2651789A DE2651789A1 DE 2651789 A1 DE2651789 A1 DE 2651789A1 DE 19762651789 DE19762651789 DE 19762651789 DE 2651789 A DE2651789 A DE 2651789A DE 2651789 A1 DE2651789 A1 DE 2651789A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
benzoic acid
purin
acid
general formula
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19762651789
Other languages
English (en)
Other versions
DE2651789C2 (de
Inventor
Roger Canevari
Michel Dr Laubie
Jean-Claude Dr Med Poignant
Gilbert Regnier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Science Union et Cie
Original Assignee
Science Union et Cie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Science Union et Cie filed Critical Science Union et Cie
Publication of DE2651789A1 publication Critical patent/DE2651789A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2651789C2 publication Critical patent/DE2651789C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)

Description

2661789
Patentanwälte Dipl-Ing. H.Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke
Dipl.-Ing. E A.Weιckmann, Dipl.-Chem. B. Huber
8 MÜNCHEN 86, DEN
POSTFACH 860 820
MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22
HtM/th Case 7532
SCIENCE UNION ET CIE.,
I4,rue du VaI d'Or, 92150 Suresnes-(Frankreich)
Heterocyclische Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft heterocyclische Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel bzw. pharmazeutische Zubereitungen.
Sie betrifft insbesondere die heterocyclischen Derivate der folgenden allgemeinen Formel I
(D
709822/1022
SCIENCE UNION Case 7532
in der
von den Symbolen
Y und Z das eine eine CH-Gruppe und das andere
ein Stickstoffatom,
A eine geradkettige oder verzweigte, gesättig
te Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 6
Kohlenstoffatomen,
X ein Chloratom, eine Hydroxygruppe, eine
Alkoxygruppe oder eine Alkylthiogruppe, die jeweils 1 bis'5 Kohlenstoffatome aufweisen,
R ein Wasserstoffatom oder eine gegebenen
falls durch eine oder zwei Hydroxygruppen substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen,
R1 ein Halogenatom, eine Alkylgruppe oder eine
Alkoxygruppe, die jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff atome aufweisen, und
η 0, 1 oder 2
bedeuten.
Gegenstand der Erfindung sind ferner die optisch aktiven Isomeren der Derivate der allgemeinen Formel I, in der A für eine verzweigtkettige Kohlenwasserstoffkette steht. Diese Isomeren können ausgehend von den entsprechenden, optisch aktiven Aminoalkoholen hergestellt werden, beispielsweise aus den linksdrehenden oder rechtsdrehenden Aminoalkoholen, die von natürlichen Aminosäuren der
Konfigurationsreihe S abgeleitet sind, beispielsweise aus S-(+)-Alaninol oder S-(+)-Leucinol.
Die Derivate der allgemeinen Formel I, in der R für ein Wasserstoffatom steht, sind amphotere Substanzen, die mit geeigneten Säuren und Basen in die Additionssalze überführt werden können.
Zur Bildung dieser Salze kann man als Säuren beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel-
709822/1022
SCIENCE UNION Case 7532
säure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Isethionsäure und Methansulfonsäure nennen. Geeignete Basen zur Bildung dieser Salze sind beispielsweise die Hydroxide und Carbonate der Alkalimetalle, wie beispielsweise Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Lithiumhydroxid und Lithiumcarbonat, sowie Basen, wie beispielsweise Äthanolamin und Äthylendiamin.
Die Derivate der allgemeinen Formel I, in der R für eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Hydroxygruppen substituierte Alkylgruppe steht, sind basische Substanzen, die mit den oben erwähnten, geeigneten Säuren in die Additionssalze überführt werden können.
Diese Salze und insbesondere die physiologisch verträglichen sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein racemisches oder optisch aktives Chlorderivat der folgenden allgemeinen Formel II
(II)
in der Y, Z, A und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Aminoderivat der folgenden allgemeinen Formel III
COO R
709822/1022
