DE2731662C2

DE2731662C2 -

Info

Publication number: DE2731662C2
Application number: DE2731662A
Authority: DE
Inventors: Joseph M. Hacienda San Diego De Los Padres Mexiko Mx Muchowski; Arthur F. Los Altos Calif. Us Kluge
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1976-07-14
Filing date: 1977-07-13
Publication date: 1989-11-09
Also published as: FI63407B; AU513385B2; CH651045A5; YU43157B; ES470213A1; PT66779A; IL52492A0; IT1117314B; DE2731662A1; PL199602A1; DK307677A; FR2361396B1; NO772493L; HK17581A; JPS539789A; GR61607B; PT66779B; MY8100371A; SE434644B; YU47683A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf Pyrrol- 1-carbonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneistoffe mit insbesondere entzündungshemmender, analgetischer und antipyretischer Wirkung.

Acylierte Pyrrole und Indole sind aus Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage (1973), Band VII/2a, S. 277 ff. bekannt. 5-Benzoyl-1,4- dimethylpyrrol-2-essigsäuren werden im Journal of Medicinal Chemistry 16, 1973, S. 172-174, als gute entzündungshemmende Wirkstoffe beschrieben. Als Tokolytikum ist Fenoterol-Hydrobromid, Moderne Arzneimittel, Ergänzungsband 1975, S. 116, zu erwähnen.

Gegenstand der Erfindung sind Pyrrol-1- carbonsäurederivate der allgemeinen Formel

und deren einzelne 1-Säureisomere und d-Säureisomere und deren pharmazeutisch unbedenkliche, nicht-toxische Ester und Salze, worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R¹ Wasserstoff oder einen Methyl-, Chlor- oder Bromsubstituenten in der 3-, 4- oder 5-Stellung des Furan- bzw. Thiophenrings bedeutet.

Ferner bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und auf die Verwendung dieser Verbindungen mit Ausnahme der reinen d- Isomeren als Arzneimittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Ausnahme der d-Säureisomeren und der Derivate derselben zeigen eine entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkung und sind somit brauchbar für die Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und/oder fiebrigen Zuständen bei Menschen und Säugetieren, wie im folgenden mehr im einzelnen beschrieben wird. Sie sind auch Relaxantien für die glatte Muskulatur.

Der Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliche, nicht toxische Ester und Salze", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf von unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen abgeleitete Alkylester bzw. auf von pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen anorganischen oder organischen Basen abgeleitete Salze.

Typische Alkylestergruppen sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isoamyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl-, Octyl-, Nonyl-, Isodecyl-, 6- Methyldecyl- und Dodecylester.

Zu den von anorganischen Basen abgeleiteten Salzen gehören Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Ferro-, Zink-, Kupfer-, Mangano-, Aluminium-, Ferri-, Manganisalze und dergl. Besonders bevorzugt werden die Ammonium-, Kalium-, Natrium-, Calcium- und Magnesiumsalze. Zu den von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht toxischen Basen abgeleiteten Salzen gehören Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschließlich natürlich vorkommenden substituierten Aminen, cyclischen Aminen und basischen Ionenaustauscherharzen, wie Isopropylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Äthanolamin, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthylaminoäthanol, Tromethamin, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Äthylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, N-Äthylpiperidin, Polyaminharze und dergl. Besonders bevorzugte organische nicht toxische Basen sind Isopropylamin, Diäthylamin, Äthanolamin, Piperidin, Tromethamin, Cholin und Coffein.

Die neuen Verbindungen der Formeln A und B sowie der weiter unten angegebenen Formeln XI und XII liegen als Paare von optischen Isomeren (oder Enantiomorphen) vor, d. h. als dℓ-Gemische. Jedoch umfaßt die vorliegende Verbindung sowohl die einzelnen optischen Isomeren als auch die dℓ-Gemische davon.

Wenn die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden sollen, um eine physiologische Reaktion hervorzurufen, z. B. eine entzündungshemmende, analgetische oder antipyretische Wirkung, d. h. wenn sie als Arzneimittel verwendet werden sollen, besteht eine bevorzugte Untergruppe aus den Verbindungen der Formeln A und B und deren ℓ-Säureisomeren sowie deren Estern und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen.

Eine weitere Untergruppe von als Arzneimittel verwendeten Verbindungen umfaßt die Verbindungen der Formeln A und die ℓ-Säureisomeren der Formel A und deren Ester und pharmazeutisch unbedenkliche Salze; diese Untergruppe kann in zwei weitere Untergruppen unterteilt werden, die

(a) die Verbindungen der Formel A, d. h. die dℓ-Verbindungen, worin R und R¹ beide Wasserstoff bedeuten und X Schwefel darstellt, und
(b) die ℓ-Säureisomeren der Formel B, worin R und R¹ beide Wasserstoff bedeuten und X Schwefel darstellt,

und deren Ester und pharmazeutisch unbedenkliche Salze umfassen.

Die d-Säureisomeren der Formeln A und B und deren Ester und pharmazeutisch unbedenkliche Salze sind als Zwischenprodukte für die Herstellung der dℓ-Säuren der Formeln A und B brauchbar, wie weiter unten mehr im einzelnen beschrieben werden wird.

Die neuen erfindungsgemäßen dℓ-Verbindungen können mittels eines Verfahrens hergestellt werden, das durch das folgende Reaktionsschema erläutert wird:

worin X, R und R¹ die obigen Bedeutungen haben und R² eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, Isopropyl oder n-Butyl, bedeutet.

Bei der praktischen Ausführung des oben umrissenen Verfahrens werden zur Herstellung der Verbindungen der Formel IV, worin R Wasserstoff bedeutet, äquimolare Mengen Äthanolamin der Formel I und 1,3-Acetondicarbonsäuredimethylester der Formel II bei einer Temperatur von ca. 0°C bis ca. Raumtemperatur umgesetzt, wobei sich leicht eine Lösung des Vinylamins der Formel III bildet, das dann, vorzugsweise in situ, unter wasserfreien Bedingungen in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel mit 2-Bromacetaldehyd oder 2-Chloracetaldehyd behandelt wird, und zwar bei ca. 40 bis ca. 100°C während eines Zeitraums von ca. 30 Minuten bis ca. 16 Stunden. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind aprotische Lösungsmittel, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Chloroform, Dichlormethan und dergl. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion in Lösung in Acetonitril bei Rückflußtemperatur ca. 1 Stunde lang ausgeführt. Der 2- Bromacetaldehyd bzw. 2-Chloracetaldehyd, die als Reagentien dienen, sind bekannte Verbindungen oder können durch Pyrrolyse der entsprechenden Diäthylacetale in Gegenwart von Oxalsäuredihydrat erhalten werden.

Um die Verbindungen der Formel IV herzustellen, worin R eine Niederalkylgruppe, die vorzugsweise unverzweigt ist, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wird ein wäßriges Gemisch aus Äthanolamin der Formel I und 1,3-Acetondicarbonsäureester der Formel II mit einer Verbindung der Formel:

worin X Brom oder Chlor bedeutet und R³ eine Niederalkylgruppe, die vorzugsweise unverzweigt ist, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, insbesondere mit 1-Bromaceton, 1-Brom-2-butanon, 1-Brom-2-pentanon oder 1-Brom-2-hexanon, bei ca. 40 bis ca. 100°C während eines Zeitraums von ca. 30 Minuten bis ca. 16 Stunden behandelt. Gemäß der bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion bei einer Temperatur von ca. -10°C bis ca. Raumtemperatur während ca. einer bis ca. 6 Stunden ausgeführt. Die Reagentien der Formel:

sind bekannte Verbindungen.

Durch Veresterung der Verbindung der Formel IV mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart eines tertiären Amins, d. h. Triäthylamin, Pyridin und dergl., gegebenenfalls in Gegenwart eines Colösungsmittels, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur von ca. -10°C bis ca. Raumtemperatur während ca. 10 Minuten bis ca. 2 Stunden erhält man das entsprechende Mesylat der Formel V, das dann durch Umsetzung mit Natriumjodid in Lösung in Acetonitril bei Rückflußtemperatur während ca. einer bis ca. 10 Stunden in das entsprechende N-(2-Jodäthyl)-pyrrol der Formel VI übergeführt wird.

Durch Umsetzung der Jodäthylverbindungen der Formel VI mit Natriumhydrid in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, werden dann 1,2- Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarbonsäuredimethylester und dessen in 6-Stellung alkylsubstituierte Derivate der Formel VII erhalten. Diese Cyclisierung wird unter einer inerten Atmosphäre, d. h. unter einer Argon- oder Stickstoffatmosphäre, bei Temperaturen in der Größenordnung von ca. 15 bis ca. 40°C während eines Zeitraums von ca. 15 Minuten bis ca. 4 Stunden ausgeführt. Die besten Ergebnisse werden erhalten, wenn man die Reaktion bei Raumtemperatur ausführt, und zwar ca. 30 Minuten lang, wenn R Wasserstoff bedeutet.

Die Verbindungen der Formel VII können auch durch direkte Cyclisierung des Mesylates der Formel V mit Natriumhydrid in Lösung in Dimethylformamid bei ca. -10°C bis ca. Raumtemperatur während ca. 30 Minuten bis ca. 2 Stunden erhalten werden.

Die basische Hydrolyse einer Verbindung der Formel VII mit einem Alkalimetallhydroxyd oder Alkalimetallcarbonat, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergl., in einem wäßrigen niederen aliphatischen Alkohol, z. B. Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur während ca. 4 bis ca. 24 Stunden liefert die entsprechende freie Disäure dre Formel VIII, d. h. 1,2-Dihydro- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarbonsäure und deren 6- Alkylderivate. Die Hydrolyse wird vorzugsweise unter Verwendung von wäßrig-methanolischem Kaliumhydroxyd bei Rückflußtemperatur während ca. 10 Stunden ausgeführt.

Die Carbonsäuregruppe am Kohlenstoffatom 1 in der Verbindung der Formel VIII wird dann durch Behandlung mit einem niederen aliphatischen Alkohol, z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Butanol und dergl., in Gegenwart von Chlorwasserstoff selektiv verestert, um die entsprechende 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäurealkylester- 7-carbonsäure der Formel IX zu erzeugen. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von ca. 0 bis ca. 50°C ca. 1 bis ca. 4 Stunden lang ausgeführt.

Die Decarboxylierung der monoveresterten Verbindungen der Formel IX zu den entsprechenden Verbindungen der Formel X, den Schlüsselzwischenprodukten im Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, wird erzielt, indem man die Verbindung der Formel IX während eines zur Beendigung der Umsetzung ausreichenden Zeitraums auf eine erhöhte Temperatur in der Größenordnung von ca. 230 bis ca. 280°C erhitzt. Der Verlauf der Reaktion kann anhand der Geschwindigkeit der Kohlendioxydentwicklung und anhand der Dünnschichtchromatographie verfolgt werden, wobei die Decarboxylierung im allgemeinen innerhalb von ca. 45 bis ca. 90 Minuten beendet ist. Das Reaktionsprodukt, nämlich ein 1,2-Dihydro-3H-pyrollo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäurealkylester und dessen 6-Alkylderivate der Formel X, kann durch chromatographische Methoden gereinigt werden. Insbesondere bei der Decarboxylierung von kleinen Ansätzen von Verbindungen der Formel IX kann das Reaktionsprodukt der Formel X aber auch direkt aus dem Reaktionsgefäß destilliert werden.

