DE3025656A1

DE3025656A1 - Sulfonsaeurealkalimetallsalz- und sulfonamidderivate von 6,6'-methylen-bis- (2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin) und deren dimere und trimere kondensationsprodukte, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3025656A1
Application number: DE19803025656
Authority: DE
Inventors: Vilmos Dipl Chem Ing Baer; Jozsef Dipl Chem Boeszoermenyi; Jenoe Dipl Chem Ing Mercz; Peter Dipl Chem Ing Dr Richter; Tamas Dipl Chem Ing Rozsnyai
Original assignee: HUMAN OLTOANYAGTERMELO; MATERIAL VEGYIPARI SZOEVETKEZE
Current assignee: HUMAN OLTOANYAGTERMELO; MATERIAL VEGYIPARI SZOEVETKEZE
Priority date: 1979-07-06
Filing date: 1980-07-07
Publication date: 1981-01-22
Also published as: FI802153A7; JPS5639070A; IT1132511B; DD151872A5; FI75809B; CH649536A5; NL8003839A; PL232265A1; JPS6335622B2; FR2460933A1; GB2054582B; AT375647B; PL125177B1; YU41933B; HU185208B; GB2054582A; PL126791B1; IT8023268A0; CA1138873A; PL225476A1

Description

DR. STEPHAN G. BESZfDES PATENTANWALT

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DACHAU

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(VIA Bayerische Landesbank

Girozentrale. MOnchon)

P 1 366

Patentansprüche und Beschreibung

zur Patentanmeldung

MATERIAL VEGYIPARI SZÖVETKEZET

Budapest, Ungarn

und

HUMAN 0LT0ANYAGTERMEl5 ES KUTATO INTEZET

Budapest, Ungarn

betreffend

SuIfonsäurealkalimetallsalz- und Sulfonamidderivate von 6,6' -Methylen-bis-(2,2,4--trimethyl-1,2-dihydrochinolin) und deren diniere und trimere Kondensationsprodukte, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel

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Beschreibung

Die Erfindung betrifft wasserlösliche Sulfonsäurealkalimetallsalz- und SuIfonamidderivate von 6,6'-Methylen- -bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin) und deren dimere und trimere Kondensationsprodukte, ein Verfahren zur Herstellung derselben sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit Strahlenschutzwirkung auf gesunde Gewebe und selektiv strahlensensibilisierender Wirkung auf hypoxämische Zellen, Strahlenschäden verringernder beziehungsweise behebender Wirkung und die toxische Sauerstoffwirkung bei Neugeborenen beseitigender Wirkung.

Aus der ungarischen Patentschrift 162 358, der deutschen Patentschrift 2 243 777 und der US-Patentschrift 4 025 631 ist es bekannt, daß 6,6' -Methylen-bis-C2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin) und dimere und trimere Derivate dieser Verbindung die Strahlensensibilität der bösartigen beziehungsweise malignen Geschwür- beziehungsweise Tumorgewebe erhöhen und vorteilhaft in der Therapie der strahlenunempfindlichen oder nicht genügend strahlenempfindlichen Geschwüre beziehungsweise Tumore verwendet werden können und im Falle von strahlenempfindlichen beziehungsweise radiosensibilen Geschwüren beziehungsweise Tumoren eine 50%-ige Herabsetzung der Bestrahlungsdosis bei gleicher Wirkung ermöglichen.

Die therapeutische Wirkung und die Toxizität dieser Verbindungen sind in den folgenden Schrifttumsstellen beschrieben: Pollak und Mitarbeiter: Strahlentherapie 1^4-[1978], 499 bis 502, Nr. 2, Pollak und Mitarbeiter: Acta Radiologica Oncology 18 [1979], Fase. 2., 97 bis 102, Erdely und Mitarbeiter: Strahlentherapie 156 [1980], 198 bis 200, Nr. 3 und Hall und Mitarbeiter: Radiation

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Oncology Biol. Phys. Vol. 5 [1979] 1 781 bis 1 786.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, bei geringer Toxizität überlegene pharmakologische Wirkungen, insbesondere Strahlenschutzwirkung auf gesunde Gewebe und selektiv strahlensensibilisierende Wirkung auf hypoxämische Zellen, Strahlenschäden verringernde beziehungsweise behebende Wirkung und die toxische Sauerstoffwirkung bei Neugeborenen beseitigende Wirkung, aufweisende neue Derivate von 6,6'-Methylen-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin), ein Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel zu schaffen.

Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.

Es wurde nämlich nun überraschenderweise festgestellt, daß Alkalisalze der Mono- und D!sulfonsäuren des 6,6'-Methylen- -bis-(2,2,4~trimethyl-1,2-dihydrochinolin)-es beziehungsweise deren dimere und trimere Kondensationsprodukte und Mono- und Disulfonamidderivate des 6,6'-Methylen-bis-(2,2,4- -trimethyl-1,2-dihydrochinolin)-es beziehungsweise deren dimere und trimere Kondensationsprodukte eine hervorragende strahlenschützende (radioprotektive) Wirkung in Bezug auf gesunde Gewebe (besserer Schutz der Zellen der gesunden Gewebe als der bösartigen beziehungsweise malignen Tumorzellen) zeigen und gleichzeitig während langer und fortdauernder Verabreichung allein oder in Kombination mit auf die hypoxämisehen (beziehungsweise an mangelhafter Oxydation leidenden) Zellen selektiv wirkenden Strahlensensibilisatoren (Radiosensibilisatoren) hervorragend therapeutisch beziehungsweise prophylaktisch selektiv strahlensensibilisierend auf die hypoxämischen Zellen wirken, wobei sie eine geringe Toxizität aufweisen und im Falle der Kombination mit Strahlensensibilisatoren

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die Toxizität der Wirkstoffe nicht additiv ist, so daß sie bei der Behandlung und Prophylaxe der bösartigen beziehungsweise malignen Tumore verwendbar sind.

