DE3447730A1

DE3447730A1 - Pyrazolopyridinderivate

Info

Publication number: DE3447730A1
Application number: DE19843447730
Authority: DE
Inventors: Barbara Joyce Croydon Surrey Broughton; Raymond Frederick Harold Wood Essex Collins; Edward London Lunt; Christopher Antony Brentwood Essex Ramsden; Libert Clinton Grays Essex Saunders; Peter James London Warne
Original assignee: May and Baker Ltd
Current assignee: May and Baker Ltd
Priority date: 1983-12-21
Filing date: 1984-12-21
Publication date: 1985-07-04
Also published as: IT8424176A0; ES542457A0; DK616784A; ES538957A0; GB2153818A; FI845022A7; GB8431986D0; FI845022A0; SE8406478D0; NL8403874A; GB2153818B; ZA849903B; GR82507B; IL73860A0; ATA404684A; GB8334001D0; BE901336A; DK616784D0; FI845022L; KR850004758A

Description

Case 1000 A

MAY & BAKER LIMITED, Dagenham, Essex/England

Pyrazolopyridinderivate Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft therapeutisch wertvolle Pyrazolopyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung als Pharmazeutika.

Die Pyrazolopyridinderivate sind die Verbindungen der allgemeinen Formel T

(I)

worin R eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Alkyl-

carbamoyl- oder Dialkylcarbamoylgruppe bedeutet, R ein Halogenatom, z.B. Fluor-, Chlor- oder Bromatom, oder eine Alkyl-, Cyano-, Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Carbamoyl-, Alkyl carbamoyl-Dialkylcarbamoy1 -, Nitro-, Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-,

Aralkyl-, Trifluormethyl-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Arylthio-, Arylsulfinyl-, Arylsulfonyl-, Alkanoyl-, Aroyl- oder Arylgruppe bedeutet, oder eine Aminogruppe, welche durch ein oder zwei Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus Alkyl- und Aryl gruppen, und η bedeutet 0, 1, 2, 3 oder 4, vorzugsweise 1 oder 2, und, falls anwendbar, pharmazeutisch annehmbare Salze davon, beispielsweise wenn R und/

oder R eine Carboxylgruppe bedeutet, die Salze davon, besonders die Alkalimetallsalze, z.B. das Natriumsalz, mit der Maßgabe, daß:

(i) R Alkylcarbamoyl ist, wenn η = 0,

(ii) R anders als eine Dialkylcarbamoylgruppe ist, wenn η = 1 und R" eine Methylgruppe ist, und

(iii) R anders als eine Carboxy- oder Ethoxycarbonylgruppe

2
ist, wenn η = 1 und R eine Methylgruppe in 7-S-telliing bedeutet , und

1 2.

(iv) R anders als Dimethylcarbamoyl ist, wenn (R ) eine Methoxy- oder tert.-Butylgruppe in 5-Stel lung oder zwei Methylgruppen in 6- und 7 Stellung ist. ^

Wenn η 2, 3 oder 4 bedeutet, können die Substituenten R gleich oder verschieden sein.

2 Arylgruppen und -teile innerhalb der Definition von R sind vorzugsweise Phenylgruppen, welche einen oder mehrere Substituenten tragen können, ausgewählt aus beispielsweise Halogenatomen und Alkyl-, Alkoxy-, Nitro- und Trifluormethylgruppen.

Alkylgruppen und -teile innerhalb der Definitionen von R und

R können gerade oder verzweigt sein und können bis zu 6 Kohlenstoffatomen enthalten.

Wo der Kontext dies erlaubt, ist in der vorliegenden Beschreibung die Bezugnahme auf die Verbindungen der allgemeinen Formel Ϊ auch die Bezugnahme auf die erwähnten Salze eingeschlossen .

Die Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaf-

ten, insbesondere Eigenschaften, welche bezeichnend für die Nützlichkeit bei der Behandlung von arthritischen Störungen und verwandten autoimmunen Störungen, wie rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, seronegative Arthritiden, wie Ankylose-Spondylitis, psoriatische Arthritis und enteropathische Arthropathie, Bindegewebsstörungen, wie systemischer Lupus Erythematosus und Polymyotis, und die Neigung zur Abstoßung von Transplantaten. Insbesondere haben bei Laboratoriumstests die Verbindungen der Formel T gezeigt, daß sie die Zerstörung von Gelenken in Nagetiergliedmaßen inhibieren. Diese Ergebnisse sind besonders wichtig im Kontrast mit Verbindungen, die üblicherweise bei der Behandlung von arthritischen Erkrankungen verwendet werden, welche in erster Linie antiinflammatorische Mittel sind und die genannte Fähigkeit zur Inhibierung der Gelenkszerstörung nicht besitzen. Weiterhin sind die Verbindungen der Formel I überraschenderweise deutlich besser in ihren pharmakologischen Eigenschaften, wenn sie mit den nahe verwandten Verbindungen verglichen werden.

Die günstigen Eigenschaften der Verbindungen gemäß Formel I werden durch die Tatsache gesteigert, daß sie nur eine sehr geringe Säugetiertoxizität besitzen.

