DK147888B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af malonylurinstofkomplekser - Google Patents

Description

i 147888

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte malonylurinstofkomplek-ser som har tranquilliserende virkning og navnlig har værdifuld virkning ved behandling af rystelser.

Der kendes mange forbindelser som har sedativ og/eller tranquilliserende virkning. Blandt de bedst kendte er derivater af malo-nylurinstof, og de udgør en stor gruppe psykotropiske lægemidler som har været klinisk anvendt i stort omfang til behandling af mange forskellige neurale forstyrrelser, herunder angsttilstande og psyko-motoriske forstyrrelser være sig af emotionel, alkoholisk, medicinsk eller mental oprindelse.

Uheldigvis knytter der sig flere ulemper til brugen af denne gruppe lægemidler, ulemper som har begrænset deres anvendelse, i nogle tilfælde ganske drastisk. Gruppen er generelt temmelig uselektiv i sin virkning, og mange af lægemidlerne har et så bredt område af psykotropiske egenskaber, at det hyppigt hænder at et lægemiddel som er det bedste til behandling af fx rystelser ikke blot har uønskede sedative eller hypnotiske bivirkninger, men endog fuldstændigt kan svække bevidstheden i de nødvendige dosisstørrelser.

I kroniske tilfælde er der også fare for tilvænning og der kan være tale om behov for en stadigt stigende dosering for at afhjælpe symptomerne, hvilket i mange tilfælde kan være skæbnesvangert.

Forbindelserne hørende til denne gruppe forbindelser er i almindelighed blevet indgivet enkeltvis i præparater, men i britisk patentskrift nr. 1.193.438 er der angivet et præparat som indeholder en blanding af tre malonylurinstofderivater. Denne blanding fremstilles ved en enkelt kemisk reaktion og det resulterende blandede produkt bruges direkte til fremstilling af farmaceutiske præparater. Disse præparater har egenskaber der er temmeligt anderledes end de egenskaber man ville forudsige ud fra kendskab til egenskaberne af de enkelte bestanddele, og de har vist sig meget værdifulde ved behandling af flere forskellige tilstande af psykotropisk oprindelse.

Det ovennævnte trekomponentpræparat blev isoleret direkte fra reaktionsblandingen og det var meget hensigtsmæssigt, idet man herved slap uden om nødvendigheden af at adskille de enkelte bestanddele, hvilket er vanskeligt, uøkonomisk og tidsrøvende; overrasken 147888 2 de kunne den resulterende blanding vindes i en renhedsgrad som er fuldstændig acceptabel til generelle farmaceutiske formål. Det har imidlertid senere^vist sig at en mindre mængde (under 5%) af et nedbrydningsprodukt er til stede i reaktionsproduktblandingen, og den rensede produktblanding er aldrig blevet fremstillet i en form som er fri for sådanne urenheder. Krystallisation ved rensning er ikke blevet gennemført, kung]asagtige former af blandingen har været til rådighed.

Det er nu lykkedes at fremstille et antal komplekser som består af molekyler af tre malonylurinstofderivater koblet sammen til dannelse af diskrete tetramere helheder. Disse komplekser har vist sig at modificere barbituraternes sædvanlige egenskaber i meget betydelig grad med stor terapeutisk fordel. Desuden kan der opnås en høj grad af renhed fordi komplekserne kan fremstilles direkte ud fra de molekyler hvoraf de er sammensat, og mange af komplekserne kan fremstilles i krystallinsk form eller pulverform.

Opfindelsen angår således en analogifremgangsmåde til fremstilling af komplekser med den almene formel R1

N-CO

V \ -CO7 ^ Æ.' R5 XR6 'xO r2 1 rI co-—tr r7x '^c— ,X > .X >

R^ CO-N R° c-N

X. R5 R6 X2 \ /

0. C-CO H

%. / \ / c ar \—co/ k1 hvor R"*·, R^, R^, R^, R^, R^, R7 og R® har de i krav l's indledning angivne betydninger, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i samme kravs kendetegnende del angivne.

147888 3

Ifølge opfindelsen fremstilles særlig hensigtsmæssigt 1 2 komplekser hvor R og R er en gruppe -CI^CHAB hvor A er en gruppe med formlen -C^OX hvor X er en alkylgruppe (fx metyl, ætyl, propyl eller butyl) og hvor B er en gruppe med formlen -0Y hvor Y er en karbamoylgruppe. Desuden fremstilles ifølge 3 8 opfindelsen fordelagtigt komplekser hvor R -R er C2_$ alkyl-grupper eller alkenylgrupper (fx ætyl, allyl eller isopentyl) eller fenylgrupper. I særlig grad foretrækkes det ifølge opfindelsen at fremstille komplekser hvor A er en gruppe -C^OX hvor X er en isopropylgruppe eller n-butylgruppe, B er en karbamoyl-3 8 oxygruppe og R -R er udvalgt blandt ætyl, allyl, isoamyl og fenyl. Specielt ønskeligt er det ifølge opfindelsen at fremstille et kompleks som defineret i krav 7.

Det skal understreges at en hovedfordel ved tetramererne i sammenligning med de tidligere kendte trekomponent-reaktionsblan-dinger er at de kan fremstilles i relativt ren form. Specielt er alt det Ν,Ν-usubstituerede malonylurinstof bundet i tetrameren og dets fysiologiske virkning derved modificeret, mens alt tilstedeværende Ν,Ν-usubstitueret malonylurinstof i de tidligere kendte tre-komponent-komplekser udover den støkiometriske mængde til tetramer-dannelse ikke var underkastet en sådan modificering.

De omhandlede komplekser med formlen I kan oparbejdes sammen med farmaceutiske bærestoffer, fortyndingsmidler eller excipi-enter.

Ifølge opfindelsen kan den sammensmeltede blanding behandles med koldt vand, tørres og om nødvendigt pulveriseres.

Tilsvarende kan ifølge opfindelsen forbindelserne med formlerne II, III og IV opløses i alkohol og blandingen afkøles og behandles med vand til frembringelse af en olie, der vaskes med varmt vand, tørres og om nødvendigt pulveriseres. Tørringen udføres fortrinsvis i vakuum og gennemføres til konstant vægt.