Gegenstand der Erfindung sind daher SuIfonsäurealkalimetallsalz- und Sulfonamidderivate von ö^'-Methylen-bis- -(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin) und deren dimere und trimere Kondensationsprodukte der allgemeinen Formel

CH,

und Xp für Wasserstoff beziehungsweise Reste der Formeln

- S - NH,

beziehungsweise

- S - O - Me °2

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III ,

- 15 -

in welcliletzterer

Me· ein Alkalimetall, vorzugsweise Natrium, "bedeutet,

stehen

und

und Zo unabhängig voneinander Wasserstoff beziehungsweise Reste der Formeln

IV

beziehungsweise

H₂C - X

- 16 -

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in weichletzteren

Xyj¹ und Xp¹ wie oben X,, und Xp

festgelegt sind, wobei sie X^, beziehungsweise Xp gleich oder von ihnen verschieden und untereinander gleich oder verschieden sein können,

darstellen,

mit der weiteren Maßgabe, daß
mindestens eines von X,, und Xp

beziehungsweise im Falle des
Vorliegens auch von X^¹
und/oder Xp¹

mindestens eines von X^ ,
Xp , X₁ ¹ und X₂'
(von den letzten beiden,

ioweit vorhanden) von Wasserstoff

verschieden ist.

Anders ausf.(drückt handelt es sich um ßulfonsäurealkalimetallsalz- und ßulfonamidderivate von 6,6'-Methylen- _-biB-(P,?,^-trimethyl-1,2-dihydrochinolin) der allgemeinen Formel

-V-03006A/0898

-V-

3Ü25656

HpC — Xy]

(Formel I mit Z^ und Zp = Wasserstoff) ,

worin X^. und Xp wie oben festgelegt sind, und deren dimere und trimere Kondensationsprodukte, bei denen die 8-Stellung und/oder 8'-Ctellung der Ringe der Derivate von 6,6'-Methylen-bis-(2,2,4- -trimethyl-1,2-dihydrochinolin) der allgemeinen Formel Ia durch 1 beziehungsweise 2 Methylenbrücke(n) mit der 6-Stellung beziehungsweise den 6-Stellungen des Ringes beziehungsweise der Ringe von Λ beziehungsweise 2 Einheit(en) von 2,2,4-Triraethyl-1,2-dihydrochinolin beziehungsweise von Sulfonsäurealkalimetallsalz- beziehungsweise £3ulfonamidderivaten von 2,2,4-Trimethyl-i,2-dihydrochinolin verknüpft ist beziehungsweise sind (bei den dimeren Kondensation produkten steht in der Formel I eines von Z* und Zp für Wasserstoff und das andere bedeutet einen Rest der Formeln IV beziehungsweise V und bei den trimeren Kondensationsprodukten stehen beide von Z_x. und Zp für Reste der Formeln IV beziehungsweise V). Dabei umfaßt der Ausdruck "dimere und trimere Kondensationsprodukte" auch solche, bei denen innerhalb der obigen Festlegungen X/i , Xp , XV und Xp¹ verschieden sind.

Eine Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen, bei welchen X- und, soweit vorhanden,

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gegebenenfalls X-· und/oder Xp¹ für einen beziehungsweise jeweils einen Rest der Formel II oder III steht beziehungsweise stehen und X~ und, soweit vorhanden und vorhandene X^¹ und Xp¹ nicht für Reste der Formeln II beziehungsweise III stehen, X^¹ und/oder X^¹ Wasserstoff bedeutet beziehungsweise bedeuten.

Eine andere Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen sind, diejenigen, bei welchen X^ und X^ und, soweit vorhanden, gegebenenfalls X^.' und/oder Xp¹ jeweils für einen Rest der Formel II oder III stehen.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind das Dinatriumsalz von 6,6'-Methylen-bis-[2,2-dimethyl-4- -(methansulfonsäure)-1,2-dihydrochinolin] und 6,6'- -Methylen- -([ 2,2-dime thyl-4-(me thansulf onamid) -1,2-dihydrochinolin]-[2^f,2',4'-trimethyl-1',2'-dihydrochinolin]j.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß

a) 6,6'-Methylen-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin) beziehungsweise dessen Derivate der allgemeinen Formel

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CH.,

CH-

worm

Z und Z¹ unabhängig voneinander Wasserstoff beziehungsweise Reste der Formel IV,

bei welchen X^,¹ für Wasserstoff steht,

bedeuten,

mit mindestens 1 Moläquivalent, und zwar zur Einführung von nur 1 SuIfonsäuregruppe (in der unten folgenden Formel VII bedeutet eines von Υ* , Yp , Yy,' und Yp¹ [von den letzten beide soweit vorhanden] einen Rest der Formel VIII und das andere beziehungsweise die anderen ist beziehungsweise sind davon verschieden) mit mindestens 1 Moläquivalent und zur Einführung von 2 Sulfonsauregruppen (in der unten folgenden Formel VII bedeuten zwei von Y^ , Yp , Y^.¹ und Yp¹ [von den letzten beiden, soweit vorhanden] Reste der Formel VIII und das andere beziehungsweise die anderen, soweit vorhanden, ist beziehungsweise sind davon