Bevorzugte Klassen von Verbindungen der Formel I schließen solche ein, worin R eine Dialky1carbamoylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Dimethylcarbamoylgruppe) be-

2
deutet und solche,worin R eine Alkylgruppe fz.B. Methyl, Ethyl oder tert.-Butyl), Alkoxygruppe (z.B. Methoxy), Phenyl-, Cyano- oder Alkoxycarbonyl- (z.B. Ethoxycarbonyl) -gruppe bedeutet .

Verbindungen gemäß Formel Γ, welche besonders wichtig sind, schließen die folgenden ein:

AA 3-Ethoxycarbonyl~5-phenylpyrazo1ojJ,5-a'ipyridin; AB 5-Phony Ipyrazo1 ο[i,5-a jpyri din-3-carbon säure:

AC 3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-5-phenylpyrazolo|^1 , 5-aj pyri din;

AD 3-Carboxy-5, 7-dimethylpyrazolo [1 , 5-a] pyridin;

AE 5 , 7-Dimethyl-3-(N, N-dimethylcarbamoyl")-pyrazole» p , 5-ajpyridin;

AF S-Carboxy-S-methoxy-y-methylpyrazoloIl,5-ajpyridin;

AG 3-CN,N-DimethylcarbamoyD-S-methoxy-y-methylpyrazolo-[i , 5-aj pyridin ;

AH 3-fN-Propylcarbamoyl)-5-phenylpyrazole ji,5-aj pyridin;

AI 3-(N, N-Diethylcarbamoyl )-5-phenylpyrazoloM ,5-aj pyridin;

AJ S-Cyano-S-methoxycarbonylpyrazolo [j,5-ajpyridin;

AK 3, S-Bis-CmethoxycarbonyD-pyrazolo^i , 5-aj pyridin;

AL 5-Methoxypyrazoloij , 5-aj ρyridin-3-carbonsäure;

AM 5-tert.-Butyl-3-ethoxycarbonylpyrazoloI 1,5-aj pyridin;

AN 5-tert.-Butylpyrazolo 1,5-aj pyridin-3-carbonsäure;

AO 6,7-Dimethylpyrazolo JJ ,S-ajpyridin-S-carbonsäure;

AP 5,7-Dimethyl-3-methoxycarbonylpyrazolojl,5-ajpyridin;

AQ 3-Ethoxycarbonyl-5-methoxy-7-methylpyrazolo|j ,5-aJ-pyridin;

AR 3-Methoxycarbonyl-5-methoxypyrazolo|_1 , 5-aj pyridin ;

12
AS 5-Methoxy-3-ethoxycarbonylpyrazolo[_1 ,5-aJ pyridin;

AT 6,7-Dimethyl-3-methoxycarbonylpyrazolo[_1,5-a; pyridin; AU 6,7-Dimethy]-3-ethoxycarbonyl.pyrazolo Jj ,5-al pyridin;

Die Verbindungen AA, AB, AC, AE und AG sind von außerordentlicher Wichtigkeit.

Die Buchstaben AA bis AU sind den Verbindungen zugeordnet wegen der leichteren Bezugnahme später in der Beschreibung.

Bei Tests haben die Verbindungen gemäß Formel I bei zweimaliger oraler Verabreichung an Mäuse, jeweils mit einer Dosis, die in der folgenden Tabelle I angegeben ist, die Inhibierung der Wanderung der inkubierten Mäuse-Makrophagenzellen um 50 % vermindert. Dies ist ein Maß des Antagonismus oder der Reduktion der Lymphokine-Spiegel und ist bezeichnend für die Nützlichkeit bei der Behandlung von arthritischen Patienten.

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Tabelle I

ι 1 Test verbindung	Orale Dosis (mg/kg Tierkörpergewicht)
"λα"	10
AB	15
AC	10
AE	10
AG	18

Die Verbindungen gemäß Formel I werden hergestellt durch Anwendung oder Anpassung an sich bekannter Methoden, beispielsweise als Merkmal der vorliegenden Erfindung Methoden, welche in den Beispielen und in den Bezugsbeispielen weiter unten beschrieben sind.

Demnach werden gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel I, worin R¹ eine gerad-

oder verzweigtkettige Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Alkoxyteil bedeutet (R und η sind wie vorstehend definiert), hergestellt durch Reaktion einer Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel II

^ (χ¹ )^Θ

(worin R und η wie vorstehend definiert sind und X ein Anion, z.B. ein Jodid-oder Mesitylensulfonation bedeutet) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. N,N-Dimethylformamid, mit einer Base, z.B. wasserfreiem Kaliumcarbonat, und anschließend durch Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

H-C===C-COOR³ (III)

worin R' eine g<;rad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel I, worin R eine Carboxygruppe bedeutet

2
(R und η sind wie vorstehend definiert), hergestellt durch Hydrolyse der Verbindungen der Formel I, worin R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen-

Stoffatomen im Alkoxyteil bedeutet (R und η sind wie vorstehend definiert), beispielsweise durch Behandlung mit einem wäßrigen Alkali, z.B. wäßrige Kaliumhydroxidlösung oder wäßrige Natriumhydroxidlösung, und anschließend durch Behandlung mit einer wäßrigen Säure, z.B. verdünnter Salzsäure.

Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel I, worin R Carbamoyl, Alkylcarbamoyl oder Dialkylcarbamoy1 bedeutet, wobei die Alkylteile gerade oder verzweigt sind und jeweils 1 bis 6 Koh1enstoffatome enthalten (R und η sind wie vorstehend definiert) hergestellt aus Verbindungen der'Formel T, worin R¹ eine Carboxygruppe oder eine

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gerad- oder verzweigtkettige Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis

2 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil bedeutet (R und η sind wie vorstehend definiert) durch Anwendung oder Anpassung von bekannten Methoden.

Gemäß einem Aspekt wird eine Verbindung der For-

mel I, worin R eine Carboxygruppe bedeutet (R und η sind wie vorstehend definiert) durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden in das entsprechende Säurehalogenid oder Säureanhydrid der allgemeinen Formel IV bzw. V

(R²).

COX'

(IY)

O=C 0 — Q=O

2 2

(worin X ein Halogenatom, z.B. Chlor, bedeutet und R und η wie vorstehend definiert sind) überführt, welches dann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

NHR⁴R⁵

(VI)

4 5
worin R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, umgesetzt wird. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Ethanol, vorzugsweise unterhalb Raumtemperatur, z.B. bei 0 bis 10⁰C durchgeführt.

Gemäß einem weiteren Aspekt wird eine Verbindung der Formel I, worin R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil bedeutet

(R und η sind wie vorstehend definiert) direkt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

NHR⁴R⁵ (VI)

(R und R sind wie vorstehend definiert) gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. Ethanol, vorzugsweise in einem verschlossenen Gefäß zur Reaktion gebracht.

Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel T, worin R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil bedeutet (R und η sind wie vorstehend definiert), hergestellt durch Veresterung von Verbindungen der Formel I, worin R eine Carboxygruppe bedeutet

2
(R und η sind wie vorstehend definiert) durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden der Veresterung von Carbonsäuren, z.B. durch Reaktion einer Verbindung der Formel IV oder V

2 2

(worin X , R und η wie vorstehend definiert sind) davon abgeleitet, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel VII

R⁶OH (VII)

worin R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Verbindungen der Formel I können auch hergestellt werden durch Umwandlung anderer Verbindungen der Formel T, durch Modifizie-

ren eines Teils oder von Teilen (R ) , beispielsweise folgendermaßen:

(1) Als Merkmal der vorliegenden Hrfindung werden Verbindungen der Formel I, worin R wenigstens eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen

im Alkoxyteil bedeutet (R , η und irgendwelche anderen Substi-

2
tuenten R sind wie vorstehend definiert) und Verbindungen

2 1

der Formel T, worin R eine Carboxylgruppe bedeutet (R , η

2 und irgendwelche anderen Substituenten R sind wie vorstehend definiert) ineinander überführt durch Anwendung oder Anpassung von Methoden, welche vorstehend für die Überführung von Verbindungen der Formel T, worin R eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, und von Verbindungen der Formel I, worin R eine

2
Carboxygruppe bedeutet (R und η sind wie vorstehend definiert) beschrieben wurden.

(2) Als weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung wer-

2 den Verbindungen der Formel I, worin R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil bedeutet (R , η und irgendwelche anderen

2
Substituenten R sind wie vorstehend definiert) hergestellt

2 durch Hydrolyse von Verbindungen der Formel I, worin R eine Cyanogruppe bedeutet (R , η und irgendwelche anderen Substituenten R sind wie vorstehend definiert) beispielsweise durch Reaktion mit wäßrigem Alkali, z.B. wäßriger Kaliumhydroxidlösung oder wäßriger Natriumhydroxidlösung, in Anwesenheit eines geeigneten Alkohols der Formel VTT (R ist wie vorstehend definiert, vorzugsweise Methyl oder Ethyl).

Die vorstehend erwähnten Salze gewisser Verbindungen der Formel I werden hergestellt durch Anwendung oder Anpassung von an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Reaktion der Stammverbindung der Formel T mit einem Alkalimetallhydroxid,

odej>
-carbonat,/Vorzugsweise -bicarbonat, in einem wäßrigen oder wäßrig-organischen Medium und anschließend durch Isolierung des Salzes nach an sich bekannten Methoden.

Unter dem Ausdruck "bekannte Methoden", wie er hier verwendet wird, sind bisher verwendete oder in der Literatur beschriebene Methoden gemeint.

[jMACH3£iClOKl] "" 18 3 A 47

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der Formel I und die Bezugsbeispiele erläutern die Herstellung der Zwischenprodukte.