SCIENCE UNION Case 7532
in der R, R1 und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
Eine besonders geeignete Methode zur Durchführung dieses Verfahrens besteht darin, eine äquimolare Mischung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III in einem Lösungsmittel, wie Wasser, oder einer Mischung aus Wasser und einem Alkohol, aus Wasser und Dimethylformamid oder aus Wasser und Dxmethylsulfoxid, in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlaufe der Reaktion gebildete Chlorwasserstoffsäure auf eine Temperatur zwischen 50°C und 100°C zu erhitzen. Als Säureakzeptor kann man ein Carbonat oder ein Hydroxid eines Alkalimetalls oder eines Erdalkalimetalls verwenden, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind handelsübliche bekannte Produkte.
Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II können unter Anwendung der Methoden hergestellt werden, die in den folgenden Beispielen erläutert werden.
Beispielsweise kann man die Derivate der folgenden allgemeinen Formel II*a
(Il'a)
in der A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X1 für eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Alkylthiogruppe steht, nach der Methode von Schaeffer und Bhargava (Biochemistry (1965) 71) ausgehend von den Derivaten der folgenden allgemeinen Formel
709822/10 22
SCIENCE UNION Case 7532
L JL
^N-"NH - A - X1
in der A und X1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, herstellen, wobei man diese Ausgangsmaterialien ihrerseits nach der Methode von Ikehara und KoIl. (J.Am.Soc. 83 (1961) 2679) bereitet.
Die Derivate der folgenden allgemeinen Formel II'b
Cl
in der A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, kann man durch Chlorieren der entsprechenden Alkohole in überschüssigem Thionylchlorid bereiten. Weiterhin können die Verbindungen der allgemeinen Formel II'b, in der A eine Gruppe der folgenden Formel -CH2 -CH9- darstellt, nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode,ausgehend von 4-Hydroxyäthylamino-5-formamido-6-chlor-pyrimidin, hergestellt werden.
Die Derivate der folgenden allgemeinen Formel II"a
Cl
in der A und X1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, können nach der Methode hergestellt werden, die in der GB-PS 1 284 084 angegeben ist, wobei man dazu von substituierten Hydrazinen der folgenden allgemeinen Formel
709822/ 1022
SCIENCE UNION Case 7532
I0N-NH-A-X'
in der A und X' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und 5-Formyl-4,6-dichlor-pyrimidin ausgeht, das man seinerseits nach der Methode von Kloetzer und Herberz (Monatsch.Chem. 96 (5) (1965) 1567) bereitet.
Die Derivate der folgenden allgemeinen Formel II"b
Cl
A-Cl
in der A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, kann man durch Chlorieren der entsprechenden Alkohole in überschüssigem Thionylchlorid herstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze besitzen besonders interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere depressive Wirkungen auf das Zentralnervensystem, antikonvulsive Wirkungen, myorelaxierende Wirkungen und kardiovaskuläre Wirkungen. Sie können somit als Arzneimittel und insbesondere zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems eingesetzt werden.
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist gering und ihr an der Maus bei intraperitonealer Verabreichung bestimmter DL5 -Wert variiert zwischen 150 und mehr als 1000 mg/kg.
709822/1022
SCIENCE UNION Case 7532
< 40 .
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Derivate auf das Zentralnervensystem wurde bei der Untersuchung der Wirkung dieser Derivate auf Krämpfe hervorgerufen, die an Mäusen durch Elektroschock oder durch Cardiazol verursacht wurden. Es konnte beobachtet werden, daß die erfindungsgemäßen Derivate bei intraperitonealer Verabreichung in Dosierungen von 5 bis 50 mg/kg die durch Elektroschock verursachten tonischen Krämpfe um 40 bis 100% inhibieren.
