DE2031238C3

DE2031238C3 - i.a-Diphenyl-S.S-dioxo^-substituierter Pyrazolidine, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel

Info

Publication number: DE2031238C3
Application number: DE19702031238
Authority: DE
Inventors: Silvano; PaIa Gianfranco; Mailand Casadio (Italien)
Original assignee: Istituto De Angeli S.P.A., Mailand (Italien)
Priority date: 1969-06-27
Filing date: 1970-06-24
Publication date: 1977-02-17

Description

co

N-C₆H₅

C₆H₅

in der R eine 3-Methyl-2-butenyl- oder 4-Methyl-3-pentenylgruppe bedeutet und ihre physiologisch verträglichen Salze.

2. Verfaüiren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannte Weise entweder a) Hydrazobenzol oder ein reaktionsfähiges Derivat desselben mit einem reaktionsfähigen Malomsäurederivat der allgemeinen Formel II

15

20

COX

R-CH
\

(H)

COX

in der R die oben angegebene Bedeutung zukommt und X Gruppen sind, welche mit Hydrazobenzol oder einem reaktionsfähigen Derivat desselben unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I reagieren, in Gegenwart eines Kondensationsmittels unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen umgesetzt wird, oder

b) l,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin oder ein Alkalimetallsalz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-HaI, in der R die obige Bedeutung zukommt und Hai ein Halogenatom ist, insbesondere ein Bromatom, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umgesetzt wird, oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

35

40

45

OH

CH CO (IV)

CO N-CH₅

N I

in der χ die Zahl 1 oder 2 bedeutet, mit einem wasserabspaltenden Mittel dehydratisiert wird, oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

R —CH₂-CO-N—NH--C_r,H_s C„H₅

(V)

in der R die obige Bedeutung zukommt, unter praktisch wasserfreien Bedingungen mit einem reaktionsfähigen Kohlensäurederivat in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umgesetzt wird.

3. Arzneimittel mit analytischer, antiinflammatorischer und antipyretischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es einen oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 enthält

Die Erfindung betrifft neue l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-substituierte Pyrazolidine. Diese Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.

In der britischen Patentschrift 6 46 597 sind Verbindungen der allgemeinen Formel

R¹—CH

CO

N— Arvl

Aryl

beschrieben, in der R¹ ein Kohlenwasserstoffrest oder substituierter Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 10 C-Atomen ist, der an den Pyrazolidinkern über ein primäres oder sekundäres C-Atom gebunden ist, insbesondere ein gesättigter oder ungesättigter aliphatischer oder cycloaliphatischer oder ein phenylsubstituierter aliphatischer Kohlenwasserstoff oder ein substituierter Kohlenwasserstoffrest, und Aryl einen Phenylrest bedeutet, der entweder unsubstituiert ist oder durch Halogenatome, Alkyl- und/oder Alkoxygruppen, wie Alkylgruppen und Alkoxygruppen mit 1 bis 3 C-Atomen, substituiert ist Die in der britischen Patentschrift beschriebenen Verbindungen besitzen analgetische und/oder antipyretische Eigenschaften.

Unter den in der britischen Patentschrift beschriebenen Verbindungen befindet sich die Substanz 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin, bekannt unter dem Namen Phenylbutazon, das vielfach verwendet wurde, insbesondere zur Behandlung rheumatischer und arthritischer Beschwerden, im Hinblick auf seine entzündungshemmenden analgetischen und antipyretischen Eigenschaften. Es sei vermerkt, daß in der genannten britischen Patentschrift keine Hinweise auf die entzündungshemmenden Eigenschaften des Phenylbutazons enthalten sind, denn diese Eigenschaften wurden erst zu einem späteren Zeitpunkt entdeckt

Es ist bekannt, daß Phenylbutazon bei vielfacher Anwendung eine ulcerogene Wirkung besitzt, was Anlaß zu ernstlichen Folgen gibt.

Von der Anmelderin wurden die Eigenschaften einer Anzahl von l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-substituierter Pyrazolidinverbindungen untersucht, die mit Phenylbutazon verwandt sind, um Verbindungen aufzufinden, die die erwünschten therapeutischen Eigenschaften besitzen, insbesonders die entzündungshemmende Wirkung des Phenylbutazons, aber mit verringerter ulcerogener Wirkung. So wurden z. B. l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(2'-butenyl)- und 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-allylpyrazolidine untersucht, die in der genannten britischen Patentschrift beschrieben sind, wobei gefunden wurde, daß die erste dieser beiden Verbindungen eine

entzündungshemmende und ulcerogene Wirkung besitzt, die in jedem Fall mit den Wirkungen des Phenylbutazons vergleichbar ist Die 4-Ailyl-Verbindung besitzt eine ulcerogene Wirkung, die geringer ist als jene von Phenylbutazon, aber auch ihre entzündungshemmende Wirkung ist geringer. Daraus kann man schließen, daß ein bestimmter Zusammenhang zwischen der gewünschten pharmakologischen Wirkung und dem ulcerogenen Nebeneffekt besteht, soweit es die bekannten geradkettigen 4-Alkyl und 4-Alkenyl ,₀ Derivate des l,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidins anlangt