Forbindelserne med formlen III og IV kan fremstilles ved at 1 2 man indfører en gruppe R eller en gruppe R på det ene af eller beg·^ ge de usubstituerede nitrogenatomer i en forbindelse med formlen II hvor R~* og R^ er identiske med R'* og eller R^ og R^. Dette udføres hensigtsmæssigt ved at man omsætter et alkalimetalderivat af forbindelsen med formlen II med en forbindelse med formlen R^.Hal eller R .Hal, hvor Hal er et halogenatom, fortrinsvis klor eller 147888 4 1 2 brom, mens R og R har de foran angivne betydninger. Alkalimetallet er fortrinsvis natrium. Reaktionen kan hensigtsmæssigt udføres i et organisk opløsningsmiddel, fx toluen eller en alkohol, eller ved direkte smeltning og forlænget opvarmning. Det N-substituerede og Ν,Ν-disubstituerede derivat kan fraskilles ved indvirkning af et alkalimetalhydroxyd, fx natriumhydroxyd, hvor det N-substituerede derivat er opløseligt mens det Ν,Ν-disubstituerede derivat ikke er.

Når forbindelserne er blevet adskilt kan det Ν,Ν-disubstituerede derivat renses på konventionel måde, fx ved udfældning og omkrystallisationer, når dette er muligt, fra vand og henholdsvis kloroform eller petroleumsæter. Det N-substituerede derivat udfældes hensigtsmæssigt ved indvirkning af en fortyndet mineralsyre og vaskes med fortyndet natriumkarbonat for at fraskille de malonylurinstofforbin-delser som ikke har reageret. Omkrystallisation eller genudfældning fra passende opløsningsmidler, fx toluen/petroleumsæter kan derefter udføres.

Tabel 1 og tabel 2 viser nogle N- og N,N-substituerede malo-nylurinstofderivater som er blevet fremstillet i forbindelse med den foreliggende opfindelse og af hvilke nogle er hidtil ukendte forbindelser.

147888 5 id 14 fei ^ a π- a > > p p g g 3 ® μ l_l 1—1 (-1 5 HHOO H· ffi Η »C »C id & (+

Η H oo (D CD

__________ Π ?? Π ίκι n ii i s h ’>«»*«!« I * «I «* } « s ^ tr to ω to to tr to tr to tr to tr to tr to $73.

0)1 O O0)0000)00)0gj0 id ο· h § ο I 13131313131 to £

Si a 3 S3 03 03 op 03 "> kdo ΊΓ OH· p a tr tr h tr h tr h. tr h tr 1-1 5" H g Ο ω 3 3 03 03 03 03 03 |03

x (+ rtX(+X(+X(+X(+ X(+ 2.iT

Η Η Η Η Η Η Η Η) Η Ρ·

< CD

__ - Η < & 5“ ^ Ά Ηι < 0) Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο ° Η I 0(+ ^ ^ «· > * «* * Pj η Π) j-ι (ji <j> £» Cn ^ *k* U>H- li

Co 00 Ο tf* ΙΠ ^ ,.

Π Π) Η

___________ CD

" ' — - g (_g ^.HQOo-oOOtnW tn g>

LnL0HOiP*HHo3 ft tf O to P> OOPJP ΟΌ h £.

, otn i·* m ai " · HH

00 h ^ 00 ' CD H

0 o° ______ (+ ------ μ.

(,πσισισιΐηΐηυισιω Η (οοωοοσισιΟϊ^Ο s, «, «« ^ "» ^ ^ Π Η* οο (— ιΡ» Η σι ίο *ο to· 3

Lo μ· LO ιΡ· Η1 Μ tn O £ dP 0

_________H

ttj rø

CnOlCTlUlUlLnUltflg O

to o to oo σι σι in it^g π

CD

(o ,ρ» ω to 00 to to ιο CD π ^ιαιυιωωιπΗθθ(+ Η- __________<§ ω σ, «η oo ό 00 ·ο 00 -ο Π) Η· „ - - ·. > > ' - π ο LO Η* to ω tn tO to· Dl

vJtOtOOllOCOit^tOiB CD

dP

_________O

1¾ g σισιθο·οοο·οοο<»3 o , , , > ·. - ' ' 3 g LOdltOtOOCOtOHPi g OOOOOtOtOtOOOfD O*

(+ H

CD

0· ------------ HH H H 1-1 S? H O tn ίο (O O O O CD fv

·* ·* ** · - ·· - "-H Q

to to σι σι ό Η ο tn · 3 LO LO Co to O to (Τι 2 Ό dP Η·

---------CD

μι μI Η1 X* ο ο tn to to to to o 3 cn ? -Γ - - - - - - 3 £

Co to ιΡ» σ tn -J -J toui π

Ln -j LO to iP· Ό iH ^J(D ·

_ I ft I

6 14788$ a & a & *3 & Β~

Φ tt IH ,1+ ® ,(+ "J

s kJ p kJ 3 kJ

kJ H kJ H kJ M

Η Η H

a 00 tO > W ί> tti > II II II II I π

I ϋ I W I

X1 O SU O (U o

SU B HK Η B

1-5 to O' to tr to tr o su i g i a tu I 3 0 3 0 to 3 Η· 0 I 0 1 O tn kJ 3 kJ o kJ O Hl H to

Η Ό O Ό OB

OH X H * tn X O kJ O ^

kJ Ό W

kJ kJ

Η H

< a o o o B? > % » £1* U1 U> tO P· o ω id ro

H

i3 Η ω Ω ω g, c* tn H g ϋ

Ό " SU ,3 (D

to tn r H

h 0

0 o H

n — ____t-tl

O

in in in tic) H

tn tn in (D t+ - - H tn

Ό -J H · (U

tO tO Ό O (+ ____[JP --- a

in in in C

tn en tn 3 > n > Pi 00 en H ro «o to o rf- tfl

tn tn t n (D

- -< Ί H

id id in ·

o o H B

_____dP

a

ό ό m C

· < 3 o o en Oj in id co ro <+

Η Η H W

O O O (D

·. «. H

Η Η Ό · 00 00 tO 2

____dP

h na O ID O £ <« ^ {3 £* KQ rf* Οι

a\ o (D

rt* 147888 7 *i Sa N fe. N Ba N Ba h Ba 4 S I1? ί 1¾ S1 *Ci"i o II§e§5§‘?S‘?S'?S'5t:PAi‘?'? a §.

ΓμΓμΓμΓμΓμΐμ rs5 π HH *«. s Η Η Η φ*

ϊΤϊΤϊΤ Π t ϊ Π Π Χΐ X Ϊ l ΐ R

sssassss!sasssES|S|S „ 8 ffMo S'*°I S'1". I1". Mo gMo |Mo r? I'd *h p.

i »< I k! I k- I k! I 2 tr h Mb' η σ ho* g

03000003! Οω S-8£SS.Srt-SS· H

pi vo Ό ^ p__~ ooooooooo o < 5d h

it» ,C» U1 to to *> on 01 ^ σιπι H

WUI'J'J^OJO-OUl & jy <!

