DE2748794C2

DE2748794C2 - Malonylharnstoffkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2748794C2
Application number: DE2748794A
Authority: DE
Inventors: Philippe Gold-Aubert; Diran Melkonian
Original assignee: Sapos SA
Current assignee: Sapos SA
Priority date: 1976-11-01
Filing date: 1977-10-31
Publication date: 1993-10-21
Anticipated expiration: 1997-11-01
Also published as: IL53257A; IN146922B; HU177892B; SU795458A3; CH633002A5; PL201836A1; CS202088B2; YU40488B; DE2748794A1; US4185104A; AT358598B; BG28419A3; NO152447C; SE441450B; RO74550A; PH15232A; BE860345A; PL108264B1; AU520129B2; SE7712281L

Description

Die Erfindung betrifft Malonylharnstoffkomplexe mit Tranquilizerwirkung und insbesondere wertvollen Wirkungen bei der Behandlung von Zittern bzw. Angstgefühlen.

Es sind zahlreiche Verbindungen mit einer sedativen und/oder Tranquilizerwirkung bekannt. Die bestbekannten umfassenden Derivate des Malonylharnstoffs und diese stellen eine breite Klasse an psychotropen Stoffen dar, die in weitem Umfang klinisch bei der Behandlung zahlreicher Nervenstörungen einschließlich von Angstzuständen und psychomotorischen Störungen, sei es emotionalen, alkoholischen, medizinischen oder geistigen Ursprungs, verwendet wurden.

Unglücklicherweise gibt es verschiedene mit der Verwendung dieser Klasse an Wirkstoffen verbundene Nachteile, die ihre Verwendung in einigen Fällen sogar ganz beträchtlich einschränken. Diese Klasse ist im allgemeinen in der Wirkung ziemlich unselektiv und zahlreiche Wirkstoffe besitzen einen weiten Bereich an psychotropen Eigenschaften derart, daß es häufig vorkommt, daß ein Wirkstoff, der für die Behandlung beispielsweise von Zittern der beste ist, nicht nur unerwünschte sedative oder hypnotische Nebenwirkungen besitzt, sondern sogar bei den erforderlichen Dosen vollständig das Bewußtsein beeinträchtigen kann. Bei chronischen Fällen besteht auch die Gefahr einer Sucht und das Verlangen nach einer konstant zunehmenden Dosis, um die Symptome zu beheben, was sich mit der Zeit als verhängnisvoll erweisen kann.

Verbindungen dieser Klasse wurden im allgemeinen in Zusammensetzungen einzeln verabreicht, jedoch wird in der GB 1 193 438 eine Zusammensetzung beschrieben, die eine Mischung von drei Malonylharnstoffderivaten enthält. Diese Mischung wurde durch eine einzige chemische Reaktion hergestellt, wobei das erhaltene gemischte Produkt direkt bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet wurde. Diese Zusammensetzungen besitzen von den Eigenschaften, die aufgrund einer Kenntnis der Eigenschaften der einzelnen Komponenten vorherzusehen gewesen währen, ziemlich verschiedene Eigenschaften und erwiesen sich als sehr wertvoll bei der Behandlung einer Anzahl von Beschwerden psychotropen Ursprungs.

Die vorstehend beschriebene Dreikomponentenzusammensetzung wurde direkt aus der Reaktionsmischung isoliert und dies war sehr zweckmäßig, da so die Notwendigkeit einer Trennung der einzelnen Bestandteile, die eine schwierige, unwirtschaftliche und zeitraubende Aufgabe war, vermieden wurde. Überraschenderweise konnte die entstandene Mischung in einem für die allgemeinen pharmazeutischen Zwecke annehmbaren Reinheitsgrad erhalten werden. Es wurde jedoch gefunden, daß eine geringere Menge (weniger als 5%) eines Abbauprodukts in der Reaktionsproduktmischung vorliegt und die gereinigte Produktmischung niemals in einer von derartigen Verunreinigungen freien Form hergestellt wurde. Eine Kristallisation durch Reinigung wurde nicht erreicht und es waren lediglich glasartige Formen der Mischung erhältlich.