Weiterhin hat sich gezeigt, daß bei den durch Cardiazol verursachten Krämpfen bei intraperitonealer Verabreichung der erfindungsgemäßen Derivate in einer Dosierung von 2,5 mg/kg eine Steigerung der Latenzzeit um 50% und bei einer intraperitonealen Verabreichung der erfindungsgemäßen Derivate in einer Dosis von 10 bis 100 mg/kg ein bis zu 100% reichender Schutz erzielt werden können.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel, die mindestens ein Derivat der allgemeinen Formel I oder ein physiologisch verträgliches Salz davon in Form einer Mischung oder einer Kombination mit pharmazeutisch geeigneten Bindemitteln, Trägermateria lien und/oder Hilfsstoffen enthalten, wie beispielsweise destilliertes Wasser, Glucose, Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat, Äthylcellulose oder Kakaobutter.
Die in dieser Weise bereiteten pharmazeutischen Zubereitungen liegen vorteilhafterweise in dosierter Form vor, die 10 bis-200 mg des Wirkstoffs enthalten. Sie können in Form von Tabletten, Dragees, Gelkügelchen, Suppositorien oder injizierbaren oder trinkbaren Lösungen konfektioniert werden und auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege ein- bis zweimal täglich in Dosierungen von 10 bis 200 mg verabreicht werden.
709822/102 2
SCIENCE UNION Case 7532
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Wenn nicht anders angegeben, wurden die Schmelzpunkte in Kapillarröhrchen ermittelt.
Beispiel 1
2-/"(9-Chloräthyl-purin-6~yi) -amino.7-benzoesäure
CCOH
- ei
Man erhitzt eine Suspension von 30 g 9-Chloräthyl-6-chlor-purin (Schmelzpunkt — 1070C) und 38 g Anthranilsäure in 1 1 Wasser in Gegenwart von 14,6 g Natriumcarbonat. Nachdem die Temperatur 60°C erreicht, beobachtet man eine vollständige Auflösung, gefolgt von einer Kristallisation. Man erhitzt die Mischung während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab und saugt ab. Nach dem Trocknen erhält man 38 g der 2-/"(9-Chloräthylpurin-6-yl)-aminq7-benzoesäure in Form von beigefarbenen Kristallen, die bei 187 bis 1880C schmelzen.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 9-Chloräthyl-6-chlor-purin bereitet man wie folgt: Man erhitzt 234 g ^Hydroxyäthylamino-S-formainido-echlor-pyrimidin (Schmelzpunkt = 1O5°C) in 4,8 1 Phosphoroxychlorid (POCl3) während 3 Stunden zuirr Sieden am Rückfluß. Nachdem die Freisetzung der Chlorwasserstoffsäure beendet ist, verdampft man das Phosphoroxychlorid unter vermindertem Druck und gießt den erhaltenen Rückstand auf zerstoßenes Eis. Nach dem Alkalischstellen mit überschüssigem Kaliumcarbonat extrahiert man die Suspension mit 3 1 Chloroform, wäscht die Chloroformlösung mehrfach mit Wasser und verdampft das Chloroform. Die 135 g des pastenförmigen Rückstandes rührt man mit 500 ml Petroläther. Man filtriert die gebildeten Kristalle ab, trock-
7 0 9 82 2/1022
SCIENCE UNION Caee 7532
net sie und löst sie in 1,8 1 Äthylacetat. Nach einstündi gem Rühren filtriert man 12g eines unlöslichen Rückstandes ab und engt die Lösung unter vermindertem Druck ein. Den erhaltenen Rückstand wäscht man mit Petroläther. Man erhält schließlich 113 g 9-Chloräthyl-6-chlor-purin in Form von beigefarbenen Kristallen, die bei 112°C (Kofier) bzw. 107°C (Kapillarröhrchen) schmelzen.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 4-Hydroxyäthylamino-5-formamido-6-chlor-pyrimidin bereitet man durch Erhitzen von 4-Hydroxyäthylamino-5-amino-6-chlor-pyrimidin (Schmelzpunkt = 139°C (Kofier)), das man seinerseits nach der Methode von Schaeffer und Bhargava (Biochemistry (1965) 71) bereitet hat, in 80%iger Ameisensäure.
Beispiele 2 bis 34
Die folgenden Verbindungen wurden nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 bereitet.
2. 2-/T(9-Chloräthyl-purin-6-yl) -aminc^-benzoesäureäthylester, Schmelzpunkt =130 bis 1340C (wasserfreies Äthanol), erhält man ausgehend von 2-Aminobenzoesäureäthylester und 9-Chloräthyl-6-chlor-purin.
3. 2-/7(9-Hydroxyäthyl-purin-6-yl) -aminö^-benzoesäure, Schmelzpunkt = 295 bis 3000C (Dimethylformamid/Äthanol-Mischung). .Man erhält diese Verbindung ausgehend von Anthranilsäure und 9-Hydroxyäthyl-6-chlor-purin (Schmelzpunkt =160 bis 1620C), das man seinerseits nach der Methode von Schaeffer und Bhargava (Biochemistry (1965) 71),ausgehend von 4-Hydroxyäthylamino-5-amino-6-chlor-pyrimidin, herstellt.