-----------Q

3 w l_i uj i_i (-* η H 3 o to ο σι σ> "J <£ P P T3 toouito Η ω ο ^ Οι Ό I j ΠΠΟ'· ** *> ^ ^ O’"'. P* 0 0 ° cn cn cn a> h £

OOOOO O V

Ο H

cn ui m ui υι oi cn u. UI PS* oovooo-j <j\ co **J οϊ σ> » - ' ' 7 to to to to Η ο Η σι H æ’n

O Ul O U3 CO O tc- Ό OJ COO

----------— ui m m m cn cn ui uj JJ P £ covdooo σι to -J σι οι ω5 •Γ-' - > - - " ' '.S1 ^ oj to to Η co oi oo o pf 52.

,t» ,t» σι ο ω to Η Μ H ·* rt σι σι σ» σι Oi -J 00 00 ^n? „«. o'. - - - ' ' 2 WOlOJO ό !—1 to o o uin to -o to O 00 00 -J 00 Ul 01 · w

_____dP

*] σι σι σι cn σι *o oo ό oo ''J £ ^ ^ «. ·· » > ·* "δ w-jrf^oo o Ip* Ul ω ω σιΟ* co o co -ο ο ο to Η ο HJ+ Ι_ιΜΙ_,ι_ι(_ι Η Η Η Η tø

SSSh η -3 ο Η Ο Η JD

^JOJOH U1 Ό Ul Ο Ρ ^ ^ ο ω to to ο σι 2 I_1|_IHHI-J η Η μ Η *3 ο ο ο i—1 i—1 'J ο ο ο ir'p ω "k oo to it^ Ul p ^3 !£m vj cn ο σ σι ω to ο σι ·ε»η) Π* 8 1A 7 δ 8 8 ~j σι cn it» to to i-1 ---- W ί> 50 M to HUM ^ o ?v i h d n (D -e» Η X 3 0 O' to 0) I Mi go o 2 h ^ 3 y P· rt M 50 £ ο o to ο o cr

X it» cQ 01 (D

kJ ffi (+ H

VD IV

PJ <D M

--------P P

Oj o

PJ ffi Hi ffl M ffi P P fB 50 HifliiQ

M ft (D ft 01 (+ H I r+ ω P , Η k; 3 k; ο Ηί Μ H5 ^ ffirtto KJ H kJ H PJ M kJ H H lEw

1-j M g MO 01 tV H

k; H3 50 (+ CD tD

[—1 kJ MM Mi

Η M (D

________H CO H

(D CD

Hi flj Hiffi Hi ffi M ffi P> P ffi 50 01 <J H

(D(+ (D(+ © (+ 01 (+ Μ I ,C+ tn

3 k; 55 k; OkjOkjHO k) Όοι H

I-C [—1 t<H klMPJMki Η M PJ° (D

M M M 3 Η O _ Λ h 50 k! *0 50 & Hi

l_i k; σι (D & I

1-· (Os

Hi ffi

--------OX* H

Hiffi Hi ffi Hi flj M ffi PJ P ffl 50 HQ P

(D(+ (D (+ (D(+01(+M 1 & "J £ 3 P

3k:3ki3k:ok;ι-►d k: 3Ό0 klHkJHkjHeMkJH M _ M 3

M H M g Μ Ο ir (D

k- 1¾ 50 (D W (+

1-* ki 00 01 01 M

H ^ 5V (D M

PJ H H

________O' (D (+

01 (D <! 01 M

.t» U> in iQtQiQ (Q 3 M O Q O

U1 VO Ο M MM M HJ 03 ·, -» ·» £11 ill PJ (U · CD Ό Μ 0O cn 010101 01 * gpjpjo

OOO Ο ριο H

n & oi

(D O' M

--------- Η Μ H

cn cn cn cncncn in td · Φ M

co oo vo —i σι σι com < 5V

·» > » Ί -» Ί Η Φ PJ

σι o to Μ σι M -J · (+ v£ it» Η O it» Ο O 00 Φ n hi h

---------A° H

cn cn cn cncncn in ^ Φ P

oo oo co ~-i σι σι to 3 3 P

^ ^ ^ * 3 oiPj

σι to w σι σι (η σι (Ϊ (+(D

o o vo o it» o U>(D Μ H

(+ M

Μ P) ---------fl> 3 (+ <

σι σι σι oo ~-j oo ό w (D

» > ·» » » > ·» Π) 00 ~j oo σι to ο o cnH iQ Pi σι ό ό ~o oo in σι· Φ

ffi 01 M

AO O 01

-------- 3 (D

HI

σι ό σι oo co ~j 3 (DP) -» ** <» ^ ^ *»3 M Hi

•ο o ~J it» to h in Pi M

to co Cn coocn Ό (D (Dpi r+ Ω

Φ (D

---------H (+ 0 Μ Μ Μ M MM Mtfl S'»

Ο Ο Ο OMO Μ Π) Μ M

»» » »» > ^ ·» H Pi t+

in σι co cn o co Ό · c+H

H oo ~g coho σι 2 MM

dp MM

-------- \ hi p cr Η Μ Μ M MM HP 5+0 O O O OOO H 3 (D3

» » >i » » » ·» pb P N

it» σι to to ό Ό o(D Oi(D

vo vo cn -Jtt»cn it»(+ (+3

(D

9 £ p S C 147888 «*_m» »«ι» ««—tf_N·/ w > w > w t> ω > ® ^

II 1 II II i i » π li 1 H

II W I O I O ft I

w o ro o m n g® SG

ro w « w w h to & w hi tO tf tO tO tf I tf 10, tf o p i i s o S Λ

οι i 3 o O 3 1 3 O

3 p O J 103 0 1

5 l kj h- 3 *< *<! O

t< ai H 8 I Η O H to

H 3 0 $ o O OJ O K

η K χ H its» XW X Ln V

Η M ^ ,0 ffi kJ -o K5 IO

KJ I O

hhfljHifBHiffi hhffi 51¾ ^ , fl> (t fl> ft fl> (t ® <J 2lJ ω P kJ 3 kJ ok: 3 kJ P *< t3|—.KjH^h-' KJ t—1 KJ m I—1 I—1 I—1 H tf

W

&· h, æ h, « hi « hi w g. »

<D rt ® C+ ® ,ft £ (t £ ft W

p KJ 3 kJ 3 kJ 3 kJ .P *< KJ I—1 h<J I—1 h<i I—' kJ tf kJ tf M tf tf tf Η 2) <n hi i η, ai mm må SJS. 5» (D ft (D ft (D ft CD (t 2ι!ί ^ 2.

p ts 3 kj 3 kj p*c p kj £f

k<» tf KJ tf KJ h-1 KJ tf kJ tf (D

M tf tf tf tf M H

fo 00 ω _________

l£| H W O

σι Ln tf ^ ω 3 H

o σι O o 00 Ό t+

«. 03 " - * W

tf σι » tfn ' g.