Es wurde nun möglich, einen Bereich an Komplexen herzustellen, der aus Molekülen von drei Malonylharnstoffderivaten besteht, die miteinander derart verbunden sind, daß diskrete tetramere Strukturen entstehen. Es zeigte sich, daß diese Komplexe die üblichen Eigenschaften von Barbituraten in erheblichem Ausmaß mit großem therapeutischen Vorteil modifizieren. Zusätzlich ist ein hoher Reinheitsgrad erhältlich, da sie direkt aus den sie bildenden Bestandteilen hergestellt werden können und viele der Komplexe können in kristalliner oder pulverförmiger Form hergestellt werden.

Ein Gegenstand der Erfindung sind daher Komplexe der Struktur

worin R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Gruppe der Formel -CH₂CHAB bedeuten, worin A eine Gruppe der Formel -CH₂OX ist, worin X eine C_1-4-Alkylgruppe darstellt, und B eine Gruppe der Formel -OY ist, worin Y ein Wasserstoffatom oder eine Carbamoylgruppe bedeutet, und R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈, die gleich oder verschieden sein können, eine C₂-C₅-Alkylgruppe, -Alkenylgruppe oder Phenyl bedeuten und die gestrichelten Linien Wasserstoffbrücken veranschaulichen.

Bevorzugt sind Komplexe, worin X Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl bedeutet; ferner Komplexe, in denen B eine Carbamoylgruppe darstellt und Komplexe, in denen R₃ bis R₈ ausgewählt sind aus Äthyl-, Allyl- oder Isopentylgruppen. Am bevorzugtesten sind Komplexe, worin A eine -CH₂OX-Gruppe bedeutet, in der X eine Isopropyl- oder n-Butylgruppe bedeutet, B eine Carbamoyloxygruppe darstellt und R₃ bis R₈ ausgewählt sind aus Äthyl-, Allyl-, Isoamyl- und Phenylgruppen.

Es sei betont, daß ein bedeutender Vorteil der Tetrameren im Vergleich zu den früheren aus drei Komponenten bestehenden Reaktionsmischungen darauf beruht, daß diese in relativ reiner Form hergestellt werden können. Vor allem ist der N,N- unsubstituierte Malonylharnstoff in den Tetrameren gebunden und dessen physiologische Wirkung wird hierbei modifiziert, wohingegen jeglicher N,N-unsubstituierter Malonylharnstoff in den früheren aus drei Komponenten bestehenden Komplexen in einer Menge, die über die zur Tetramerenbildung erforderliche stöchiometrische Menge hinausgeht, einer derartigen Modifizierung nicht unterzogen war.

Die Erfindung umfaßt weiterhin Komplexe der Formel I zusammen mit einem pharmazeutischen Träger, Verdünnungsmittel, oder Exzipienten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden

a) indem man zusammen in Molverhältnissen von 1 : 2 : 1 ein Malonylharnstoffderivat der Formel II ein N-substituiertes Malonylharnstoffderivat der Formel III bzw. ein N,N-disubstituiertes Malonylharnstoffderivat der Formel IV worin R₁ bis R₈ wie vorstehend definiert sind, zusammen verschmilzt, woran sich geeigneterweise eine Behandlung der erhaltenen Mischung mit kaltem Wasser und darauffolgende Trocknung anschließen; oder
b) indem man bei mäßig erhöhter Temperatur Verbindungen der vorstehenden Formeln II, III und IV in dem entsprechenden Molverhältnis von 1 : 2 : 1 in einem Alkohol löst, woran sich ein Kühlen der Lösung und ein Ausfällen mit Wasser unter Erzielung eines unlöslichen Öls anschließen. Dieses Öl wird dann in heißem Wasser gewaschen und wie vorstehend unter a) getrocknet. Dieses Trocknen wird vorzugsweise im Vakuum und bis zur Gewichtskonstanz durchgeführt. Der Rückstand kann dann unter Erzielung eines weißen Pulvers pulverisiert werden.