709822/1022
SCIENCE UNICN Case 7532
- ier-
' 43.
2-/f(9-Hydroxyäthyl-purin-6-yl)-aminoZ-benzoesäureäthylester, Schmelzpunkt =174 bis 1780C (wasserfreies Äthanol. Man erhält diese Verbindung ausgehend von 2-Amino-benzoesäureäthylester und 9-Hydroxyäthyl-6-chlor-purin.
5. 2- |/9-(3-Hydroxypropyl)-purin-o-ylZ-aminoj--benzoesäure, Schmelzpunkt = 244°C (Kofier, Dioxan). Man erhält die Verbindung ausgehend von Anthranilsäure und 9-(3-Hydroxypropyl)-6-chlor-purin (Schmelzpunkt = 116 bis 118°C), das man seinerseits nach der oben erwähnten Methode von Schaeffer und Bhargava ausgehend von 4-/"(3-Hydroxypropyl)-aminoy-S-amino-ö-chlorpyrimidin erhält, welches man nach der Methode von Ikehara und KoIl. (J.Am.Chem.Soc. 83 (1961) 2679) bereitet.
6. 2- {Z5- (2-Hydroxypropyl) -purin-6-yl7-amino J· -benzoesäure, Schmelzpunkt =294 bis 2970C (Monohydrat).
Man erhält die Verbindung ausgehend von /anthranilsäure und 9-(2-Hydroxypropyl)-6-chlor-purin (Schmelzpunkt = 101 bis 1030C), das man seinerseits nach der oben erwähnten Methode von Schaeffer und Bhargava ausgehend von 4-[{2-Hydroxypropyl) -aminoy-S-amino^-chlor (Schmelzpunkt = 159 bis 1620C) erhält, welch letztere Verbindung man nach der oben erwähnten Methode von Ikehara bereitet.
7. 2- (_/$- (2-Chlorpropyl) -purin-6-yl7-amino } -benzoesäure, Schmelzpunkt = 255 bis 26O°C (Kofier, 20%ige Mischung von Methanol in Dimethylformamid). Man erhält die Verbindung ausgehend von Anthranilsäure und 9-(2-Chlorpropyl)-6-chlor-purin (öl), das man seinerseits durch Chlorieren von 9-(2-Hydroxypropyl)-6-chlor-purin in überschüssigem Thionylchlorid herstellt.
709822/1022
SCIENCE UNION Case 7532
_ Λ -γ _
8. 2- \_jfi)-(4-Hydroxybutyl)-purin^-yl^-amino j-benzoesäure, Schmelzpunkt =184 bis 1880C (Äthanol/Dimethylformamid-Mischung, 90/10). Man erhält die Verbindung ausgehend von Anthranilsäure und 9-(4-Hydroxybuty1)-6-chlor-purin (öl), das man seinerseits ausgehend von 4-/~(4-Hydroxybutyl) -aminoy-S-amino-ö-chlor-pyrimidin herstellt.
9. 2- \ /9-(4-Chlorbutyl)-purin-6-yl7-amino_f-benzoesäure, Schmelzpunkt = 179 bis 183°C (Dioxan). Man erhält die Verbindung ausgehend von Anthranilsäure und 9-(4-Chlorbutyl)-6-chlor-purin (öl), das man durch Chlorieren von 9-(4-Hydroxybutyl)-6-chlor-purin in überschüssigem Thionylchlorid, erhält.
10. 2-^(1-Hydroxyäthyl-pyrazolo/3,4-d7-pyrimidin-4-yl) amino7-benzoesäure, Schmelzpunkt =216 bis 22O°C (wasserfreies Dimethylformamid). Man erhält die Verbindung ausgehend von Anthranilsäure und 1-Hydroxyäthyl-4-chlor-pyrazolo/3,4-d7pyrimidin (Schmelzpunkt = 93 bis 95°C), das man nach der in der GB-PS 1 284 beschriebenen Methode, ausgehend von Hydroxyäthylhydrazin und 5-Formyl-4,6-dichlor-pyrimidin, erhält. Letztere Verbindung bereitet man nach der Methode von Kloetzer und Herberz (Monatsch.Chem. 96 (5), (1965), 1567).
. 2-/"(1-Chloräthyl-pyrazolo/3,4-d7pyrimidin-4-yl) -amino7~ benzoesäure. Schmelzpunkt =214 bis 2170C (wasserfreies Dimethylformamid). Man erhält die Verbindung ausgehend von Anthranilsäure und i-Chloräthyl-4-chlorparazolo/3,4-d7pyrimidin (Schmelzpunkt = 65 bis 690C), das man durch Chlorieren von 1-Hydroxyäthyl-4-chlorpyrazolo/3,4-d/pyrimidin in überschüssigem Thionylchlorid erhält.
709822/1022
- 42 -
Case 7532
2 6 b 1 7 8
. ^-/^-Chloräthyl-purin-e-yl) -aminq/^-chlor-benzoesäüre, Schmelzpunkt = 203 bis 2070C (50%ige Dimethylformamid/Wasser-Mischung). Man bereitet die Verbindung ausgehend von 2-Amino-4-chlor-benzoesäure und 9-Chloräthyl-6-chlor-purin.
13. 2-/~(9-Chloräthyl-purin-6-yl) -amino/M-methyl-benzoesäure, Schmelzpunkt =218 bis 2240C (50%ige Dimethylformamid/Methanol-Mischung)* Man erhält die Verbindung ausgehend von 2-Amino-4-methyl-benzoesäure und 9-Chloräthyl-6-chlor-purin.
14. 2-Z7(9-Methoxyäthyl-purin-6-yl) -amino7-benzoesäure, Schmelzpunkt. = 230 bis 2310C (2/3 Methanol/1/3 Äthanol) Man erhält die Verbindung ausgehend von Anthranilsäure und 9-Methoxyäthyl-6-chlor-purin (Schmelzpunkt = 84 bis 850C)-.