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verschieden) mit mindestens 2 Moläquivalenten, im Falle von Z und/oder Z¹ « Rest(e) der Formel IV zur·Einführung von 3 Sulfonsäuregruppen (in der unten folgenden Formel VII bedeuten drei von Y^ , Y₂ , Y^₁' und Yp¹ [von den letzten beiden, soweit vorhanden] Reste der Formel VIII und das andere, soweit vorhanden, ist davon verschieden) mit mindestens 3 Moläquivalenten und im Falle von Z und Z¹ = Reste der Formel IV zur Einführung von 4 SuIfonsäuregruppen (in der unten folgenden Formel VII bedeuten alle vier von Y₁ , Y₂ , Y₁ ¹ und Y₂ ¹ Reste der Formel VIII) mit mindestens 4 Moläquivalenten, konzentrierter Schwefelsäure oder Oleum sulfoniert oder/und mit mindestens 1 Moläquivalent, und zwar zur Einführung von nur 1 Sulfochloridgruppe (in der unten folgenden Formel VII bedeutet eines von Y,. , Y₂ , Y_x,¹ und Y₂ ¹ [von den letzten beiden, soweit vorhanden] einen Rest der Formel IX und das andere beziehungsweise die anderen ist beziehungsweise sind davon verschieden) mit mindestens 1 Moläquivalent und zur Einführung von 2 Sulfochloridgruppen (in der unten folgenden Formel VII bedeuten zwei von Y^ , Y₂ , Y^' und Y₂ ¹ [von den letzten beiden, soweit vorhanden] Reste der Formel IX und das andere beziehungsweise die anderen, soweit vorhanden, ist beziehungsweise sind davon verschieden) mit mindestens 2 Moläquivalenten, im Falle von Z und/oder Z¹ = Rest(e) der Formel IV zur Einführung von 3 Sulfochloridgruppen (in der unten folgenden Formel VII bedeuten drei von Y^ , Y₂ , Y^' und Y₂ ¹ [von den letzten beiden, soweit

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vorhanden] Reste der Formel IX und das andere, soweit vorhanden, ist davon verschieden) mit mindestens J Moläquivalenten und im Falle von Z und Z' β Reste der Formel IV zur Einführung von 4 Sulfochloridgruppen (in der unten folgenden Formel VII bedeuten alle vier von Y₁ , Y₂ , Y₁ ¹ und Y₂ ¹ Reste der Formel IX) mit mindestens 4 Mo] äquivalenten, Chlorsulfonsäure sulfochloriert werden oder

b) 1 Mol 2,2-Dimethyl-4-(methansulfonsäure)-1,2-ditiydrochinolin der Formel

H_DC - S - OH
°2

mit 0,5 "bis 1 Mol, insbesondere 0,5 bis 0,6 Mol, Formaldehyd kondensiert wird

und die erhaltenen Sulfonsäure- beziehungsweise Sülfochloridderivate von 6,6'-Methylen-bis-(2,2,4- -trimethyl-1,2-dihydrochinolin) beziehungsweise dimeren beziehungsweise trimeren Kondensationsprodukte derselben der allgemeinen Formel

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CH-

worin

und

für Wasserstoff beziehungsweise Reste der Formeln

S-OH °2

VIII

beziehungsweise

- S - Cl

O₂

IX

stehen

und

und Z₂ ¹ unabhängig voneinander Wasserstoff beziehungsweise Reste der Formeln

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IV

beziehungsv/eise

in weichletzteren

Yy.¹ und Y₂' wie oben Y^, und Y₂

festgelegt sind, wobei sie Yyi beziehungsweise Y₂ gleich oder von ihnen verschieden und untereinander gleich oder verschieden sein können,

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mit der weiteren Maßgabe, daß mindestens" eines von Y,. und Yp

beziehungsweise im Falle des Vorliegens auch von Y₁ ¹ und/oder Y₂ ¹

mindestens eines von Y₁ , Y₂ , X₁' und Y₂ ¹
(von den letzten beiden,

soweit vorhanden) von Wasserstoff

verschieden i

in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Sulfonsäurealkalimetallsalz- beziehungsweise Sulfonamidderivate von 6,6'-Hethylen-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin) beziehungsweise dimeren beziehungsweise trimeren Kondensationsprodukte derselben der allgemeinen Formel I überführt werden.

Vorteilhaft können zum Überführen der Sulfonsäure- beziehungsweise Sulfochloridderivate von 6,6'-Methylen-bis- -(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin) beziehungsweise von deren dimeren beziehungsweise trimeren Kondensationsprodukten der allgemeinen Formel VII in die entsprechenden Sulfonsäurenatriumsalzderivate von 6,6'-Methylen-bis- -(2,2,4-trimethyl-i,2-dihydrochinolin) beziehungsweise dimeren beziehungsweise trimeren Kondensationsprodukte derselben der allgemeinen Formel I die ersteren mit Natriumhydroxyd umgesetzt werden.

Noch vorteilhafter ist es, zum Überführen der Sulfonsäure- beziehungsweise Sulfochloridderivate von 6,6'- -Methylen-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin)

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beziehungsweise von deren dimeren beziehungsweise trimeren Kondensationsprodukten der allgemeinen Formel VII in die entsprechenden Sulfonsäurenatriumsalzderivate von 6,6'-Methylen-bis-(2,2,4-trimethyl-i,2-dihydrochinolin) beziehungsweise dimeren beziehungsweise trimeren Kondensationsprodukte derselben der allgemeinen Formel I die ersteren, gegebenenfalls nach ihrer Umsetzung mit einem Natriumsalz, vorteilhaft Natriumchlorid, zunächst mit Calcium- oder Bariumhydroxyd in die entsprechenden SuIfonsäurecalcium- beziehungsweise Sulfonsäurebariumsalzderivate zu überführen und diese mit Natriumcarbonat umzusetzen, da dadurch noch reinere Produkte erhalten werden.

Das Rohprodukt kann auch durch Umkristallisieren aus Wasser oder aus einem Gemisch von Wasser und Alkohol gereinigt werden.