Die Kondensation einer Verbindung der Formel X mit einem Amid der Formel:

worin X und R¹ die obigen Bedeutungen haben, liefert die entsprechenden, in 5-Stellung substituierten 1,2-Dihydro- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäurealkylester der Formel XI bzw. XII.

Diese Reaktion wird in einem inerten organischen aprotischen Lösungsmittel und in Gegenwart von Phosphoroxychlorid bei Rückflußtemperatur während ca. 1 bis ca. 72 Stunden unter einer inerten Atmosphäre ausgeführt, wonach in Gegenwart von Natriumacetat weitere ca. 2 bis ca. 10 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt wird. Anstelle von Phosphoroxychlorid können auch andere Säurechloride, wie Phosgen oder Oxalylchlorid, verwendet werden.

Gemäß der bevorzugten Ausführungsform wird diese Kondensation ausgeführt, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel X in einem geeigneten Lösungsmittel zu einem vorher zum Rückfluß erhitzten Gemisch aus 1,1 bis 2 molaren Äquivalenten sowohl des gewünschten Amides als auch von Phosphoroxychlorid in dem gleichen Lösungsmittel zusetzt, das so erhaltene Reaktionsgemisch ca. 2 bis ca. 30 Stunden unter einer Argonatmosphäre zum Rückfluß erhitzt und danach ca. 3 bis ca. 10 molare Äquivalente Natriumacetat hinzugibt, worauf man weitere ca. 4 bis ca. 6 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt.

Angemessene Lösungsmittel für diese Reaktion sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und dergl., Dimethoxyäthan und Tetrahydrofuran. Das bevorzugte Lösungsmittel ist 1,2-Dichloräthan.

Repräsentative Beispiele von verwendbaren N,N-Di- methylamiden sind: N,N-Dimethylthiophen-2-carboxamid, N,N-Dimethylfuran-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-3-methylthiophen-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-4-methylthiophen-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-5-methylthiophen-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-4-chlorthiophen-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-5-chlorthiophen-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-3-bromthiophen-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-5-bromthiophen-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-3-methylfuran-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-4-methylfuran-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-4-chlorfuran-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-5-chlorfuran-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-4-bromfuran-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-5-bromfuran-2-carboxamid, N,N-Dimethylthiophen-3-carboxamid und N,N-Dimethylfuran-3-carboxamid.

Diese Amide können in herkömmlicher Weise aus den entsprechenden Thiophen- bzw. Furan-2- oder -3-carbonsäuren hergestellt werden, d. h. durch Überführung in die Säurechloride und anschließende Behandlung mit Dimethylamin.

Nach alkalischer Hydrolyse der Alkylestergruppe in einer Verbindung der Formel XI bzw. XII werden die entsprechenden freien Säuren der Formal A bzw. B erhalten. Die Hydrolyse wird in herkömmlicher Weise mit einem Alkalimetallhydroxyd oder Alkalimetallcarbonat, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergl., in einem wäßrigen niederen aliphatischen Alkohol, z. B. Methanol, Äthanol und dergl., bei einer Temperatur von ca. Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur ca. 30 Minuten bis ca. 4 Stunden lang unter einer inerten Atmosphäre ausgeführt. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird diese Hydrolyse mit wäßrig-methanolischem Kaliumhydroxyd bei Rückflußtemperatur ca. 2 Stunden lang ausgeführt.

Die Verbindungen der Formel A und B können nach dem Fachmann bekannten Verfahren aufgespalten werden, um die entsprechenden einzelnen Isomeren zu erhalten. So kann z. B. die Verbindung der Formel A, worin R und R¹ beide Wasserstoff bedeuten und X Schwefel darstellt, einer weiteren Behandlung gemäß folgendem Schema unterworfen werden:

Eine detailliertere Beschreibung dieser Verfahrensweise ist in Beispiel 10 B-1 wiedergegeben.

Die ℓ-Säureisomeren und d-Säureisomeren der Verbindungen der Formel A und B können aber auch erhalten werden, indem man auf die diastereomeren α-Phenyläthylester der Verbindungen der Formel A und B die bekannte Methode der Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) anwendet und dann eine Säurespaltung ausführt. Somit kann man z. B. die Verbindung der Formel A, worin R und R¹ beide Wasserstoff bedeuten und X Schwefel darstellt, einer weiteren Behandlung gemäß folgendem Schema unterwerfen:

Eine detailliertere Beschreibung dieses Verfahrens ist in Beispiel 10 B-2 wiedergegeben.

Die freien Säuren der Formel A und B können nach herkömmlichen Verfahren in andere Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen übergeführt werden, z. B. durch Behandlung mit

(a) dem Alkohol, der dem gewünschten Ester entspricht, in Gegenwart einer starken Mineralsäure,
(b) einem ätherischen Diazoalkan oder
(c) dem gewünschten Alkyljodid in Gegenwart von Lithiumcarbonat.

Die ℓ-Säureisomeren können nach den obigen Verfahren (b) und (c) in ihre Alkylester übergeführt werden.

Die Salzderivate der Verbindungen der Formeln A und B und deren ℓ-Säureisomere werden hergestellt, indem man diese freien Säuren mit einer entsprechenden Menge einer pharmazeutisch unbedenklichen Base behandelt. Repräsentative pharmazeutisch unbedenkliche Basen sind Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Lithiumhydroxyd, Ammoniak, Calciumhydroxyd, Magnesiumhydroxyd, Ferrohydroxyd, Zinkhydroxyd, Kupferhydroxyd, Manganohydroxyd, Aluminiumhydroxyd, Ferrihydroxyd, Manganihydroxyd, Isopropylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Äthanolamin, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthylaminoäthanol, Tromethamin, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Äthylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, N-Äthylpiperidin, Polyaminharze und dergl. Die Reaktion wird in Wasser allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von ca. 0 bis ca. 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, ausgeführt. Typische inerte, mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Das anzuwendende Molverhältnis von Verbindungen der Formel A oder B oder deren ℓ-Säureisomeren zu Base wird so gewählt, daß sich das für ein beliebiges spezielles Salz gewünschte Verhältnis ergibt. Wenn man z. B. die Calciumsalze oder Magnesiumsalze der Verbindungen der Formel A oder B oder der ℓ-Säureisomeren davon herstellen will, kann die als Ausgangsmaterial dienende freie Säure mit mindestens 0,5 molaren Äquivalenten pharmazeutisch unbedenklicher Base behandelt werden, um ein Neutralsalz herzustellen. Wenn die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel A oder B oder der ℓ-Säureisomeren davon hergestellt werden, wird mindestens ¹/₃ molares Äquivalent der pharmazeutisch unbedenklichen Base verwendet, wenn man ein Neutralsalz zu erzeugen wünscht.

Nach dem bevorzugten Verfahren können die Calciumsalze und Magnesiumsalze der Verbindungen der Formel A und B und der ℓ-Säureisomeren davon hergestellt werden, indem man die entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalze mit mindestens 0,5 molaren Äquivalenten Calciumchlorid bzw. Magnesiumchlorid in einer wäßrigen Lösung allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von ca. 20 bis ca. 100°C behandelt. Vorzugsweise können die Aluminiumsalze der vorliegenden Verbindungen hergestellt werden, indem man die entsprechenden freien Säuren mit mindestens ¹/₃ molarem Äquivalent eines Aluminiumalkoholats, wie Aluminiumtriäthylat, Aluminiumtripropylat und dergl., in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Xylol, Cyclohexan und dergl., bei einer Temperatur von ca. 20 bis ca. 115°C behandelt. Ähnliche Verfahren können angewandt werden, um Salze von anorganischen Basen herzustellen, die für eine leichte Umsetzung nicht genügend löslich sind.

Es versteht sich, daß die Isolierung der hier beschriebenen Verbindungen gewünschtenfalls mit Hilfe jedes beliebigen geeigneten Trennungs- oder Reinigungsverfahrens ausgeführt werden kann, beispielsweise durch Extraktion, Filtration, Eindampfen, Destillation, Kristallisation, Dünnschichtchromatographie, Säulenchromatographie, Hochdruck- Flüssigkeitschromatographie (HPCL) oder eine Kombination dieser Verfahrensweisen. Erläuterungen von geeigneten Trennungs- und Isolierungsverfahren finden sich in den folgenden Beispielen. Jedoch könnten natürlich auch andere äquivalente Trennungs- oder Isolierungsverfahren angewandt werden.

Obgleich die d-Säureisomeren an und für sich nicht als medizinische Mittel verwendet werden, können sie gewünschtenfalls in ihre pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Ester und Salze übergeführt werden, und zwar nach den für die Überführung der ℓ-Säureisomeren in ihre pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Ester und Salze beschriebenen Verfahren.

Die Verbindungen der Formeln A und B und deren ℓ-Säureisomere und deren pharmazeutisch unbedenkliche, nicht toxische Ester und Salze sind brauchbar als entzündungshemmende Mittel, analgetische Mittel, Hemmstoffe für die Agglutination, fibrinolytische Mittel und Relaxantien für die glatte Muskulatur. Diese Verbindungen können sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch verwendet werden.

Diese Verbindungen enthaltenden Mittel sind brauchbar für die Behandlung und Beseitigung von Entzündungen, wie entzündlichen Zuständen des Skelettmuskelsystems, der Skelettgelenke und anderer Gewebe, z. B. für die Behandlung von entzündlichen Zuständen, wie Rheumatismus, Concussio, Laceratio, Arthritis, Knochenbrüche, posttraumatische Zustände und Gicht. Falls die obigen Zustände Schmerzen und fiebrige Zustände in Kombination mit Entzündungen umfassen, eignen sich die vorliegenden Verbindungen für die Linderung dieser Zustände sowie der Entzündung.

Die Verabreichung der Wirkstoff der Formel A bzw. B oder ihrer ℓ-Säureisomeren und ihrer pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Ester und Salze in einem geeigneten pharmazeutischen Präparat kann nach beliebigen akzeptierten Verabreichungsverfahren für Mittel für die Behandlung von Entzündungen, Schmerzen oder fiebrigen Zuständen oder für die Prophylaxe derselben erfolgen. Somit kann die Verabreichung z. B. oral, parenteral oder topisch in Form von festen, halbfesten oder flüssigen Darreichungsformen erfolgen, wie beispielsweise Tabletten, Suppositorien, Pillen, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Cremes, Lotionen, Salben oder dergl., vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten, die sich für die einfache Verabreichung von genauen Dosierungen eignen. Die Präparate enthalten einen herkömmlichen pharmazeutischen Träger oder ein herkömmliches pharmazeutisches Excipiens und einen Wirkstoff der Formel A oder B oder seine ℓ-Säureisomeren und seine pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Ester und Salze und können außerdem andere medizinische Mittel, pharmazeutische Mittel, Träger, Hilfsstoffe usw. enthalten.

Die bevorzugte Art der Verabreichung für die oben angegebenen Zustände ist die orale Verabreichung unter Anwendung einer zweckmäßigen täglichen Dosierung, die nach dem Grad der Beeinträchtigung eingestellt werden kann. Im allgemeinen wird eine tägliche Dosierung von 25 bis 500 mg des Wirkstoffes der Formel A oder B oder seiner ℓ-Säureisomeren und seiner pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Ester und Salze angewandt. Die meisten Zustände reagieren auf Behandlung unter Anwendung einer Dosierung in der Größenordnung von 0,5 bis 6 mg pro kg Körpergewicht und pro Tag. Für eine derartige orale Verabreichung wird ein pharmazeutisch unbedenkliches, nicht toxisches Präparat gebildet, indem man beliebige der normalerweise verwendeten Excipientien, wie z. B. pharmazeutische Sorten von Mannit, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talkum, Cellulose, Glucose, Gelatine, Saccharose, Magnesiumcarbonat und dergl., einmischt. Derartige Präparate können in Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Formulierungen für die protrahierte Freigabe und dergl. vorliegen.