5. 2-£( 9-Methylthioäthyl-purin-6-yl)-amino/-benzoesäure, Schmelzpunkt = 187 bis 1910C (n-Butanol). Man bereitet die Verbindung aus Anthranilsäure und 9-Methylthioäthyl-6-chlor-purin (Schmelzpunkt = 60 bis 630C).
16. 2- ^/9-(5-Hydroxypentyl)-purin-6-yiy-aminoj· benzoesäure. Schmelzpunkt = 182 bis 186°C (wasserfreies Dioxan). Man bereitet die Verbindung ausgehend von Anthranilsäure und 9-(5-Hydroxypentyl)-6-chlor-purin (Schmelzpunkt = 75 bis 78°C).
17. 2- tZ9-(5-Chlorpentyl)-purin-6-yl7-aminoi -benzoesäure. Man erhält die Verbindung ausgehend von Anthranilsäure und 9-(5-Chlor-pentyl)-6-chlor-purin (öl).
709822/1022
SCIENCE UNION Case 7532
8 . d-2- [ /9- (3-Hydroxyprop-2-yl) -
benzoesäure. Man erhält die Verbindung aus Anthranil säure und 1-9-(3-Hydroxyprop-2-yl)-6-chlor-purin (199 bis 2010C, I</^5 = -4,3° (c = 0,5, Methanol)).
19. d-2- { /9-(3-Chlorprop-2-yl)-purin-6-yl7-aminoJ benzoesäure, Schmelzpunkt =158 bis 1610C, R/p6 = +4,5° (c = 1, Dimethylsulfoxid). Man erhält die Verbindung ausgehend von Anthranilsäure und 1-9-(3-Chlorprop-2-yl)-6-chlor-purin (Schmelzpunkt = 87 bis 89°C, /R7^ = -10,1° (c = 0,5, Methanol)).
20. d-2- //9-(4-Hydroxybut-3-yl)-purin-6-yl_7-aminoj benzoesäure. Man erhält die Verbindung ausgehend von Anthranilsäure und 1-9-(4-Hydroxybut-3-yl)-6-chlorpurin.
21. d-2- ( /9-(4-Chlor-but-3-yl)-purin-6-yl7-amino } -benzoesäure. Man erhält die Verbindung ausgehend von Anthranilsäure und 1-9-(4-Chlor-but-3-yl)-6-chlorpurin.
22. d-2-[ /9-(4-Hydroxy-2-methylbut-3-yl)-purin-6-yl7-aminoj -benzoesäure. Man bereitet die Verbindung aus Anthranilsäure und 1-9-(4-Hydroxy-2-methylbut-3-yl)-6-chlor-purin (Schmelzpunkt =85 bis 870C, /H7p = -18° (c = 1, Methanol)).
23. d-2- {/"9-(4-Chlor-2-methylbut-3-yl)-purin-6-yl7-amino j-benzoesäure. Man bereitet die Verbindung aus Anthranilsäure und 1-9-(4-Chlor-2-methylbut-3-yl)-6-chlor-purin.
24. dl-2- [ /9-(4-Hydroxy-2-methylbut-3-yl)-purin-6-yl7-aminoj -benzoesäure, Schmelzpunkt des entsprechenden Dihydrochlorids = 222 bis 226°C (Zersetzung). Man bereitet die Verbindung aus Anthranilsäure und dl-
709822/ 1022
SCIENCE UNION Case 7532
9-(4-Hydroxy-2-methylbut-3-yl)-6-chlor-purin (Schmelz punkt = 106 bis 1080C).
25. dl-2- [/9-(4-Chlor-2-methylbut-3-yl)-purin-6-yl7-aminoj -benzoesäure. Man bereitet die Verbindung ausgehend von Anthranxlsäure und dl-9-(4-Chlor-2-methylbut-3-yl)-6-chlor-purin (Schmelzpunkt = 67 bis 69°C).
26. d- -j /9- (5-Hydroxy-2-methylpent-4-yl) -purin-6-yl7-amino ^- -benzoesäure. Man bereitet die Verbindung aus Anthranilsäure und 1-9-(5-Hydroxy-2-methylpent-4-yl)-6-chlor-purin (Schmelzpunkt = 130 bis 132°C, 4 = -34° (c = 1, Chloroform)).
27. d-2- {/9-(5-Chlor-2-methylpent-4-yl)-purin-6-yl7-aminoj -benzoesäure. Man bereitet die Verbindung aus Anthranilsäure und 1-9-(5-Chlor-2-methylpent-4-yl)-6-chlor-purin.
28. 2-{ /9-(2-Hydroxybut-1-yl)-purin-6-yl7~aminol -benzoe säure. Man erhält die Verbindung aus Anthranilsäure und 9-(2-Hydroxybut-1-yl)-6-chlor-purin.
29. 2-{ Z9-(2-Chlorbut-1-yl)-purin-6-yL7-aminoj· -benzoesäure. Man erhält die Verbindung ausgehend von Anthranilsäure und 9-(2-Chlorbut-1-yl)-6-chlor-purin.
30. 2- ι /9-(2-Hydroxypent-1-yl)-purin-6-yl7-aminoj benzoesäure. Man erhält die Verbindung ausgehend von Anthranilsäure und 9-(2-Hydroxypent-1-yl)-6-chlorpurin.
31. 2- ^/9-(2-Chlorpent-1-yl)-purin-6-yL7-amino_| -benzoesäure. Man erhält die Verbindung ausgehend von Anthranilsäure und 9-(2-Chlorpent-1-yl)-6-chlor-purin.
709822/ 1022
SCIENCE UNION Case 7532
32. 2- (_/ß- (2-Chlorpropyl) -purin-6-yl/-aminoj -benzoesäure-2,3-dihydroxypropylester. Man erhält die Verbindung ausgehend von 2-Amino-benzoesäure-2,3-dihydroxypropylester und 9-(2-Chlorpropyl)-6-chlorpurin.
33. 1-2- ^/9-(3-Hydroxyprop-2-yl)-purin-6-yi7-aminoj benzoesäure. Man erhält die Verbindung ausgehend von Anthranilsäure und d-9-(3-Hydroxyprop-2-yl)-6-chlorpurin.
34. 1-2- f /9- (3-Chlorprop-2-yl) -purin-6-yiy-aniino J benzoesäure. Man erhält die Verbindung ausgehend von Anthranilsäure und d-9-(3-Chlorprop-2-yl)-6-chlorpurin.
709822/ 1 022