üe ispiel 1
Verbindung AA

nine gerührte Lösung von 2,0 g 1 ~Ainino-4-phenylpyridiniumjodid in 20 ml wasserfreiem N,N-Di methyl formamid wurde mit 1,01 g wasserfreiem Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur behandelt und dann nach 30 Minuten folgte tropfenweise eine Behandlung mit 1,31 g Ethylpropiolat. Das Gemisch wurde während eines weiteren Zeitraums von 1 Stunde gerührt und dann wurde es in ein Gemisch von Eis und 75 ml Wasser gegossen und mit Di ethyläther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und ergab einen dunkelroten Rückstand. Hin Teil dieses Rückstandes wurde mit Petroläther verrieben (Kp. 40-60⁰C) und dann wurde er der Chromatographie an Silicagel unterworfen unter Eluieren mit Chloroform und anschließend Umkristallisieren aus Cyclohexan und ergab 3-Ethoxyr.arbonyl-5-ph.enylpyrazolo |1,5-aJpyridin in Form weißer Nadeln, F = 96-97⁰C.

Beispiel 2

Verbin düngen AB, A C_,__A l)__L_ AE, AF, AG, AH und AI

Eine Suspension von 1,0 g S-Ethoxycarbonyl-S-phenylpyrazolo-[_1 ,5 aj pyridin (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) in 5 ml Ethanol wurde mit einer Lösung von 0,4 g Kaliumhydroxid in 2 ml Wasser behandelt und wurde dann während 45 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Die klare Lösung wurde in 50 ml Wasser gegossen und mit 3x15 ml Diethylether gewaschen und dann wurde sie durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Der entstandene weiße Niederschlag wurde abfiltriert. mi t Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von N , N-Dimethy 1 formamid und Wasser iimkr i stal 1 i siert und ergab 0,45 g 5-FhenylpyrazoloJ1,5-aJpyridin-3-carbonsäure in Form eines weißen Feststoffs, F = 252-254⁰C fZers.).

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Eine Suspension von 1,54 β 5-Phenylpyrazol ο Il ,5-aJ pyridin-3-carbonsäure (hergestellt wie oben beschrieben) in 40 ml heißem, wasserfreiem Methanol wurde mit einer Lösung von 0,36 g Kaliumhydroxid in 8 ml wasserfreiem Methanol behandelt. Die entstandene klare Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der verbleibende Feststoff wurde in 50 ml wasserfreiem Toluol suspendiert. Die gerührte Suspension wurde mit 1,43 ml Oxalylchlorid bei Raumtemperatur behandelt und nach 30 Minuten wurde das Gemisch mit 4 Tropfen trockenem Pyridin behandelt und über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und ergabN/S^Phenylpyrazolo Q,5-aJ pyridin-3-carbonylchlorid, welches in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Eine gerührte Lösung von 0,9 g 5-Plieny 1 pyrazolo [1,5-aJ pyridin-3-carbonylchlorid in 25 ml trockenem Uichlormethan wurde mit einer Lösung von Dimethylamin in Ethanol (33 % Gew./Vol.; 12 ml) bei O⁰C behandelt. Wenn die Zugabe vollständig war, wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Das Gemisch wurde dann mit Wasser gewaschen und die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der entstandene Rückstand wurde mit Petroläther (Kp. 40-60⁰C) verrieben und aus einem Gemisch von Tetrachlorkohlenstoff und Hexan umkristallisiert und ergab 0,3 g 3-(N,N-Üimethylcarbamoyl)-5-phenylpyrazolο Μ,5-alpyridin in Form eines weißen Feststoffs, F * 88-90⁰C.

Wenn man in ähnlicher Weise vorgeht, jedoch das 3-Ethoxycarbonyl-5-phenylpyrazolo Π,5-aJpyridin, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, durch geeignete Mengen von 5,7-Dimethyl-3-methoxycarbonylpyrazolo ¹J , 5-aJ pyridin bzw. 3-Ethoxycarbonyl-5-methoxy-7-methylpyrazolo \\ , 5-aJpyridin ersetzte, jeweils wie in Beispiel 9 beschrieben hergestellt, wurden hergestellt:

3-Carboxy-5,7-dimethy 1pyrazolo Π,5-ajpyridin, F » 167-17O°C (Zers.);

2 U

3U773Q

3-Carboxy-5-methoxy-7-methylpyrazolo[1,5-a]pyridin; 5,7-Dimethyl-3-fN,N-dimethylcarbamoyl)-pyrazolo J1,5-a/pyridin, F = 124-127⁰C (der Chromatographie an Silicagel mit Ethylacetat als Eluiermittel unterworfen und aus Cyclohexan umkristallisiert) ; und

pyridin, F = 126-129°C (umkristallisiert aus Hexan).

Indem man wiederum in ähnlicher Weise vorgeht, jedoch das Dimethylamin, das als Ausgangsmaterial benutzt wurde, durch die geeigneten Mengen von Propylamin bzw. Diethylamin ersetzte, wurden hergestellt:

3-(N-Propylcarbamoyl)-5-phenylpyrazolo Ί,5-ai pyridin, F = 132-133⁰C (der Chromatographie an Silicagel unterworfen mit Ethylacetat als Eluiermittel); und 3-(N,N-Diethylcarbamoyl)-5~phenylpyrazolo jj , 5-a] pyridin , F = 1O2-1O3°C (der Chromatographie an Silicagel unterworfen mit Ethylacetat als Eluiermittel).

