DE2748399A1

DE2748399A1 - Antimikrobielles mittel zur oertlichen anwendung

Info

Publication number: DE2748399A1
Application number: DE19772748399
Authority: DE
Inventors: Stephen Beauregard Carter; Gary Lee Manring; Edward David Thompson
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1976-11-01
Filing date: 1977-10-28
Publication date: 1978-05-11
Also published as: IE45902B1; JPS5394030A; IE45902L; CA1090253A; BE860349A; GB1587428A; NL179185B; NL179185C; NL7712005A; IT1088874B; FR2368949A1; FR2368949B1; PH15370A; DE2748399C2

Description

Die Erfindung betrifft ein antimikrobielles Mittel zur örtlichen Anwendung, das Erythromycin oder Erythromycinverbindungen enthält. Das erfindungsgemäße antimikrobiell Mittel eignet sich besonders zur Behandlung von Akne.

Acne vulgaris und andere Arten von Akne und akneartigen Hautkrankheiten, die mit der Hyperplasie der Talgdrüse verbunden sind, werden oft durch orale Verabreichung von Antibiotika behandelt. Das übliche Mittel der Wahl war Tetracyclin, aber andere Antibiotika, wie z.B. Erythromycin, Lincomycin und Clindamycin, wurden ebenfalls für diese Anwendung verschrieben. Wenn auch eine orale Verabreichung dieser Mittel häufig bei der Behandlung von Akne wirksam war, so hat doch die orale Therapie verschiedene Nachteile. Beispielsweise setzt die orale Verabreichung von Antibiotika den gesamten Körper dem Antibiotikum aus, obwohl nur die Haut von der Akne beeinträchtigt ist. Darüberhinaus haben fast alle Antibiotika bei oraler Einnahme einige unerwünschte Nebenwirkungen.

Im Gegensatz zu einer oralen Verabreichung bei der Aknebehandlung liefert eine örtliche Anwendung der Antibiotika das Antibiotikum an den kranken Ort und setzt die in den Blutkreislauf und in den Magen-Darm-Trakt gelangenden Antibiotikamengen auf ein Minimum herab. Unerwünschte Nebenwirkungen, die bei oraler Verabreichung des Mittels auftreten, werden stark vermindert, und doch ist die therapeutische Wirkung der örtlichen Anwendung bei richtiger Ver-

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abreichung vergleichbar mit der der oralen Verabreichung oder sogar überlegen.

Mittel zur örtlichen Behandlung von Akne sind bekannt. Die US-PS 3 952 099 beschreibt Mittel zur Behandlung von Akne durch örtliche Anwendung von Tetracyclin in einem die Haut durchdringenden Träger aus Saccharosemonooleat, Decylmethylsulfoxid und Alkohol.

In der US-PS 3 969 516 und in Arch. Dermatol., Band 84 (1976), Seite 182 wird ein Verfahren zur örtlichen Behandlung von Akne beschrieben, bei dem Präparate angewendet werden, die verschiedene Antibiotika in N-Methyl-2-pyrrolidon enthalten. Es wird ausgeführt, daß die angegebenen Daten zeigen, daß Tetracyclin in einem durchdringenden Träger auf der Grundlage von Pyrrolidon die entzündlichen Akneschädigungen nicht wirksam bekämpft. Neben Tetra cyclin wurden auch Präparate von Erythromycin, Erythromycinderivaten und Clindamycin in dem gleichen Träger studiert. Die Kombination von Erythromycin und N-Methyl-2-pyrrolidon führte zu Ergebnissen, die besser als die mit Tetracyclin im gleichen Träger waren, während das Antibiotikum Lincomycin zu überlegenen Ergebnissen bei der Bekämpfung der entzündeten Schädigungen führte.

Im Lichte der vorstehenden Ausführungen sollte deutlich geworden sein, daß die Wirksamkeit jedes einzelnen Antibiotikums in einer örtlichen Behandlung von akneartigen Hautkrankheiten in bedeuten dem Umfang von dem besonderen, die Haut durchdringenden Träger, mit dem zusammen das Antibiotika angewendet wird, abhängt.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein antimikrobielles Mittel zur örtlichen Anwendung bereitzustellen, das die Durchdringung von Erythromycin und Erythromycinverbindungen durch die Haut verbessert, das zur örtlichen Behandlung von Akne, insbeson dere Acne vulgaris, geeignet ist und das lagerbeständig ist.