Claims (9)

  1. Patentansprüche
    J.. Heterocyclische Derivate der folgenden allgemeinen Formel I
    (D
    in der
    eines der Symbole Y und Z eine CH-Gruppe und das
    andere Symbol ein Stickstoffatom, Ä eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
    X ein Chloratom, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Alkylthiogruppe, die jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten,
    R ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Hydroxygruppen substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
    R1 ein Halogenatom, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe, die jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten, und η 0, 1 oder 2
    bedeuten,
    sowie die optisch aktiven Isomeren dieser Verbindungen, für die A eine verzweigte Kohlenwasserstoffkette darstellt, und die Additionssalze dieser Derivate mit verträglichen Säuren oder Basen.
    70 9 822/1022 original inspected
    SCIENCE UNION Case 7532
    26b1789
    s- <
  2. 2. 2- ?_Z.9-(2-Chlorpropyl)-benzoesäure.
  3. 3. 2-/~(9-Chloräthyl-purin-6-yl) -amino_7-benzoesäure.
  4. 4. 2-/T(9-Chloräthyl-purin-6-yl) -amino7~4-chlorbenzoesäure.
  5. 5. d-2-/ /9-(3-Chlor-prop-2-yl)-purin-o-ylZ-aminqj benzoesäure.
  6. 6. 2- ^/9-(2-Chlorbut-1-yl)-purin-6-yl7-aminoJ- benzoesäure.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch !,dadurch gekennzeichnet, daß man ein racemisches oder optisch aktives Chlorderivat der folgenden allgemeinen Formel II
    Cl
    Y-
    N N A-X
    J (II)
    in der Y, Z, A und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
    mit einem Äminoderivat der folgenden allgemeinen Formel III
    COOR
    in der R, R' und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
    umsetzt.
    709822/1022
    SCIENCE UNION Case 7532
  8. 8. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennz eichnet, daß sie aus mindestens einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 sowie üblichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen bestehen.
  9. 9. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer für die orale, rektale oder parenterale Verabreichung geeigneten Form, insbesondere zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems vorliegen.
    0 9 8 2 2/1022
DE2651789A 1975-11-19 1976-11-12 Purinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen Expired DE2651789C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB47618/75A GB1544419A (en) 1975-11-19 1975-11-19 Purines and pyrazolo-pyrimidines a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2651789A1 true DE2651789A1 (de) 1977-06-02
DE2651789C2 DE2651789C2 (de) 1984-09-13