Bei Weiterführung der Untersuchungen wurden nun zwei neue Verbindungen gefunden, die später näher beschrieben werden, welche sowohl entzündungshem- ,₅ mende und analgetische Wirkung besitzen, die mindestens so groß sind wie jene von Phenylbutazon, deren ulcerogene Wirkungen jedoch ausgeprägt niedriger sind. Die beiden neuen Verbindungen besitzen auch eine beträchtliche antipyretische Wirkung, die jedoch geringer ist als jene von Phenylbutazon. Es ist jedoch bekannt, daß bei der Behandlung von rheumatischen und arthritischen Zuständen die entzündungshemmenden und analgetischen Eigenschaften von primärer Bedeutung sind und die antipyretische Wirkung wohl nützlich, aber von sekundärer Bedeutung ist. Daher sind die neuen Verbindungen sehr wirksame Arzneien zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und anderen Zuständen, für welche man sonst Phenylbutazon verwendet, die aber den wichtigen Vorteil _J0 aufweisen, daß sie eine merklich geringere ulcerogene Wirkung entfalten.

Gemäß der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel I

R-CH CO

I 1

CO N—C„H₅

(I)

40

geschaffen, worin R eine 3-Methyl-2-butenyl- oder 4-Methyl-3-pentenyl-Gruppe bedeutet. Die Erfindung umfaßt auch Salze dieser Verbindungen mit physiologisch verträglichen Kationen, z. B. die Natrium-, Calcium-, 2-Hydroxyäthylammonium- und tris-(2-Hydroxyäthyl)-ammonium-Salze, sowie andere Salze analog Salzen von Phenylbutazon.

Die Eigenschaften der neuen erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen werden durch die Ergebnisse von pharmakologischen Versuchen dargetan, die in der folgenden Tabelle angegeben sind.

Bei diesen Versuchen wurden die verschiedenen Substanzen per os verabreicht, wobei die Dosen in mg/kg in Klammer nach jedem Ergebnis angegeben sind.

R-CH-CO

CO

N-C₁₁H₅

R =

Anti-entzündliche
Aktiviiät bei Ratten*)

η-butyl 3-methyl- 4-methyI-2-butenyl 3-pentenyl

Carragee induziertes 100(100) 115(100) 134(1(M)) ödem(l)

Analgetische Aktivität
bei Ratten*)

Mechanische
Stimulation
der Pfote (2)

Antipyretische
Aktivität
bei Ratten*)

100(100) 119(100) 115(100)

100(100) 51.6(100) -

Hefe induziertes 100(300) 49(300) 52(3(X))

Fieber (3)

Ulcerogene Wirkung 84(100) 33(200) 30(200) bei Ratten

Geschwulsthäufigkeit 95(200) 50(400) 50(400) in Prozent (4)

R-CH	R =	CO	N	ί₅
CO \	Anti-entzündliche Aktivität bei Ratten*)	N-C₁₁F	Q₁H₅
\	Carragee induziertes Odem(l)	allyl
	Analgetische Aktivität bei Ratten*)		2-butenyl
Mechanische Stimulation der Pfote (2)	65(100)
Antipyrclische Antivität bei Ratten*)		94(100)
Hefe induziertes Firber (3	76.9(100)
Ulcerogene Wirkung bei Ratten	104.6(100)	76.4(100)
	60.8(100)
60(200)
	82(200)

_b0 Geschwulsthäufigkeit
in Prozent (4)

100(400)

CIK

Anmerkungen:

*) Die Ergebnisse sind ausgedrückt auf Wirkungsbasis des Phenylbeutazons, welche mit 100 angenommen wird. Diese Versuche wurden ausgeführt wie im wesentlichen beschrieben von: ') CA. Winter, »International Symposium on non steroid anti-inflammatory drugs«, September 1964- Excerpta Medica Foundation. Amsterdam. S. 190;²) L. O. R a η d a 11 and

J. J. S e I i 11 ο, Arch. InL Pharmacodyn, 111, 409 (1957); ³) C. Bianchi, B. Lumachi und LPegrassi, Arzn. Forsch, 17,246(19571