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Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein antimikrobielles Mittel zur örtlichen Anwendung gelöst, das die folgenden Bestandteile enthält:

(1) eine sichere und wirksame Menge eines aus Erythromycin und/ oder Erythromycinverbindungen bestehenden antibiotischen Mittels und

(2) einen pharmazeutisch verträglichen, durchdringenden Trägerstoff, der (a) 0 bis etwa 5 % Glycerinmonooleat. (b) etwa 20 bis etwa 80 % Ethanol und (c) als Rest Isopropylmyristat enthält.

Das erfindungsgemäße Mittel dient insbesondere der Behandlung von Akne und akneartigen Hautkrankheiten durch örtliche Anwendung einer sicheren und wirksamen Menge dieses Mittels auf die kranke Stelle.

Die Erfindung betrifft antimikrobielle Mittel, die Antibiotika enthalten und insbesondere für die Behandlung von Acne vulgaris und anderen akneartigen Hautkrankheiten geeignet sind.Die erfindungsgemäßen Mittel enthalten eine sichere und wirksame Menge an Erythromycin und/oder Erythromycinverbindungen und einen pharmazeutisch verträglichen durchdringenden Trägerstoff, der Ethanol, Isopropylmyristat und vorzugsweise Glycerinmonooleat enthält. Das erfindungsgemäße Mittel wird insbesondere zur Behandlung von Akne eingesetzt, wobei es mittels örtlicher Anwendung auf die kranke Stelle der Haut aufgebracht wird.

Unter "kranke Stelle" ist der Hautbereich zu verstehen, der entzündet ist, die Akne-Komedos, Papeln, Pusteln und Zysten (Akneschädigungen), sowie die Haut, die diesen Bereich unmittelbar umgibt.

Unter "antibiotisches Mittel" sind die Erythromycin-Base sowie Verbindungen oder Derivate von Erythromycin zu verstehen. Diese antibiotischen Mittel können in den erfindungsgemäßen Mitteln allein oder in Kombination eingesetzt werden.

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Unter "durchdringender Trägerstoff" ist ein Gemisch aus Ethanol und Isopropylmyristat zu verstehen, das vorzugsweise weiterhin Glycerinmonooleat enthält. In diesem Gemisch können auch andere Stoffe, die die durchdringende Wirkung des Trägerstoffes nicht beeinträchtigen, vorhanden sein, wie z.B. Parfüms, färbende Mittel und Gelierungsmittel, die den Trägerstoff vom äthetischen Gesichtspunkt aus anziehender machen. Die durch die Verwendung des erfindungsgemäß eingesetzten Trägerstoffes bewirkte "Durchdringung" kann z.B. beobachtet werden, indem man das Ausmaß der Diffusion des antibiotischen Mittels durch die Haut unter Anwendung einer eine Diffusionszelle enthaltenden Vorrichtung mißt, wie nachstehend näher erläutert ist.

Unter "pharmazeutisch verträglich" ist zu verstehen, daß die Bestandteile für eine Anwendung in Berührung mit der Haut und den Geweben von Menschen und niederen Tieren geeignet sind, ohne irgendeine ungünstige physiologische Reaktion, entsprechend einem annehmbaren Verhältnis von Vorteil zu Risiko.

Unter "sichere und wirksame Menge" ist eine solche Menge zu verstehen, die zur Linderung der Entzündung und der Schädigungen der Akne oder akneartigen Hautkrankheit wirksam ist und trotzdem (bei einem annehmbaren Verhältnis von Vorteil zu Risiko) keine unerwünschten Nebenwirkungen verursacht. Für eine örtliche Anwendung ist ein Dosierungsbereich des antibiotischen Mittels von

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etwa 0,1 mg/cm /Tag bis etwa 25 mg/cm /Tag wirksam. Die Dosierung kann in Abhängigkeit von solchen Faktoren, wie der Schwere der Akne, der Häufigkeit der Anwendung, dem Bereich des Körpers, der in Mitleidenschaft gezogen ist, und der besonderen Erythromycinverbindung, die angewendet wird, von Patient zu Patient variieren.

Unter dem Ausdruck "örtliche Anwendung" ist ein direktes Ausstreichen oder Auflegen auf Hautgewebe zu verstehen. Das Aufbringen kann durch Streichen, unter Anwendung medizinischer Einlagen oder auf jede andere zweckmäßige Weise erfolgen.