0 0 O 0 o «+

O

σι Ln σι Ln tn CO

o 00 w 00 -J (1) ·» ^ ·» ί » hj H to o to to · .Ρ» O O LO n ____dp σι ui σι tn 01¾ o 00 to co -og * * ' ' " 0 |_i CO VO tf tO Ρί

o en σι o (D

rt

σι σ3 -o σι σι W

<» ·» ·» » * ro CD LO tf LO H hi to to 00 to o · s ______oV3 >0 σι ό σι σι ti ., ·. » * »μ O its· to its» to 3 co tf Ln σν ο & ro r+

tf I—I H1 tf W

0 0-0 0 tf £ » » ^ hi ο Ό Ό Ό tf · to its» LO JS. its» g

------(JP

|_| H tf ^

CD O "J O O C

- » " ' ” S

cd σι Ln lo vo tf

|P^ cd LO tO (D

ft 147888 10

Disse komplekser må alle anses for at være nye fordi de er fri både for ubundet malonylurinstofmateriale og for uønskede nedbrydningsprodukter, i modsætning til to præparater af lignende materiale af fenobarbital og veronal som beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.193.438.

Beviser for kompleksdannelse opnås ved undersøgelse af absorptionsspektre for de enkelte molekyler som danner komplekser, samt komplekset selv. Således gælder det i relation til kompleks 3

nr. 5 og dets bestanddele at forbindelsen med formlen II, hvor R

4 og R er ætyl og fenyl, udviser en betydningsfuld top ved 830-840 cm 1 i det infrarøde spektrum, og denne top mangler fulstændig i kompleksets IR-spektrum. Tilsvarende er for samme bestanddels ved*·: kommende en vigtig top ved 1770 cm-^ fuldstændig manglende i kompleksets IR-spektrum. Det er bemærkelsesværdigt at denne top derimod findes hos den simple blanding af de tre bestanddele. Den be- 7 8 standdel· med formel IV af kompleks nr. 5, hvor R og R er ætyl og 2 fenyl og R en gruppe hvor A betegner -CH-O-n-butyl og B er en kar- ^ -i bamoyloxygruppe, udviser en top ved 1615 cm , der forsvinder fuldstændigt i kompleksets IR-spektrum.

Kompleksernes farmakologiske virkninger kan studeres på basis af de mest fuldstændigt undersøgte deraf, komplekserne nr. 5 1 2 og 11 i tabel 2; i dem er i R og R , der er identiske, A -CH00-n- 3 4· 5 butyl eller isopropyl og B en karbamoyloxygruppe, og R og R , R 6 7 8 og R og R og R er respektive ætyl- og fenylgrupper, Kernen af disse, komplekser er således fenobarbitalkernen.

Forsøg med rotter og marsvin har vist at komplekserne udviser en kraftigt modificeret hypnotisk styrke og toxicitet i sammenligning med de enkelte bestanddeles egenskaber. Ved sammenligningsforsøg udført på basis af den samlede mængde bestanddel, enten bundet i komplekserne eller som individuelle forbindelser, har resultaterne været bemærkelsesværdige. Undtagen ved meget høje doser fx, fremkalder komplekserne ikke let coma, i sig selv en bemærkelsesværdig virkning i sammenligning med virkningen af fenobarbital i samme, men ubundet mængde, og en blanding af fenobarbital og kompleksernes di-N,N-substituerede bestanddel. Ligeledes gælder det at op til ganske kraftige doser holdes dyrets muskeltonus når komplekserne er indgivet, i fuldstændig modsætning til indgift af det individuelle N-usubstituerede barbiturat, der fører til fuldstændig coma og slaphed.

147898 11

Det er vanskeligt at prøve anti-tremoreffekter farmakologisk fordi ingen forbindelse der hidtil har været indgivet hos dyr er i stand til at fremkalde rystelsesvirkninger af den type som kendes fra mennesker der lider af alkoholisme. Kliniske forsøg har imidlertid vist at komplekserne har kraftigt potentiale som beroligelsesmidler ved anti-tremor-anvendelse,. navnlig fordi patientens bevidsthed synes uhæmmet og risikoen for tilvænning er minimal. En oversigt over udførte farmakologiske forsøg ses omstående efter eksemplerne.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede komplekser kan indgives enten alene eller i præparater. Præparaterne kan have form af tabletter, overtrukne tabletter, kapsler, pastiller, ampuller til injektion, opløsninger og lignende farmaceutiske tilberedningsformer.

Bærestoffer eller excipienterne i sådanne præparater kan fx være dem der er konventionelle for sådanne farmaceutiske tilberedningsformer og kan omfatte stivelse, laktose, magniumstearat, talkum, gelatine, sterilt pyrogenfrit vand eller suspenderings-, emulgerings-, dispergerings-, fortykkelses- eller aromamidler.

Dosisenhedsformer såsom tabletter, kapsler eller ampuller foretrækkes og hver enhed indeholder 50-500 mg virksomt stof, fortrinsvis 100-300 mg.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede komplekser fremstilles ud fra de enkelte bestanddele og fremstilling af disse er vist nedenfor. Alle de i tabel 1 og 2 viste forbindelser fremstilledes ved de nedenfor beskrevne metoder.

Udgangsmateriale 1 12 147888 5f 5-Diallyl-N-(3'-n-butoxy-2'-karbamoyloxypropyl)-malonylurinstof og 5,5-diallyl-N,N'-di-(3'-n-butoxy-2'-karbamoyloxypropyl)-malonyl- . urinstof._ 23 g natrium-5,5-diallylmalonylurinstof og 21 g l-klor-3-butoxypropan-3-ol-karbamat blandes i en kolbe udstyret med omrører og tilbagesvalingskondensor. Blandingen opvarmes under omrøring i 10 timer til 100-110°C.

a) Den resulterende masse ekstraheres med vand og toluen og de to lag adskilles. Toluenlaget vaskes nogle gange med IN NaOH

og derefter destilleret vand. Den resulterende opløsning tørres over vandfrit natriumsulfat og filtreres derefter og koncentreres til det halve af de oprindelige rumfang. Der tilsættes en ækvivalent mængde petroleumsæter og der vindes en olieagtig masse af 5,5-di-allyl-N,N1-di-(3'-n-butoxy-21-karbamoyloxypropyl)-malonylurinstof.