Vorzugsweise werden zum Überführen der Sulfonsäure- beziehungsweise Sulfochloridderivate von 6,6'-Methylen-bis- -(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin) beziehungsweise von deren dimeren beziehungsweise trimeren Kon'densationsprodukten der allgemeinen Formel VII in die entsprechenden Sulfonamidderivate von 6,6'-Methylen-bis-(2,2,4-trimethyl- -1,2-dihydrochinolin) beziehungsweise dimeren beziehungsweise trimeren Kondensationsprodukte derselben der allgemeinen Formel I die ersteren mit Ammoniak umgesetzt. Es sind aber auch andere Aminierungsverfahrensweisen anwendbar.

Vorzugsweise wird bei der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens die konzentrierte Schwefelsäure, das Oleum beziehungsweise die Chlorsulfonsäure im Überschuß über die stöchiometrische Menge, beispielsweise im 3- bis 5-fachen Überschuß, eingesetzt. Dabei kann sie

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beziehungsweise es als Lösungsmittel dienen. Es kann aber auch eigens ein Lösungsmittel, vorzugsweise ein Chlorkohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, verwendet werden.

Bei der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die Zahl der eingeführten ßulfonsäure- beziehungsweise Sulfochloridgruppen außer durch das Molverhältnis der Reaktionsteilnehmer durch die Wahl der Temperatur gesteuert werden. Vorteilhaft werden zur Einführung von

1 Sulfoneäuregruppe beziehungsweise Sulfochloridgruppe Temperaturen von 5 bis 20°C angewandt. Zur Einführung von

2 Sulfonsäure- beziehungsweise Sulfochloridgruppen werden zweckmäßig Temperaturen von 80 bis 95°C angewandt.

Bei der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es auch möglich, zunächst durch Sulfonieren mit konzentrierter Schwefelsäure oder Oleum 1 oder mehr SuIfonsäuregruppen und anschließend durch Sulfochlorieren mit Chlorsulfonsäure 1 oder mehr Sulfochloridgruppen einzuführen oder diese Umsetzungen in umgekehrter Reihenfolge durchzuführen.

Dj.e Umsetzung der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zweckmäßig bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt. Auch ist es vorteilhaft, einen Katalysator, vorzugsweise einen sauren Katalysator, insbesondere eine Säure oder ein sauer reagierendes Metallhalogenid, oder ein Metalloxyd, zu verwenden. Ferner ist es vorteilhaft, in einem Lösungsmittel zu arbeiten. Besonders zur Herstellung der SuIf ons äure alkalimetall salz- und Sulfonamidderivate von 6,6'-Methylen-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin) der allgemeinen Formel Ia (Formel I mit Z^ und Z₂ = Wasserstoff) ist es bevorzugt, 0,5 bis 0,6 Mol Formaldehyd je Mol 2,2- -Dimethyl-4~(methansulfonsäure)-1,2-dihydrochinolin der Formel X einzusetzen.

Soweit im erfindungsgemäßen Verfahren als Produkt Ge-

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mische von Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten ' werden, können diese beispielsweise durch Chromatographieren in die einzelnen Verbindungen getrennt werden.

Die bei der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsstoffe verwendeten 6,6'-Methylen-bis- -(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin) und dessen Derivate der allgemeinen Formel VI sind bekannte Verbindungen, deren Herstellung in der ungarischen Patentschrift 162 358, der deutschen Patentschrift 2 243 777 und der US-Patentschrift 4 025 631 beschrieben wurde.

Das bei der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsstoff verwendete 2,2-Dimethyl-4- -(methansulfonsäure)-1,2-dihydrochinolin der Formel X ist ebenfalls eine bekannte Verbindung (J. Cliffe: J. Chem. Soc. [1933], 1 327 bis 1 331).

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, zweckmäßigerweise zusammen mit 1 oder mehr üblichen inerten pharmazeutischen Trägerstoff(en) und/oder Verdünnungsmittel(n) und/oder sonstigen Hilfsstoff(en), enthalten, vorgesehen.

Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittel erfindungsgemäße Sulfonsäurealkalimetallsalz- und Sulfonamidderivate von 6,6' -Methylen-bis-(2,2,4-trimethyl- -1,2-dihydrochinolin) der allgemeinen Formel Ia ohne dimere und trimere Kondensationsprodukte. Soweit sie Gemische der Sulfonsäurealkalimetallsalz- und Sulfonamidderivate von 6,6'-Methylen-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2- -dihydrochinolin) der allgemeinen Formel Ia mit deren dimeren und trimeren Kondensationsprodukten als Wirkstoffe enthalten, ist es bevorzugt, daß der Gehalt dieser Gemische an den Sulfonsäurealkalimet'allsalz- beziehungsweise Sulfonamidderivaten von 6,6'-Methylen-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin) der allgemeinen Formel Ia

0.30064/0898 " ²⁸ "

mindestens 50 Gew.-%, beispielsweise 60 Gew.-%, beträgt.

Die erfindungsgemäßen· Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere eine Strahlenschutzwirkung auf gesunde Gewebe und selektiv strahlensensibilisierende Wirkung auf hypoxämische Zellen, Strahlenschäden verringernde beziehungsweise behebende Wirkung und die toxische Sauerstoffwirkung bei Neugeborenen beseitigende Wirkung. Dabei wirken diese wasserlöslichen Verbindungen antioxydativ.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in vitro in der Weise untersucht, daß die auf die Polymerisation der Acrylsäure bei 60°C ausgeübte Inhibitorwirkung gemessen und mit der gleichen Wirkung des 2,6-ditert.-Butyl-4~hydroxytoluoles und der L-Ascorbinsäure verglichen wurde. Damit wurde die radikalbindende Wirkung der Verbindungen untersucht. Die zur Polymerisation erforderlichen Zeiten sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt .

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Tabelle

Zusatz	Stunden
0,02 Gew.-% Dinatriumsalz von 6,6'-Methylen-bis-[2,2-dimethyl- -4-(methansulfonsäure)-1,2- -dihydrochinolin] (erfindungsgemäß)	400
0,02 Gew.-% 2,6-ditert.-Butyl- -4-hydroxytoluol (Vergleichssubstanz)	120 - ;
0,02 Gew.-% L-Ascorbinsäure (Vergleichssubstanz)	18
Blindversuch	16

Aus den bezüglich der akuten Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen an Mäusen durchgeführten Untersuchungen geht hervor, daß diese in einem 10 Tage langen Beobachtungszeitraum bei einer 1-maligen Dosis von 5 g/kg eine Sterblichkeitsrate von 0% ergaben, also der LDcQ-Wert größer als 5 g/kg ist. Bei intraperitonealer Verabreichung konnte bei einer Dosis von 3 g/kg eine Sterblichkeitsrate von 0% festgestellt werden. Die Verabreichung von 25O mg/kg Körpergewicht der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem 90 Tage dauernden Toxizitätsversuch zeigte, daß die Verbindungen nicht toxisch waren.

Die unerwarteten Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde zuerst bei der Bestrahlung des ganzen Körpers beobachtet. Als Versuchstiere wurden CPLP-Mäuse

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mit einem Durchschnittsgewicht von 20 bis 22 g verwendet. Jede Gruppe bestand aus 8 männlichen und 8 weiblichen Mäusen. Die ganzen Körper-der Blindversuche- beziehungsweise Kontrollgruppe wurden mit 7 Gy bestrahlt. Die behandelten Gruppen von Tieren wurden 10 Tage mit den erfindungsgemäßen Verbindungen bei einer täglichen Dosis von 0,5 g/^g peroral behandelt; nach der Behandlung wurden die Versuchstiere ebenfalls mit 7 Gy am ganzen Körper bestrahlt. Es war kein wesentlicher Unterschied zwischen den verschiedenen, wasserlöslichen erfindungsgemäßen Verbindungen zu beobachten und als Ergebnis konnte festgestellt werden, daß binnen 30 Tage 2 Tiere von der Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollgruppe am Leben blieben, wohingegen von ,der behandelten Gruppe durchschnittlich 12 Tiere am Leben blieben^ was mit der X -Probe ein signifikantes Ergebnis ρ <0,001 ergab. Bei LD_ßQ war der Dosenmodifikationsfaktor [DMP] (= Sterblichkeit der Tiere der Blindversuchs- be- · ziehungsweise Kontrollgruppe, bezogen auf die Sterblichkeit der Tiere der.behandelten Gruppe) 3»5· Bevorzugt 2 Stunden vor der Bestrahlung mit einer Bestrahlungsdosis von LDq₀ war bei einer intraperitoneal verabreichten Dosis von 1 000 mg/kg Körpergewicht des Dinatriumsalzes von 6,6'-Methylen-bis-[2,2-dimethyl-4-(methansulfonsäure)- -1,2-dihydrochinolin] die Schutzwirkung 100%-ig. Dieses unerwartete Ergebnis ist schon an sich sehr wichtig, da die bekannten gegen Strahlen schützenden Verbindungen, wie Cystein, ß-Mercaptoäthylamin [Cysteamin], S-2-Aminoäthylisothiuroniumdihydrobromid [AET] und S-2-(3'-Amino-n- -propylamino)-äthylthiophosphorsäure (WR-2721) nur bei subtoxischen Dosen wirken und die Wirkungsdauer nach der Verabreichung sehr kurz ist.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß die Plasmakonzentration dieser wasserlöslichen Verbindungen um 1 Größenordnung höher ist als die

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des bekannten 6,6'-Methylen-bis-(2,2,4-trimethyl-'1,2-dihydrochinolin)-e8. Bei der Untersuchung der Plasmakonzentration wurde im Plasma neben der" jeweiligen nicht zersetzten Verbindung - wahrscheinlich als deren erstes Stoffwechselprodukt (Metabolit) - auch 6,6^l-Methylen-bis-(2,2,4-tr±i]ethyl- -1,2-dihydrochinolin), das durch Desulfonierung gebildet wurde, gefunden. Dabei war 6,6'-Methylen-bis-(2,2,4-triinethyl- -1,2-dihydrochinolin) in der gleichen Konzentration festzustellen, als ob nicht eine erfindungsgemäße Verbindung, sondern 6,6'-Methylen-bis-(2,2,4-trimethyl-'1,2-dihydrochinolin) verabreicht worden wäre. Auch in der Leber konnte 6,6^l-Methylen-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin) nachgewiesen werden. Die Strahlenschutzwirkung der wasserlöslichen erfindungsgemäßen Verbindungen kann so erklärt werden, daß die Bestrahlungsenergie in erster Linie auf die erfindungsgemäßen Verbindungen konzentriert ist und sie außerdem membranstabilisierende Wirkung haben und die infolge der Bestrahlung gebildeten Radikale und Peroxyde in den von Sauerstoff gut durchsetzten Zellen inaktivieren.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß, während sie in den gesunden Zellen eine Strahlenschutzwirkung ausüben, das in den hypoxämischen Zellen vor allem bei langer und kontinuierlicher Verabreichung gebildete 6,6'-Methylen-bis-(2,2,4-trimethyl- -1,2-dihydrochinolin) als Strahlensensibilisator wirkt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind also in erhöhtem Maße für die Behandlung jedes Geschwüres beziehungsweise Tumores, welches beziehungsweise welcher mit 6,6'-Methylen- -bis-(2,2,4-trJnethyl-1,2-dihydrochinolin) erfolgreich behandelt werden konnte, geeignet.