Die Wirkstoffe der Formel A oder B oder ihre ℓ-Säureisomere und ihre pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Ester und Salze können zu einem Suppositorium formuliert werden unter Verwendung von beispielsweise Polyalkylenglycolen, wie Polypropylenglycol, als Träger. Flüssige, pharmazeutisch verabreichbare Präparate können z. B. hergestellt werden, indem man einen Wirkstoff der oben beschriebenen Art und allfällige pharmazeutische Hilfsstoffe in einem Träger, wie beispielsweise Wasser, physiologische Kochsalzlösung, wäßrige Dextrose, Glycerin, Äthanol und dergl., löst, dispergiert usw., um dadurch eine Lösung oder Suspension zu bilden. Gewünschtenfalls kann das zu verabreichende pharmazeutische Präparat auch geringe Mengen nicht toxischer Hilfssubstanzen, wie Netzmittel oder Emulgatoren, pH-Puffermittel und dergl., wie beispielsweise Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triäthanolaminoleat, usw., enthalten.

Verfahren zur Herstellung derartiger Darreichungsformen sind bekannt oder für den Fachmann naheliegend; siehe z. B. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 14. Auflage, 1970. Das zu verabreichende Präparat enthält in jedem Falle eine pharmazeutisch wirksame Menge des Wirkstoffes oder der Wirkstoffe, die eine Linderung des speziellen zu behandelnden Zustandes gemäß den Lehren der Erfindung hervorruft.

Die Verbindungen der Formel A und B und ihre ℓ- Säureisomeren und ihre nicht toxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Ester und Salze, die oben beschrieben wurden, sind auch Relaxantien für die glatte Muskulatur des Uterus und sind somit brauchbar für die Aufrechterhaltung der Gravidität von graviden Menschen und Säugetieren zum Nutzen der Mutter und/oder des Fötus, bis die Beendigung der Gravidität vom medizinischen Standpunkt als günstig oder günstiger für die Mutter und/oder den Fötus angesehen wird. Es versteht sich jedoch, daß die Verabreichung der hier beschriebenen Verbindungen in bestimmten Fällen, z. B. wenn die Geburt bereits begonnen hat, d. h. wenn die Mutter Kontraktionen des Uterus erfährt, insbesondere in der Nähe des Geburtstermins, den graviden Zustand nicht während einer unbestimmten Zeit aufrechtzuerhalten vermag. In solchen Fällen wird die Gravidität stattdessen höchstwahrscheinlich etwas "verlängert"; dieser Faktor kann für die Mutter und/oder den Fötus vorteilhaft sein.

Insbesondere werden die Verbindungen der Formel A und B und ihre ℓ-Säureisomeren und ihre pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Ester und Salze als Mittel zur Verzögerung des Beginns oder zum Hinausschieben der Geburt verwendet. Der Ausdruck "zur Verzögerung des Beginns der Geburt", wie er hier verwendet wird, soll diejenige Verzögerung der Geburt umfassen, die durch Verabreichung der Verbindung der Formel A oder B oder ihrer ℓ-Säureisomeren und ihre pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Ester und Salze in einem beliebigen Zeitpunkt vor Beginn der Kontraktionen des Uterusmuskels verursacht wird. Somit soll der oben erwähnte Ausdruck die Verhinderung des Abortus in frühen Stadien der Gravidität, d. h. ehe der Fötus "lebensfähig" ist, sowie die Verzögerung der vorzeitigen Geburt umfassen; der letztere Ausdruck wird manchmal in bezug auf diejenigen vorzeitigen Wehen angewendet, die in späteren Stadien der Gravidität auftreten, wenn der Fötus als "lebensfähig" angesehen wird. In jedem Falle werden die Mittel als prophylaktische Mittel verabreicht, indem ihre Verabreichung den Beginn der Geburt zu verhindern vermag. Diese Verabreichung ist besonders nützlich bei der Behandlung von Frauen, die bereits spontanen Abortus, Fehlgeburten oder vorzeitige Geburten, d. h. Geburten vor dem Geburtstermin, erfahren haben. Eine solche Verabreichung ist auch nützlich, wenn es klinische Anzeichen dafür gibt, daß die Gravidität vor diesem Zeitpunkt beendet werden könnte, und wenn die Verabreichung als günstig für die Mutter und/oder den Fötus angesehen wird.

Bei Tieren kann diese Behandlung auch angewandt werden, um die Geburten bei einer Gruppe von graviden Tieren zu synchronisieren, so daß sie im gleichen Zeitpunkt oder ungefähr im gleichen Zeitpunkt eintreten oder in einem gewünschten Zeitpunkt und/oder an einem gewünschten Ort oder in der Nähe desselben eintreten, wenn die Geburten mit größerer Leichtigkeit behandelt werden können.

Der Ausdruck "Hinausschieben der Geburt", wie er hier verwendet wird, soll diejenige Verzögerung der Geburt umfassen, die durch Verabreichung der Verbindungen der Formel A oder B oder ihrer ℓ-Säureisomeren und ihrer pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Ester nach Beginn der Kontraktionen des Uterusmuskels verursacht wird. Der Zustand des Patienten, einschließlich des Zeitpunkts innerhalb der Graviditätsdauer, in welchem die Kontraktionen begonnen haben, der Schwere der Kontraktionen und der bisherigen Dauer der Kontraktionen, beeinflußt die durch die Verabreichung der vorliegenden Verbindungen erzielten Resultate. Die Wirkung kann z. B. darin bestehen, daß die Intensität und/oder die Dauer der Kontraktionen verringert wird (wodurch der eigentliche Geburtsvorgang "verlängert" wird) oder daß die Kontraktionen überhaupt beendet werden. In jedem Falle besteht die Wirkung darin, die Graviditätsdauer zu verlängern, obgleich die Wirkung je nach dem Zustand des Patienten, wie oben beschrieben, entweder geringfügig oder unter geeigneten Umständen etwas größer sein kann. Eine derartige Verabreichung kann dazu dienen, spontanen Abortus zu verhindern, die Geburt leichter und/oder weniger schmerzhaft für die Mutter zu machen oder das Eintreten der Geburt an einem geeigneteren Zeitpunkt und/oder Ort zu verursachen.

In allen Fällen sollte die Verabreichung der Verbindungen der Formel A oder B oder ihrer ℓ-Säureisomeren und ihrer pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Ester und Salze für die oben dargelegten Zwecke mit der besten und/oder akzeptierten medizinischen bzw. veterinären Praxis verträglich sein, um den Nutzen für die Mutter und den Fötus zu optimieren. Z. B. sollte die Verabreichung nicht so lange über den Geburtstermin hinaus fortgesetzt werden, daß der Fötus im Uterus stirbt.

Bei der praktischen Ausführung der erfindungsgemäßen Verfahren wird eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel A bzw. B oder ihrer ℓ-Säureisomeren und ihrer pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Ester und Salze oder ein pharmazeutisches Präparat, das diese enthält, dem graviden Menschen oder Säugetier mittels beliebiger üblicher und akzeptierter bekannter Verfahren verabreicht. Die Verbindungen können entweder einzeln oder in Kombination mit einer anderen Verbindung oder anderen Verbindungen der oben definierten Art oder mit anderen pharmazeutischen Mitteln, Trägern, Hilfsstoffen usw. verabreicht werden. Diese Verbindung bzw. Verbindungen oder Präparate können oral oder parenteral in Form von festen, halbfesten oder flüssigen Darreichungsformen verabreicht werden. Im typischen Falle erfolgt die Verabreichung mit Hilfe eines pharmazeutischen Präparats, das die pharmazeutisch wirksame Verbindung und einen oder mehrere pharmazeutische Träger oder Hilfsstoffe enthält.

Die verabreichbaren pharmazeutischen Präparate können in Form von Tabletten für die orale Verabreichung, Tabletten oder Suppositorien für die Einführung in Vagina oder Uterus, Pillen, Kapseln, flüssigen Lösungen, Suspensionen oder dergl. vorliegen, vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten, die sich für die einfache Verabreichung genauer Dosierungen eignen. Herkömmliche nicht toxische feste Träger sind z. B. pharmazeutische Sorten von Mannit, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talkum, Cellulose, Glucose, Gelatine, Saccharose, Magnesiumcarbonat und dergl. Die oben definierten Wirkstoffe können als Suppositorien formuliert werden, indem man beispielsweise Polyalkylenglycole, wie Polypropylenglycol, als Träger verwendet. Flüssige, pharmazeutisch verabreichbare Präparate können z. B. hergestellt werden, indem man einen Wirkstoff der oben definierten Art und allfällige pharmazeutische Hilfsstoffe in einem Träger, wie beispielsweise Wasser, physiologischer Kochsalzlösung, wäßriger Dextrose, Glycerin, Äthanol und dergl., löst, dispergiert usw., um dadurch eine Lösung oder Suspension zu bilden. Gewünschtenfalls kann das zu verabreichende pharmazeutische Präparat auch geringe Mengen nicht toxischer Hilfssubstanzen, wie Netzmittel oder Emulgatoren, pH-Puffermittel und dergl., z. B. Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triäthanolaminoleat usw., enthalten. Verfahren zur Herstellung derartiger Darreichungsformen sind bekannt oder für den Fachmann naheliegend; siehe z. B. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 14. Auflage, 1970. Das zu verabreichende Präparat oder die zu verabreichende Formulierung enthält in jedem Falle eine wirksame Menge des Wirkstoffes oder der Wirkstoffe, die den Beginn der Geburt verzögert oder die Geburt hinausschiebt, falls die Kontraktionen des Uterus bereits begonnen haben. Im allgemeinen wird eine tägliche Dosis von 0,5 bis ca. 25 mg des Wirkstoffes pro kg Körpergewicht verabreicht, wobei die Verabreichung in Form einer einzigen täglichen Dosis oder in Form von bis zu drei oder vier geringeren Dosen, die in regelmäßigen Abständen während des Tages verabreicht werden, erfolgt. Die verabreichte Menge des Wirkstoffes hängt natürlich von seiner relativen Aktivität ab.

Die folgende Herstellung und die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Abkürzung "t.l.c" bedeutet "Dünnschichtchromatographie", und alle in bezug auf Flüssigkeiten verwendeten Mischungsverhältnisse sind Volumenverhältnisse. Erforderlichenfalls werden Beispiele wiederholt, um zusätzliches Material für nachfolgende Beispiele herzustellen; wenn nichts anderes angegeben ist, werden die Reaktionen bei Raumtemperatur (20 bis 30°C) ausgeführt.

Herstellung

Ein Gemisch aus 23 g 4-Chlorthiophen-2-carbonsäure (J. Iriarte et al., J. Heterocyclic Chem. 13, 393) und 80 ml Thionylchlorid wird unter wasserfreien Bedingungen 4 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird entfernt und der Rückstand unter vermindertem Druck (60°C/2 mm) destilliert, wobei 18 g 4- Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid erhalten werden.