Beispiel 3
Verbindung AJ

Eine gekühlte Lösung von 0,64 g 1-Amino-4-cyanopyridiniummesitylensulfonat (hergestellt wie in Bezugsbeispiel 1 beschrieben) bei 0⁰C in 5 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurde mit 0,41 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 0,34 g Methylpropiolat behandelt und bei 0⁰C während 30 Minuten und dann bei Raumtemperatur während 5 Stunden gerührt und über Macht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit 25 ml Chloroform verrieben. Das unlösliche Material wurde abfiltriert Das Filtr.'it. wurde zur Trockne eingedampft und der entstandene Rückstand wurde der Mitte1druck-Chromatographie unterworfen unter Eluieren mit Ethylacetat und ergab 80 mg S-Cyano-3-methoxycnrbonylpyrazolo [J ,5-ajpyridin, F = 184-186°C.

Beispiel 4
Verbindung AK

Eine Lösung von 25 mg 5-Cyano-3~methoxycarbonylpyrazolo-[i , 5-aJ pyridin ("hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben) in 3 ml Methanol enthaltend 5 Tropfen wäßriger Natriumhydroxidlösung (2N) wurde während 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt und wurde dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der entstandene Rückstand wurde in 3 ml Wasser gelöst und durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und der Mitteldruck-Chromatographie unter Eluieren mit Chloroform unterworfen und ergab 3,5-Bis-(methoxycarbony])-pyrazolo (J ,5-aJpyridin [Massenspektrum 234; N.M.R (in deuterisiertem Dimethylsulfoxid) 3.90, 3.98, 7.52, 8.62, 8.66 und 9,04 ppm].

Beispiel 5 Verbindung AL

Eine Suspension von 1,89 g S-Methoxycarbonyl-S-methoxypyrazoloΠ,5-a_;pyridin (hergestellt wie in Beispiel 9 beschrieben) in 21 ml Methanol wurde mit einer Lösung von 1,56 g Kaliumhydroxid in 2,2 ml Wasser behandelt und wurde dann während 100 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Die klare Lösung wurde gekühlt und unter Vakuum eingedampft und dann in 10 ml Wasser gelöst und mit Diethyläther gewaschen, dann wurde sie durch Behandlung mit verdünnter 2N-Salzsäure angesäuert. Der entstandene weiße Niederschlag wurde abfiltriert und ergab 1,5g 5-MethoxypyrazolojJ , 5-a] pyri din-3-carbonsäure , F = 228-229⁰C.

Beispiel 6
Verbindung AM

Eine gerührte Lösung von 10 g 1-Amino-4-tert.-butylpyridiniumjodid (hergestellt durch Anwendung der in J. Org. Chem., 1968, 33(5), 2062-2064 beschriebenen Methoden) in 70 ml wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid wurde mit 5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur behandelt und nach 30 Minuten folgte eine tropfenweise Behandlung mit einer Lösung von 10 g Ethyl-

propiolat in 20 ml Dimethylformamid. Das Gemisch wurde über Nacht stehengelassen und wurde dann unter Vakuum eingedampft und mit 250 ml Wasser behandelt und mit Diethyläther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und ergab einen dunklen Rückstand. Dieser Rückstand wurde der Mitteldruck-Chromatographie an Silicagel unter Eluieren mit Chloroform unterworfen und ergab 2,1 g 5-tert.-Butyl-3-ethoxycarbönylpyrazolojj ,5-a|pyridin in Form eines hell orangefarbenen festen Stoffs [Ii.M.R. (in Deuterochloroform): 8,35 ppm (IH, Doublett, J = 7Hz), 8.28 ppm (IH, Singulett), 8,0 ppm (1H, Doublett, J= 2 Hz), 7,9 ppm (IH, Doublett von Doubletten, J = 7Hz und 2 Hz), 4,3 ppm (2H, Quartett, J = 7 Hz), 1,4 ppm (12H, Multiple«) .

Beispiel 7 Verbindung AN

Eine Suspension von/o-tert.-Butyl-S-ethoxycarbonylpyrazolo-■ 1,5-a/ pyridin (hergestellt wie in Beispiel 6 beschrieben) in 25 ml Methanol wurde mit einer Lösung von 1,5 g Kaliumhydroxid in 5 ml Wasser behandelt und dann über Nacht zum Rückfluß erhitzt.Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde mit 25 ml Wasser behandelt und mit Diethyläther gewaschen und wurde dann durch Behandlung mit verdünnter 2N-Salzsäure angesäuert. Der entstandene weiße Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und ergab 1,6 g 5-tert.-Butylpyrazolo/1,5-aιpyridin-3-carbonsäure F = 189-190⁰C (Zers.).

Beispiel· 8
Verbindung Λ0

Eine Suspension von 4,05 g 6,7-Dimethy]-3-methoxycarbony]-pyrazolo[i,5-a] pyridin (hergestellt wie in Beispiel 9 beschrieben) in 45 ml Methanol wurde mit einer Lösung von 3,38 g Kaliumhydroxid in 5 ml Wasser behandelt und wurde dann während 100 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Die kLare Lösung wurde ab-

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gekühlt und unter Vakuum eingedampft und dann in Wasser gelöst und mit Diethyläther gewaschen und wurde dann durch Behandlung mit verdünnter 2N-Salzsäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und ergab 2,29 g 6,7-Dimethylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbonsäure , F = 229-232°C (Zers.).