Die.Umweltkarzinogene spielen eine wichtige Rolle beim Entstehen der bösartigen beziehungsweise malignen

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Tumore. Diese Karzinogene haben freie Radikale oder werden im lebenden Organismus karzinogen. Die antioxydativ wirkenden erfindungsgemäßen Verbindungen, welche die freien Radikale inaktivieren, sind also antikarzinogen wirksam. Infolge der Steuerung der Reaktionen der freien Radikale können sie therapeutisch und prophylaktisch angewandt werden. Dies wurde an einem Modell nachgewiesen, in welchem ein hepatotoxisch (leberschädigend) und gleichzeitig karzinogen wirkender Stoff, und zwar Dimethylsulfoxid verwendet wurde. Es wurde 0,3 cm* Dimethylsulfoxyd/Maus in wäßriger Lösung intraperitoneal oder subkutan verabreicht und verursachte binnen 10 Tage eine Sterblichkeit von 7 Tieren der 10 Versuchstiere. Als dagegen das Dinatriumsalz von 6,6'-Methylen-bis-[2,2-dimethyl-4- -(methansulfonsäure)-i,2-dihydrochinolin] in einer Menge von 100 mg beziehungsweise das 6,6'-Methylen-bis-[2,2- -dimethyl-4-(methansulfonamid)-1,2-dihydrochinolin] in einer Menge von 60 mg in Lösung oder Suspension in einem Gemisch von Wasser und dem obigen Lösungsmittel intraperitoneal oder subkutan verabreicht wurde, konnte eine Sterblichkeit von 0% beobachtet werden. Die Schutzwirkung war also 100%-ig.

In Gegenwart einer großen Menge von Vitamin C verursacht bekanntlich ß-Naphthylamin keinen Blasenkrebs und in den Ländern, in welchen den Lebensmitteln ein Antioxydationsmittel zugemischt wird, sind die Zahl und die Sterblichkeitsziffer der Patienten mit Dickdarmkrebs und Magenkrebs niedriger. Die bisher bekannten stark wirkenden synthetischen Antioxydationsmittel konnten aber infolge ihrer Toxizität und ungünstigen pharmakokinetischen Eigenschaften in der Therapie nicht eingesetzt werden. Die wasserlöslichen nicht-toxischen und stark wirksamen antioxydativen erfindungsgemäßen Verbindungen können dagegen nicht nur therapeutisch, sondern auch prophylaktisch bei

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allen Karzinogenen oder deren Vorläufern (zum Beispiel Benzpyren, Dimethylbenzanthracen und bei Vorläufern von karzinogenen Nitrosaminen·) , bei welchen Reaktionen freier Radikale eine Rolle spielen, peroral oder parenteral mit gutem Erfolg angewandt werden.

Die antioxydativ wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen den Abbau des Cholesterines und können daher in der Behandlung der Atherosklerose sowie von heredodegenerativen Krankheiten, wie der Spiermeyer-Vogt- -Krankheit und bestimmten Typen der hämolytischen Anämie von Neugeborenen, und Leberzirrhose, bei welchen Reaktionen freier Radikale nachgewiesen wurden oder solche in deren Pathogenese eine Rolle spielen, verwendet werden.

Auch vermögen die erfindungsgemäßen Verbindungen Strahlenschäden bei ihrer Verabreichung 30 Minuten bis 6 Stunden nach der Bestrahlung zu verringern beziehungsweise zu beheben.

Ferner vermögen* die erfindungsgemäßen Verbindungen bei ihrer Verabreichung an neugeborene Ratten vor deren Einbringen in einen Brutkasten die toxische Sauerstoffwirkung zu beseitigen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Arzneimittelpräparaten zur peroralen oder parenteralen Verabreichung vorliegen.

. Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

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Beispiel 1

Es wurden 358 g 6,6'-Methylen-bis-(2,2,4-trimethyl- -1,2-dihydrochinolin) in 1 000 g 96%-iger Schwefelsäure gelöst und das Gemisch wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln auf einer Temperatur von 80 bis 95°C gehalten, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann in eine gesättigte Natriumchloridlösung eingegossen. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches schied sich das Dinatriumsalz von 6,6'-Methylen-bis- -[2,2-dimethyl-4~(methansulf onsäure)-1,2-dihydrochinolin], das von einer kleinen Menge Natriumchlorid begleitet war, aus. Zur Reinigung des Rohproduktes wurde es mit einer wäßrigen Suspension einer äquimolaren Menge Calciumhydroxyd vermischt und das wasserlösliche Calciumsalz des disulfonierten Produktes 6,6'-Methylen-bis-[2,2-dimethyl- -4-(methansulfonsäure)-1,2-dihydrochinolin] wurde durch Filtrieren als Eiltrat abgetrennt und zu dieser wäßrigen Lösung wurde eine äquimolare Menge Natriumcarbonat zugegeben. Das ausgeschiedene Calciumcarbonat wurde abfiltriert.und das erhaltene Dinatriumsalz von 6,6'-Methylen- -bis-[2,2-dimethyl-4-(methansulfons äure)-1,2-dihydrochinolin] wurde nach dem Eindampfen der wäßrigen Lösung isoliert. Es konnte gegebenenfalls aus einem Gemisch von Wasser und Methanol im Volumverhältnis von 1 : 1 umkristallisiert werden. Ausbeute: 505 g (85% der Theorie).

Analyse:

berechnet: Molekulargewicht = 562, S = 11,38%; gefunden: Molekulargewicht = 559, S = 10,82%.