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Unter dem Ausdruck "Erythromycin" ist die durch den Stamm Streptomyces erythreus erzeugte Erythromycin-Base zu verstehen. Der Ausdruck umfaßt sowohl die Erythromycin-Base als auch ihre hydratisieren Kristalle. Unter dem Ausdruck "Erythromycinverbindungen" sind die Salze von Erythromycin-Base und Säuren sowie die Ester von Erythromycin zu verstehen. Zu den Beispielen für Erythrcmycinverbindungen gehören u.a. Erythromycin-estolat, das das Laurylsulfatsalz des Propiorisäureesters von Erythromycin ist; Erythromycin-glukoheptonat, das das Glukoheptonsäuresalz von Erythromycin ist; Erythromycin-lactobionat, das aus der Erythromycin-Base und Lactobiono- /-lacton hergestellt wird; Erythromycin-propionat, der Propionsäureester von Erythromycin; Erythromycin-stearat, das sowohl das Stearinsäuresalz von Erythromycin als auch den Stearinsäureester von Erythromycin umfaßt; und Erythromycin-ethyl-succinat, worunter der Ester von Erythromycin und Ethyl-bernsteinsäure zu verstehen ist.

Unter dem Ausdruck "Glycerinmonooleat" (auch bekannt in der Literatur als "Monoolein") ist der Monoester von Glycerin und ölsäure zu verstehen. Das hier eingesetzte Qlycerinmonooleat kann nach jeden der vielen verschiedenen bekannten Verfahren hergestellt werden. Das überwiegend erhaltene Produkt dieser Reaktionen ist das i-Glycerinmonooleat, wobei der Rest aus 2-Glycerinmonooleat besteht. Die Gegenwart oder Abwesenheit geringer Mengen von 2-Glycerinmonooleat hat anscheinend keine nachteilige Wirkung auf die Durchdringungsfähigkeit der erfindungsgemäßen Mittel.

Mit dem Ausdruck "enthaltend" oder "enthält" soll zum Ausdruck gebracht werden, daß in den erfindungsgemäßen Mitteln verschiedene weitere verträgliche Bestandteile in solcher Menge vorhanden sein können, daß sie die Beständigkeit und durchdringende Wirksamkeit der Grundzusammensetzung nicht ungünstig beeinflußen. Der Ausdruck "enthaltend" umfaßt daher auch die Ausdrücke "bestehend aus" und "im wesentlichen bestehend aus".

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Wenn in der vorliegenden Beschreibung und in den Ansprüchen nichts Anderes angegeben ist, beziehen sich alle Prozentsätze auf das Gewicht.

Bei der örtlichen Verabreichung von Antibiotika traten als Schwierigkeiten die Beständigkeit des Wirkstoffs in dem Trägerstoff und die Entwicklung eines Systems, das es dem Wirkstoff ermöglicht, die Haut zu durchdringen und somit die Abgabe des Antibiotikums zu erleichtern, auf. Die Auswahl des geeigneten Trägerstoffes für ein antibiotisches Mittel ist kritisch. Nicht alle Abgabesysteme und Durchdringungshilfsmittel erleichtern die Diffusion eines gegebenen antibiotischen Mittels durch die Hautbarriere. Der durchdringende Trägerstoff muß verträglich mit dem Antibiotikum sein; er muß nicht toxisch sein; und das Präparat muß beständig sein.

Um den besten durchdringenden Trägerstoff für Erythromycin und Derivate von Erythromycin zu bestimmen, wurde ein Diffusionsversuch unter Anwendung von Haut haarloser Mäuse durchgeführt. Kurz beschrieben wurde in dem Versuch Mäusehaut in senkrechter Stellung zwischen zwei überdeckten Diffusionszellen angebracht. Eine Kaliumphosphat-Pufferlösung mit einem pH-Wert von 8,0 wurde angrenzend an die Hautunterseite der Mäusehaut in die Diffusionszelle eingebracht, und die zu untersuchende Zusammensetzung, die eine Lösung des antibiotischen Mittels und des durchdringenden Trägerstoffes enthielt, wurde angrenzend an die Hautoberseite (Epidermis) der Mäusehaut in die Diffusionszelle eingebracht. Um ein Mischen zu ermöglichen, wurde in jede Diffusionszelle eine kleine Glasperle gegeben.