Die Verbindungen der Formeln III und IV können hergestellt werden, indem man eine Gruppe R₁ oder eine Gruppe R₂ an dem unsubstituierten Stickstoffatom bzw. den unsubstituierten Stickstoffatomen einer Verbindung der Formel II einführt, in der R₃ und R₄ mit R₅ und R₆ oder R₇ und R₈ identisch sind. Dies erfolgt zweckmäßigerweise, indem man ein Alkalimetallderivat der Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel R₁ · Hal oder R₂ · Hal umsetzt, worin Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und R₁ und R₂ wie vorstehend definiert sind. Das Alkalimetall ist vorzugsweise Natrium. Die Umsetzung kann geeigneterweise in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Toluol oder einem Alkohol durchgeführt werden oder durch direktes Verschmelzen und ausgedehntes Erhitzen. Die N-substituierten und N,N-disubstituierten Derivate können durch Einwirkung von kaustischem Alkali, z. B. kaustischer Soda, abgetrennt werden, worin das N-substituierte Derivat löslich, jedoch das N,N-disubstituierte Derivat unlöslich ist. Sind einmal die Verbindungen abgetrennt worden, so kann das N,N-disubstituierte Derivat nach herkömmlichen Techniken, z. B. durch Ausfällen und Umkristallisationen, wenn möglich aus Wasser und Chloroform bzw. Petroläther, gereinigt werden. Das N-substituierte Derivat wird zweckmäßigerweise durch Einwirkung von verdünnter Mineralsäure ausgefällt und mit verdünntem Natriumcarbonat gewaschen, um die nicht umgesetzten Malonylharnstoffverbindungen abzutrennen. Die Umkristallisation oder Ausfällung aus geeigneten Lösungsmitteln, z. B. Toluol/Petroläther, kann anschließend durchgeführt werden.

Die Tabellen I und II zeigen die hergestellten N- und N,N- substituierten Malonylharnstoffderivate, von denen einige neue Verbindungen sind.

Tabelle I

Tabelle II

In den beiden vorstehenden Tabellen bezieht sich der Rf-Wert auf eine Dünnschichtchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Verhältnisses von Acetonitril/Benzol von 20 : 40 Teilen. Die Tabelle III zeigt hergestellte Komplexe, von denen sämtliche in reiner Form neu sind und die nach der einen oder anderen der vorstehend erläuterten Methoden hergestellt werden können.

Diese Komplexe sind im Gegensatz zu zwei Zusammensetzungen aus analogem Material, die Phenobarbital und Veronal enthalten gemäß der GB 1 193 438, sowohl von nicht gebundenem Malonylharnstoffmaterial als auch von unerwünschten Abbauprodukten fei.

Der Nachweis der Komplexbildung wird durch eine Untersuchung der Absorptionsspektren der einzelnen Moleküle, die den Komplex bilden und des Komplexes selbst erbracht. So zeigt im Zusammenhang mit Komplex Nr. 5 und dessen Bestandteilen die Verbindung der Formel II, in der R₃ und R₄ Äthyl und Phenyl sind, einen bedeutenden Peak bei 830 bis 840 cm^-1 in dem IR-Spektrum, wobei dieser Peak in dem IR-Spektrum des Komplexes völlig fehlt. Analog ist für den gleichen Bestandteil ein bedeutender Peak bei 1770 cm^-1 in dem IR-Spektrum des Komplexes nicht vorhanden. Es ist erwähnenswert, daß dieser Peak jedoch von einer einfachen Mischung der drei Bestandteile gezeigt wird. Der Bestandteil des Komplexes Nr. 5 der Formel IV, worin R₇ und R₈ Äthyl- und Phenylgruppen darstellen, und R₂ eine Gruppe bedeutet, in der A-CH₂O-n-Butyl bedeutet und B Carbamoyloxy ist, zeigt einen Peak bei 1615 cm^-1, der vollständig in dem IR-Spektrum des Komplexes verschwindet.

Die pharmakologischen Wirkungen der Komplexe können unter Bezugnahme auf die am eingehensten untersuchten Komplexe Nr. 5 und 11 in Tabelle II betrachtet werden, worin für R₁ und R₂, die gleich sind, A-CH₂O-n-Butyl oder Isopropyl bedeutet, B eine Carbamoyloxygruppe ist und R₃ und R₄, R₅ und R₆ und R₇ und R₈ Äthyl- bzw. Phenylgruppen sind. Der Kern dieser Komplexe ist somit der Phenobarbitalkern.

Untersuchungen an der Ratte und am Meerschweinchen zeigten, daß im Vergleich zu den Eigenschaften ihrer Bestandteile die Komplexe eine beträchtlich modifizierte hypnotische Wirkung und Toxizität besitzen. Entsprechend den Vergleichsversuchen, die unter Zugrundelegung der Gesamtmenge des Bestandteils entweder kombiniert in den Komplexen oder als einzelne Verbindung durchgeführt wurden, waren die Ergebnisse bemerkenswert.