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Beispiel 2

Es wurde in einen mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Gasableitungsrohr und einem Tropftrichter versehenen Kolben eine Lösung von 358 g von 6,6'-Methylen- -bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin) in 1 500 g Methylenchlorid eingebracht. Unter von außen erfolgendem Kühlen und unter Rühren beziehungsweise Schütteln wurden 350 g Chlorsulfonsäure zugegeben, wobei die Temperatur auf 5 bis 20⁰C gehalten wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur so lange gerührt beziehungsweise geschüttelt, bis die Chlorwasserstoffgasentwicklung aufhörte. Danach wurde das Gemisch auf 3OO g zerstoßenes Eis gegossen und das ausgeschiedene rohe Monosulfochlorid 6,6' -Methylen-{[2,2-dimethyl-4-(methansulfochlorid)-1,2- -dihydrochinolin]-[2',2',4'-trimethyl-1',2'-dihydrochinolin]j wurde abgesaugt.

Die so erhaltenen 365 g rohes 6,6'-Methylen-([2,2- -dimethyl-4-(methansulfοchlorid)-1,2-dihydrοchinolin]- -[2',2',4'-trimethyl-1',2'-dihydrochinoline wurden mit einer 15%-igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung so lange zum Sieden erhitzt, bis der pH-Wert von 7>2 erreicht war. Das ausgeschiedene Natriumsalz der Monosulfonsäure 6,6' -Methylen- ■£[ 2,2-dimethyl-4- (methansulf onsäure) -1,2- -dihydrochinolin]-[2',2',4'-trimethyl-1',2'-dihydro-.chinolin]) wurde nach dem Abkühlen isoliert und über das wasserlösliche Calciumsalz nach der Verfahrensweise des Beispieles 1 gereinigt. So wurden 34^ g (73% der Theorie) des Natriumsalzes von 6,6*-Methylen-[[2,2-dimethy1-4- -(methansulfonsäure)-1,2-dihydrochinolin]-[2',2',4'-trimethyl-1¹,2'-dihydrochinolin]7 erhalten.

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Beispiel 3

Es wurden 365 g nach dem Beispiel 2 erhaltenes rohes 6,6' -Methylen-{[2,2-dimethyl-4- (methansulfochlorid)-1,2- -dihydrochinolin]-[2',2',4'-trimethyl-1·^'-dihydrochinoline in 500 cnr Wasser gelöst, zur Lösung wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln eine 20%-ige wäßrige Lösung von 300 cm* Ammoniumhydroxyd zugegeben und das Gemisch wurde auf 70°C erhitzt. Beim Kühlen schied sich 6,6*-Methylen-[[2,2-dimethy1-4— (methansulf onamid)-1,2-dihydrochinolin]-[2' ,2' ,4' -trimethyl- -1',2'-dihydrochinolin]] aus, das abgesaugt und aus einem Gemisch von Wasser und Methanol im Volumverhältnis von 1 : 1 umkristallisiert wurde. So wurden als Produkt 315 E [70% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 6,6' -Methylen-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin)] 6,6' -Methylen- {[ 2,2-dimethy 1-4- (methansulf onamid) -1,2- -dihydrochinolin]-[2',2'^'-trimethyl-i·,2'-dihydrochinolin]^, dessen durch Ebullioskopie bestimmtes Molekulargewicht 437 betrug (berechnet: 441), erhalten.

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Claims

Patentansprüche

1.) Sulfonsäurealkalimetallsalz- und Sulfonamidderivate von 6,6^f-Methylen-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin) und deren dimere und trimere Kondensationsprodukte der allgemeinen Formel

CH-

worin

und Xp für Wasserstoff beziehungsweise Reste der Formeln

- S - NH,

beziehungsweise

S-O-Me

O₂

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in weichletzterer

He ein Alkalimetall bedeutet,

stehen

und

y, und Zp unabhängig voneinander Wasserstoff beziehungsweise Reste der Formeln

IV

beziehungsweise

H₂C - X₂ ¹

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• ό ·

in weichletzteren

' X^¹ und Xg¹ wie oben X^ und Xp

festgelegt sind, wobei sie X,, beziehungsweise Xp gleich oder von ihnen verschieden und untereinander gleich oder verschieden sein können,

darstellen,

mit der weiteren Maßgabe, daß
mindestens eines von X^ und Xp

beziehungsweise im Falle des
Vorliegens auch von X^ *
und/oder Xg¹

mindestens eines von X^ ,
X₂ , X₁ ¹ und X₂ ¹
(von den letzten beiden,

soweit vorhanden) von Wasserstoff

verschieden ist.

2.) Sulfonsäurealkalimetallsalz- und Sulfonamidderivate von 6,6'-Methylen-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin) und deren dimere und trimere Kondensationsprodukte nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Xy, und, soweit vorhanden, gegebenenfalls Xxi' und/oder X₂ ¹ für einen beziehungsweise jeweils einen Rest der Formel II oder III steht beziehungsweise stehen und

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X^ und, soweit vorhanden und vorhandene X^¹ und Xp¹ nicht für Beste der Formeln II beziehungsweise III stehen, X~' und/oder"X,,¹ Wasserstoff bedeutet beziehungsweise bedeuten.

3.) Sulfonsaurealkalimetallsalz- und Sulfonamidderivate von 6,6'-Methylen-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin) und deren dimere und trimere Kondensationsprodukte nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X,- und Xp und, soweit vorhanden, gegebenenfalls X^¹ und/oder X~' jeweils für einen Rest der Formel II oder III stehen.

4.) Dinatriumsalz von 6,6'-Methylen-bis-[2,2-dimethyl—4- -(methansulfonsäure)-i,2-dihydrochinolin].

5.) 6,6'-Methylen-/[2,2-dimethyl-4-(methansulfonamid)- -1,2-dihydrochinolin]-[2¹,2',4'-trimethyl-1',2'-dihydrochinolin]j.