Beispiel 9 Verbindungen AP, AQ, AR, AS, AT und AU

Durch Arbeiten in ähnlicher Weise wie vorstehend und in J. Org. Chem., 1968, 33(5), 2062-2064 beschrieben, und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien wurden hergestellt:

5 , 7-Dimethyl-3~methoxycarbonylpyrazolo [i , 5-aj pyridin, Kp. 116-146°C/0,2 mmHg;

3-Ethoxycarbonyl-5-methoxy-7-methylpyrazolo [I, 5-ajpyridin ' N.M.R. fin Deuterochloroform): 8.25 ppm CIH, Singulett), 7.3 ppm ("IH, Doublett, J = 2 Hz), 6,4 ppm (1H, Doublett, J = 2 Hz), 4,35 ppm (2H, Quartett, J = 7 Hz), 3,9 ppm (3H, Singulett), 2.7 ppm (3H, Singulett), 1.4 ppm (3H, Triplett, J = 7 Hz);

3-Methoxycarbonyl-5-methoxypyrazolo 11,5-ajpyridin, F = 98-100⁰C (aus Cyclohexan);

5-Methoxy-3-ethoxycarbonylpyrazolo (J , 5-ajpyridin, F = 109-110⁰C;

6 , 7-Dimethyl-3-methoxycarbonylpyrazolo JJ , 5-aj pyridin F = 110-134°C/0,05 mmHg; und

6,7-Dimethyl-3-ethoxycarbonylpyrazolo 1,5-alpyridin, Kp. 140-145°C/0,5 mmHg.

Bezugsbeispiel 1

Eine Lösung von 1,82 g 4-Cyanopyridin in 20 ml Dich]ormethan wurde bei 0⁰C mit einer Lösung von 3,7g Mesitylensulfonylhydroxylamin in 40 ml Dichlormethan während 15 Minuten behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 30 ml Diethyläther verdünnt. Der weiße Feststoff, der sich gebildet hatte, wurde abfiltriert und gut mit Diethyiäther gewaschen und ergab 3,6 g 1-Amino-4-cyanopyridinium-mesitylensulfonat, F = 136-138°C.

Die vorliegende Erfindung schließt in ihren Bereich pharmazeutische Zusammensetzungen ein, welche wenigstens eine Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Überzug umfaßt. In der klinischen Praxis werden die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung normalerweise oral oder rektal oder parenteral verabreicht, beispielsweise intravenös, intramuskulär oder insbesondere topisch oder intraartikulär.

Wäßrige Lösungen und diese enthaltende Zusammensetzungen sind besonders zweckmäßige Mittel zur Verabreichung einiger Verbindungen der Formel I.

Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate. In solchen festen Zusammensetzungen ist die aktive Verbindung oder die aktiven Verbindungen mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure oder Lactose, vermischt. Die Zusammensetzungen können auch, wie dies übliche Praxis ist, zusätzliche Substanzen außer den inerten Verdünnungsmitteln enthalten, beispielsweise Gleitmittel, wie Magnesiumstearat. Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen und Hlixire, die inerte, üblicherweise verwendete Verdünnungsmittel, wie Wasser und flüssiges Paraffin enthalten. Außer den inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch Hilfsmittel, wie Netzmittel und Suspendiermittel, Süßmittel, Aromastoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel enthalten.

Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung zur oralen Verabreichung umfassen nuch Kapseln von absorbierbarem Material wie Gelatine enthaltend die aktiven Zusammensetzungen mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Fixe ipienten.

Feste Zusammonsotzungon zur rektalen Verabreichung umfassen Suppositorium, die in an sich bekannter Weise formuliert sind

und die aktive Verbindung oder Verbindungen enthalten.

Präparate gemäß der Erfindung zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile, wäßrige oder nicht wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht wäßrige Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie Ethyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel enthalten, wie Konservierungsmittel, Netz-, Emulgier- und Dispergiermittel. Sie können sterilisiert werden, beispielsweise durch Filtrieren durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Einverleibung von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen, festen Zusammensetzungen hergestellt werden, welche in einem sterilen injezierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung gelöst werden. Die Zusammensetzungen können sowohl, wie dies mehr üblich ist auf intravenösem oder intramuskulärem Wege verabreicht werden, sie können jedoch auch durch intraartikuläre Injektion verabreicht werden.

Zusammensetzungen in Form von Lösungen oder Suspensionen, gewünschtenfalls zusammen mit Zusätzen wie oben beschrieben,

in pflanzlichen oder anderen Fetten, Paraffin oder anderen Wachsen oder Lacken oder Cremes, welche topisch aufgebracht werden sollen, beispielsweise auf die Hautfläche um ein befallenes Gelenkt herum, um die Arthritis zu lindern, sind ebenfalls in die Erfindung eingeschlossen.

