DE3016752A1 - Verfahren zur herstellung von 2-isopropylaminopyrimidinhydroxy-derivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 2-isopropylaminopyrimidinhydroxy-derivatenInfo
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Description
BR.-ING. WALTER ABITZ J
DR. DIETER F. MORF DIPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER Patentanwälte
München,
3016752 30, APRIL 1980
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PC Cas 18 6-A + B
SOCIETE D1ETUDES DE PRODUITS CHIMIQUES
4, rue Theodule Ribot, 75017 Paris, Frankreich
Verfahren zur Herstellung von 2-Isopropylaminopyrimidinhydroxy-Derivaten
030049/0702
PC Cas 186-A+B
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 2-Isopropylaminopyrimidinhydroxy-Derivaten der allgemeinen
Formel
in der die Reste A-, A5 und Afi, die gleich oder verschieden sein
können, ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeuten,
mit der Massgabe, dass wenigstens einer der Reste A4, A1. oder
Ag eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen finden Verwendung
auf therapeutischem Gebiet, besonders bei der Behandlung verschiedener Neuropathien und von Muskeldystrophien.
Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
1. das entsprechende 2-Isopropylaminohalogenopyrimidin gemäss
dem nachstehenden Reaktionsschema:
CH3 H3
in welchem die Reste A4, A5 und" Ag die obige Bedeutung haben,
und die Reste A4', A1.1 und Ag1 in entsprechender Weise ein
Wasserstoffatom oder ein Halogen bedeuten, mit der gleichen Massgabe, dass wenigstens einer dieser Reste eine andere Bedeutung
als Wasserstoff hat,
mit einer anorganischen Base MOH in Wasser und in Gegenwart von Kupfer bei Temperaturen von 100 bis 1500C umsetzt, oder
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PC Cas 186-A+B
2. das entsprechende 2-Isopropylaminoaralkyloxy- oder -alkyl
oxipyrimidin gemäss dem nachstehenden Reaktionsschema
NH-CH<^
.CH3 ^H1
CH3 N
in welchem die Reste A4, A1. und Afi die obige Bedeutung haben
und die Reste A.", A1-", Afi" in entsprechender Weise ein Wasserstoff
atom, einen Aralkyloxy- oder Alkyloxyrest bedeuten, mit der Massgabe, dass wenigstens einer dieser Reste eine andere
Bedeutung als Wasserstoff hat,
unter Druck und in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie beispielsweise Palladium, mit Wasserstoff umsetzt.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen näher erläutert.
2-Isopropylamino-5-hydroxypyrimidin
a) 1. Verfahren:
In einem 1-Liter-Reaktionsgefäss werden 80 ml Wasser, 3 g
Natriumhydroxid, etwas Kupferpulver und 4,3 g (0,02 Mol)
2-Isopropylamino-5-bromopyrimidin gegeben. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren 1 Stunde auf einer Temperatur von 130 bis
1350C und dann ebenfalls unter Rühren etwa 12 Stunden auf einer
Temperatur von 130 bis 1400C gehalten.
Nach dem Abfiltrieren des Kupferpulvers wird die Reaktionsmischung zweimal mit Chloroform extrahiert. Die kombinierten
Extrakte werden mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 6,5 bis 7,0 angesäuert. Die Lösung wird zur Ausfällung des Produktes mit
Natriumchlorid gesättigt und das Produkt wird gesammelt, mit Wasser und dann mit Pentan gewaschen. Das Produkt wird in
_ 2 —
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PC 186-A+B w
Diäthyläther aufgenommen und mit Aktivkohle behandelt. Die
Lösung wird zur Ausfällung des Produkts eingeengt, das Produkt gesammelt und aus Wasser oder Isopropylacetat umkristallisiert.
Die Kristalle werden getrocknet, und man erhält 2,45 g (Ausbeute: 80 %) 2-Isopropylamino-5-hydroxypyrimidin. Die Elementaranalyse
bestätigt die erwartete Summenformel C7H11N3O.
Die Ausgangsverbindung 2-Isopropylamin-5-bromopyrimidin erhält
man durch einfache Umsetzung stöchiometrischer Mengen an 2-Isopropylaminopyrimidin
und N-Bromsuccinimid in Gegenwart von Essigsäure (Ausbeute: 84 %).
b) 2. Verfahren:
In ein unter Druck stehendes 2-Liter-Reaktionsgefäss, welches
vorzugsweise mit Stickstoff gespült wird, werden 0,8 g 2-Isopropylamino-5-benzyloxypyrimidin,
40 ml Methanol und 80 mg PaI-ladiumkatalysator gegeben. Die Hydrierung erfolgt während
2 Stunden unter normalem Druck. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Abziehen des Methanols wird das Produkt in
Diäthyläther aufgenommen und die Lösung wird zur Abtrennung unlöslicher Bestandteile filtriert. Der Diäthyläther wird abgezogen und das Produkt zunächst aus Wasser und dann aus Ähtylacetat
umkristallisiert. Nach dem Trocknen erhält man 0,4 g (Ausbeute: 80 %) 2-Isopropylamino-5-hydroxypyrimidin. Die
Elementaranalyse bestätigt die erwartete Summenformel C7H11N3O.
Der Schmelzpunkt der Verbindung liegt bei 1610C (Tottoli).
Das UV-Spektrum bestätigt die erwartete Struktur.
Herstellungsbeispiel 2 .
2-Isopropylamino-4-hydroxypyrimidin
a) 1. Verfahren: ·
a) 1. Verfahren: ·
Das Verfahren von Beispiel 1a) wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass anstelle von 2-Isopropylamino-5-bromopyrimidin 2-Isopropylamino-4-bromopyrimidin
eingesetzt wird. Man erhält die gewünschte Verbindung in Form weisser Kristalle mit einem
Schmelzpunkt von 1400C (Tottoli) in einer Ausbeute von 77 %.
030049/0702
PC 186-A+B
Die Elementaranalyse ergibt eine perfekte Übereinstimmung mit der Summenformel C7H11N3O. Die Strukturanalyse (UV-Spektrum)
bestätigt die angenommene Stellung der Hydroxygruppe.
b) 2. Verfahren;
Das Verfahren von Beispiel 1b) wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass anstelle von 2-Isopropylamino-5-benzyloxypyrimidin
2-Isopropylamino-4- äthoxypyrimidin eingesetzt wird. Man erhält die gewünschte Verbindung in Form weisser Kristalle mit
einem Schmelzpunkt von 1400C (Tottoli) in einer Ausbeute von
83 %. Die Elementaranalyse ergibt eine perfekte Übereinstimmung mit der Summenformel C7H1-N O. Das UV-Spektrum bestätigt die
Struktur.
Herstellunqsbeispiel 3
2-Isopropylamino-4,6-dihydroxypyrimidin
2-Isopropylamino-4,6-dihydroxypyrimidin
a) 1. Verfahren:
Das Verfahren von Beispiel 1a) wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass anstelle von 2-Isopropylamino-5-bromopyrimidin 2-Isopropylamino-4,6-dichloropyrimidin
eingesetzt wird. Man erhält das gewünschte Produkt (Hydrochlorid) in Form weisser Kristalle,
die bei 221° bis 225°C (Tottoli) unter Zersetzung schmelzen, in einer Ausbeute von 73 %. Die Elementaranalyse ergibt eine
perfekte Übereinstimmung mit der Summenformel C7H11N3O2-HCl.
Die Strukturanalyse (UV-Spektrum) bestätigt die angenommene Stellung der Hydroxygruppen.
b) 2. Verfahren;
Das Verfahren von Beispiel 1b) wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass anstelle von 2-Isopropylamino-5-benzyloxypyrimidin
2-Isopropylamino-4,6-dibenzyloxypyrimidin eingesetzt wird. Man
erhält das gewünschte Produkt (Hydrochlorid) in Form weisser Kristalle, die bei 218° bis 2210C (Tottoli) unter Zersetzung
schmelzen, in einer Ausbeute von 78 %. Die Elementaranalyse ergibt eine perfekte Übereinstimmung mit der Summenformel
0 Das UV-Spektrum bestätigt die Struktur.
030049/0702
PC186-A+B
Anwendunqsbeispiele:
Anwendunqsbeispiele:
1. Toxizität
Die akute Toxizität (mg/kg) der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wurde an Mäusen bei intraperitonealer und per os-Verabreichung
ermittelt, und die dabei erhaltenen Werte sind in .der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt:
| ^""\^^ Verbindung Verabre !-***·»->. chungsweg ^^»^. |
Herstellungs beispiel 1 |
Herstellungs beispiel 2 |
Herstellungs- beispiel 3 |
| i.p. | 200 | 240 | 260 |
| per os | 205 | 355 | 285 |
2. Pharmakologie
Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäss hergestellten
Verbindungen wurde durch die nachstehend beschriebenen Vergleichsuntersuchungen bei der Regenerierung des Ischiasnervs
von erwachsenen männlichen Wistar-Ratten untersucht.
Durch eine 20minütige ThermoSchallbehandlung (Thermosonde)
bei -200C wurde der Ischiasnerv der Ratten beschädigt. Die
Ratten wurden dann während eines vorherbestimmten Zeitraums mit den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen bzw. einem
Vergleichsmedikament behandelt. Am Ende der Behandlung wurden die Ratten getötet, der Ischiasnerv herausgetrennt und dieser
mit einer Reihe von 70 dünnen, parallel angeordneten Platindrähten (Abstand 1 mm) in Kontakt gebracht. Oberhalb des Punktes,
an dem der Nerv beschädigt worden war, wurde ein elektrisches Signal aufgegeben und mittels der Platindrähte dessen
Reichweite ermittelt: Der von dem Ort der Eingabe am weitesten entfernte Draht, mit dem das elektrische Signal noch empfangen
werden konnte, zeigt die regenerierte Länge des Nervs an.
030049/0702
PC 186-A+B
Für jede untersuchte Zusammensetzung und für jeden Untersuchungszeitraum wurde jeweils eine Gruppe von .8 Ratten verwendet.
Bei intraperitonealer Verabreichung wurden vier Zusammensetzungen untersucht: Die drei erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen
der Herstellungsbeispiele 1 bis 3, jeweils in einer i.p.-Dosis von 10 mg/kg, und als Vergleichszusammensetzung eine
Mischung aus den Vitaminen B1 (500 mg/kg), B6 (500 mg/kg) und B12(5 mg/kg), die als die auf diesem Gebiet wirksamste Zusammensetzung
bekannt ist. Die Kontrolltiere erhielten keinerlei Behandlung. Fünf Gruppen von jeweils 8 Tieren wurden für jeden
Behandlungszeitraum (7, 11, 14, 17 und 21 Tage) entweder für die Kontrollversuche, die Versuche mit den drei erfindungsgemäss
hergestellten Verbindungen oder die Versuche mit der Vergleichszusammensetzung verwendet.
Die Versuchsergebnisse sind zusammen mit den bei den Kontrolltieren
ermittelten Zahlenwerten «in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. Die regenerierten Nervenlängen in mm sind in
den einzelnen Spalten (Tage) als Mittelwert der bei sämtlichen Versuchstieren einer Gruppe ermittelten Länge angegeben. Sofern
kein Zahlenwert angegeben ist (17 und 21 Tage) bedeutet dies,
dass die regenerierte Länge die Länge der entnommenen Probe übertraf.
| ~-—-^^^^ Behandlungsdauer " -^^_( Tage) Verbindung " -^^^^ (Dosis i.p.) ~^_^^ |
7 | 11 | 14 | 17 | 21 |
| Kontrollversuch (keine Behandlung) |
5,1 | 10,2 | 12,8 | 17,8 | 22,4 |
| Verbindung des Herstel lungsbeispiels 1 (10 mg/kg) |
6,6 | 14,1 | 26,3 | - | - |
| Verbindung des Herstel lungsbeispiels 2 (10 mg/kg) |
6,8 | 14,4 | 26,1 | - | |
| Verbindung des Herstel lungsbeispiels 3 (10 mg/kg) |
6,7 | 15,6 | 26,7 | - | - |
| Mischung aus d.Vitaminen B1 (500mg/kg), B6 (500mg/kg) und B12 (5mg/kg) |
8,8 | 13,4 | 15,8 | 20,4 | 23,7 |
030DfcSL/ü702
PC 186-A+B
3. Formulierung - Dosiologie
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in jeder therapeutisch annehmbaren Form formuliert werden, beispielsweise
in Form von Tabletten oder Gelatinekapseln, die 5 mg pro Dosiseinheit
zusammen mit einem Träger enthalten. Für Injektionen
kann das Produkt in Form seines Hydrochlorids, gelöst in Wasser, in Ampullen dosiert werden, wobei der Gehalt an aktivem Bestandteil wenigstens 1 mg beträgt. Bei der Behandlung von Menschen
sind bei der oralen Verabreichung Dosen von 20 mg bis 1 g pro Tag, und bei der Verabreichung mittels Spritzen Dosen von
1 mg bis 50 mg pro Tag erforderlich.
Eine Tablette kann beispielsweise die folgende Zusammensetzung
aufweisen:
erfindungsgemäss hergestellte Verbindung 5 mg
• Lactose 70 mg
Talk 20 mg
Magnesiumstearat 5 mg
100 mg
Ende der Beschreibung
- 7 -■
030049/0702
Claims (2)
- PatentanspruchVerfahren zur Herstellung von 2-Isopropylaminopyrimidinhydroxy-Derivaten der allgemeinen FormelCH,in der die Reste A., A^ und A,, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeuten, mit der Massgabe, dass wenigstens einer der Reste A-, A5 oder Afi eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
1. das entsprechende 2-Isopropylaminohalogenopyrimidin gemäss dem nachstehenden Reaktionsschema:NH—CH < ° + MOH 3Λ /H-CHin welchem die Reste A4, A^ und A6 die obige Bedeutung haben, und die Reste h.', A-1 und A,1 in entsprechender Weise ein
Wasserstoffatom oder ein Halogen bedeuten, mit der gleichen
Massgabe, dass wenigstens einer dieser Reste eine andere Bedeu-030Q4i9/0702PC Cas 186-A+B **tung als Wasserstoff hat,mit einer anorganischen Base MOH in Wasser und in Gegenwart von Kupfer bei Temperaturen von 100 bis 1500C umsetzt, oder - 2. das entsprechende 2-Isopropylaminoaralkyloxy- oder -alkyloxypyrimidin gemäss dem nachstehenden Reaktionsschema,NH-CHH-CHXH, -CH.in welchem die Reste A4, A5 und Ag die obige Bedeutung habenund die Reste Ain entsprechender Weise ein Wasserstoff atom, einen Aralkyloxy- oder Alkyloxyrest bedeuten, mit der Massgabe, dass wenigstens einer dieser Reste eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat,unter Druck und in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie beispielsweise Palladium, mit Wasserstoff umsetzt.030049/0702
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Non-Patent Citations (1)
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