6.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5i dadurch gekennzeichnet, daß man

a) 6,6'-Methylen-bis-(2,2,4-trimethy1-1,2-dihydrochinolin) beziehungsweise dessen Derivate der allgemeinen Formel

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CH-

worin

Z und Z¹ unabhängig voneinander Wasserstoff beziehungsweise Beste der Formel IV,

bei welchen X^,' für Wasser

stoff steht,

bedeuten,

mit mindestens 1 Moläquivalent, und zwar zur Einführung von nur 1 Sulfonsäuregruppe mit mindestens 1 Moläquivalent und zur Einführung von 2 Sulfonsäuregruppen mit mindestens 2 Moläquivalenten, im Falle von Z und/oder Z¹ = Rest(e) der Formel IV zur Einführung von 3 Sulfonsäuregruppen mit mindestens 3 Moläquivalenten und im Falle von Z und Z¹ = Reste der Formel IV zur Einführung von 4 Sulfonsäuregruppen mit mindestens 4 Moläquivalenten konzentrierter

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Schwefelsäure oder Oleum sulfoniert oder/und mit mindestens 1 Moläquivalent, und zwar zur Einführung von nur 1 Sulfochloridgruppe mit mindestens 1 Moläquivalent und zur Einführung von 2 Sulfochloridgruppen mit mindestens

2 Moläquivalenten, im Falle von Z und/oder Z' = Rest(e) der Formel IV zur Einführung von 3 Sulfochloridgruppen mit mindestens

3 Moläquivalenten und im Falle von

Z und Z¹ = Reste der Formel IV zur Einführung von 4 Sulfochloridgruppen mit mindestens

4 Moläquivalenten, Chlorsulfonsäure sulfochloriert - ^: oder

b) 1 Mol 2,2-Dimethyl-4-(methansulfonsäure)-1,2-di hydrochinolin der Formel

H₀C -S-OH °2

mit 0,5 his 1 Mol, insbesondere 0,5 "bis 0,6 Mol, Formaldehyd kondensiert,;

und die erhaltenen Sulfonsäure- beziehungsweise Sulfochloridderivate von 6,6'-Methylen-bis-(2,2,4--trimethyl- -1,2-dihydrochinolin) beziehungsweise dimeren beziehungsweise trimeren Kondensationsprodukte derselben der allgemeinen Formel

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CH.

worm

und

für Wasserstoff beziehungsweise Reste der Formeln

S-OH

O₂

beziehungsweise

-S-Cl

O₂

stehen

und Zp¹ unabhängig voneinander Wasserstoff beziehungsweise Reste der Formeln

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rv¹

"beziehungsweise

in welchletzteren

λ ' und Tp wie oben Y^ und Y₂ festgelegt "sind, wobei sie Y^ beziehungsweise Y₂ gleich oder von ihnen verschieden und untereinander gleich oder verschieden sein können,

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mit der weiteren Maßgabe, daß mindestens* eines von Y^ und Y₂

beziehungsweise im Falle des Vorliegens auch von Y₁ ¹ und/oder Y₂ ¹

mindestens eines von Y,,

Y₂ , Y₁' und Y₂'
(von den letzten beiden,

soweit vorhanden) von Wasserstoff

"verschieden

in an sich bekannter Weise in die entsprechenden SuIfon saurealkalimetallsalz- beziehungsweise Sulfonamidderivate von 6,6^l-Methylen-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2- -dihydrochinolin) beziehungsweise dimeren beziehungsweise trimeren Kondensationsprodukte derselben der allgemeinen Formel I überführt.

7.) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man zum Überführen der Sulfonsäure- beziehungsweise Sulfochloridderivate von 6,6'-Methylen-bis-(2,2,4- -trimethyl-1,2-dihydrochinolin) beziehungsweise von deren dimeren beziehungsweise trimeren Kondensationsprodukten der allgemeinen Formel VII in die entsprechenden SuIfonsäurenatriumsalzderivate von 6,6'-Methylen-bis-(2,2,4-trimethyl-i,2-dihydrochinolin) beziehungsweise dimeren beziehungsweise trimeren Kondensationsprodukte derselben der allgemeinen Formel I die ersteren mit Natriumhydroxyd umsetzt.

8.) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,

— ΊΊ —

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daß man zum Überführen der Sulfonsäure- beziehungsweise Sulfochloridderivate von 6,6'-Methylen-bis-(2,2,4- -trimethyl-1,2-dihydrochinolin) beziehungsweise von deren dimeren beziehungsweise trimeren Kondensationsprodukten der allgemeinen Formel VII in die entsprechenden Sulfonsaurenatriumsalzderivate von 6,6'-Methylen-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin) beziehungsweise dimeren beziehungsweise trimeren Kondensationsprodukte derselben der allgemeinen Formel I die ersteren, gegebenenfalls nach ihrer Umsetzung mit einem Natriumsalz_, zunächst mit Calcium- oder Bariumhydroxyd in die entsprechenden Sulfonsäurecalcium- beziehungsweise Sulfonsäurebariumsalzderivate überführt und diese mit Natriumcarbonat umsetzt.

9.) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man zum Überführen der Sulfonsäure- beziehungsweise Sulfochloridderivate von 6,6'-Methylen-bis-(2,2,4- -trimethyl-1,2-dihydrochinolin) beziehungsweise von deren dimeren beziehungsweise trimeren Kondensationsprodukten der allgemeinen Formel VII in die entsprechenden Sulfonamidderivate von 6,6'-Methylen- -bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin) beziehungsweise dimeren beziehungsweise trimeren Kondensationsprodukte derselben der allgemeinen Formel I die ersteren mit Ammoniak umsetzt.

10.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, zweckmäßigerweise zusammen mit 1 oder mehr üblichen inerten ■ pharmazeutischen Trägerstoff(en) und/oder Verdünnungsmittelin) und/oder sonstigen Hilfsstoff(en).

Beschreibung

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