Der Prozentsatz an aktiven Bestandteilen in den Zusammensetzungen gemäß der Erfindung kann variiert werden, wobei es notwendig ist, daß sie einen solchen Anteil darstellen, daß eine geeignete Dosierung für den gewünschten Effekt erzielt wird. Offensichtlich können mehrere Dosiseinheitsformen zu etwa derselben Zeit verabreicht werden. Fm allgemeinen sollten die Zusammensetzungen 0,1 bis 80 Gew.-% des aktiven Bestandteils enthalten, besonders wenn er in Tablettenform ist.

Die angewandte Dosis hängt von dem gewünschten Effekt, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung ab. Beim Erwachsenen sind die Dosierungen im allgemeinen zwischen 0,01 und 100 mg (vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg, insbesondere zwischen 1 und 10 mg) Verbindung der Formel I pro kg Körpergewicht pro Tag.

Beispielsweise könnten geeignete tägliche Dosen für einen Erwachsenen mit einem Gewicht von etwa 80 kg 8-50 mg intravenös, 50-200 mg intramuskulär, 20-100 mg intraartikulär und 250-800 mg oral oder topisch sein.

Die Verbindungen der Formel I können jeden Tag verabreicht werden oder gemäß den Wünschen des medizinischen Praktikers weniger oft, z.B. wöchentlich.

Die vorliegende Erfindung schafft eine Methode zur Behandlung von arthritischen Erkrankungen und verwandten autoimmunen Störungen am Menschen, welche die Verabreichung einer Menge einer Verbindung oder Verbindungen der Formel I umfaßt, die ausreichend ist, um eine solche Krankheit zu bekämpfen.

Die folgenden Zusammensetzungsbeispiele erläutern pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung.

Zusammensetzungsbeispiel 1

Kapseln zur oralen Verabreichung wurden in der üblichen Weise hergestellt, indem Gelatinekapseln Größe Nr. 2 mit jeweils 155 mg der folgenden Zusammensetzung gefüllt wurden:

S-CN.N-DimethylcarbamoyD-S-phenylpyrazolo J1,5-aj-

pyridin 50 mg

Kartoffelstärke 100 mg

Magnesiumstearat 2,5 mg

Aerosi1 2,5 mg

Ähnliche Zusammensetzungen können unter Verwendung anderer

Verbindungen der Formel I hergestellt werden.

Zusammensetzungsbeispiel· 2

Eine wäßrige Lösung wurde in der üblichen Weise aus 2 g 3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-5-methoxy-7-methylpyrazoloij,5-aJ pyridin und TOO ml Wasser hergestellt.

Ähnliche Zusammensetzungen können durch Verwendung anderer Verbindungen der Formel I hergestellt werden.

Claims

MAY & BAKER LIMITED 10/Fa ο / /Π η on

Case 1000 A OHH / / OU

Case 1000 A

MAY & BAKHR LIMITED, Dagenham, Essex/England

Pyrazolopyridinderivate

P a t e η t a η s ρ rü ehe

(i-) Ein Pyrazolopyridinderivat der allgemeinen Formel

worin R eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Alkyl-

carbamoyl- oder Dialkylcarbainoylgruppe bedeutet, R ein Halogenatom oder eine Alkyl-, Cyano-, Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Carbamoyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Nitro-, Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkyl-, Trifluormethyl-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Arylthio-, Arylsulfinyl-, Arylsulfonyl-, Alkanoyl-, Aroyl- oder Arylgruppe bedeutet oder eine Aminogruppe, welche durch eine oder 2 Gruppen ausgewählt aus Alkyl- und Arylgruppen substituiert sein kann/ und η bedeutet 0, 1, 2, 3 oder 4, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, mit der Maßgabe, daß:

(i) R ist Alkylcarbamoyl, wenn n = 0, (ii) R anders als eine Dialkylcarbamoylgruppe ist, wenn

2
η = 1 und R eine Methylgruppe ist, und

(iii) R anders als eine Carboxy- oder Ethoxycarbonylgruppe

2
ist, wenn η = 1 und R eine Methylgruppe in 7-Stellung bedeutet,

(iv) R anders als Dimethylcarbamoyl ist, wenn (R^2-) eine Methoxy- oder tert.-Butylgruppe in 5-Stellung oder zwei Methylgruppen in 6- und 7-Stellung ist.
2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin η 1, 2, 3 oder 4 bedeutet.
3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin η 1 oder 2 bedeutet.
4. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch

gekennzeichnet, daß Arylgruppen und -teile innerhalb der De-

2
finition von R Phenylgruppen sind, welche einen oder mehrere Substituenten tragen können, ausgewählt aus Halogenatomen und Alkyl-, Alkoxy-, Nitro- und Trifluormethylgruppen.
5. Eine Verbindung gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Dialkylcarbamoylgruppe enthaltend bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
6. Eine Verbindung gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Dimethylcarbamoylgruppe bedeutet.
7. Eine Verbindung gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Alkylcarbamoyj-Dialkylcarbamoyl-, Carboxy- oder AlkoxycarbonyI gruppe bedeutet

2
und R eine Alkyl-, Alkoxy-, Phenyl-, Cyano- oder Alkoxycarbonylgruppe bedeutet.
8. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 3-Ethoxycarbonyl-5-phenylpyrazo Lo ;1 , 5-a] pyridin ist.
9. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 5-Phenyipyrazolo J,5-a' pyridin-3-carbonsäure i st.
10. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 3-(N,N-Dimethylcarbamoyl 1-5-phenylpyrazolo [JI , 5-aj pyridi η ist.
11. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 5,7-Dimethyl-3-(N,N-dimethylcarbamoyl)-pyrazolo M,5-a]pyridin ist.
12. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 3-(N,N-Dimethylcarbamoyl1-5-methoxy-7-methylpyrazolo'_L1 ,5-a] pyridin ist.
13. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, welche vorstehend als eine der Verbindungen AD, AF und AH bis AU identifiziert ist.
14. Verfahren zur Herstellung eines Pyrazolopyridinderivats gemäß Anspruch 1, worin R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion einer Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel II

(X¹ )^Θ

II

2 1

iworin R und η wie in Anspruch 1 definiert sind und X ein Anion bedeutet) in einem organischen Lösungsmittel mit einer Base bewirkt wird und anschließend eine Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ill

H-C^C-COOR³ (ΠΙ)

worin R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, durchgeführt wird.
15. Verfahren gemäß Anspruch 14, worin X ein Jodid- oder Mesitylensulfonation ist.
16. Verfahren gemäß Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid und die Base wasserfreies Kaliumcarbonat ist.
17. Verfahren zur Herstellung eines Pyrazolopyridinderivats gemäß Anspruch 1, worin R eine Carboxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 gemäß Anspruch 1, worin R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil bedeutet, bewirkt wird.
18. Verfahren zur Herstellung eines Pyrazolopyridinderivats gemäß Anspruch 1, worin R eine Carbamoyl-, Alkylcarbamoyl- oder DialkylcarbamoyIgruppe bedeutet, worin die Alkylteile gerade oder vorzweigt sind und jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, gekennzeichnet durch

(A) die Reaktion eines entsprechenden Säurehalogenids oder Säureanhydrids der allgemeinen Formel IV oder V

IV

0 — G=O

2 2

(worin R und η wie in Anspruch 1 definiert sind und X ein Halogenatom bedeutet) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

NHR⁴R⁵ VI

4 5
(worin R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet) oder

(B) die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI, worin R und R wie vorst'
falls in einem Lösungsmittel.

VI, worin R und R wie vorstehend definiert sind, gegebenen-
19. Verfahren gemäß Anspruch 18 (A), dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel unterhalb Raumtemperatur durchgeführt wird.
20. Verfahren gemäß Anspruch 18 (B), dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem verschlossenen Gefäß durchgeführt wird.
21. Verfahren zur Herstellung eines Pyrazolopyridinderivats gemäß Anspruch 1, worin R eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil bedeutet, gekennzeichnet durch die Veresterung einer entsprechenden Verbindung der

allgemeinen Formel I, worin R eine Carboxylgruppe bedeutet, nach bekannten Methoden.

3U7730
22. Verfahren zur Herstellung eines Pyrazolopyridinderivats gemäß Anspruch 1,

CA) worin R wenigstens eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil bedeutet, aus einer entsprechenden Verbindung der Formel I

2
worin R eine Carboxygruppe bedeutet, durch bekannte Methoden zur Umwandlung einer Carboxylgruppe in eine Alkoxycarbonylgruppe;

(B) worin R eine Carboxylgruppe bedeutet, aus einer entspre-

2' chenden Verbindung der Formel I, worin R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil bedeutet, durch bekannte Methoden zur

Umwandlung einer Alkoxycarbonylgruppe in eine Carboxylgruppe; 2

(C) worin R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil bedeutet,

2 aus einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R eine Cyanogruppe bedeutet/nach bekannten Methoden zur Umwandlung einer Cyanogruppe in eine Alkoxycarbonylgruppe.
23. Verfahren zur Herstellung von Pyrazolopyridinderivaten gemäß Anspruch 1, im wesentlichen wie hier in irgendeinem der Beispiele 1 bis 9 beschrieben.
24. Verbindung gemäß Anspruch 1, hergestellt nach einem Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 14 bis 23.
25. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend als aktiven Bestandteil ein Pyrazolopyridinderivat gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzug.
26. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 25 _t dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil ein Pyrazolopyridinderivat gemäß einem der Ansprüche 8 bis 12 enthält.
27. Ph a r in a ZfMit i sehe Zusammensetzung gemäß Anspruch 25

wie in Zusammensetzungsbeispiel 1 oder 2 beschrieben.
28. Pyrazolopyridinderviat der allgemeinen Formel gemäß

1 2
Anspruch 1, worin R , R und η wie in Anspruch 1 definiert sind oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung in der Therapie.
29. Pyrazolopyridinderivat der allgemeinen Formel gemäß

1 2
Anspruch 1, worin R , R und η wie in Anspruch 1 definiert sind oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung von arthritischen Erkrankungen und verwandten autoimmunen Krankheiten.