Die ulcerogene Wirkung *), wurde an männlichen Sprague-Dawley Ratten (Gewicht 200 bis 220 gj bestimmL Die Produkte wurden per os in Einzeldosis den Tieren verabreicht die seit 9 Stunden nichts gefressen hatten und die Tiere erhielten auch während des gesamten Experiments kein Fressen, ausgenommen Wasser. 15 Stunden nach der Verabreichung wurden 2 ml/Ratte einer I,5%igen (G/V) Lösung von FeCb zwecks besserer Bestimmungsmcglichkeit der Läsionen verabreichL Nach einer Stunde wurden die Tiere getötet Die Mägen wurden entlang der kleinen Kurvatur geöffnet, sorgfältig mit Wasser gewaschen und in eine 2%ige Lösung von Kaliumferricyanid getai.-cht, die mit l%iger Salzsäure angesäuert war. Nach Waschen mit Wasser wurden die Mägen makroskopisch untersuchL

Die erfindungsgemäß herzustellenden neuen Verbindungen können nach beliebigen üblichen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise mit Hilfe folgender Verfahren.

In der folgenden Beschreibung bedeutet der Ausdruck »niedrig« in bezug auf Alkyl- oder Alkanoyl-Gruppen solche Gruppe, die 1 bis 6 C-Atome enthalten.

1. Umsetzung von Hydrazobenzol oder eines reaktiven Derivates desselben, mit einem reaktionsfähigen Derivat von Malonsäure der allgemeinen Formel II

COX

R-CH

(II)

COX

(worin R die obige Bedeutung hat und die Gruppen X Solche sind, die mit Hydrazobenzol oder einem reaktionsfähigen Derivat desselben unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I reagieren, z. B. niedrige Alkylgruppen oder Halogenatome) in Gegenwart eines Kondensationsmitteis unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen. Gegebenenfalls kann die Reaktion in zwei Stufen ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel

45

COX

R-CH

(IH)

CO-N -NH-C₁₁H₅

5°

55

(worin R und X die obige Bedeutung haben), nach !blichen Methoden, vorzugsweise einen niedrigen Alkylester (X = O-Alkyl) herstellt, worauf man die Verbindung der Formel allgemeinen III in Gegenwart ■;*, eines Kondensationsmittels cyclisiert, damit man eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält.

Bei einer anderen Ausführungsform dieser Reaktion kann eine Verbindung der allgemeinen Formel I hergestellt werden, indem man einen Di-niedrig-Alkylester von Malonsäure und Hydrazobenzol (oder ein reaktives Derivat desselben) mit einem Halogenid der Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom ist) in allgemeinen Formel R-HaI (worin R die obige Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt Diese Reaktonen werden wie folgt weiter erläutert:

a) Ein Di-niedrig-Alkylester der allgemeinen Formel Il (X=O-nieder-Alkyl), vorzugsweise der Diäthylester, kann mit Hydrazobenzol oder einem niederen Alkanoylderivat desselben umgesetzt werden; z. B. N-Acetyl-hydrazobenzol in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, vorzugsweise Natriummethylat, -äthylat oder -butylat, oder Natriumamid unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. Äthanol, ButanoL Toluol oder Xylol, bei erhöhter Temperatur, z. B. dem Siedepunkt der Reaktionsmischung ausgeführt, wonach man das Lösungsmittel abdestilliert, um eine feste Masse zu erhalten. Die Reaktion kann auch ausgeführt werden, indem man langsam ein basisches Kondensationsmittel, z. B. eines der obengenannten zu einer Mischung aus einem Di-nieder-Alkylester, vorzugsweise dem Diäthylester, von Malonsäure, Hydrazobenzol und einem Halogenid R-HaI (wobei R obige bedeutung hat und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Br_; ist) zufügt, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittel:», z. B. eines der obenerwähnten. Während des Zusatzes des Kondensationsmittels wird die Temperatur der Reaktionsmischung langsam bis zum Siedepunkt erhöht und das Sieden unter Rückfluß ausgeführt, wobei man noch etwa 1 Stunde fortfährt. Das Lösungsmittel wird dann unter milden Bedingungen abdestilliert, bis man eine feste Masse erhalten hat

b) Halogenide der allgemeinen Formel II (X = Halogen), vorzugsweise Chloride, können mit Hydrazobenzol in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise tertiäre Amine, z. B. Pyridin, Chinolin oder Dimethylanilin, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Äther oder Chloroform, umgesetzt werden. Gegebenenfalls kann ein Überschuß an tertiärem Amin als Lösungsmittel dienen. Die Reaktion kann beispielsweise bei einer Temperatur von 0 bis 50⁰C ausgeführt werden.

c) Bei einer Ausführungsform der unter a) und b) beschriebenen Reaktionen, kann eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in welcher X eine niedere Alkoxygruppe oder ein Halogenatom ist als Ausgangsmaterial verwendet und in Gegenwart eines Kondensationsmittels oder eines säurebindenden Mittels, cyclisiert werden.