Eine Lösung von 10,5 g 4-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid in 500 ml wasserfreiem Benzol wird in einem Eiswasserbad gekühlt, worauf man 30 Minuten lang langsam Dimethylamin durch die Lösung perlen läßt. Das Eiswasserbad wird entfernt, wobei man den Dimethylaminstrom weitere 15 Minuten lang aufrechterhält. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 100 ml 10%iger Natriumchloridlösung verdünnt und 5 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 10%iger Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, um N,N- Dimethyl-4-chlorthiophen-2-carboxamid herzustellen.

In ähnlicher Weise werden die unter I aufgeführten Thiophen- und Furan-2-carbonsäuren in die unter II aufgeführten N,N-Dimethylamide übergeführt:

I
II
Thiphen-2-carbonsäure
N,N-Dimethylthiophen-2-carboxamid
Furan-2-carbonsäure	N,N-Dimethylfuran-2-carboxamid
3-Methylthiophen-2-carbonsäure	N,N-Dimethyl-3-methylthiophen-2-carboxamid
4-Methylthiophen-2-carbonsäure	N,N-Dimethyl-4-methylthiophen-2-carboxamid
5-Methylthiophen-2-carbonsäure	N,N-Dimethyl-5-methylthiophen-2-carboxamid
5-Chlorthiophen-2-carbonsäure	N,N-Dimethyl-5-chlorthiophen-2-carboxamid
3-Bromthiophen-2-carbonsäure	N,N-Dimethyl-3-bromthiophen-2-carboxamid
4-Bromthiophen-2-carbonsäure	N,N-Dimethyl-4-bromthiophen-2-carboxamid
5-Bromthiophen-2-carbonsäure	N,N-Dimethyl-5-bromthiophen-2-carboxamid
3-Methylfuran-2-carbonsäure	N,N-Dimethyl-3-methylfuran-2-carboxamid
4-Methylfuran-2-carbonsäure	N,N-Dimethyl-4-methylfuran-2-carboxamid
5-Methylfuran-2-carbonsäure	N,N-Dimethyl-5-methylfuran-2-carboxamid
3-Chlorfuran-2-carbonsäure	N,N-Dimethyl-3-chlorfuran-2-carboxamid
4-Chlorfuran-2-carbonsäure	N,N-Dimethyl-4-chlorfuran-2-carboxamid
5-Chlorfuran-2-carbonsäure	N,N-Dimethyl-5-chlorfuran-2-carboxamid
4-Bromfuran-2-carbonsäure	N,N-Dimethyl-4-bromfuran-2-carboxamid
5-Bromfuran-2-carbonsäure	N,N-Dimethyl-5-bromfuran-2-carboxamid
Thiophen-3-carbonsäure	N,N-Dimethylthiophen-3-carboxamid
Furan-3-carbonsäure	N,N-Dimethylfuran-3-carboxamid

Beispiel 1

Ein 250-ml-Dreihalskolben, der einen magnetischen Rührstab enthält und mit einem mit Calciumchlorid gefüllten Trockenrohr versehen ist, wird direkt (über einen der äußeren Hälse) mit Hilfe eines Anschlußstückes für eine Vorlage und eines kurzen Wasserkühlers (76,2 mm) an die Acetalpyrolysenvorrichtung angeschlossen. Diese letztere Vorrichtung besteht aus einem 100-ml-Rundkolben, der vorher mit 15,6 g Oxalsäuredihydrat und 11,82 g Bromacetaldehyddiacetal [das aus Vinylacetat wie von P.Z. Bedoukian, J. Am. Chem. Soc. 66, 651 (1944) beschrieben hergestellt ist] beschickt worden ist und auf dem sich eine 152,4-mm-Vigreux- Kolonne befindet, die ein Thermometer trägt und mit dem oben erwähnten Kühler verbunden ist.

Der Dreihalskolben wird mit 3,36 g Äthanolamin, das in einem Eisbad auf 0 bis 10°C abgekühlt worden ist, beschickt und unter Rühren tropfenweise mit 8,7 g 1,3-Acetondicarbonsäuredimethylester behandelt. Es bildet sich sofort 3-Carbomethoxymethyl-3-(2′-hydroxyäthylamino)-acrylsäuremethylester der Formel III. Wenn die Zugabe beendet ist, wird das Eisbad entfernt, worauf 100 ml trockenes Acetonitril zugesetzt werden. Der Pyrolysenteil des Apparates wird in ein Ölbad gebracht und die Temperatur desselben auf 150 bis 160°C erhöht. Die Bromacetaldehydlösung (Siedepunkt 80 bis 83°C/580 mm), die sich bildet, wird direkt in die magnetisch gerührte Lösung des Vinylamins der Formel III destilliert. Wenn die Destillationstemperatur unter 80°C fällt, wird die Pyrolysenvorrichtung entfernt und durch einen Rückflußkühler ersetzt, der mit einem Trockenrohr versehen ist, das Calciumchlorid enthält. Die Lösung wird 1 Stunde lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, worauf 200 ml Methanol und 20 g Kieselgel zu dem Rückstand gegeben werden. Dieses Gemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und auf eine Säule mit 200 g Kieselgel gegeben, die in Hexan gefüllt worden ist. Die Säule wird dann mit einem Gemisch aus Hexan und Äthylacetat (80 : 20, 500 ml) und einem Gemisch aus Hexan und Äthylacetat (1 : 1, 9×500 ml) eluiert. Die Fraktionen 2 und 3 enthalten weniger polare Verunreinigungen und 1,3- Acetondicarbonsäuredimethylester. Die Fraktionen 4 bis 8 liefern 4,1 g N-(2-Hydroxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2- essigsäuremethylester (Formel IV, R=H), der nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus Äther und Hexan einen Schmelzpunkt von 52 bis 54°C hat.

Beispiel 2

Eine Lösung von 4,1 g N-(2-Hydroxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol- 2-essigsäuremethylester in 35 ml trockenem Dichlormethan, die auf -10°C gekühlt ist, wird unter Rühren mit 2,65 ml Triäthylamin und danach tropfenweise mit 1,46 ml Methansulfonylchlorid versetzt, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf -10 bis -5°C hält. Der Verlauf der Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Aceton (90 : 10) verfolgt. Wenn die Reaktion beendet zu sein scheint (ca. 30 Minuten nach dem Ende der Zugabe des Methansulfonylchlorids) werden langsam 10 ml Wasser zugesetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, dreimal mit je 30 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus einem Gemisch aus Dichlormethan und Hexan erhält man 4,75 g (77,7%) N-(2-Mesyloxyäthyl)-3-carbomethoxy- pyrrol-2-essigsäuremethylester (Formel V, R=H) vom Schmelzpunkt 99 bis 101°C.

Beispiel 3

Eine Lösung von 785 mg N-(2-Mesyloxyäthyl)-3- carbomethoxypyrrol-2-essigsäuremethylester und 1,83 g Natriumjodid in 10 ml Acetonitril wird eine Stunde lang zum Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Wasser verrieben. Das unlösliche Material wird durch Filtration abgetrennt und an der Luft getrocknet, wobei man 840 mg (97%) N-(2-Jodäthyl)-3-carbomethoxypyrrol- 2-essigsäuremethylester (Formel VI, R=H) vom Schmelzpunkt 137 bis 138°C erhält.

Beispiel 4

Eine Lösung von 1 g N-(-2-Jodäthyl)-3-carbomethoxypyrrol- 2-essigsäuremethylester in 5 ml trockenem Dimethylformamid wird unter einer Argonatmosphäre mit 137 mg 50%igem Natriumhydrid in Mineralöl gerührt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang auf Raumtemperatur gehalten und dann mit 100 ml Wasser abgeschreckt. Das Produkt wird dreimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes über 20 g Kieselgel unter Verwendung eines Gemischs aus Hexan und Äthylacetat (4 : 1) als Eluierungsmittel erhält man 500 mg (80%) 1,2-Dihydro- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarbonsäuredimethylester (Formel VII, R=H) vom Schmelzpunkt 70 bis 71°C.

Eine Lösung von 1,80 g 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarbonsäuredimethylester in 20 ml Methanol wird mit einer Lösung von 4,48 g Kaliumhydroxyd in 20 ml Wasser behandelt und das Reaktionsgemisch 6 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung behandelt. Die resultierende Lösung wird mit 6-normaler Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 1,51 g (95%) 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7- dicarbonsäure (Formal VIII, R=H) vom Schmelzpunkt 220°C (unter Zersetzung) erhält.

Beispiel 5

Eine Lösung von 1,34 g 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarbonsäure in 50 ml Isopropanol, die in einem Eisbad gekühlt wird, wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 50°C hält. Das Eisbad wird dann entfernt und das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 ml Benzol versetzt und die Lösung nochmals im Vakuum eingedampft; dieser Prozeß wird insgesamt dreimal wiederholt, um den überschüssigen Chlorwasserstoff zu entfernen. Auf diese Weise erhält man 1,58 g (96%) 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]- pyrrol-1-carbonsäureisopropylester-7-carbonsäure (Formal IX, R=H, R²=iC₃H₇), die nach Kristallisation aus einem Gemisch aus Methanol und Äthylacetat einen Schmelzpunkt von 144 bis 145°C hat.

Wenn man anstelle von Isopropanol im obigen Verfahren Methanol, Äthanol, Propanol bzw. n-Butanol verwendet, erhält man in ähnlicher Weise: 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäuremethylester- 7-carbonsäure,
1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureäthylester- 7-carbonsäure, 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäurepropylester- 7-carbonsäure und 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäurebutylester- 7-carbonsäure.

Beispiel 6

1,054 g 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol- 1-carbonsäureisopropylester-7-carbonsäure werden in einem trockenen 10-ml-Rundkolben auf 240 bis 250°C erhitzt, wobei man das Reaktionsprodukt direkt aus dem Reaktionsgefäß destilliert. Auf diese Weise werden 745 mg (87%) 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester (Formel X, R=H, R²=iC₃H₇), ein blaßgelbes Öl, mit den folgenden physikalischen Konstanten erhalten:

U.V.: λ 215 nm (ε 6020);
I.R.: ν 1725 cm^-1;
N.M.R.: δ 1,22 (d, J=7 Hz, 6H), 2,40-2,90 (m, 2H), 3,60-4,20 (m, 2H), 4,65-5,2 (m, 1H), 5,73-5,92 (m, 1H), 6,10 (6, J=3 Hz, 1H), 6,43-6,53 (m, 1H).

Beispiel 7

Ein 100-ml-Dreihalsrundkolben, der mit einem Kühler, einem Stickstoffeinlaßrohr und einem Blasenzähler versehen ist, wird mit 5,0 g 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester-7-carbonsäure beschickt. Die Vorrichtung wird gründlich mit Stickstoff gespült, worauf der Stickstoffstrom abgestellt wird. Die Vorrichtung wird in ein auf 270°C erhitztes Ölbad eingetaucht und die Reaktion durch die Geschwindigkeit der Kohlendioxydentwicklung (Blasenzähler) und durch Dünnschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol, Dioxan und Essigsäure (90 : 10 : 1) als Entwicklungslösungsmittel verfolgt. Nach 45 Minuten ist die Reaktion fast beendet. Nach einer Stunde wird das Gefäß aus dem Ölbad genommen, worauf der Inhalt des Reaktionskolbens in einen Rundkolben mit 500 ml Aceton übergeführt wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 100 g Kieselgel gereinigt. Die mit einem Gemisch aus Hexan und Benzol (70 : 30) bzw. Hexan und Benzol (50 : 50) eluierten Fraktionen liefern 2,77 g (68%) 1,2-Dihydro-3H- pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester (Formel X, R=H, R²=iC₃H₇), ein Öl, dessen physikalische Konstanten mit denjenigen des Produktes von Beispiel 6 identisch sind.