Family

ID=10445643

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2651789A Expired DE2651789C2 (de) 1975-11-19 1976-11-12 Purinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4100286A (de)
JP (1) JPS5265296A (de)
AR (1) AR214186A1 (de)
AU (1) AU508926B2 (de)
BE (1) BE848505A (de)
CA (1) CA1083148A (de)
CH (1) CH596210A5 (de)
DE (1) DE2651789C2 (de)
ES (1) ES453460A1 (de)
FR (1) FR2332020A1 (de)
GB (1) GB1544419A (de)
GR (1) GR61601B (de)
IE (1) IE44078B1 (de)
IL (1) IL50938A (de)
MX (1) MX3904E (de)
NL (1) NL7612894A (de)
NZ (1) NZ182681A (de)
OA (1) OA05485A (de)
PH (1) PH11898A (de)
PT (1) PT65859B (de)
ZA (1) ZA766923B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0071904A1 (de) * 1981-08-07 1983-02-16 Henkel Kommanditgesellschaft auf Aktien Neue Diglycidyl-substituierte heterocyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimittelzubereitungen mit cytostatischer Wirksamkeit
US6107300A (en) * 1996-03-27 2000-08-22 Dupont Pharmaceuticals Arylamino fused pyrimidines

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6057305A (en) * 1992-08-05 2000-05-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
FR2699176B1 (fr) * 1992-12-11 1995-03-03 Adir Nouveaux composés bicycliques de pyrimidine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US6110923A (en) * 1994-06-22 2000-08-29 Biochem Pharma Inc. Method for treating cancer using novel substituted purinyl derivatives with immunomodulating activity
FR2741881B1 (fr) * 1995-12-01 1999-07-30 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de purine possedant notamment des prorietes anti-proliferatives et leurs applications biologiques
TW200400034A (en) * 2002-05-20 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors
CN104870422B (zh) * 2012-10-31 2019-03-15 富士胶片富山化学株式会社 胺衍生物或其盐

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3551428A (en) * 1956-02-10 1970-12-29 Ciba Geigy Corp New 1- (or 2-) substituted 4-mercapto-pyrazolo(3,4-d)pyrimidines