2. Umsetzung von l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin in Gegenwart eines säurebinder.den Mittels, oder eines Alkalimetallsalzes des Pyrazolidins, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel R — Hai (worin R obige Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom ist), damit man eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält Die Reaktion wird vorzugsweise ausgeführt, indem man von einem Alkalimetallsalz, vorzugsweise dem Natriumsalz, des l,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidins ausgeht das vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Tetrachlorkohlenstoff, Benzol oder Dimenthylsulfoxid, suspendiert ist wobei man langsam der Suspension das Halogenid R-HaI, vorzugsweise das Bromid, bei Raumtemperatur oder darüber zufügt. Die Reaktion kann durch Erwärmen unter Rückfluß vervollständigt werden.

Die erhaltene Rohverbindung der allgemeinen Formel I kann durch Kristallisation aus Äther oder Äthanol, vorzugsweise aus Äther, oder durch Chromatographie gereinigt werden.

3. Dehydratisierung einer Verbindung der allgemeiien Formel IV

OH

C-CH₂-(CHj)₁-CH CO

(IV)

CO N-Q₁H₅ ίο

worin χ 1 oder 2 bedeutet, mit einem Dehydratisierungsmittel.

Die Reaktion wird unter wasserfreien Bedingungen ausgeführt, wobei man z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid oder Bortrifluorid (vorzugsweise Phosphoroxychlorid) als Dehydratisierungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, vorteilhaft einem tertiären Amin, wie z. 3. Pyridin oder Chinolin, verwendet Die Reaktion kann bei Temperaturen von z.B. 0 bis 40°C ausgeführt werden. Die so erhaltene Rohverbindung kann durch Umkristallisation gereinigt werden, z. B. aus Äthanol oder Äther. Verbindungen der allgemeinen Formel IV können nach üblichen Methoden erhalten werden, z.B. durch Grignard-Reaktion des entsprechenden Ketons mit Methylmagnesiumbromid oder -jodid; das Keton kann durch Verseifung des entsprechenden Ketals erhalten werden, welches seinerseits aus dem entsprechenden Malonsäureester und Hydrazobenzol in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels erhalten wird.

4. Umsetzung unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen einer Verbindung der allgemeinen Formel V

R-CH₂-CO-N-NH-C₆H₅

(V)

40

45

(worin R obige Bedeutung hat) mit einem reaktiven Derivat von Kohlensäure, z. B. einem nieder-Alkylchlorcarbonat oder einem Di-nieder-Alkylcarbonat in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels.

Die Verbindung der allgemeinen Formel V kann nach üblichen Methoden erhalten werden, z.B. aus dem Chlorid der entsprechenden Säure und Hydrazobenzol.

Gewünschtenfalls kann die Reaktion auch in einer einzigen Stufe ausgeführt werden, indem man von einer Mischung eines Nieder-Alkylesters der allgemeinen Formel V

R—CH,- COOAIk

(VI)

60

(worin R obige Bedeutung hat und AUc eine niedere Alkylgruppe ist), Hydrazobenzol und einem reaktiven Derivat von Kohlensäure in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels ausgeht

Diese Reaktionen werden wie folgt näher erläutert: a) Umsetzung unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen einer Verbindung der allgemeinen Formel V mit einem niederen Alkylchlorcarbonat, vorteilhaft Äthylchlorcarbonat, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, vorteilhaft Natriumhydrid oder zerkleinertes Natrium.

Die Reaktion wird vorzugsweise ausgeführt, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel V mit einem Überschuß an Äthylchlorcarbonat erhitzt, und zwar zum Siedepunkt der Reaktionsmischung, z. B. während 1 bis 5 Stunden. Das überschüssige Äthylchlorcarbonat wird dann abdestilliert und der Rückstand in einem Lösungsmittel, z. B. Benzol, gelöst, worauf man in Gegenwart des basischen Kondensationsmittels zwecks Vervollständigung der Reaktion erhitzt z. B. unter Rückfluß während 8 bis 16 Stunden in Gegenwart einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl.

b) Umsetzung unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen einer Verbindung der allgemeinen Formel V mit einem Überschuß an einem Di-nieder-Alkylcarbonat, vorzugsweise Diäthylcarbonat., in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Nairiumamid, Natriumhydrid oder zerkleinertem Natrium. Die Reaktionsmischung wird z. B. 12 bis 24 Stunden am Rückfluß erhitzt.

c) Umsetzung unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen einer Verbindung der allgemeinen Formel Vl, wie dem Äthylester, Hydrazobenzol, einem Di-nieder-Alkylcarbonat, z. B. Diäthylcarbonat und einem Kondensationsmittel, z.B. Natriumhydrid oder zerkleinertes Natriummetall. Die Reaktion wird z. B. ausgeführt indem man eine Mischung einer Verbindung der allgemeinen Formel Vl und des Di-nieder-Alkylcarbonats zu einer Mischung (gehalten auf 50 bis 100° C) aus Hydrazobenzol und einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise Toluol, oder Xylol, fügt wobei die Reaktion vervollständigt wird, indem man die Reaktionsmischung 6 bis 18 Stunden am Rückfluß erhitzt

Die wie vorstehend beschrieben erhaltenen '.'erbindungen der allgemeinen Formel I können aus dem Reaktionsmedium als wässerige Lösungen des entsprechenden Alkalimetall- (z. B. Natrium-)salzes isoliert werden, indem man die Lösung ansäuert z. B. mit Salzsäure, worauf die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Äthanol, Äther, Hexan oder Cyclohexan, oder durch Chromatographie gereinigt wird.

In reiner Form sind die erfindungsgemäß erhaltenen neuen Verbindungen im allgemeinen weiße, kristalline Feststoffe, die in Wasser unlöslich sind, die sich in wässerigen alkalischen Lösungen (unter Bildung der entsprechenden Salze) lösen, und in Äthanol, Methanol, Benzol und Äther löslich sind.

Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel I können erhalten werden, indem man diese mit einem Äquivalent der entsprechenden Base in üblicher Weise neutralisiert Beispielsweise erhält man die Alkalimetallsalze der Verbindung der allgemeinen Formel 1 durch Behandlung mit einem Alkalimetall in Wasser oder wässerigem Alkohol oder mit einem Alkalimetallalkoholat in Alkohol. Die Alkalimetallsalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind löslich in Wasser. Die Erdalkalimetallsalze, z.B. die Calciumsalze, sind im allgemeinen wasserunlöslich und können z.B. durch eine doppelte Zersetzungsreaktion zwischen einer wässerigen Lösung eines löslichen Salzes, vorzugsweise dem Na-SaIz, einer Verbindung der allgemeinen Formel I und einem wasserlöslichen Erdalkalimetallsalz erhalten werden. Beispiele für Salze von Verbindungen der

709 607M71

Formel I gemäß der Erfindung sind die Natrium-, Calcium-, Äthanolamin- und Triäthanolamin-Salze.

Aus den erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen kann man pharmazeutische Zubereitungen mit analytischer, antiinflammstorischer und antipyretische Wirkung schaffen, die als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder mindestens ein Salz hiervon enthalten sowie mindestens einen pharmazeutischen Träger oder Excipienten enthalten, wobei in den Zubereitungen gewünschtenfalls auch mindestens eine weitere übliche therapeutisch aktive Substanz enthalten sein kann.

Pharmazeutische Zubereitungen können nach in der einschlagigen Technik üblichen Methoden hergestellt werden. Für innere Anwendungen sind allgemein Dosierungseinheiten bevorzugt, wobei jede Dosierungseinheit 20 bis 1000 mg, vorzugsweise 50 his 500 mg, des aktiven Bestandteils enthält

Für die orale Verabreichung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I vorzugsweise als Tabletten, überzogene Tabletten oder Kapseln konfektioniert

Für die rektale Verabreichung werden die Verbindungen vorzugsweise als Suppositorien mit üblichen Excipienten, wie Kakaobutter, Glyceride von Fettsäuren und/oder Polyoxyäthylenglykolen zubereitet

Für die parenteral Verabreichung werden vorzugsweise lösliche Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendet vorzugsweise in Form von Ampullen oder Flaschen, die eine lyophilisierte Masse des Salzes enthalten.

Für topische Anwendungen werden die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen beispielsweise als Salben, Cremen oder dermatologische Lösungen konfektioniert, wobei man die Verbindungen der allgemeinen Forme! I in Konzentrationen von 1 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise 5 Gewichtsprozent anwendet

Die tägliche Dosis an zu verabreichender erfindungsgemäß erhaltener Verbindung beträgt beim Erwachsenen bei innerer Verabreichung etwa 50 bis 1000 mg, je nach Art der zu behandelnden Krankheit Für topische Anwendungen werden die topischen Zubereitungen auf den betroffenen Bereich mehrmals täglich, wenn nötig, aufgebracht.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Beispiel 1

43,8 g (0,237 Mol) Hydrazobenzol werden zu einer Lösung von Natriumäthylat erhalten durch Lösen von 6,55 g (0,285 Mol) Natrium in 125 ml wasserfreiem Äthanol, gefügt Sodann werden unter Rühren 59,6 g (0,2612 Mol) Diäthyl-3-methyl-2-butenyl-malonat bei Rückflußtemperatur zugesetzt

Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt woriuf man das Lösungsmittel langsam abdestilliert und die Destillation im Vakuum vervollständigt wird. Der so erhaltene feste Rückstand wird in 400 ml Wasser gelöst und mit Äther gewaschen. Die Lösung wird mit 10%iger HQ angesäuert und das dabei ausgeschiedene 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-{3'-methyl-2'-butenyl)-pyrazolidin wird durch Kristallisation aus Äthanol gereinigt (Fp. 155 bis 156⁰C).

Analyse für C20H20N2O2:
Gefunden: C 75.04, H 632, N 8,65%; berechnet: C 74.97. H 6,29. N 8,74%.

55

60 Arbeitet man in analoger Weise, wobei man aber von Diäthyl-4-methyl-3-pentenyl-malonat ausgeht, dann erhält man l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(4'-methyl-3'-pentenyl)-pyrazolidin vom Fp 136 bis 137° C.

Analyse für C21H22N2O2:
Gefunden: C 75,72, H 6,65, N 8,48%; berechnet: C 75,42, H 6,63, N 8,38%.

Beispiel 2

4,1 g (0,019 Mol) 3-Methyl-2-butenyl-malonylchlorid werden zu einer Lösung von 3,41 g (0,043 Mol) Pyridin in 34 ml Chloroform gefügt, wobei man die Temperatur bei 0 bis 5°C hält 3,61 g (0,019 Mol) Hydrazobenzol, gelöst in 19 ml Chloroform, werden sodann zugefügt

Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt, worauf man mit Äther verdünnt mit Wasser wäscht sodann mit 10%iger Salzsäure und schließlich mit Wasser, bis die Waschwässer gegenüber Phenolphtalein neutral reagieren. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das verbleibende 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(3'-methyl-2'-butenyl)-Pyrazolidin wird aus Äthanol umkristallisiert, Fp. 155 bis 156° C).

Beispiel 3

14,5g (0,097 Mol) l-Brom-3-methyl-2-buten werden zu einer Suspension von 19 g (0,069 Mol) des Natriumsalzes von l,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin in 120 ml Kohlenstofftetrachlorid getropft

Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann 4 Stunden am Rückfluß erhitzt Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und das Fütrat wird zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird gründlich mit Äther gewaschen und in wässerigem Natriumhydroxyd wieder gelöst.

Nach Waschen mit Äther wird die alkalische Lösung mit 10%iger Salzsäure angesäuert und das ausgeschiedene U-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(3'-methyl-2'-buter.yl)-pyrazolidin aus Äther umkristallisiert; Fp. 155 bis 156"C).

Beispiel 4

3,87 g (0,0237 Mol) l-Brom-4-methyl-3-penten werden unter Rühren zu einer Lösung von 5 g (0,0182 Mol] des Natriumsalzes von l^-Diphenyl-S.S-dioxopyrazolidin in 40 ml Dimethylsulfoxyd getropft wobei dif Temperatur bei 50 bis 60° C gehalten wird.

Die Reaktionsmischung wird dann 6 Stunden be 6O⁰C gerührt Das Lösungsmittel wird im Vakuun abdestilliert und der Rückstand wird gleichzeitig mi 100 ml Äther und 10 ml 10%iger Salzsäure behandelt

Die ätherische Schicht wird abgetrennt nut Wasse gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet um eingedampft

Das so erhaltene teerige Produkt wird durc Chromatographie an Silikagel gereinigt (Lösungsmitte Benzol, 9 :1 Benzol-Äthylacetat Mischung).

Die erhaltene Fraktion wird zur Trockne eing« dampft und der Rückstand wird mit Äther verriebe Man erhält U-Diphenyl-3^-dioxo-4-(4'-methyl-3'-pei tenyO-pyrazolidin vom Fp. 136 bis 137° C

Beispiel 5

a) eine Lösung von 0,4 Mol Methylmagneshimjodid 200 ml trockenem Äther wird in eine Lösung von 253 (0.080 Mol) U-Diphenyl-3^-dioxo-4-(3'-oxo-butyl)-p

razolidin in 400 ml trockenem Benzol getropft, wobei man die Temperatur auf 0 bis 10° C hält.

Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter äußerem Kühlen zersetzt, indem man sorgsam eine gesättigte Ammonchloridlösung zusetzt.

Die wässerige Schicht wird mit Äther gewaschen und mit 10%iger Salzsäure angesäuert.

l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(3'-methyl-3'-hydroxy-butyl)-pyrazolidin scheidet sich als teeriger Stoff ab, der sich verfestigt (Fp. 145 bis 146⁰C).

b) 10,15 g (0,03 Mol) l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(3'-methyl ^'-hydroxy-butyO-pyrazolidin, gelöst in 50 ml Pyridin, werden tropfenweise zu einer Lösung von 7,2 g (0,047 Mol) POCb in 13,8 ml Pyridin gefügt, wobei die Temperatur bei 0 bis 5° C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in 40 ml Wasser gegossen. Die Lösimg wird mittels 15%iger Salzsäure auf pH 5,4 eingestellt Es scheidet sich ein teeriger Stoff ab, der gesammelt und aus Äthanol kristallisiert wird, wobei man l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(3'-methyl-2'-butenyI)-pyrazolidin vom Fp. 155 bis 156° C erhält. Arbeitet man in analoger Weise, wobei man aber von 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(4'-methyl-4'-hydroxy-pentyl)-pyrazolidin ausgeht, dann erhält man l,2-DiphenyI-3₁5-dioxo-4-(4'-methyl-3'-pentenyl)-pyrazQ!idin.

Beispiel 6

9,2 g (0,063 Mol) einer Lösung von 5-Methyl-4-hexe- noyl-chlorid in 10 ml Benzol werden unter Rühren zu einer Mischung aus 10,55 g (0,057 Mol) Hydrazobenzol, 50 ml Benzol, 2,47 g (0,068 Mol) Natriumhydroxyd und 20 ml Wasser gefügt, wobei man bei 10° C hält Die erhaltene gelbe, dicke Suspension wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert

Der erhaltene Feststoff wird mit Benzol gewaschen und aus Methanol kristallisiert, wobei man 5-Methyl-4-hexenoyl-N,N'-diphenylhydrazin erhält

5 g (0,017 Mol) 5-Methyl-4-hexenoyl-N,N'-diphenylhydrazin und 9,22 g (0,085 Mol) Äthylchlorcarbonat werden 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und sodann wird der Überschuß an Äthylchlorcarbonat abdestilliert Der so erhaltene ölige Rückstand wird in 50 ml trockenem Benzol gelöst und 12 Stunden unter Rückfluß erwärmt, und zwar in Gegenwart von 1,23 g (0,025 Mol) einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl. Die Reaktionsmischung wird dann durch sorgfältigen Zusatz von Wasser unter äußerem Kühlen zersetzt Die wässerige Lösung wird mit Äther gewaschen und mit 10%iger Salzsäure angesäuert, worauf man das ausgeschiedene l^-Diphenyl-3^-dioxo-4-(3'-methyl-2'-butenyl)-pyrazolidin aus Äthanol kristallisiert (Fp. 155 bis 156° C).

Beispiel 7

2 g (0,0068 Mol) :~Methyl-4-hexenoyl-N,N'-diphenyl- hydrazin und 1,21 g (0,0102 Mol) Diäthylcarbonat in 30 ml Benzol werden 18 Stunden lang in Gegenwart von 0,4 g (0,0102 Mol) Natriumamid unter Rückfluß erwärmt Nach Kühlen wird die Reaktionsmischung durch vorsichtigen Zusatz von Wasser zersetzt, und die wässerige Schicht wird mit Äther gewaschen und mit 10%iger Salzsäure angesäuert Das sich ausscheidende ^blJ

55

60

65

Beispiel 8

Eine Mischung aus 7,19 g (0,046 Mol) ÄthyI-5-methyl-4-hexenoat und 5,76 g (0,048 Mol) Diäthylcarbonat wird zu einer Mischung aus 7,36 g (0,040 Mol) Hydrazobenzol, 8 g (0,167 Mol) einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl und 120 ml trockenem Xylol zugesetzt, die auf 75⁰C erwärmt ist. Die Reaktionsmischung wird 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt, und nach dem Abkühlen wird sie sorgfältig mit Wasser behandelt. Die wässerige Schicht wird mit Äther gewaschen und mit 10%iger Salzsäure angesäuert.

Das sich ausscheidende l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(3'-methyl-2'-butenyl)-pyrazolidin wird aus Äthanol kristallisiert, Fp. 155 bis 156° C. Arbeitet man in analoger Weise, wobei man aber von Äthyl-6-methyl-5-heptenoat ausgeht, dann erhält man l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(4'-methyl-3'-pentenyl)-pyrazolidin.

Beispiel 9

12,5 g (0,039 Mol) l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(3'-methyl-2'-butenyl)-pyrazolidin werden durch Erhitzen in einer Lösung von Natriumäthylat gelöst, die man aus 0,89 g (0,039 Mol) Natrium und 90 ml trockenem Äthanol erhalten hat. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck abdestilliert und das Natriumsalz des 1.2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(3'-methyI-2'-butenyl)-py razoüüins wird als elfenbeinweißer Feststoff erhalten.

Beispiel 10

10 g des Natriumsalzes von l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4· (3'-methyl-2'-butenyl)-pyrazolidin, gelöst in 150 ml Was ser werden unter Rühren mit einer gesättigter wässerigen Lösung von Calciumchlorid r lange behandelt, bis sich kein Niederschlag mehr bildet Da; ausgefallene Calciumsalz wird abfiltriert, mit Wassei gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung pharmazeutischer Präparate aus den erfindungsgemäl erhaltenen Verbindungen.

Beispiel 11

Tabletten	A	B	B	C	C
	(mg)	(mg)	(mg)	(mg)	(mg)
l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-	200	300	400
4-(3'-methyl-2'-butenyl)-
pyrazolidin
Mikrokristalline Cellulose	50	50	50
Maisstärke	77	115	115
Talk und Magnesiumstearat	3	5	5
Beispiel 12


A
(mg)

^^y^iy^yJpy lidin wird durch Kristallisation aus Äthanol gereinigt Fp. 155 bis 156° C

Harte Gelatine-Kapseln
Jede Kapsel enthält:

l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-

4-(3'-methyl-2'-butenyl)-

pyrazolidin

200

300

400 5

20 31 13

Beispiel 13

ABC

(mg) (mg) (mg)

.—___ j Überzogene Tabletten,
K.?rn:

l,2-Diphenyl-3,5-dioxo- 200 300 400

4-(3'-methyl-2'-butenyl)-

pyrazolidin ^l0

Mikrokristalline Cellulose 130 170 210 Maisstärke, Talk und

Magnesinmstearat

Überzug "⁵

Zucker, Gummiarabicum, Farbstoffe und Titandioxyd.

ABC (mg) (mg) (mg)

20

Endgewicht 550 700 850

Beispiel 14
Dermatologische Lösung _2S

l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(3'-methyl-

2'-butenyl)-pyrazolidin 5 g

Dimethylsulfoxyd 85 g

Destilliertes Wasser 10 g .v>

Beispiel 15
Salbe

1,2- Diphenyl-3,5-dioxo-4-(3'-methyl- 35

2'-butenyl)-pyrazolidin 5 g

Meihyl-p-hydroxybenzoat 0,1 g

Propyl-p-hydroxybenzoat 0,02 g

Lanolin 5.88 g

Weiße Vaseline 89 g 40

238 /

6 ^M

Beispiel 16 Cremen

1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(3'-methyl-

2'-butenyl)-pyrazolidin 5 g

Cetylalkohol 7,5 g

Glycerylmonostearat 3,75 g

Lanolin 230 g

Weiße Vaseline 27,00 g

Methyl-p-hydroxybenzoat 0,09 g

Propyl-p-hydroxybenzoat 0,05 g

Destilliertes Wasser q. s. auf 100 g

Beispiel 17

Suppositorien A B

1,2-Piphenyl-3,5-dioxo- 300 mg 400 mg

4-(3'-methyl-2'-butenyl)-

pyrazolidin

Glyceride von Fettsäure q. s.

Gewicht der Suppositorien 2 g 2 g

Beispiel 18 Fläschchen, die eine lyophilisierte Masse enthalten

l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(3'-methyl-

2'-butenyl)-pyrazolidin-Na-Salz 250 mg

N atriumglycollat 250 mg

Destilliertes Wasser q. s. für eine lyophilisierte Lösung zwecks Erhalt einer festen Masse

Lösungsmittel-Fläschchen Zweimal destilliertes Wasser 5 ml

Claims

Patentansprüche:

i. l^-Diphenyl-3^-diox(v4-substituierter Pyrazolidine der allgemeinen Formel I

R-CH

CO

(D