Beispiel 8

710 mg einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl werden unter einer Stickstoffatmosphäre mit wasserfreiem Hexan gewaschen und dann in 50 ml Dimethylformamid suspendiert. Die Suspension wird auf -5°C abgekühlt und mit 4,5 g N-(2-Mesyloxymethyl)-3-carbomethoxypyrrol- 2-essigsäuremethylester versetzt, wobei man das Reaktionsgemisch eine Stunde lang bei -5 bis 0°C rührt. Es wird dann in eisgekühlte Natriumchloridlösung gegossen und mehrere Male mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Äther kristallisiert, wobei man 1,2-Dihydro-3H- pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarbonsäuredimethylester (Formel VII, R=H) erhält, der mit dem in Beispiel 4 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 9

Eine Lösung von 232,5 mg N,N-Dimethylthiophen- 2-carboxamid und 0,15 ml Phosphoroxychlorid in 2 ml 1,2- Dichloräthan wird 30 Minuten lang zum Rückfluß erhitzt. Diese Lösung wird mit einer Lösung von 181 mg 1,2-Dihydro- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester in 2 ml 1,2-Dichloräthan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter einer Argonatmosphäre 8 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, mit 450 mg Natriumacetat behandelt und weitere 5 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Das resultierende Gemisch wird dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand über 12 g Kieselgel chromatographiert, wobei man mit einem Gemisch aus Hexan und Äthylacetat (3 : 1) eluiert; auf diese Weise erhält man 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H- pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester (Formel XI, R und R¹=H, R²=iC₃H₇, X=S).

Beispiel 10A

Eine Lösung von 300 mg 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester in 30 ml 50%igem wäßrigem Methanol, die 1% Kaliumhydroxyd enthält, wird unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Das Methanol wird dann unter vermindertem Druck entfernt und die zurückbleibende basische Lösung mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert, um alles unverseifbare Produkt zu entfernen. Die wäßrige alkalische Phase wird mit 20%iger Salzsäure angesäuert und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft; auf diese Weise erhält man 250 mg rohe 5-(2-Thenoyl)-1,2- dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure (Formel A, R und R¹=H, X=S) mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 148°C, die nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 152 bis 153°C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 10B-1

410 mg 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure und 212,3 mg d-Amphetamin werden in 15 ml absolutem Methanol gelöst und 15 Minuten lang zum Rückfluß erhitzt, worauf man das Methanol im Vakuum entfernt. Das resultierende diastereomere Gemisch von d-Amphetaminsalzen (612,3 mg) wird in der geringstmöglichen Menge heißem (55°C) Aceton gelöst und auf Raumtemperatur abgekühlt; der Niederschlag wird abfiltriert und mit 2 ml kaltem (-10°C) Aceton gewaschen. Dieses Umkristallisationsverfahren wird drei weitere Male wiederholt, wobei man 247 mg ℓ-5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H- pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure-d-amphetaminsalz mit α -181,3° und einem Schmelzpunkt von 168 bis 170°C erhält.

Das d-Amphetamin des ℓ-Säureisomeren, das unmittelbar zuvor erhalten wurde, wird zu 30 ml Methylenchlorid gegeben und dreimal mit 10 ml 0,1-normaler wäßriger Salzsäure geschüttelt. Die Methylenchloridlösung wird dreimal mit 15 ml eines Gemisches aus gesättigtem Natriumchlorid und Wasser (Volumenverhältnis 2 : 1) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Filtration und Entfernen des organischen Lösungsmittels im Vakuum erhält man 90 mg ℓ-5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure mit α -177° und einem Schmelzpunkt von 134 bis 135,5°C.

Die aus der Aufspaltung, d. h. der mehrfachen Kristallisation, herrührenden Acetonmutterlaugen des diastereomeren Gemisches von d-Amphetaminsalzen, das oben beschrieben wurde, werden vereinigt und unter Verwendung des oben beschriebenen Salzsäure-Spaltungsverfahrens umgesetzt, wobei 245 mg eines Gemisches erhalten werden, in dem d-5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]- pyrrol-1-carbonsäure angereichert ist und das ℓ-5-(2-Thenoyl)- 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure enthält Dieses Gemisch wird folgendermaßen wieder zu einem Gemisch (1 : 1) der d- und ℓ-Isomeren von 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure racemisiert (im Kreislauf geführt): Die 245 mg des Gemisches, in dem das d-Isomere angereichert ist und welches das oben beschriebene ℓ-Isomere enthält, werden in 15 ml Methanol gelöst. 1,5 ml Methanol und 350 mg Natriumhydroxyd werden zugesetzt, worauf die Lösung unter Stickstoff eine Stunde lang zum Rückfluß erhitzt wird. Das Methanol wird im Vakuum entfernt; 2,5 ml Wasser werden zugesetzt, worauf die Lösung mit 10%iger wäßriger Salzsäure bis pH=2 angesäuert wird. Das Gemisch wird dreimal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt und neutral gewaschen (pH=7), über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 230 mg eines rohen kristallinen Produktes erhält, das bei der Umkristallisation aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Hexan 180 mg 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure mit α 0,0° und einem Schmelzpunkt von 152 bis 154°C liefert.

In gleicher Weise können andere optisch aktive d-Basen in dem obigen Verfahren anstelle von d-Amphetamin verwendet werden. Besonders geeignet sind:

d-p-Brom-α-phenyläthylamin
d-α-Phenyläthylamin
d-α-1-Naphthyläthylamin und
d-α-2-Naphthyläthylamin,

wobei d-p-Brom-α-phenyläthylamin nach d-Amphetamin am meisten bevorzugt wird.

In ähnlicher Weise werden die d-Säureisomeren, z. B. d-5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol- 1-carbonsäure, erhalten, wenn man die optisch aktiven ℓ-Basen anstelle der optisch aktiven d-Basen verwendet, z. B. ℓ-Amphetamin anstelle von d-Amphetamin.

Beispiel 10B-2

Eine Lösung von 118 mg 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure in 8 ml trockenem Benzol wird mit 0,234 g Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt; die resultierende Lösung wird auf 0 bis 5°C abgekühlt und mit 0,55 g trockenem Triäthylamin und unmittelbar danach mit 0,2 g ℓ-α-Phenyläthylalkohol versetzt. Die so erhaltene Reaktionslösung wird bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt und in 20 ml Wasser, die 1 ml Triäthylamin enthalten, gegossen, worauf man mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel und überschüssigen ℓ-α-Phenyläthylalkohol im Vakuum entfernt; dabei erhält man 0,166 g eines Gemisches aus ℓ-5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol- 1-carbonsäure-ℓ-α-phenyläthylester und d-5-(2-Thenoyl)-1,2- dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure-ℓ-α-phenyläthylester. Dieses Gemisch wird durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (unter Verwendung von 4% Äthylacetat enthaltendem Hexan auf einer 11 mm×50 cm messenden Säule mit 10 µm-Lichrosorb S1-60) getrennt, wobei man 68 mg eines polareren Esters (α -149,1°) und 73 mg eines weniger polaren Esters (α +105,2°) erhält.

62,1 mg des polareren Esters werden in 3 ml trockenem Benzol gelöst. Die Lösung wird auf 15 bis 20°C abgekühlt und mit 2,5 ml Trifluoressigsäure versetzt, worauf die Lösung 1 Stunde und 40 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Reaktionslösung wird in 60 ml trockenes Benzol gegossen, worauf die Lösungsmittel im Vakuum und bei Umgebungstemperatur entfernt werden. Die Reinigung erfolgt durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (unter Verwendung einer Säule der oben beschriebenen Art, wobei aber 35% Äthylacetat enthaltendes Hexan in 0,5%iger Essigsäure anstelle des 4% Äthylacetat enthaltenden Hexans verwendet wird) und liefert 41 mg ℓ-5-(2-Thenoyl)- 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure mit α -144° und einem Schmelzpunkt von 130 bis 132°C.

In ähnlicher Weise liefert die Spaltung des weniger polaren Esters nach dem oben für die Spaltung des polareren Esters beschriebenen Verfahren d-5-(2-Thenoyl)-1,2- dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-1-carbonsäure mit a +142,4° und einem Schmelzpunkt von 127 bis 129°C. Das so erhaltene d-Säureisomer kann gewünschtenfalls nach dem Fachmann bekannten Verfahren racemisiert (und im Kreislauf geführt) werden.

Andere dℓ-Verbindungen können auf ähnliche Weise in die entsprechenden ℓ-Isomeren und d-Isomeren übergeführt werden.

Beispiel 11

Eine Lösung von 336 mg 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester in 10 ml Methanol wird mit einer Lösung von 690 mg Kaliumcarbonat in 5 ml Wasser behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml 10%iger wäßriger Salzsäure und 50 ml Wasser aufgenommen und das resultierende Gemisch zweimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äthylacetat erhält man 5-(2- Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, die mit dem in Beispiel 10A erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 12

Durch Befolgung der Verfahren von Beispiel 6 oder 7 werden die restlichen, in Beispiel 5 erhaltenen Verbindungen in die folgenden Verbindungen übergeführt: 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäuremethylester, 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureäthylester, 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäurepropylester und 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäurebutylester.

Durch Kondensation dieser Verbindungen mit N,N- Dimethylthiophen-2-carboxamid nach dem Verfahren von Beispiel 9 werden die folgenden Verbindungen erhalten: 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]- pyrrol-1-carbonsäuremethylester, 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]- pyrrol-1-carbonsäureäthylester, λ 265, 328 nm (ε 7580, 17 780), 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]- pyrrol-1-carbonsäurepropylester und 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]- pyrrol-1-carbonsäurebutylester.

Beispiel 13

Nach dem Verfahren von Beispiel 9 erhält man unter Verwendung von 1,1 bis 2 molaren Äquivalenten N,N-Dimethylfuran-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-3-methylthiophen-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-4-methylthiophen-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-5-methylthiophen-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-4-chlorthiophen-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-5-chlorthiophen-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-3-bromthiophen-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-4-bromthiophen-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-5-bromthiophen-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-3-methylfuran-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-4-methylfuran-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-5-methylfuran-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-3-chlorfuran-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-4-chlorfuran-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-5-chlorfuran-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-4-bromfuran-2-carboxamid und N,N-Dimethyl-5-bromfuran-2-carboxamid anstelle von N,N-Dimethylthiophen-2-carboxamid und unter Überwachung des Verlaufes der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie die folgenden Verbindungen:
5-(2-Furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol- 1-carbonsäureisopropylester, ein Öl mit den folgenden physikalischen Konstanten:

U.V.: λ 275, 332,5 nm (ε 8900, 17 800);
I.R.: ν 1735, 1685, 1605 cm^-1;
N.M.R.: δ 1,23 [d, 6H, J=6 Hz; (CH₃)₂CH], 2,60-3,00 (m, 2H), 3,90 (dd, 1H, J_AX=6 Hz; J_BX= 7 Hz; H-1), 4,10-4,67 (m, 2H), 4,95 [sept., 1H, J=6 Hz; (CH₃)₂CH], 6,00 (d, 1H, J=4 Hz; H-7), 6,40 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,23 (d, 1H, J=4 Hz; H-6), 7,43 ppm (m, 1H);
M.S. m/e: 287 (M⁺), 5-(3-Methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester, 5-(4-Methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester, 5-(5-Methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester, Smp. 82-82,5°C, 5-(4-Chlor-2-thenoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester, 5-(5-Chlor-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester, 5-(3-Brom-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester, 5-(4-Brom-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester, 5-(5-Brom-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester, 5-(3-Methyl-2-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester, 5-(4-Methyl-2-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester, 5-(5-Methyl-2-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester, 5-(3-Chlor-2-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester, 5-(4-Chlor-2-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester, 5-(5-Chlor-2-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester, 5-(4-Brom-2-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester bzw. 5-(5-Brom-2-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester.