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0071904A1 (de) * 1981-08-07 1983-02-16 Henkel Kommanditgesellschaft auf Aktien Neue Diglycidyl-substituierte heterocyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimittelzubereitungen mit cytostatischer Wirksamkeit
US6107300A (en) * 1996-03-27 2000-08-22 Dupont Pharmaceuticals Arylamino fused pyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
AU508926B2 (en) 1980-04-17
GB1544419A (en) 1979-04-19
BE848505A (fr) 1977-05-18
ZA766923B (en) 1977-10-26
CH596210A5 (de) 1978-03-15
AU1975776A (en) 1978-05-25
DE2651789C2 (de) 1984-09-13
CA1083148A (fr) 1980-08-05
NZ182681A (en) 1978-07-10
OA05485A (fr) 1981-03-31
IL50938A (en) 1980-06-30
AR214186A1 (es) 1979-05-15
GR61601B (en) 1978-12-02
IE44078L (en) 1977-05-19
NL7612894A (nl) 1977-05-23
FR2332020A1 (fr) 1977-06-17
PT65859A (en) 1976-12-01
MX3904E (es) 1981-09-11
ES453460A1 (es) 1977-11-16
IE44078B1 (en) 1981-08-12
US4100286A (en) 1978-07-11
JPS5265296A (en) 1977-05-30
PT65859B (en) 1978-05-17
JPS5439396B2 (de) 1979-11-27
FR2332020B1 (de) 1980-10-10
PH11898A (en) 1978-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2813373C2 (de)
DE2120495A1 (de) Neue Trialkoxychinazolin-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH631696A5 (de) Verfahren zur herstellung von olefinischen derivaten von aminosaeuren.
DE2634288A1 (de) Benzylidenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
EP0005205A1 (de) Substituierte 5,6-Dimethylpyrrolo(2,3-d)pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2065636A1 (de) Neue tricyclische verbindungen
DE2713389C2 (de)
DE2305092C2 (de)
DE2505297A1 (de) Neue 2-arylamino-2-imidazolinderivate und ein verfahren zu deren herstellung
DE3026534A1 (de) 3,1-benzoxazin-2-one, ihre herstellung und verwendung
CH646972A5 (en) Process for the preparation of new 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acids
DE2651789A1 (de) Heterocyclische derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2006895A1 (de) Neue Phenacetylguanidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3320394A1 (de) Optisch aktive n-arylierte oxazolidinon-(2)-derivate, deren verwendung als spezifische und reversible inhibitoren von monoaminooxydase des b-typs sowie verfahren zu deren herstellung
DE2708826A1 (de) Substituierte 8-azapurine und verfahren zu ihrer herstellung
DE1620295C3 (de) Isochinolo eckige Klammer auf 2,1-d eckige Klammer zu benzo eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-6-one
DE69509091T2 (de) Salze von 2-[(2,6-dichlorophenyl)amin]phenylacetoxyessigsäure mit organischen basischen kationen
DE69623602T2 (de) Arginnin analoge mit no- syntax inhibierenderwirkung
DE2731662A1 (de) 5-(2-furoyl)-, 5-(2-thenoyl)-, 5-(3-furoyl)- und 5-(3-thenoyl)-1,2- dihydro-3h-pyrrolo- eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -pyrrol-1-carbonsaeurederivate und verfahren zur herstellung derselben
EP0003286B1 (de) Ergopeptidalkaloid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0557877B1 (de) Lösliche Salze von 4-Amino-2-(4,4-dimethyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-pyrimidin-5 -carbonsäure- N-methyl-N-(3-trifluormethyl-phenyl)- amid, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und Ausgangsprodukte
DE2122070A1 (de) 1 Veratryl 4 methyl 5 athyl 7,8 dimethoxy 2,3 diazabicyclo eckige Klam mer auf 5,4,0 eckige Klammer zu undeca pentaen (1,3,6,8,10) und seine Verwendung
DE2142792A1 (de) Heterocyclische Verbindungen
DE2705609C2 (de)
DE3245950A1 (de) Verfahren zur herstellung substituierter pyridine

Legal Events

Date Code Title Description
8125 Change of the main classification

Ipc: C07D473/34

8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: SCIENCE UNION ET CIE.(SOCIETE FRANCAISE DE RECHERC

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee