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DE2717001A1 - Arzneimittel mit antithrombotischer wirkung - Google Patents

Arzneimittel mit antithrombotischer wirkung

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DE2717001A1
DE2717001A1 DE19772717001 DE2717001A DE2717001A1 DE 2717001 A1 DE2717001 A1 DE 2717001A1 DE 19772717001 DE19772717001 DE 19772717001 DE 2717001 A DE2717001 A DE 2717001A DE 2717001 A1 DE2717001 A1 DE 2717001A1
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glaucine
antithrombotic
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hydrogen atoms
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Alfred G Dr Maasboel
Alex K Dr Sim
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Karl O Helm AG
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

3) Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß darin ein Hydrochlorid, Hydrobromid oder ein quarternäres Ammonium-methohalogenid einer Verbindung der Formel (i) enthalten ist, in der mindestens eines von R1 bis R_ ein Wassers toffatom darstellt.
k) Arzneimittel mit antithrombotischer Wirkung gekennzeichnet durch einen therapeutisch wirksamen Gehalt an 1-Glaucin und/oder dessen Salzen mit physiologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Säuren.
5) Arzneimittel nach Anspruch h, dadurch gekennzeichnet, daß darin zusätzlich noch eine dem Gehalt an 1-Glaucin und 1-Glaucinsalz höchstens äquimolare Menge an d-Glaucin und/ oder dessen Salzen mit physiologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Säuren enthalten sind.
6) Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
(D
in welcher R und R Wasserstoffatome oder zusammengenommen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellen und R_ bis R7 Jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste mit jeweils bis zu vier Kohlenstoffatomen sind,
und/oder deren von physiologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Säuren abgeleiteten Salzen oder N-alkylsubstituierten quarternären Ammoniumverbindungen zur Herstellung von peroral anwendbaren Arzneimitteln mit antithrombotischer Wirkung.
809842/0483
in welcher Γ< und H0 Wasserstoffatome oder zusammengenommen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellen und K bis R_ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste mit jeweils bis zu vier Kohlenstoffatomen sind,
und/oder deren von physiologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Säuren abgeleiteten Salzen oder N-alkylsubstituierten quarternären Ammoniumverbindungen,
Die erfindungsgeinänen Arzneimittel zeigen schon bei Wirkstoffkonzentrutionen, die weit unter den für Papaverin erforderlichen liegen, eine ausgeprägte antithrombotische Wirkung und sind dabei von den beim Papaverin auftretenden Nebenwirkungen weitgehend frei.
Zu den der Formel (l) entsprechenden Verbindungen gehören insbesondere Tetrahydropapaverin, Tetrahydropapaverolin, Laudanosin, Laudanosolin, Tetrahydroxyaporphin, Tetrahydroxynoraporphin, i-Glaucin sowie d,l-Glaucin, ferner deren Salze mit physiologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Säuren und die entsprochenden quarternären Anunoniummethoha1οgenide.
Vorteilhafte Ausführungsformen der Arzneimittel sind in den Unteransprüchen beschrieben.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der verstehend genannten Formel (l) und/oder deren von physiologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Säuren abgeleiteten Salzen oder N-alkylsubstituierten quarter— nären Ammoniumverbindungen zur Herstellung von insbesondere peroral anwendbaren Arzneimitteln mit antithrombotischer Wirkung.
Im folgenden wird die Herstellung der in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln verwendeten Wirkstoffe anhand von Beispielen erläutert :
809842/0483
Beispiel 1
Zur Herstellung von Laudanosin wurde zur 225 g (0,6 Mol) Papaverin-hydrochlorid in 2 1 50$>igem wässrigem Methylalkohol eine Lösung von 30 g Natriumhydroxid in 300 ml Wasser langsam zugegeben, der entstandene Niederschlag abfiltriert und bei 60 C für 20 Stunden getrocknet. Es wurden 201 g Papaverin-Base vom Schmelzpunkt 1*1 h bis 1^6 C erhalten (Ausbeute 9&^).
200 g (0,6 Mol) der so erhaltenen Papaverin-Base wurden in 200 ml Methylalkohol nel'°"st» n»it 120 ml Methyljodid versetzt und die Mischung sechs Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das kristalline Produkt abfiltriert und getrocknet. Dabei wurden 280 g Papaverin-methiodid vom Schmelzpunkt 127 bis 129°C erhalten (Ausbeute 97°).
Es wurden 200 g (0,h Mol) Papaverin-Methiodid in 2 1 10'iigem wässrigem Methylalkohol suspendiert und langsam bis zur völligen Auflösung und dem Verschwinden der gelborangen Färbung mit Natriumborhydrid versetzt. Die Lösung wurde in 12 1 Wasser eingegossen und der entstehende weiße Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Es wurden 230 g Laudanosin vom Schmelzpunkt 113 bis 115 C erhalten (Ausbeute 7
Beispiel 2
Zur Herstellung von Laudariosolin-hydrobromid wurden 121 g (0,3^ Mol) Laudanosin in 600 ml 4ü^oiger Bromwasserstoff säure etwa 10 Stunden bis zur vollständigen Abgabe von Methylbrpmid erhitzt. Das nach Kühlen der Lösung auskristallisierende Produkt wurde abgetrennt. Es wurden 100 g Laudanosolin-hydrobromid vom Schmelzpunkt 230 C erhalten (Ausbeute
B«i«piel 3
lur Herstellung von Tetrahydroxyaporphin-hydrochlorid wurden 98 g (0,26 Mol) Laudanosolin-hydrobromid in 1,2 1 50%igem
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wässrigen Methylalkohol bei 80°C gelöst. Nach vollständiger Lösung wurde durch Zugabe von Eis au Γ 6°C abgekühlt und dann eine auf 6 C gekühlte, filtrierte Lösung von 100 g (0,b2 Mol) Eisen-(ill)-chlorid in 500 ml 5u%igem wässrigem Methylalkohol zuge geben. Nach einer Minute wurden 1,5 1 konzentrierter Salzsäure hinzugefügt und die Lösung bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die dabei ausfallenden graubraunen Kristalle wurden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Es wurden -Ό ίί Tetrahydroxyuporphin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 2^2 bis 24Ί C erhalten (Ausbeute 50^»).
Beispiel
Zur Herstellung von d, 1-Glaucin-hydrobromid wurden 6 g (O,O18 Mol) Tetrahydroxyaporphin-hydrochlorid unter Erwärmen in 8^0 ml Methylalkohol gelöst, (ie trennt davon wurden 21,6 g (0,126 Mol) Trimethylpheiiy Lamoniumchlorid in Methylalkohol mit einer Lösung von 8,5 g (0,15 Mol) KOH in Methylalkohol versetzt. Nach Abfiltrieren vnin ausgeschiedenen Kaliumchlorid wurde das Filtrat mit Methylalkohol auf HhO ml aufgefüllt. Nachfolgend wurden beide Lösungen langsam unter Schutzgas gemischt und dann innerhalb von 6 Stunden langsam zu auf 1 10 C erhitztem Anisol zugefügt, wobei der Methylalkohol abdestillierte. Nach vollständiger Zugabe wurde die Lösung gekühlt und von einem schwarzen, amorphen Rückstand abfiltrdert. Das dunkelgrüne Filtrat wurde im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 5 ml Äthylacetat versetzt. Das aus der erhaltenen Mischung auskristallisier te Produkt wurde abfiltriert und getrocknet. Es wurden '., 5 g d , 1-Glauc i 11-hydrobromid vom Schmelzpunkt 235 C (unter Zersetzung) erhalten (Ausbeute 67?»)·
Beispiel 5
Es wurden 6ü g d, 1-Glaucin-hydrobrornid, das durch die vorstehend beschriebenen Verfahrensstufen erhalten wurde und gemäß Dünnschichtchromatograinrn etwa 1Ο'*> 1-(N, N-Diinethylaininoäthyl)-3, ^ » b ι 7-tetramethoxyphenanthren enthielt, in 200 ml 3üfoigem wässrigem Äthanol gelöst und mit einem Überschuß von 8,5 ·» Kaliumhydrnxid in 50 ml W»ssߧ o^Fif/o A 8 3
Aus der erhaltenen Mischung wurde durch Ausschütteln mit etwa 5OO ml Chloroform die freie d,1-Glaucinbase extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet und filtriert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurden 50 g eines öligen Rückstandes erhalten, der aus 75 ml Äthylacetat umkristallisiert wurde. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen wurden 30»^ S d,1-Glaucinbase vom Schmelzpunkt 128 bis 13O0C erhalten. Nach wiederholter Kristallisation aus weiteren Mengen 100 ml Äthylacotat wurden 25,15 g d,l-Glaucinbase vom Schmelzpunkt 138 bis 1k0 C erhalten, die gemäß Dünnschichtchromatogramni weniger als 0,1^ Verunreinigungen enthielt.
Nach Kristallisation der vereinigten Rückstände aus Äthylalkohol wurden etwa 5 g 1-(Ν,Ν-Dimethylaminoäthyl)-3,h,6,7-tetramethoxyphenanthren mit einem Schmelzpunkt von 2U8 bis 25O C und einem massenspektrometrisch ermittelten Molekulargewicht von 369 erhalten.
NMR-Spektruin: 9.13 (s,l), 7.H» (d,l). 7.66 (d,l), 7,^6 (s,2)t
3.97 (s,3), 3.93 (s,6), 3.86 (s,3), 3.^-3. 12* (mfl»)f 2.73 (s,3), 2.V2 (s.'j).
Zur Trennung der Isomeren wurdun 5,09 g (0,01*t Mol) d,l-Glaucin in 70 ml Äthylalkohol gelöst und mit einer Lösung von 2,2 g (0,014 Mol) d-V»exnsäure in 70 ml Äthylalkohol (5O°C) versetzt. Das sich beim langsamen Abkühlen ausscheidende, feinkristalline Produkt wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Es wurden 3,0 g 1-Glaucin-d-bitatrat mit einem Schmelzpunkt von 210 bis 212 C und einer spezifischen Drehung in Wasser von -26° erhalten (Ausbeute 93#).
Das noch unreine 1-Glaucin-d—bitatrat wurde mit einer wässrigen Natrxumhydroxxdlösung versetzt und mit Äther extrahiert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 50 "ti Äthylalkohol gelöst und mit einer Lösung von 1,15 K d-Weinsäure in 50 ml Äthylalkohol versetzt. Nach dein Abtrennen wurden 3,39 g
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l-Glaucin-d-bitatrat mit einein Schmelzpunkt von 212 bis 215 C und einer spezifischen Drehung in Wasser von -32 erhalten. Die spezifische Drehung der 1-Glaucinbase in Äthylalkohol betrug -101 (9'+/0 optische «einheit).
2,^8 g 1-Glaucin wurden in 15 ml Äthylalkohol mit einem kleinen Überschuß an A8%iber Bromwasserstoffsäure versetzt. Nach der Abtrennung wurden 2,7^ g 1-Glaucin-hydrobromid vom Schmelzpunkt 235 C (unter Zersetzung) erhalten (Ausbeute 98,
Aus den Mu ιterläugen der ersten und zweiten d-Bitatrat-Kristallisation wurde nach dem Eindampfen ein grünlicher Rückstand erhalten, der in 20 ml Wasser gelöst, mit wässrigem Natriumhydroxid behandelt und dann mit 250 ml Äther extrahiert wurde. Nach dem Trocknen wurde Abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Dabei wurden 1,67 g d—Glaucin vom Schmelzpunkt 120 C erhalten, Die spezifische Drehung betrug in Äthylalkohol 10^,6 . Das hieraus durch Umsetzung mit Bromwasserstoff säure erhaltene d-GLaucin-hydrobromid zeigte • inen Schmelzpunkt von 235 C (unter Zersetzung),, Das durch Methylierung aus d-Boldine erhaltene d-Glaucin zeigt eine spezifische Drehung in Äthylalkohol von +115 .
Beispiel t.
Zur Herstellung von l-Glaucin-fiydrochlorid wurde 1-Glaucin in wenig Methylalkohol gelost und ein geringer Überschuß an konzentrierter Salzsäure zugegeben. Aus dem erhaltenen, voluminösen Niederschlag wurden durch Zugabe von Äthylacetat weißlich bis rosa gefärbte Kristalle erhalten. Nach dem Ab— filtrieren, Waschen mit Aceton und Trocknen wurde weißlich bis rosa gefärbtes, feinkristaJlines 1-Glaucin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 232 bis LJ33°C erhalten.
Beispiel 7
Zur Hftrstellun," von 1-filaucin-hydrojodid wurde 1-Glaucin in
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2 η Salzsäure gelöst; und mit gesättigter Kaliumjodidlösung versetzt. Der erhaltene kristalline Niederschlag wurde aus einer Mischung von Methylalkohol und Äther umkristallisiert. Das dabei auskristallisierende, gelbliche Glaucin-hydrojodid zeigte einen Schmelzpunkt von 238 C.
Beispiel 8
Claucin
Es wurden 3,92 g (0,01 MoIV, 1.5 g (0,011 Mol) Kaliumcarbonat und 5 ml Methyljodid 6 Stunden in Methanol erhitzt. Die noch heiße Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei ht2 g d-Glaucinmethiodid vom Schmelzpunkt 2i8-220°C erhalten wurden (Ausbeute
Beispiel 9
Es wurden k$ g (0,12h Mol) Laudanosin in Methanol gelöst und mit 15 ml Methyljodid für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der gebildete feste Rückstand wurde filtriert, gewaschen und ergab nach dem Trocknen 56 g Laudanosin-methiodid-monohydrat vom Schmelzpunkt 23« - 2*»0°C.
Beispiel 10
Es wurden 30 g Laudanos Ln-methj od id hydra t in 130 ml Bromwassersto ff säure gelöst und unter Ilückf luftkühlung I 5 Stunden erhitzt. Der gebildete, gelbe Niederschlag wurde filtriert und ergab nach Trocknung 22,1 g Laudanosolin-methobroinid vom Schmelzpunkt 237 - 239°C.
Beispiel 11
Es wurden 50 g (0,0125 Mol) Laudanosolin-methobroniid in 5OO ml Wasser bei 20 C gelöst und mit der filtrierten wässrigen Lösung von 40,5 g Eisen(lll)chlorid in 500 ml Wasser versetzt. Nach 2k Stunden wurden der dunkelvioletten Lösung 50O ml konzentrierte HCl zugesetzt. Die Mischung wurde bis etwa auf die
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Hälfte ihres Volumens eingedampft. Nach Zugabe von Methanol kristallisierte ein gelber Niederschlag aus. Es wurden 27t6 g Tetrahydroxyaporphin-methachlorid vom Schmelzpunkt 236 - 239 C erhalten (Ausbeute 63%).
Das erhaltene Produkt wurde, ebenso wie die vorhergehenden durch UV-, IR- und NMR-Spektren sowie die Schmelzpunkte identifiziert.
Beispiel 12
Es wurden Dnigees mit antithrombotischer Wirkung und folgender
Zusammensetzung herbes teilt:
Kern: 1-Glaucin-hydrobromid
Lactose
Stärke
Talkum _
130 mg
Hülle:
20 mg
60 mg
ko mg
10 mg
Gummi arabicum 35 5 mg
Talkum 80 mg
Kristallzucker 0, mg
weißes Wachs 0, 1 mg
roter Farbstoff k
120 mg
Beispiel 1Ί
Zur Herstellung· von Kapseln mit antithrombotischer Langzeitwirkung wurden Hartgelatine-Steckkapseln mit jeweils 160 mg einer Mischung der folgenden Bestandteile gefüllt:
d,1-Glaucin-hydrochlorid
d,1-Glaucin-embonat
Lactose
Stärke
Magnesiumstearat
160 mg
10 mg
25 mg
60 mg
60 mg
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Beispiel \k
Zur Herstellung eines zur Injektion bestimmten Arzneimittels wurde eine Lösung aus
Tetrahydroxyaporphin-hydrochlorid 11,22 mg
(entsprechend ΐυ mg Tetrahydroxyaphorphxn-Base)
Natriumbisulf it 0,7 n>6
Weinsäure 5,01 «ng
Natriumhydrogentartrat 10,2 mg
Propylenglyco 1 300 mg
Aqua dest. ad 1 ml
in Ampullen abgefüllt.