Mit Ausnahme von sehr hohen Dosen induzieren beispielsweise die Komplexe in keiner Weise rasch ein Koma, was an sich ein bemerkenswerter Tatbestand ist, wenn man einen Vergleich durchführt sowohl mit der Wirkung von Phenobarbital in der gleichen allerdings nicht kombinierten Menge, als auch einer Mischung von Phenobarbital und dem di-N,N-substituierten Bestandteil der Komplexe. Ähnlich wird bis zu sehr hohen Dosen der Muskeltonus des Tieres aufrechterhalten, wenn die Komplexe verabreicht werden, was in völligem Gegensatz zur Verabreichung von individuellem N-unsubstituierten Barbiturat steht, bei der ein vollständiges Koma und Schwäche herbeigeführt werden.

Es ist schwierig, die Antitremor-Wirkungen pharmakologisch zu untersuchen, da keine bisher an Tiere verabreichte Verbindung dazu in der Lage ist, ein Tremorverhalten des Typs herbeizuführen, wie er bei Menschen, die unter Alkoholismus leiden, auftritt. Jedoch haben klinische Versuche angezeigt, daß die Komplexe ein ganz erhebliches Vermögen als Tranquilizer besitzen, wenn sie als Antitremormittel verwendet werden, insbesondere da das Bewußtsein des Patienten nicht beeinträchtigt zu werden scheint und das Risiko einer Sucht minimal ist.

Die erfindungsgemäßen Komplexe können entweder als solche oder in Zusammensetzung verabreicht werden. Die Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, überzogenen Tabletten, Kapseln, Pastillen, Ampullen für die Injektion, Lösungen etc. vorliegen.

Die Träger oder Exzipienten in derartigen Zusammensetzungen können z. B. die herkömmlich für derartige Formen verwendeten sein und können Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Gelatine, steriles von Fieber erzeugenden Stoffen freies Wasser oder Suspendier-, Emulgier-, Dispergier-, Verdickungs- oder geschmackgebende Mittel sein.

Die Dosiseinheitsformen wie Tabletten, Kapseln oder Ampullen sind bevorzugt und jede Einheit enthält 50 bis 500 mg Wirkstoff, vorzugsweise 100 bis 300 mg.

Die erfindungsgemäßen Komplexe werden aus ihren individuellen Bestandteilen hergestellt. Sämtliche in den Tabellen I und II beschriebenen Verbindungen wurden nach den nachstehend beschriebenen Methoden hergestellt.

A. Vorprodukte Herstellung 1 5,5-Diallyl-N-(3′-n-butoxy-2′-carbamoyloxypropyl)- malonylharnstoff und 5,5-Diallyl-N,N′-di-(3′-n-butoxy-2′- carbamoyloxypropyl)-malonylharnstoff

Man mischt 23 g Natrium-5,5-diallylmalonylharnstoff und 21 g 1-Chlor-3-butoxypropan-3-ol-carbamat in einem mit einem Rührer und einem Rückflußkühler versehenen Kolben. Man erhitzt die Mischung unter Rühren 10 Min. bei 100 bis 110°C.

a) Die erhaltene Masse wird mit Wasser und Toluol extrahiert und die beiden Schichten werden getrennt. Die Toluolschicht wird mehrere Male mit 1N NaOH und dann mit dest. Wasser gewaschen. Die erhaltene Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann filtriert und auf die Hälfte ihres anfänglichen Volumens eingeengt. Man fügt eine äquivalente Menge Petroläther zu und erhält eine ölige Masse von 5,5-Diallyl-N,N′-di-(3′-n-butoxy-2′-carbamoyloxypropyl)- malonylharnstoff. Diese ölige Masse wird durch sukzessive Auflösungen in Äther und Chloroform, Ausfällen der Verbindung mit Petroläther oder einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Heptan oder Cyclohexan gereinigt. Die letzten Spuren Lösungsmittel werden durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und es verbleibt 5,5-Diallyl-N,N′-di-(3′-n-butoxy-2′- carbamoyloxypropyl)-malonylharnstoff in Form einer blaßgelben glasartigen Masse.
b) Man stellt 5,5-Diallyl-N-(3′-butoxy-2′-carbamoyloxypropyl)- malonylharnstoff aus dem wäßrigen Extrakt der Reaktionsproduktmischung und der alkalischen Waschwasser des obigen Toluolextrakts her. Man behandelt die vereinigten Extrakte mit 10%iger Salzsäurelösung bis die Ausfällung vollständig ist. Der Niederschlag ist eine pastöse Masse, die unverändertes Ausgangsmaterial und mono-N-substituiertes Produkt enthält. Die Masse wird in Äther gelöst und mehrere Male mit einer Natriumcarbonatlösung extrahiert, in der das Ausgangsmaterial erheblich löslicher ist. Die verbliebene Ätherlösung wird zur Neutralität mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Bei der Zugabe von Petroäther fällt das Produkt in Form einer mit der Zeit erhärtenden Paste aus. Das erhaltene amorphe Pulver kann aus Alkoholen oder nach anderen herkömmlichen Methoden kristallisiert werden. Das kristallisierte weiße Pulver besitzt einen F=64,1°C.