Den olieagtige masse renses ved successiv opløsning i æter og kloroform og udfældning af forbindelsen med petroleumsæter eller en alifatisk kulbrinte, fx heptan eller cyklohexan. De sidste spor af opløsningsmiddel fjernes ved inddampning under nedsat tryk og 5,5-diallyl-N,N'-di-(3'-n-butoxy-2'-karbamoyloxypropyl)-malonylurinstof lades tilbage som en lysegul glasagtig masse.

b) 5,5-Diallyl-N-(3'-butoxy-2'-karbamoyloxypropyl)-malonylurinstof fremstilles ud fra den vandige ekstrakt af reaktionsproduktblandingen og de alkaliske vaskevæsker fra ovennævnte tolueniske ekstrakt. De forenede ekstrakter behandles med 10%s saltsyreopløsning indtil udfældningen er fuldstændig. Bundfaldet er en pastaagtig masse som indeholder uomdannet udgangsmateriale og mono-N-sub-stitueret produkt. Massen opløses i æter og udrystes nogle gange med en opløsning af natriumkarbonat, hvori udgangsmaterialet er det mest opløselige af de tilstedeværende stoffer. Den tilbageværende æteropløsning vaskes med destilleret vand indtil den er neutral og tørres derefter over vandfrit natriumsulfat og filtreres, og filtratet koncentreres. Ved tilsætning af petroleumsæter udfældes produktet som en pasta der hærdner med tiden. Det resulterende amorfe pulver kan krystalliseres fra alkoholer eller ved andre konventionelle metoder. Det omkrystalliserede hvide pulver har smp. 64,1°C.

Udgangsmateriale 2 13 147888 5-Ætyl-5-metyl-N-(3,-n-butoxy-2'-hydroxypropyl)-malonylurinstof og 5-ætyl-5-fenyl-N,N'-di-(31-n-butoxy-21-hydroxypropyl)-malonylurin-stof_ 25.4 g natriumfenobarbital og 150 g klorbutoxypropanol anbringes i en kolbe forsynet med omrører og tiisvalingekondensor. Blandingen opvarmes under omrøring til en temperatur mellem 110 og 120°C i 4 timer. Produktblandingen får lov til at køle af og det dannede natriumklorid frafiltreres. Filtratet afdestilleres ved nedsat tryk og remanensen er et harpiksagtigt produkt med gullig farve. Dette opløses i toluen og vaskes med IN NaOH. Derefter går man frem på ganske samme måde som beskrevet i udgangsmateriale 1.

Det resulterende N-monosubstituerede produkt der vindes fra de alkaliske ekstraktioner kan krystalliseres på konventionel måde, fx fra en blanding af kloroform og petroleumsæter, og slutproduktet er et hvidt pulver med smp. 93,6°C.

Af selve den tolueniske opløsning vindes det Ν,Ν'-disubsti-tuerede produkt ved gentagne udfældninger med petroleumsæter. Produktet er en glas.

Udgangsmateriale 3 5-Ætyl-5-fenyl-N- (3 ' -n-propyloxy-2' -karbamoyloxypropyl ).-malony lur in-stof og 5-ætyl-5-fenyl-N,Ν'-di-(3'-n-propyloxy-21-karbamoyloxypropyl) -malonylur instof ._' _ 25.4 g natriumfenobarbital og 19,5 g l-klor-3-propyloxypro-pan-3-ol-karbamat blandes med 30 ml tørt toluen. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling og under god omrøring i 10 timer. Der tilsættes yderligere 100 ml toluen og blandingen ekstraheres nogle gange med IN NaOH. Derefter gås der frem på samme måde som i udgangsmateriale 1.

5-Ætyl-5-fenyl-N-(3'-n-propyloxy-2'-karbamoyloxypropyl)-malonylurinstof vindes som et hvidt pulver med smp. 132°C, og 5-ætyl-5-fenyl-N,Ν'-di-(31-n-propyl-2'-karbamoyloxypropyl)-malonylur instof vindes som en klar gul glas med smp. 35,2°C, fra den tolueniske opløsning ved gentagne udfældninger med petroleumsæter.

Udgangsmateriale 4 14 147888 5/ 5-Diætyl-N- (3'-n-butoxy-2'-karbamoyloxypropyl).-malonylurinstof og 5,5-diætyl-N,N'-di (31-n-butoxy-21-karbamoyloxypropyl).-malony 1-urinstof_

Der fremstilles en alkoholisk opløsning af natriumbarbital ved tilsætning af 2,3 g metallisk natrium til 100 ml absolut ætanol og derefter tilsætning af 18,5 g barbital til den resulterende opløsning under omrøring i 30 minutter ved stuetemperatur. Derefter . tilsættes 21 g l-klor-3-butoxypropan-3-ol-karbamat og blandingen opvarmes under god omrøring og tilbagesvaling i 36 timer. Blandingen får derefter lov til at køle af, natriumkloridet frafiltreres og alkoholen afdampes under nedsat tryk. Remanensen er en gullig harpiksagtig masse som derpå opløses i æter og ekstraheres nogle gange med IN NaOH. Fremgangsmåden er derefter i det væsentlige identisk med den der er beskrevet under udgangsmateriale 1.

5.5- Diætyl-N-(3'-n-butoxy-2'-karbamoyloxypropyl) -malony1-urinstof er et hvidt pulver med smp. 97,7°C.

5.5- Diætyl-N,N'-di-(3'-n-butoxy-2'-karbamoyloxypropyl)-malo-nylurinstof vindes ved gentagen udfældning fra æteropløsningerne og danner en glas med lysegul farve og smp. 50,8°C.

Udgangsmateriale 5 5-Ætyl-5-fenyl-N-(31—isopropyloxy-2'-karbamoyloxypropyl) -malony1-urinstof og 5-ætyl-5-fenyl-N,N'-di-(3,-isopropylpxy-2,-karbamoyl-oxypropyl)-malonylurinstof._ 200 g l-klor-3-isopropyloxypropan-l-ol-karbamat og 254 g tørt natriumfenobarbital sammenblandes. Blandingen opvarmes i et oliebad under god omrøring. Blandingens temperatur hæves til mellem 100 og 150°C og opretholdes der i 8 timer.

Der sættes 500 ml toluen og 250 ml vand til den smeltede blanding og de to derved fremkomne lag adskilles. Toluenlaget udrystes to gange med 400 ml 3%s opløsning af natriumhydroxyd. Opløsningen vaskes derefter med vand til neutralt pH.