Bei Hydrolyse der Isopropylestergruppe nach den Verfahren von Beispiel 10A oder 11 erhält man die entsprechenden freien Säuren, nämlich: 5-(2-Furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]- pyrrol-1-carbonsäure, Smp. 184-184,5°C, 5-(3-Methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(4-Methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(5-Methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, Smp. 169-170°C, 5-(4-Chlor-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(5-Chlor-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(3-Brom-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(4-Brom-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(5-Brom-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(3-Methyl-2-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(4-Methyl-2-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(5-Methyl-2-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(3-Chlor-2-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(4-Chlor-2-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(5-Chlor-2-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(4-Brom-2-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure und 5-(5-Brom-2-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure.

Beispiel 14A

Ein 250-ml-Dreihalskolben, der einen magnetischen Rührstab enthält und mit einem mit Calciumchlorid gefüllten Trockenrohr versehen ist, wird mit 3,36 g Äthanolamin beschickt, in einem Eisbad auf 0 bis 10°C gekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 8,7 g 1,3-Acetondicarbonsäureesterdimethylester behandelt. Es bildet sich sofort 3-Carbomethoxymethyl-3-(2′-hydroxyäthylamino)-acrylsäuremethylester der Formel III. Wenn die Zugabe beendet ist, wird das Eisbad entfernt, worauf 80 ml trockenes Acetonitril zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird dann tropfenweise mit 6,75 g Bromacetaldehyd in 20 ml Acetonitril behandelt und danach 2 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck entfernt, worauf 200 ml Methanol und 20 g Kieselgel zu dem Rückstand gegeben werden. Dieses Gemisch wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und auf eine Säule mit 200 g Kieselgel, die in Hexan gefüllt worden ist, gegeben, wobei man die Säule mit Gemischen aus Hexan und Äthylacetat eluiert. Die Fraktionen, die mit einem Gemisch aus Hexan und Äthylacetat (1 : 1) eluiert worden sind, liefern N-(2-Hydroxy- äthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-essigsäuremethylester (Formel IV, R=H), der mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 14B

Eine Lösung von 6 ml Äthanolamin in 5 ml Wasser wird mit 1,74 g 1,3-Acetondicarbonsäuredimethylester versetzt. Das resultierende Gemisch wird schnell auf -10°C abgekühlt und im Verlauf von 15 Minuten unter Rühren tropfenweise mit 1,67 ml 1-Bromaceton behandelt, während man das Reaktionsgemisch auf einer Temperatur von nicht mehr als 40°C hält. Wenn die Zugabe beendet ist, wird das dunkle Reaktionsgemisch eine weitere Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in ein Gemisch aus Salzsäure und Eis, das mit festem Natriumchlorid gesättigt ist, gegossen und dreimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit kaltem Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes über 30 g Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Hexan und Äthylacetat (70 : 30) als Eluierungsmittel erhält man 890 mg kristallinen N-(2-Hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol- 2-essigsäuremethylester, der nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Hexan bei 78°C schmilzt und die folgende Analyse hat:

Analyse für C₁₂H₁₇NO₅;
Berechnet: C 56,45; H 6,71
Gefunden: C 56,41; H 6,73.

In ähnlicher Weise, aber unter Verwendung einer stöchiometrisch äquivalenten Menge 1-Brom-2-butanon, 1-Brom- 2-pentanon bzw. 1-Brom-2-hexanon anstelle von 1-Bromaceton erhält man: N-(2-Hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-äthylpyrrol- 2-essigsäuremethylester, N-(2-Hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-propylpyrrol- 2-essigsäuremethylester und N-(2-Hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-butylpyrrol- 2-essigsäuremethylester.

Beispiel 15

Durch Befolgen des Verfahrens von Beispiel 2 wird N-(2-Hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-essigsäuremethyle-ster (Formel IV, R=CH₃) in N-(2-Mesyloxyäthyl)- 3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-essigsäuremethylester übergeführt, der nach dem Verfahren von Beispiel 8 in Dimethylformamid mit Natriumhydrid zu 1,2-Dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarbonsäuredimethylester cyclisiert wird.

Durch Hydrolyse der zuletzt genannten Verbindung mit Kaliumhydroxyd nach dem Verfahren von Beispiel 4 und anschließende selektive Veresterung am Kohlenstoffatom 1 und Decarboxylierung am Kohlenstoffatom 7 nach den Verfahren der Beispiele 5 bzw. 7 erhält man nacheinander 1,2-Dihydro- 6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarbonsäure, 1,2-Dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropy-lester- 7-carbonsäure und 1,2-Dihydro-6-methyl-3H- pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester (Formel X, R=CH₂, R²=iC₃H₇).

In ähnlicher Weise erhält man bei Verwendung von N-(2-Hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-äthylpyrrol-2-essigsäuremethyles-ter, N-(2-Hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4- propylpyrrol-2-essigsäuremethylester und N-(2-Hydroxyäthyl)- 3-carbomethoxy-4-butylpyrrol-2-essigsäuremethylester anstelle von N-(2-Hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol- 2-essigsäuremethylester als Endprodukte: 1,2-Dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]- pyrrol-1-carbonsäureisopropylester, 1,2-Dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]- pyrrol-1-carbonsäureisopropylester bzw. 1,2-Dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]- pyrrol-1-carbonsäureisopropylester.

Beispiel 16

Nach dem Verfahren von Beispiel 9 wird 1,2-Dihydro- 6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester mit N,N-Dimethylthiophen-2-carboxamid zu 5-(2-Thenoyl)- 1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropy-lester (Formel XI, R=CH₂, R¹=H, R²=iC₃H₇, X=S) mit einem Schmelzpunkt von 102,5°C kondensiert.

In ähnlicher Weise, aber unter Verwendung der in Beispiel 13 aufgeführten N,N-Dimethylthiophen- bzw. N,N- Dimethylfuran-2-carboxamide anstelle von N,N-Dimethylthiophen- 2-carboxamid erhält man die folgenden Verbindungen: 5-(2-Furoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester, 5-(3-Methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-methyl- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester, 5-(4-Methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-methyl- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester, 5-(5-Methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-methyl- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester, 5-(4-Chlor-2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-methyl- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester, 5-(5-Chlor-2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-methyl- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester, 5-(3-Brom-2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-methyl- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester, 5-(4-Brom-2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-methyl- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester, 5-(5-Brom-2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-methyl- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester, 5-(3-Methyl-2-furoyl)-1,2-dihydro-6-methyl- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester, 5-(4-Methyl-2-furoyl)-1,2-dihydro-6-methyl- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester, 5-(5-Methyl-2-furoyl)-1,2-dihydro-6-methyl- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester, 5-(3-Chlor-2-furoyl)-1,2-dihydro-6-methyl- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester, 5-(4-Chlor-2-furoyl)-1,2-dihydro-6-methyl- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester, 5-(5-Chlor-2-furoyl)-1,2-dihydro-6-methyl- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester, 5-(4-Brom-2-furoyl)-1,2-dihydro-6-methyl- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester bzw. 5-(5-Brom-2-furoyl)-1,2-dihydro-6-methyl- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester.

Die restlichen in Beispiel 15 erhaltenen Endprodukte werden gleichfalls in die entsprechenden 5-Furoyl- oder 5-Thenoylderivate übergeführt. Repräsentative, auf diese Weise erhaltene Verbindungen sind: 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester, 5-(2-Furoyl)-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester, 5-(3-Methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-butyl- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester, 5-(4-Chlor-2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-äthyl- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester, 5-(5-Methyl-2-furoyl)-1,2-dihydro-6-propyl- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester bzw. 5-(3-Chlor-2-furoyl)-1,2-dihydro-6-butyl-3H- pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester.

Beispiel 17

Eine Lösung von 500 mg 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro- 6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester in 15 ml Methanol wird mit einer Lösung von 1,05 g Kaliumcarbonat in 8 ml Wasser behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml 10%iger wäßriger Salzsäure und 50 ml Wasser aufgenommen und das resultierende Gemisch dreimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H- pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure (Formel A, R=CH₃, R¹=H, X=S) mit einem Schmelzpunkt von 166°C erhält.

In ähnlicher Weise oder auch nach dem Hydrolysenverfahren von Beispiel 10A werden die restlichen, in Beispiel 16 erhaltenen Isopropylester in die entsprechenden freien Säuren übergeführt, nämlich: 5-(2-Furoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(3-Methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-methyl- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(4-Methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-methyl- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(5-Methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-methyl- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(4-Chlor-2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-methyl- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(5-Chlor-2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-methyl- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(3-Brom-2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-methyl- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(4-Brom-2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H- pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(5-Brom-2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H- pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(3-Methyl-2-furoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H- pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(4-Methyl-2-furoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H- pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(5-Methyl-2-furoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H- pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(3-Chlor-2-furoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H- pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(4-Chlor-2-furoyl)-1,2-dihydro-6-methyl- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(5-Chlor-2-furoyl)-1,2-dihydro-6-methyl- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(4-Brom-2-furoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H- pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(5-Brom-2-furoyl)-1,2-dihydro-6-methyl- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(2-Furoyl)-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(3-Methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-butyl-3H- pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(4-Chlor-2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H- pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(5-Methyl-2-furoyl)-1,2-dihydro-6-propyl-3H- pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure bzw., 5-(3-Chlor-2-fluroyl)-1,2-dihydro-6-butyl-3H- pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure.

Beispiel 18

Eine Lösung von 232,5 mg N,N-Dimethylthiophen- 3-carboxamid und 0,15 ml Phosphoroxychlorid in 2 ml 1,2- Dichloräthan wird 30 Minuten lang zum Rückfluß erhitzt. Diese Lösung wird mit einer Lösung von 181 mg 1,2-Dihydro- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester in 2 ml 1,2-Dichloräthan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter einer Argonatmosphäre 8 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, mit 450 mg Natriumacetat behandelt und weitere 5 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Das resultierende Gemisch wird dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand über 12 g Kieselgel chromatographiert, wobei man mit einem Gemisch aus Hexan und Äthylacetat (3 : 1) eluiert und 5-(3-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureiso-propylester (Formel XII, R=H, R²=iC₃H₇, X=S) erhält.

In ähnlicher Weise werden 1,2-Dihydro-6-methyl- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester und 1,2-Dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropy-lester in 5-(3-Thenoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H- pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester bzw. 5- (3-Thenoyl)-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol- 1-carbonsäureisopropylester übergeführt.