Herstellung 2 5-Äthyl-5-phenyl-N-(3-n-butoxy-2′-hydroxypropyl)- malonylharnstoff und 5-Äthyl-5-phenyl-N,N′-di-(3′-n-butoxy-2′- hydroxypropyl)-malonylharnstoff

Man bringt 25,4 g Natriumphenobarbital und 150 g Chlorbutoxypropanol in einen mit einem Rührer und einem Rückflußkühler ausgerüsteten KOlben. Man erhitzt die Mischung unter Rühren 4 Stdn. auf eine Temperatur zwischen 110 und 120°C. Man läßt die Produktmischung abkühlen und filtriert das gebildete Natriumchlorid ab. Man destilliert das Filtrat unter vermindertem Druck ab, wobei der Rückstand ein harzartiges Produkt mit einer gelblichen Farbe ist. Dieses wird in Toluol gelöst und mit 1N NaOH gewaschen. Die sich anschließenden Maßnahmen sind dann mit denjenigen von Herstellung 1 identisch. Das aus den alkalischen Extraktionen erhaltene N-mono-substituierte Produkt kann nach herkömmlichen Methoden, z. B. aus einer Mischung von Chloroform/Petroläther, kristallisiert werden, wobei das Endproduukt ein weißes Pulver mit einem F=93,6°C ist.

Aus der Toluollösung selbst wird das N,N′-di-substituierte Produkt durch wiederholtes Ausfällen mit Petroläther erhalten. Das Produkt ist ein glasartiges Material.

Herstellung 3 5-Äthyl-5-phenyl-N-(3′-n-propyloxy-2′-carbamoyloxy- propyl)-malonylharnstoff und 5-Äthyl-5-phenyl-N,N′-di-(3′-n- propyloxy-2′-carbamoyloxypropyl)-malonylharnstoff

Man mischt 25,4 g Natriumphenobarbital und 19,5 g 1-Chlor-3-propyloxy-propan-3-ol-carbamat mit 30 ml trockenem Toluol. Man erhitzt die Mischung unter gutem Rühren 10 Stdn. unter Rückfluß. Dann fügt man 100 ml Toluol zu und extrahiert die Mischung mehrere Male mit 1N NaOH. Die sich anschließende Arbeitsweise ist mit der in Herstellung 1 identisch.

Man erhält 5-Äthyl-5-phenyl-N-(3′-n-propyloxy-2′-carbamoyloxy- propyl)-malonylharnstoff in Form eines weißen Pulvers, F=132°C und erhält 5-Äthyl-5-phenyl-N,N′-di-(3′-n-propyl-2′-carbamoyloxypropyl)- malonylharnstoff in Form eines klaren gelben glasartigen Materials, F=35,2°C, aus der Toluollösung durch wiederholtes Ausfällen mit Petroläther.