5-Ætyl-5-fenyl-N-(3'-isopropyloxy-2'-karbamoyloxypropyl1-malonylurinstof vindes ved fraktioneret udfældning af opløsningen af natriumhydroxyd ved hjælp af saltsyre. Det ønskede produkt udfældes først, efterfulgt af en blanding af fenobarbital og produk- 147888 15 tet. Produktet kan omkrystalliseres fra toluen. Produktet består af små skinnende hvide krystaller med smp. 102°C.

5-Ætyl-5-feny1-N,N'-di-(3'-isopropyloxy-2'-karbamoyloxypro-pyl)-malonylurinstof ekstraheres fra den tolueniske opløsning ved koncentrering deraf til halvdelen af det oprindelige rumfang, hvorefter den henstår ved stuetemperatur. Krystallerne filtreres og omkrystalliseres to gange fra alkohol. Der vindes hvide krystaller med smp. 147,1°C.

Eksempel 1

Fremstilling af det ovenfor beskrevne kompleks nr. 11

Fenobarbital, 5-ætyl-5-feny1-N-(3'-isopropyloxy-2'-karbamoyl-oxypropyl)—malonylurinstof og 5—ætyl-5-fenyl-N,N'-di-(3'-isopropyloxy- 2'-karbamoyloxypropyD-malonylurinstof blandes i en morter i molforholdet 1:2:1 (rækkefølge som navnenes rækkefølge1. Blandingen opvarmes derpå til fuldstændig smeltning og udhældes så i koldt vand. De faste masser opbrydes til et pulver som filtreres. Remanensen vaskes nogle gange med vand. Pulveret tørres til konstant vægt i en vakuumdesikkator over fosforpentoxyd. Pulveret har smp. 56,6°C.

Eksempel 2

Fremstilling af det foran beskrevne kompleks nr. 7 5,5-Diallylmalonylurinstof, 5-ætyl-5-feny1-N-(3'-n-butoxy-21-karbamoyloxypropyl)-malonylurinstof og 5-ætyl-5-feny1-N,N1-di-(3'-n-butoxy-2'-karbamoyloxypropyl)-malonylurinstof opløses i molforholdene henholdsvis 1:2:1 under oprøring i den mindst mulige mængde ætanol. Man lader opløsningen køle af og der tilsættes et dobbelt så stort rumfang vand. Den dannede pasta skilles fra væsken og vaskes med varmt vand. Blandingen får lov til at køle af og de to lag adskilles. Det faste stof vaskes derefter nogle gange med koldt vand. Massen er herefter tilstrækkelig hård til at blive tørret til konstant vægt i en desikkator og pulveriseret. Smp. 45,2°C.

147888 16

Eksempel 3

Fremstilling af det ovenfor beskrevne kompleks nr« 5

Fenobarbital, 5-ætyl-5-fenyl-N-(3'-n-butoxy-2'-karbamoyl-oxypropyl) -malonylurinstof og 5-aetyl-5-fenyl-Ν,Ν'-di- (31 -n-butoxy-2'-karbamoyloxypropyl)-malonylurinstof blandes i en morter i molholdet henholdsvis 1:2:1. Blandingen opvarmes derefter til fuldstændig smeltning og udhældes så i koldt vand. De faste masser opbrydes til dannelse af et pulver som frafiltreres. Remanensen vaskes nogle gange med vand. Pulveret tørres til konstant vægt i en vakuumdesik-kator over fosforpentoxyd. Pulveret har smp. 50,6°C.

De øvrige i tabel 3 beskrevne komplekser kan fremstilles på samme måde som beskrevet i dette og de foregående eksempler.

17 147888 <Τ> σι ^ LU Μ • tt Μ s!" ΗΜ Ίΐ *| &$· £8* » ££ ΗΗ ΛΗ ££ ·ρ tt tt i hhoo H S) i« O ·0 Η ^ Η Η »Hl »Hl Η·| Ρ, » 33 || & Κ> κη 4§ 4Β 8£ ££ ££ % ^5 ρ gg ηη η£ > g *0 τ5 σι 1¾ ·< *< Η Η Η in η, » ηι μ-a dj οι 3 3 a.·a. lu ΚΗ

£§ 4j st ££ -^ SS SI

££ SS MM mh >ω I 2¾ ><

I-· Η H

«> ω !> «> Φ Sf M

ω>ω>-»> ,,,, ii &A »h 11 11 ** & CL· Ολ Ολ Ch CL· Sn Sd

QiQi g. α g. g. oooo oo σι w 00 00 00 ii il II il

1 I I I I I

% vvv vv v v 3 (+

, 'Q Φ Q

H HH HH Η H rt K

ooo o o o O Ό _, H· o o o o o o 2 ^ E o i-rj ooo o o o σ'δΙΐ'^ 0 o £j cn > 3 BBS S3 S’S SIS les a^SSS'SSSS'P. se- g· I? s frg SS di* & ils .CS -'"I S Sags h! & %3r si |r s· a s SSp- si1* i lot; Sff å ru fD ft Q. 01 CD ' 3 H· η·' h· pl g. Η· μ·Ό η < cg μ.

Γ+Οι<! Hf G) 3 fDQjpl 3 <J CD iD Η* 10 H- 3fD rn

Η·οιρ ni dj ?e ro h m ί 3 ® w iqh PL

η ru X oi ?r fOQj pi rt- (D ι-i o rt (t m (Il ID te ίν 01

Bh-h *0 rt p. in rt μ· p. CD 2-& a s U s U S, B ffi ro g g g· g· 0 S- H, g. 8 H &- ^ p. >0 8 0. ^.R π* B· * H, js a&· si &λβ 4i %??£&£ t ° ag? g-g tt p s-Uft 01 m &?$. s' lp- f-2R iTSR S|ff4S g- ® < 01 H· ro N> < rt - 3 I 3 r+ <! h-H rt Oi ^

CnKJ 0) (Drt & I Η- Η· Π) Η- H· 3 3 CB cQ

ro g* ti ro Λω rt o 2S‘00rt ϋ η rt h ft 0 . ro 3 *7'S. 5 μ. ro iQ rt rt - 1 r+ rt 0 13 H· · ' vp 1 ill 331 ill rt ω 3 i «joiu σιοιριοΗ Sir1 η < η» h A w ro ro ro æ ω ro roit^.oo fficiD' f® JP g ro ro

H- » H - io O Hi+h c i+„„ rtrttt ui r+ o p. S

OOOU1 ' Ln Cn Π H- ^ O ti* P 3 ti’ EU" i3" ffi. M « °,X

00 icn 00 cn s 3 P- ro 3 ro ro h o 7 3 _ μ· ro ro ro ho cd ro 1 ro nap· 1 nh h <ji ro 3 3 h η η, ro on ro ro η rt h oh 3 c gr 3 cn . ros og. ma® r+rtHi HiHirt H·' Orf 1 1+ | ro 3 CD neg G rt fDfDrt (D CD rt r+ (D a (D ft (+ OJQ, ggro η η ro ro n roiron ron· SL^cjoi rt