Nach dem gleichen Verfahren werden unter Verwendung von N,N-Dimethylfuran-3-carboxamid anstelle von N,N- Dimethylthiophen-3-carboxamid die entsprechenden 5-(3-Furoyl)- derivate erhalten, nämlich 5-(3-Furoyl)-1,2-dihydro-3H- pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester, ein Öl mit den folgenden physikalischen Konstanten:

U.V.: λ 222, 244-277 (Schulter), 314 nm (ε 6750, 4250, 14 800);
I.R.: ν 1730, 1610, 1560 cm^-1;
N.M.R.: δ 1,23 [d, 6H, J=6 Hz; (CH₃)₂CH], 2,50-3,00 (m, 2H), 3,92 (dd, 2H, J_AX=6 Hz, J_BX=7 Hz; H-1), 4,10-4,60 (m, 2H), 4,95 [sept., 1H, J=6 Hz; (CH₃)₂CH], 5,95 (d, 1H, J=4 Hz; H-7), 6,78 (m, 1H), 6,83 (d, 1H, J=4 Hz; H-6), 7,30 (m, 1H), 7,83 ppm (m, 1H);
M.S. m/e: 270 (M⁺), 5-(3-Furoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester und
5-(3-Furoyl)-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester.

Beispiel 19

Eine Lösung von 300 mg 5-(3-Thenoyl)-1,2-dihydro- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester in 30 ml 50%igem wäßrigem Methanol, die 1% Kaliumhydroxyd enthalten, wird unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Das Methanol wird dann unter vermindertem Druck entfernt und die zurückbleibende basische Lösung mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert, um alles unverseifbare Produkt zu entfernen. Die wäßrige alkalische Phase wird mit 20%iger Salzsäure angesäuert und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 250 mg rohe 5-(3-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]- pyrrol-1-carbonsäure (Formel B, R=H, X=S) erhält.

Nach dem gleichen Verfahren werden die restlichen, in Beispiel 18 erhaltenen Verbindungen in die freien Säuren übergeführt, nämlich in: 5-(3-Thenoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(3-Thenoyl)-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(3-Furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]- pyrrol-1-carbonsäure, Smp. 156°C, 5-(3-Furoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure und 5-(3-Furoyl)-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure.

Beispiel 20

Eine Lösung von 200 mg 5-(2-Furoyl)-1,2-dihydro- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure in 5 ml Dichlormethan wird mit einem Überschuß von ätherischem Diazomethan behandelt und das Reaktionsgemisch 30 Minuten lang auf Raumtemperatur gehalten. Die Lösungsmittel und das überschüssige Reagens werden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Methanol kristalllisiert, wobei man 5-(2-Furoyl)-1,2-dihydro- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäuremethylester erhält.

In gleicher Weise, aber unter Verwendung von Diazoäthan und Diazopropan anstelle von Diazomethan werden 5- (2-Furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureäthyle-ster bzw. 5-(2-Furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäurepropylester erhalten.

In ähnlicher Weise werden die restlichen freien Säuren, die in den Beispielen 10A, 10B-1, 10B-2 und 13 erhalten wurden, und die Säuren der Beispiele 17 und 19 in die entsprechenden Methyl-, Äthyl- und Propylester übergeführt. Repräsentative, auf diese Weise erhaltene Verbindungen sind: 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]- pyrrol-1-carbonsäuremethylester, 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]- pyrrol-1-carbonsäureäthylester, 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]- pyrrol-1-carbonsäurepropylester und die Methyl-, Äthyl- und Propylester von ℓ-5-(2- Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure.

Beispiel 21

Eine Lösung von 300 mg 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure in 5 ml Isoamylalkohol wird mit Chlorwasserstoff gesättigt. Nach 24 Stunden wird der überschüssige Alkohol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie über Aluminiumoxyd gereinigt; man erhält 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisoamylester.

In gleicher Weise werden andere Ester, z. B. Pentyl-, Hexyl-, Octyl-, Nonyl- und Dodecylester und dergl., von 5- (2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure erhalten, wenn man andere Alkohole, z. B. Pentyl-, Hexyl-, Octyl-, Nonyl- und Dodecylalkohol und dergl., anstelle von Isoamylalkohol verwendet.

Nach dem gleichen Verfahren werden die in den Beispielen 10B-1, 13, 17 und 19 erhaltenen freien Säuren mit dem entsprechenden Alkohol verestert, um die entsprechenden Ester herzustellen, z. B.: 5-(2-Furoyl)-1,2-dihydro-3H--pyrrolo-[1,2-a]- pyrrol-1-carbonsäureisoamylester, 5-(4-Methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäurepentylester, 5-(5-Chlor-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäurehexylester, 5-(4-Brom-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisoamylester, 5-(2-Furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]- pyrrol-1-carbonsäureoctylester, 5-(3-Methyl-2-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäurenonylester, 5-(3-Chlor-2-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäuredodecylester, 5-(4-Chlor-2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H- pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäurehexylester, 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisoamylester und 5-(3-Furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]- pyrrol-1-carbonsäureoctylester.

Beispiel 22

Eine Lösung von 300 mg 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure in 5 ml Methanol wird mit 1 molarem Äquivalent Natriumhydroxyd in Form einer 0,1-normalen Lösung versetzt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand in 2 ml Methanol aufgenommen; dann fällt man mit Äther und erhält rohes Natrium-5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat, das aus Isopropanol kristallisiert werden kann.

In gleicher Weise werden andere Salze, z. B. Ammonium- und Kaliumsalze, von 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H- pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure hergestellt, indem man Ammoniak bzw. Kaliumhydroxyd anstelle von Natriumhydroxyd verwendet.

In ähnlicher Weise können die in den Beispielen 10B-1, 10B-2, 13, 17 und 19 erhaltenen in 5-Stellung substituierten 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäuren in die entsprechenden Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze übergeführt werden.

Repräsentative, auf diese Weise erhaltene Verbindungen sind: Natrium-ℓ-5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat, Natrium-5-(2-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat, Natrium-5-(4-methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat, Kalium-6-(4-chlor-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H- pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat, Kalium-5-(5-brom-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H- pyrollo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat, Natrium-5-(3-methyl-2-furoyl)-1,2-dihydro-3H- pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat, Ammonium-5-(2-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat, Ammonium-5-(3-chlor-2-furoyl)-1,2-dihydro-3H- pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat, Natrium-5-(4-methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-6- äthyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat, Kalium-5-(5-chlor-2-thenoyl)-1,2-dihydro-6- methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat, Ammonium-5-(3-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat und Natrium-5-(3-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat.

Beispiel 23

Eine Lösung von 237 mg 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure in 8 ml Methanol wird mit 1 molarem Äquivalent Kaliumhydroxyd in Form einer 0,1-normalen Lösung versetzt, wobei eine Lösung erhalten wird, die Kalium-5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat enthält. Eine Lösung von 50 mg Calciumcarbonat in der Mindestmenge 1-normaler Salzsäure, die zum Auflösen des Calciumcarbonats erforderlich ist, wird mit 100 mg festem Ammoniumchlorid gepuffert, worauf man weiter 5 ml Wasser zugibt. Die so erhaltene gepufferte Calciumlösung wird dann zu der Lösung von Kalium- 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat gegeben; der gebildete Niederschlag wird durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet und ergibt Calcium-5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H- pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat.

In gleicher Weise wird Magnesium-5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol- 1-carboxylat hergestellt, indem man Magnesiumcarbonat anstelle von Calciumcarbonat verwendet.

Wenn man ℓ-5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]- pyrrol-1-carbonsäure, 5-(2-Furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]- pyrrol-1-carbonsäure, 5-(4-Chlor-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(3-Methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, 5-(5-Brom-2-furoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H- pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure und 5-(3-Chlor-2-furoyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H- pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure anstelle von 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]- pyrrol-1-carbonsäure verwendet, erhält man in ähnlicher Weise die entsprechenden Calcium- und Magnesiumsalze.

Beispiel 24

Eine Lösung von 237 g 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure in 8 ml Methanol wird mit 1 molarem Äquivalent Kaliumhydroxyd in Form einer 0,1-normalen Lösung versetzt. Das Lösungsmittel wird abgetrieben und der Rückstand in 5 ml Wasser gelöst. Die so erhaltene wäßrige Lösung von Kalium-5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat wird zu einer Lösung von 110 mg Cuprinitrat-trihydrat in 5 ml Wasser gegeben. Der gebildete Niederschlag wird isoliert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wodurch man Kupfer- 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat erhält.

In ähnlicher Weise können die in den Beispielen 10B-1, 10B-2, 13, 17 und 19 erhaltenen freien Säuren in die entsprechenden Kupfersalze übergeführt werden.

Beispiel 25

Eine Lösung von 237 mg 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro- 3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure in 15 ml heißem Benzol wird mit 59 mg Isopropylamin behandelt. Man läßt die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und filtriert das Produkt ab, wäscht es mit Äther und trocknet es, wobei man das Isopropylaminsalz von 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H- pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure erhält.

In gleicher Weise werden andere Aminsalze, z. B. die Diäthylamin, Äthanolamin-, Piperidin-, Tromethamin-, Cholin- und Coffeinsalze, von 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H- pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure hergestellt, indem man die betreffenden Amine anstelle von Isopropylamin verwendet.

In ähnlicher Weise können die in den Beispielen 10B-1 oder 10B-2, 13, 17 und 19 erhaltenen freien Säuren in die entsprechenden Isopropylamin-, Diäthylamin-, Äthanolamin-, Piperidin-, Tromethamin-, Cholin- und Coffeinsalze übergeführt werden.

Beispiel 26

Bestandteile
Menge pro Tablette (mg)
5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure
25
Maisstärke	20
Lactose, sprühgetrocknet	153
Magnesiumstearat	2

Die obigen Bestandteile werden gründlich gemischt und zu einfach gekerbten Tabletten verpreßt.

Beispiel 27

Bestandteile
Menge pro Tablette (mg)
5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure
200
Maisstärke	50
Lactose	145
Magnesiumstearat	5

Die obigen Bestandteile werden innig gemischt und zu einfach gekerbten Tabletten verpreßt.

100 mg ℓ-5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure werden anstelle der 200 mg der dℓ-Verbindung in der obigen Tablette verwendet.

Beispiel 28

Bestandteile
Menge pro Kapsel (mg)
Kalium-5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxy-lat
108
Lactose	15
Maisstärke	25
Magnesiumstearat	2

Die obigen Bestandteile werden gemischt und in eine Hartgelatinekapsel eingeführt.

Beispiel 29

Bestandteile
Menge pro Kapsel (mg)
Calcium-5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbox-ylat
115
Lactose	93
Maisstärke	40
Magnesiumstearat	2

Beispiel 30

Bestandteile
Menge pro Tablette (mg)
Isopropylammonium-5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrro-l-1-carboxylat
245
Maisstärke	75
Lactose	175
Magnesiumstearat	5

Beispiel 31

Bestandteile
Menge pro Kapsel (mg)
5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäuremet-hylester
25
Lactose	125

Die obigen Bestandteile werden gemischt und in eine Hartgelatinekapsel Nr. 1 eingeführt.

Beispiel 32

Bestandteile
Menge pro Tablette (mg)
5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure
300
Saccharose	300

Die obigen Bestandteile werden gründlich gemischt und zu einfach gekerbten Tabletten verarbeitet; eine Tablette wird alle 3 bis 4 Stunden verabreicht.