Herstellung 4 5,5-Diäthyl-N-(3′-n-butoxy-2′-carbamoyloxypropyl)- malonylharnstoff und 5,5-Diäthyl-N,N′-di-(3′-n-butoxy-2′- carbamoyloxypropyl)-malonylharnstoff

Man stellt eine alkoholische Lösung von Natriumbarbital durch Zugabe von 2,3 g metallischen Natriums zu 100 ml abs. Äthanol und anschließende Zugabe von 18,5 g Barbital während 30 Min. unter Rühren bei Raumtemperatur zu der erhaltenen Lösung her. Man fügt 21 g 1-Chlor-3-butoxypropan-3-ol-carbamat zu und erhitzt die Mischung 36 Stdn. unter gutem Rühren unter Rückfluß. Man läßt die Mischung abkühlen, filtriert das Natriumchlorid ab und verdampft den Alkohol unter vermindertem Druck. Der Rückstand ist eine gelbliche harzartige Masse, die dann in Äther gelöst und mehrere Male mit 1N NaOH extrahiert wird. Die Arbeitsweise ist dann im wesentlichen mit der von Herstellung 1 identisch.

5,5-Diäthyl-N-(3′-n-butoxy-2′-carbamoyloxypropyl)-malonylharnstoff ist ein weißes Pulver mit einem F=95,7°C.

Man erhält 5,5-Diäthyl-N,N′-di-(3′-n-butoxy-2′-carbamoyloxypropyl)- malonylharnstoff durch wiederholtes Ausfällen aus den Ätherlösungen. Diese Substanz bildet eine hellgelb-gefärbte glasartige Masse, F=50,8°C.

Herstellung 5 5-Äthyl-5-phenyl-N-(3′-isopropyloxy-2′-carbamoyloxypropyl)- malonylharnstoff und 5-Äthyl-5-phenyl-N,N′-di-(3′-isopropyloxy- 2′-carbamoyloxypropyl)-malonylharnstoff

Man mischt 200 g 1-Chlor-3-isopropyloxypropan-1-ol-carbamat und 254 g trockenes Natriumphenobarbital. Man erhitzt die Mischung unter gutem Rühren in einem Ölbad. Die Temperatur der Mischung wird auf 100 bis 150°C erhöht und 8 Stdn. beibehalten.

Man fügt 500 ml Toluol und 250 ml Wasser zu der geschmolzenen Mischung und trennt die beiden sich ergebenden Schichten. Die Toluolschicht wird zweimal mit 400 ml einer 3%igen kaustischen Sodalösung extrahiert. Die Lösung wird dann mit Wasser bis zur Erzielung eines neutralen pH gewaschen.

Man erhält 5-Äthyl-5-phenyl-N-(3′-isopropyloxy-2′-carbamoyloxypropyl)- malonylharnstoff durch fraktionierte Ausfällung aus der kaustischen Sodalösung unter Verwendung von Salzsäure. Das gewünschte Produkt fällt zuerst aus, woran sich eine Mischung von Phenobarbital und Produkt anschließt. Das Produkt kann aus Toluol umkristallisiert werden. Das Produkt weist kleine strahlend weiße Kristalle auf, F=102°C.

Man extrahiert den 5-Äthyl-5-phenyl-N,N′-di-(3′-isopropyloxy-2′- carbamoyloxypropyl)-malonylharnstoff aus der Toluollösung, indem man sie auf die Hälfte ihres anfänglichen Volumens einengt und sie bei Raumtemperatur beläßt. Die Kristalle werden filtriert und zweimal aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält weiße Kristalle, F=147,1°C.

B. Herstellung der erfindungsgemäßen Komplexe Beispiel 1 Herstellung des Komplexes Nr. 11 wie vorstehend beschrieben

Man mischt Phenobarbital, 5-Äthyl-5-phenyl-N-(3′-isopropyloxy-2′- carbamoyloxypropyl)-malonylharnstoff und 5-Äthyl-5-phenyl- N,N′-di-(3′-isopropyloxy-2′-carbamoyloxypropyl)-malonylharnstoff in einem Mörser in einem entsprechenden Molverhältnis von 1 : 2 : 1. Die Mischung wird dann bis zum vollständigen Schmelzen erhitzt und in kaltes Wasser gegossen. Die festen Massen werden zur Bildung eines Pulvers, das filtriert wird, aufgebrochen. Der Rückstand wird mehrere Male mit Wasser gewaschen. Das Pulver wird zur Gewichtskonstanz in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet. Das Pulver besitzt einen F=56,6°C.