Hf rtrt HH H J>.Hh HCDHi^Offi r+ r+co in μ m ro h · ZPft w h rt 3 ct CD ·— η 0 h cn cj cn gro ‘KJffiSlit ^71 S.

ft ft a ® ^.H

11^· ft ft g‘ 1' 3' 1 H’ g g· $

g.*? V V |iV 3 3 3 S g, S

3 ro ro CD IQ rt ^ rt rt 3 (D ft 3 H-CD Qj Q. & 5 H? g- g-Ra g.g* I i I i »s, g· Hf CaJ ^ Η H [8 Η· I; et et et i. om'

I °ί ro rt rt Hg HH Η ί §B

H-3cdh-cd^h oi en ω CD on,

Η·Η·ΗγΗ3η 01 CD CD CD H fD

ro3oiH-rotnrtro 9j 33 K i ro 3' ® t . 0 1001 '"’oroRuiroro1"1

Hh Ο Hti h ^ I o\o 1 147888 18 G G S 00 Scf ih

’ 8· S

s rr s1 s- s1 s- s1 » £ £ £ 3 3 £ 3 £ > i MM MM M 1· tn fif o1 S S % s· # S’ i- if| ”<» 3

Ϊ S 15. Γη Γη 35 s> S

M MM M CTi 5

Ilt II M 11 £S

Μ >< M ^M^M ·< M W' M MM M 00 % nt t% t% 11 s- J° f&h? “<1= S»’ Rh? ”hh g 18 S 818 f 8 Π M1< tO OJ I CO I to

(D —' O SOS OS

Ω H o. S -J % ^ on

S (D Π) Μ H

ω rt M O O

nT ri- -3 3 v \ v Bffg M — ft 1 I-1 1-1 MM OO P-

O O O O O H S O

O O O O O · O H-

O O O O _ 0Π I

0 O

ro

Μ > 0) Η M

Mil 2 ti) !f ft 2 3 » a S3 j rt 5 Ort Hi ro ^ ro al ro o ro p- ro ro < F- Η Ό p- ® 3 ro >3 3 rt ua 3 oi <: ua ua ro 3 ro h· 3 μ 'X Mrf iQ rt ro „n-ro roiQCHii-trotn m o rt

tnrort tt ff tt rt rt <t rt 9L' Q 5 °S

§m ro c ro _ h rt p- rt s roro „ua οι h οι h rt w ro ro ro ua p- < 51 o, hi 3 ro

ro t- Ό rt π Ri οι h oro.ro tnrt uaM

h a p- p· o ro oi na ' ro 3 S' co ro ro m ro ro ua h ua ua hi m h- rt m rt h ro tu hi ro ro rt Η· ro η m ro row π Ό 1 rt·' β S as χ P <! Η» Η μ ro, ro η· ro ua ό rt < ρ· „ro s < Η ?, Hi Ο 3 Hi i μ ff! ua M rt ro rortHifftroMro it o r ro ro. w p- o1 rt p- ro iq ro rt s Shi g, ro 03 p- <! 1v roKro ' rt rt Gi Hi 3 ίί> ΡΟΗ· rt rt (!) κ rt p- ro ftr+ Ef ' 2 art' HP- O < H rt (D fi> . Q, ro M ' 3 p- H O, < U) rt 3 g Ri C rt 00 H ro P- -ro affiro oirooroM W hi

Oj ua 3 X rt I I rt to 1111' ^ il ill 3 I rt 3 I rt 3 1 3 I (D M 1 ro < £ w μ μ m it> fS m ro p- σι p- ro oo rouiHi m hi ro ro ' O en h C H OH 3 0 3 ' .0 H Ojt rt ·» fi 3 to Ω o on ο · o ίί n · . ro p- οι μ ή o Oo' hi ro H 3 JO O P- ro ro rororo ro ro mcd hi ro o o 3 h ro Hi Hi Hi Hi Hi ft I Hi tOHi rt M ' 00,0)

Hir+ rtrtrt rt ρ· σι rt 0f+ g Π) Hifl rf rtro rororo ro 3 ' ro ro hh-ihi 3 p-c (DH HHH Hroonn roH Ρ· Ό rt ua Hl H 00 Η h o Hi m3 0® rt ^

00 <31 00 Μ ~J' M ft M ro H

en on ro on fD rt H

rt rt rt rtHi Hrt p-' ί.|· B-g-g. f 1

Ih HH? 3 3 ί B S' 3 H

% 0 8, 8, "‘ff'S fil

& [i KV

ro h oi rr rt it'd) (to, rt® I. tf tf t!· Hi , g '3 ft ro ro æ 3 tf m tf rt rt μ m ro ro ro o ro U1010O ro 01 01 ρ,ΗΟΟ ro o o m ro ro in o o, rtrtoPHi ro g Η ΠΓ p- 0 ro rt on 3 3 3 ro 3 h <o ro ro hi ro ro ro 3 ·2 £ ? ? Τ’ I w 2

H

19 147888 σι Uiti^U) fO' H ^ Q Η·

σ I

, ο gtDQJ*>CnH-iU3c+H-p υι Ρ· p Η- S) $+ £' t? Ιλ I S>5 <+£μ2 |pu,ft rtpj γ+η» I £ g-^rt>g ^ g·^ 8*p> g.s f & ff^S S fti’8 AM I P-8 R P-S if £3 s % hoQj rtfDQi ? Qi 3 Qi 3 Qi P* £‘ ¢. 5ιπηι CD CD 3 CD ft · CD · d> · (0 1 3 <ί H! o’

hj Η- I Ή R

111 CO

1-1 lS

vD'j vo-oys 2 "5? m w m.

i—i σι w ~j o ^ 2 B1

“ , - -dp o*> - ortQ

s * ϋ É Ϊ r+ O' CD (+ (+ ^

G

3 σ,υι σιυισι !Λ S S' -U W NJ U1 σι w to ° >U1 ® £ S ϋ *8

H

cn CD σι 'w' 2! u-j Η H ^ wi cTk co O O W U1 CTl Cfl

fsj f—j (—» 00 LTl CO CO CD iQ

M CO (J\ VD CO

H* t

CD

& Η Ώ (?) CO CD ΚΩ to 7ί55δ O ^ O ^ oocn'^wiw ό Jj m I 00

Qi — i CO !θ k ; a p. '

Ol « oV> cn vo P·'-'