Vergleichsversucli
Es wurde die Wirksamkeit einiger der Formel (i) entsprechender Verbindungen auf die Aggregation der Blutplättchen in plättchenreichem menschlichem Blutplasma mit derjenigen vom Papaverin-hydrochlorid verglichen. Hierzu wurden stark verdünnte Lösungen der Wirkstoffe in physiologischer Kochsalzlösung mit definierter molarer Konzentration hergestellt und jeweils an 10 Mikroliter jeder Lösung noch 5-niinütiger Inkubation bei
37 C die Aggregation der DIutplätte hen untersucht, die durch Zugabe der kritischen Konzentration an Adenosindiphosphat bewirkt wird. Die Messungen erfolgten nach dem von Dorn in der Zeitschrift "Nature", (1962) Seite 927 beschriebenen turbidimetrischen Verfahren. Die kritische Konzentration ist dabei die Mindestmenge an Adenosindiphosphat, weiche die primäre Aggregation der Blutplättchen erzeugt, an die sich die irreversible sekundäre Aggregation ausschließt. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt;
- 10 -
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Verbinriuii;; A1^ ,'^r ο Ration s-
iienimun/? bei
5x10 molarer __________________________ Konzentration
Papaverin-hydrochlori d -
Tetrahydropapaverin-hydrochlorid +
Tetrahydropapaverolin-hydrochlorid +
Laniianosin-ine tliiodid +
LandanoKol in-nie t liobromid +
Landanosolin-inethobroraid +
Tetrahydroxyaporphin-hydrochlori d +
Tetrahydroxyaporphin-methochlorid +
d, l-Glaucin-hydi'ohroinid +
1-Glaucin-hvdrobromLd +

Claims (2)

  1. PATEKTANS PHUCH IC
    ΓΜ Arzneimittel mit antithrombotischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen therapeutisch wirksamen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel:
    (D
    in welcher R und R Wasserstoffatome oder zusammengenommen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellen und R„ bis R_ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste mit jeweils bis zu vier Kohlenstoffatomen sind,
    und/oder deren von physiologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Säuren abgeleiteten Salzen oder N-alkylsubstituierten quarternären Ammoniumverbindungen.
  2. 2) Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß für die darin enhaltenen, der Kormel (i) entsprechenden Verbindungen bzw, deren Salze oder Ammoniumverbindungen R bis R^- jeweils untereinander gleich sind und Wasserstoffatome oder Methylgruppen darstellen und R7 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist.
    809842/0483
    ORIGINAL INSPEGtED
    DIPL.-CHEM. DR. HARALD STACH
    PATENTANWALT
    ADENAUERALLEE 3O ■ 3OOO HAMBURG 1 · TELEFON (04O) 344923
    Aktenzeichen: Neuanmeldung
    Anmelderin: Firma Karl 0. Helm, Hamburg
    Arzneimittel mit antithroinbotischer Wirkung
    Die Erfindung betrifft Arzneimittel mit antithrombotischer Wirkung sowie deren Herstellung.
    Es ist bekannt, daß Papaverin eine gewisse antithrombotische Wirkung besitzt, jedoch bei der Injektion und bei den wirksamen Konzentrationen so starke GefäOnebenwirkungen zeigt, daß es für diese Indikation praktisch nicht verwendbar ist.
    Aufgabe der Erfindung war es nun, Arzneimittel zu schaffen, die bei möglichst geringer Wirkstoffkonzentration eine starke, von unerwünschten Nebenwirkungen weitgehend freie antithrombotische Wirksamkeit besitzen.
    Zur Lösung dieser Aufgabe sind die Arzneimittel mit antithroinbotischer Wirkung erfindungsgemäß gekennzeichnet durch einen therapeutisch wirksamen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel:
    (D
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