Beispiel 33

Bestandteile
Menge pro Tablette (mg)
5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureiso-amylester
254
Maisstärke	50
Lactose	190
Magnesiumstearat	6

Beispiel 34

Bestandteile
Menge pro Kapsel (mg)
5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure
100
Lactose	148
Dextrose	2

50 mg ℓ-5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure werden anstelle der 100 mg der dℓ-Verbindung in der obigen Hartgelatinekapsel verwendet.

Beispiel 35

Bestandteile
Menge pro Kapsel (mg)
5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäuremet-hylester
158
Lactose	92

Beispiel 36

Bestandteile
Menge pro Tablette (mg)
5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureiso-amylester
127
Lactose	91
Maisstärke	25
Magnesiumstearat	2
Gelatine	5

Die obigen Bestandteile werden gemischt und zu einfach gekerbten Tabletten verpreßt.

Beispiel 37

Bestandteile
Menge pro Tablette (mg)
Calcium-5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbox-ylat
230
Maisstärke (Paste)	40
Maisstärke	50
Magnesiumstearat	2
Lactose	178

Beispiel 38

Bestandteile
Menge pro Tablette (mg)
Kalium-5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxy-lat
217
Maisstärke	50
Magnesiumstearat	2
Gelatine	226
Lactose	5

Beispiel 39

Bestandteile
Menge pro Kapsel (mg)
Isopropylammonium-5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrro-l-1-carboxylat
122
Maisstärke	30
Lactose	98

Beispiel 40

Bestandteile
Menge pro Kapsel (mg)
5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureiso-amylester
32
Lactose	101
Maisstärke	15
Magnesiumstearat	2

Beispiel 41

Ein auf pH=7 gepuffertes, injizierbares Präparat mit der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt:

5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure\|0,2 g
K₂HPO₄-Puffer (0,4-molar)	2 ml
KOH (1-normal)	bis pH=7
Wasser (destilliert, steril)	auf 20 ml

0,1 g ℓ-5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure wird anstelle der 0,2 g der dℓ-Verbindung in dem obigen Präparat verwendet.

Beispiel 42

Ein insgesamt 2,8 g wiegendes Suppositorium mit der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt:

5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure\|25 mg
Witepsol H-15 (Triglyceride von gesättigten pflanzlichen Fettsäuren; ein Produkt von Riches-Nelson, Inc., New York, N.Y.)	Rest

12,5 mg ℓ-5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure werden anstelle der 25 mg der dℓ-Verbindung in dem obigen Suppositorium verwendet.

Beispiel 43

Eine orale Suspension für die pädiatrische Verwendung mit der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt:

ℓ-5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure\|0,1 g
Fumarsäure	0,5 g
Natriumchlorid	2,0 g
Methylparaben	0,1 g
granulierter Zucker	25,5 g
Sorbit (70%ige Lösung)	12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.)	1,0 g
Geschmacksstoffe	0,035 ml
Farbstoffe	0,5 mg
destilliertes Wasser	auf 100 ml

0,05 g ℓ-5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure werden anstelle von 0,1 g der dℓ-Verbindung in der obigen Suspension verwendet.

Beispiele 44 und 45

Puderzubereitungen für die veterinäre Anwendung mit der folgenden Zusammensetzung wurden hergestellt:

0,05 g 1-5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]- pyrrol-1-carbonsäure werden anstelle der 0,1 g der dℓ-Verbindung in dem Puder von Beispiel 44 verwendet.

0,6 g 1-5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol- 1-carbonsäure werden anstelle der 1,2 g der dℓ-Verbindung in dem Puder von Beispiel 45 verwendet.

Beispiel 46 Biologische Daten A. Analgesietest (Krümmungstest) an der Maus

Protokoll: Das Testmaterial wird im Zeitpunkt 0 oral durch Einflößen in einem wäßrigen Träger an 18 bis 20 g wiegende männliche Swiss-Webster-Mäuse verabreicht. 20 Minuten später werden 0,25 ml einer 0,02%igen Phenylchinonlösung intraperitoneal injiziert. Diese Lösung ruft Krümmungen hervor. Die Tiere werden dann während der nächsten 10 Minuten auf Krümmungen beobachtet.

Endpunkt: Die Gesamtzahl der Mäuse, die sich krümmen, und die durchschnittliche Anzahl Krümmungen pro Maus.

Im folgenden ist die auf diese Weise ermittelte analgetische Aktivität verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen mit der des Handelsprodukts Aspirin (Aktivität=1) verglichen:

5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure
ca. 350
ℓ-5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure	670
5-(5-Methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbo-nsäure	80
5-(3-Furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure	ca. 45
5-(2-Thenoyl)-6-methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbo-nsäure	ca. 200
5-(4-Chlor-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbon-säure	ca. 130
5-(3-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure	160

B. Test auf die entzündungshemmende Aktivität unter Anwendung der durch Carraghenin hervorgerufenen Pfotenentzündung bei der Ratte 04380 00070 552 001000280000000200012000285910426900040 0002002731662 00004 04261

Protokoll: 80 bis 90 g wiegende weibliche Simonsen-Ratten werden verwendet. Die Testmaterialien werden in der Stunde 0 durch Einflößen in 1 ml eines wäßrigen Trägers oral verabreicht. In der Stunde 1 werden 0,05 ml einer 1%igen Lösung von Carraghenin in 0,9%iger Kochsalzlösung in die rechte Hinterpfote injiziert. Diese Injektion verursacht eine Entzündung der Pfote. Die Ratten werden in der Stunde 4 getötet; in diesem Zeitpunkt werden beide Hinterpfoten entfernt und getrennt gewogen.

Endpunkt: Die prozentuale Zunahme der Pfotengröße wird berechnet, indem man die Differenz aus dem Gewicht der rechten Hinterpfote und dem Gewicht der linken Hinterpfote durch das Gewicht der linken Hinterpfote dividiert und das Ergebnis mit 100 multipliziert.

Im folgenden ist die auf diese Weise ermittelte entzündungshemmende Aktivität verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen mit der des Handelsprodukts Pfenylbutazon (Aktivität = 1) verglichen:

5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure (95% Konfidenzintervall 32 bis 72)
48
5-(5-Methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbo-nsäure	10
5-(3-Furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure	3
5-(2-Thenoyl)-6-methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbo-nsäure	27
5-(4-Chlor-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbon-säure	19
5-(3-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure	ca. 30
dℓ-5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureme-thylester	ca. 60
dℓ-5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureoc-tylester	<30
dℓ-5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäuredo-decylester	ca. 20
dℓ-Natrium-5-(5-methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrro-l-1-carboxylat	ca. 10
dℓ-Natrium-5-(3-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbox-ylat	ca. 3
dℓ-Natrium-5-(2-thenoyl)-6-methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrro-l-1-carboxylat	ca. 27

C. Test auf die antipyretische Aktivität

Protokoll: 90 bis 100 g wiegende weibliche Simonsen-Ratten werden verwendet. Die "normale" rektale Temperatur der Ratten wird in der Stunde 0 aufgezeichnet, worauf man 2 ml einer Hefesuspension subkutan injiziert (1 ml dorsal, 1 ml ventral). Die Injektionsstellen werden massiert, um die Suspension unterhalb der Haut auszubreiten. Die Hefeinjektion verursacht eine erhöhte Körpertemperatur (Fieber). In der Stunde 17 werden die Ratten wiederum massiert, um eine weitere Erhöhung der Körpertemperatur zu stimulieren. In der Stunde 18 wird die zweite rektale Temperatur aufgezeichnet, worauf das Testmaterial oral durch Einflößen in 1 ml eines wäßrigen Trägers verabreicht wird. Die dritte rektale Temperatur wird 2 Stunden nach der Verabreichung des Testmaterials gemessen.

Endpunkt: Die Temperaturabnahme (°C) von der zweiten Temperaturablesung zur dritten Temperaturablesung.

Unter Anwendung des obigen Protokolls wird festgestellt, daß 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]- pyrrol-1-carbonsäure die 17fache antipyretische Aktivität von Aspirin hat.

D. Akute orale Toxizität (LD₅₀) bei Mäusen

Protokoll: Das Testmaterial wird in 2%iger wäßriger Stärkelösung suspendiert. Die Konzentrationen werden so eingestellt, daß die Dosen in Volumen von 0,1 mg/10 g Körpergewicht verabreicht werden können. 6 Gruppen von je 6 weiblichen Swiss-Webster-Mäusen werden verwendet. Eine einzige orale Dosis von entweder 50 mg oder 100 mg oder 200 mg oder 400 mg oder 800 mg oder 1600 mg 5-(2-Thenoyl)-1,2- dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure pro kg Körpergewicht wird mit Hilfe einer Magensonde an die Mäuse verabreicht. Nach der Verabreichung werden die Mäuse zwei Wochen lang beobachtet.

Unter Anwendung des obigen Protokolls wird die akute orale LD₅₀ von 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure auf 631 mg/kg geschätzt, wobei das 95%-Konfidenzintervall 404 bis 991 mg/kg beträgt.

Claims

1. Pyrrol-1-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel und deren einzelne ℓ-Säureisomere und d-Säureisomere und deren pharmazeutisch unbedenkliche, nicht-toxische Ester und Salze, worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R¹ Wasserstoff oder einen Methyl-, Chlor- oder Bromsubstituenten in der 3-, 4- oder 5-Stellung des Furan- bzw. Thiophenrings bedeutet.

2. 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1- carbonsäure und deren Methyl-, Octyl- und Dodecylester.

3. 5-(4-Chlor-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]- pyrrol-1-carbonsäure.

4. 5-(3-Furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1- carbonsäure und deren Natriumsalz.

5. 5-(3-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1- carbonsäure.

6. ℓ-5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol- 1-carbonsäure.

7. 5-(2-Thenoyl)-6-methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]- pyrrol-1-carbonsäure und deren Natriumsalz.

8. 5-(5-Methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]- pyrrol-1-carbonsäure und deren Natriumsalz.

9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine oder mehrere der folgenden Stufen ausführt:

a) Kondensation einer Verbindung der Formel: worin R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat und R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Amid der Formel: worin X und R¹ die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, zu den entsprechenden Verbindungen der Formel: worin R, R¹, R² und X die obigen Bedeutungen haben.
b) Hydrolyse einer Alkylestergruppe unter Bildung der freien Säuren der Formel (A) oder (B),
c) Auftrennung der freien Säuren der Formel (A) oder (B) in die entsprechenden ℓ-Säureisomeren und d-Säureisomeren,
d) Racemisierung der d-Säureisomeren oder der Salze derselben zu den entsprechenden Verbindungen der Formel (A) oder (B),
e) gegebenenfalls Veresterung der Carbonsäurefunktion in den Verbindungen der Formel (A) oder (B) oder den ℓ-Säureisomeren oder d-Säureisomeren derselben oder Überführung jeder dieser Säuren in ihre pharmazeutisch unbedenklichen, nicht-toxischen Salze,
f) Überführung der Salze der Formeln (A) und (B) und der einzelnen Isomeren derselben in die entsprechenden freien Säuren.

10. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1, mit Ausnahme der reinen d-Säureisomeren und deren Derivate, als Arzneistoffe.

11. Verwendung nach Anspruch 10 als entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Mittel, als Hemmstoffe für die Agglutination, fibrinolytische Mittel und Relaxantien für die glatte Muskulatur.