Beispiel 2 Herstellung des Komplexes Nr. 7 wie vorstehend beschrieben

Man löst 5,5-Diallylmalonylharnstoff, 5-Äthyl-5-phenyl-N- (3′-n-butoxy-2′-carbamoyloxypropyl)-malonylharnstoff und 5-Äthyl-5-phenyl-N,N′-di-(3′-n-butoxy-2′-carbamoyloxypropyl)- malonylharnstoff in entsprechenden molaren Anteilen von 1 : 2 : 1 unter Erhitzen in einer min. Menge Äthanol. Man läßt die Lösung abkühlen und fügt das zweifache ihres Volumens an Wasser zu. Die gebildete Paste wird aus der Flüssigkeit abgetrennt und mit heißem Wasser gewaschen. Man läßt die Mischung abkühlen und trennt die beiden Schichten. Der Feststoff wird dann mehrmals mit kaltem Wasser gewaschen. Die Masse ist zu diesem Zeitpunkt ausreichend hart, um auf Gewichtskonstanz in einem Exsikkator getrocknet und pulverisiert zu werden. F=45,2°C.

Beispiel 3 Herstellung des Komplexes Nr. 5 wie vorstehend beschrieben

Man mischt Phenobarbital, 5-Äthyl-5-phenyl-N-(3′-n-butoxy-2′- carbamoyloxypropyl)-malonylharnstoff und 5-Äthyl-5-phenyl-N,N′-di- (3′-n-butoxy-2′-carbamoyloxypropyl)-malonylharnstoff in einem Mörser in einem entsprechenden Verhältnis von 1 : 2 : 1. Man erhitzt dann die Mischung bis zum vollständigen Schmelzen und gießt sie dann in kaltes Wasser. Die festen Massen werden zur Bildung eines Pulvers, das filtriert wird, aufgebrochen. Der Rückstand wird mehrmals mit Wasser gewaschen. Das Pulver wird zur Gewichtskonstanz in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet. Das Pulver besitzt einen F=50,6°C.

Die verbliebenen in Tabelle II beschriebenen Komplexe können analog zu der in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden.

C. Pharmakologische Daten

I. Es gibt wichtige Unterschiede in der medizinischen Aktivität der erfindungsgemäßen Komplexe und des einfachen Gemisches. Die biologische Prüfung des Komplexes Nr. 5 gemäß Beispiel 3 der vorliegenden Anmeldung ergab folgende Resultate:

a) Bestimmung der akuten Toxizität (LD₅₀):

Die orale akute Toxizität wurde an Mäusen bestimmt, indem Gruppen von zehn Tieren, welche drei Stunden gehungert hatten und 48 Stunden unter Beobachtung waren, der Komplex intraösophageal verabreicht wurde.

Es wurden zunächst zwei oder drei verschiedene Dosierungen verabreicht, um einen Toxizitätsspiegel zu erzielen und nach Beendigung dieses wurde eine zweite Gruppe zusätzlicher Dosierungen verabreicht.

Die Toxizität wurde nach der Methode von Behrens und Karber, Arch. F. Exp. Path. Pharm., 177 : 379 (1935) errechnet.

Es wurde eine akute Toxizität (LD₅₀) an Mäusen von 4607 mg/kg festgestellt, was im Vergleich mit einer Zahl von 1500 mg/kg sehr günstig ist; letztere Zahl wurde unter denselben Bedingungen für das Gemisch, d. h. die drei gleichen Barbiturate, erhalten, was auf Seite 2 des Britischen Patents 1, 193, 438, Zeilen 80 bis 116, beschrieben ist (im folgenden als "Gemisch A" benannt).

b) Test der antikonvulsiven Aktivitäten I) Elektroschocktest

Eine Stunde nach Einnahme des Komplexes auf oralem Wege wurden Gruppen von zehn männlichen Mäusen mit einem Gewicht zwischen 22 und 26 g einem supramaximalen Elektroschock mit gleichmäßiger Stromintensität, 50 Milliampere, 40 Hertz/sec., 10 Millisekunden während 0,2 Sekunden unter Verwendung von Hornhautelektroden unterworfen. Die Anwesenheit oder Abwesenheit einer tonischen Erweiterung, deren Dauer, die Anwesenheit oder Abwesenheit klonischer Konvulsionen (Krämpfe) und ihre Dauer wurden beobachtet.

Die Ergebnisse wurden bestimmt, indem ein Prozentsatzschutz gegenüber tonischer Erweiterung, die in einer Gruppe von Kontrolltieren herbeigeführt wurde, ausgearbeitet wurde.