H

I-· Qi 'J Oj Μ I ti) NJ S'

5p σι o CD

o\° O CD

*< 3 h iQ CD r+ M CD O cn ^ r+ ui <! !> M \ P- 3 \ ω art

ω σ ^ V

σ ro ρ· s* 8 £38 5" ri- to ^ S ff

ft * øSP

H G ~

(jO

: i” 3 20 147888 a It] ^ u-i I—1 H R o Hi t3 P O VO 00 ·5=ί pj O' Π

„ O

flj ill Q) >J3 3 ® HI 1-3 H

ft 5? Ed a δ

r+ rt r+ [tg 3 (ttt iQ

(u οι bj t!' 3 S. 2 8 S h-

o vo vq vQ s E£ ^ a EEL

οι n> a> ro (—· rt- (g R?r s o g "* Λ 2 ^ 3 o> <o Q, Qi Qi (DI-jOQ, Hi On (1) (D fl) Hi CD ft Hi rt- 0

CD H

R 01 σι ό o Hi

vo I I I l—1 cn rt O

- "V oh- H

Ui 00 Η ΗΒΗ- 01 VQ ft a CD rt rt ^

G

0 m C*i Q.

-J I I 1 Co Ul ^ , ·» OF· vo cn iq 3 to u3 H 01 CD cn 3

Oi, i Ό U1 01 σι ! cn oua

I j I I ' „ [D

w ! ΙΠ H· ; ^

fD

; Oj j oo 'J 3 h i i I σι σι |δ

- ·> o R

w cn Λ* 3 oi 10 §* ro oo :

, . : S

M CO H (D

Ο NO Ο Η Ι—·

tiP tSP '· ' iQ

: Ό tD

: &> oi vo ! F-~ ί Μ : S' ! α> 111 ΜΗ

i—· co i o X

-J U1 I O O O (I) o\° 0Υ» ! m

vQ R

ft

CD H

01 o rt — C |o |'i? S > ΪΪ

? ' 3S

^ K> ^ 1¾ m ο m

(t ?? O 01 H

1+ dL „ Η· H

CD JX 3 < — rt {t vo ft 147808 21

Forklaringer til tabel over farmakologiske forsøg.

1) Toxicitet er bestemt efter metoden Behrens & Karber, Arch, f.exp. path, pharm. 177:379 (1935) 2) Almindelige iagttagelser efter administration til mus af 1000 mg/kg 3) Efter administration til mus af 1000 mg/kg, blev nedsættelse af musens rectaltemperatur målt efter 3,5 og 6 timer 4) Træthedstendens er et mål for den lethed eller vanskelighed hvormed en mus vil trættes på et drevet hjul efter indgift af en dosis på 1000 mg/kg (Metode ifølge Tripod, Studer & Meyer, Arch. int. pharmacodyn. 112:319 (1957)).

5) Trækkraft udføres og beregnes efter metode beskrevet af Courvoisier, J. clin. exp. psychopath., 17:25 (1956) 6) Undvigelse er en klatre- og undvigelsestest og kalkuleres efter metode beskrevet af Kneip, Arch. int. pharmacol 126:238 (1969) 7-8) Nysgerrighed og opmærksomhed er et mål for ændringen i tiden, det tager en mus 5 minutter efter indgift af 50 mg/kg af den gågældende forbindelse at gennemgå en vejstrækning.

9) Analgesi er et mål for den grad af bedøvelse, der opnås hos mus efter indgift af en dosis på 200 mg/kg i forhold til kontroldyr, bestemt på en varm skive (Metoden beskrevet af Eddy & Leimbach, J. pharmacol. exp. ther. 107:385 (1953).

10) Eddikesyretest er et tilsvarende mål for analgesi i forhold til kontroldyr behandlet med eddikesyre.

11) Anti-konvulsiv virkning er den virkning, der fås ved indgift af 200 mg/kg til mus 3 timer før indgift af en næsten dødelig dosis af cardizol.

Claims (6)

147888

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af malonylurin-stofkomplekser med den almene formel R1 N-CO X \ ,or c—co J*' R5 V ''CL R2 I r3 co—vr r7x>— V V >0 r4/x:o-N7 R8 C-N7 -Nu R5 R6 / N2 xx \ / '0^ C-CO Hx %7 ν' \—co7 R1 1 2 hvor R og R , der kan være ens eller forskellige, hver er en gruppe med formlen CH2CHAB hvor A kan være et hydrogenatom og B en hydroxylgruppe, eller hvor A er en gruppe med formlen -CH20X hvor X er et hydrogenatom eller en C^_,_ alkylgruppe og B en gruppe med formlen -0Y hvor Y er et hydrogenatom eller en karbamoylgruppe eller karbalkoxygruppe med indtil 6 kulstof-3 4 5 6 7 8 atomer, og hvor R,R,R,R,R og R , der kan være ens eller forskellige, er hydrogenatomer eller alifatiske, arali-fatiske eller arylgrupper med 6-12 kulstofatomer, og hvor de brudte linjer angiver hydrogenbindinger, kendetegnet ved at man enten opløser eller sammensmelter i et molforhold på 1:2:1 et malonylurinstofderivat med den almene formel II R3 CO-NH X0 /co 147886 et N-substitueret xnalonylurinstofderivat med den almene formel III R5 CO_N^Rl X >° R° CO-N og et Ν,Ν-disubstitueret malonylurinstofderivat med den almene formel IV 7 ^ R CO-Νχ \/ po IV R8 CO-1/ XR2 1234567 8 i hvilke formler R , R , R , R , R , R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, hvorefter man behandler blandingen med vand og isolerer komplekset.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at den sammensmeltede blanding behandles med koldt vand, tørres og om nødvendigt pulveriseres.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at forbindelserne med formlen II, III og IV opløses i alkohol, hvorefter blandingen afkøles og behandles med vand til frembringelse af en olie som vaskes med varmt vand, tørres og om nødvendigt pulveriseres.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, 1 2 at den bruges til fremstilling af et kompleks hvor R og R er en gruppe -CE^CHAB hvor A er en gruppe -CI^OX hvor X er en alkyl- gruppe, og B er en gruppe -0Y hvor Y er en karbamoylgruppe.

5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved at den bruges til fremstilling af 3 4 5 6 7 8 komplekser hvor R , R , R , R , R og R er C2_5 alkyl- eller alke-nylgrupper eller fenylgrupper.

6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved at den bruges til fremstilling af komplekser hvor A er en gruppe -CH0OX hvor X er en isopropyl- eller ^ 3 8 n-butylgruppe, B er en karbamoyloxygruppe og R - R er udvalgt