Die ED₅₀ für den Komplex war 135 mg/kg.

II) Strychnintest

15 Minuten später erhielten die gleichen Mäuse subkutan 1,5 mg/kg Strychninsulfat.

Die Anzahl der Tiere, welche während der der Strychnininjektion folgenden Stunde nicht starben, wurde vermerkt.

Der ED₅₀-Wert wurde aus dem Schutzeffekt/log Dosiskurven bestimmt, als Menge, welche 50% der Tiere vor der tonischen Erweiterung oder dem Tod an Strychnin schützte.

Die ED₅₀ für den Komplex war 215 mg/kg (im Vergleich zu dem entsprechenden ED₅₀-Wert von 300 mg/kg für "Mischung A", was in der Tabelle auf Seite 3 des Britischen Patents 1,193,438 angegeben ist).

c) Nicht-Potenzierung der Wirkungen von Alkohol

Im Hinblick auf die Untersuchung der Wirkung von Alkohol und die Potenzierung derselben durch psychosedative Mittel wurde eine repräsentative Anzahl von jeweils drei Gruppen von sedativen Mitteln sowie der Komplex von Beispiel 3 an Gruppen von Mäusen und anschließend Zugabe von Alkohol verabreicht.

Es wurde gefunden, daß, mit Ausnahme des Komplexes, alle verabreichten Substanzen - Chlorpromazin, Phenobarbital und Oxazepam - die Motilität, die Neugierde und das Gleichgewicht der Tiere verminderten. Dieses Ergebnis folgt Testen, die für die Maus empfohlen sind, welche eine statistische Beurteilung des Verhaltens des Tieres unter dem Einfluß von Alkohol und irgendwelchen synergistischen Effekten, welche durch die Zugabe des Mittels hervorgerufen werden, erlauben.

Keine Verminderung der Aktivität bei den Tieren wurde beobachtet, selbst bis zu einem Spiegel von 400 mg/kg des Komplexes. Die Neugierde und das Gleichgewicht waren praktisch unverändert. Die Zugabe von Alkohol erzeugte Reaktionskurven analog denjenigen, die vorher erhalten wurden, und nur bei der beträchtlichen Dosis von 400 mg/kg wurde eine Verminderung des allgemeinen Gleichgewichts, verglichen mit den Kontrolltieren, festgestellt.

Es kann daher festgestellt werden, daß selbst in großen Dosen der Komplex die Wirkung des Alkohols in keiner Weise potenziert.

II. In der Tabelle "Tetrabamate" sind weitere pharmakologische Daten aufgeführt, die darin dargestellten Testmethoden im Anhang erläutert.

Claims

1. Komplexe der Struktur I worin R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Gruppe der Formel CH₂CHAB darstellen, worin A eine Gruppe der Formel -CH₂OX ist, worin X eine C_1-4-Alkylgruppe bedeutet und B eine Gruppe der Formel -OY ist, worin Y ein Wasserstoffatom oder eine Carbamoylgruppe bedeutet und R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈, die gleich oder verschieden sein können, C_2-5-Alkyl- oder -Alkenylgruppen oder Phenylgruppen darstellen, wobei die gestrichelten Linien Wasserstoffbrücken veranschaulichen.

2. Komplex gemäß Anspruch 1, worin
A = -CH₂-O-_nC₄H₉,
B = Carbamoyloxy,
R₃ = Ethyl,
R₄ = Phenyl,
R₅ = Ethyl,
R₆ = Phenyl,
R₇ = Ethyl,
R₈ = Phenyl.

3. Verfahren zur Herstellung der Komplexe gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) ein Malonylharnstoffderivat der Formel II ein N-substituiertes Malonylharnstoffderivat der Formel III und ein N,N-disubstituiertes Malonylharnstoffderivat der Formel IV worin R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem Molverhältnis 1 : 2 : 1 gemeinsam schmilzt, woran sich eine Behandlung der Mischung mit Wasser und Isolierung des Komplexes anschließt, oder
b) die Verbindungen der Formeln II, III und IV in einem Molverhältnis von 1 : 2 : 1 in einem Alkohol löst, die Mischung abkühlt und mit Wasser zur Bildung eines Öls, das mit warmem Wasser gewaschen wird, behandelt, trocknet und gewünschtenfalls pulverisiert.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Komplex gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipienten enthält.