Dieser Zellenzusammenbau wurde in einem Wasserbad mit oszillierendem Wasser von etwa 31°C angeordnet. Die Diffusionsdauer, die für den Test aufgewendet wurde, betrug etwa 20 bis 2k Stunden.

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Am Ende dieser Diffusionsdauer wurde jeder Diffusionszellenzusammenbau aus dem Wasserbad entfernt, und das Diffusat aus der an die Hautunterseite angrenzenden Zelle wurde filtriert, indem man die Flüssigkeit durch ein wegwerfbares Filter preßte, das an einer wegwerfbaren Kunststoffkanüle befestigt war. Dieses Diffusat wurde dann einem mikrobiologischen Agardiffusionsversuch nach dem unter 21 CF. R«436 105 beschriebenen Verfahren unterworfen. Dieser Versuch stellt ein Maß für den Durchgang von v/irksamem Erythromycin durch die Haut bereit.

In der nachstehenden Tabelle I ist eine repräsentative Anzahl von durchdringenden Trägerstoff es und deren Wirksamkeit als /ig Erythromycin, die durch die Mäusehaut hindurchdringen, pro ml (yug/ml) Diffusat zusammengestellt.

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Tabelle I

Durchdringung (Haut der haarlosen Maus)

O
(O
OO

Alkohol	% Ethanol	50 %
48	% Ethanol	70 %
28	% Ethanol	53 %
40	4 % Ethanol	57,6
38,	% Ethanol
60		98 %
	% Ethanol
20	% Isopro-
40	panol
	% Ethanol	38 %
56	2 % Ethanol	18,8
75,

Ester

wahlweise Durchdringungsverbesserer

Isopropylmyristat
Isopropylmyristat
Isopropylmyristat
% Isopropylmyristat

Isopropylmyristat

Diisopropyladipat
% Triethylcitrat

3 % Glycerinmonooleat 2 % Glycerinmonooleat

2 % Glycerinmonooleat

3 % Glycerinmonooleat

2 % Glycerinmonooleat 2 % Glycerinmonooleat

57,9 % Ethanol
9,7 % 2,2-Dimethyl-l,3-di-
oxolen-4-methanol

% Ethanol
% Propylenglykol

% Ethanol
% Ethanol

% Isopropanol
% Propylenglykol

% Isopropylmyristat 1,5 % Glycerinmonooleat

0,1 % Decylmethyl-sulfoxid

0,1 % Decylmethyl-sulf-

oxid
0,1 % Decylmethyl-sulf-

oxid
0,1 % Saccharoseester

3 % ölsäure

Wasser

%

%
%

Wirksamkeit

Erythromycin (pg Erythromy c in/ml)

2
2
4
2
4
2

4 %
(Ethylsuccinat)

2 %

2175 2915 1563 1685 750

36,5 140

247 174

407 5,6

7,3

15,3 oo CO CO

Wie den Daten der vorstehenden Tabelle zu entnehmen ist, ist die Auswahl des durchdringenden Trägerstoffes für Erythromycin sehr kritisch. Von den getesteten Kombinationen ergaben Gemische aus Isopropylmyristat und Ethanol bei weitem die besten Durchdringungseigenschaften. Weiterhin wurde auch festgestellt, daß auch das Verhältnis von Isopropylmyristat zu Ethanol kritisch ist. Um jedoch die Löslichkeit des Erythromycins oder seiner Verbindungen in dem Präparat sicherzustellen, ist es erforderlich, ein Gleichgewicht zwischen dem Isopropylmyristat und Ethanol aufrechtzuerhalten. Ein Gemisch aus etwa 20 bis etwa 80 % Isopropylmyristat mit etwa 20 bis etwa 80 % Ethanol ist annehmbar. Ein bevorzugtes Gemisch enthält etwa 15 bis etwa 60 % Isopropylmyristat und etwa 30 bis etwa 15 % Ethanol; ein besonders bevorzugtes Gemisch besteht im wesentlichen aus etwa 60 % Isopropylmyristat und etwa 10 % Ethanol.

Die vorstehenden Daten zeigen, daß Erythromycin und Erythromycinverbindungen, wenn sie in einem Trägerstoff eingesetzt werden, der Ethanol und Isopropylmyristat enthält, sehr wirksam in der Durchdringung des Epithels von exzidierter haarloser Mäusehaut sind. Darüberhinaus zeigen die Daten, daß Stoffe, von denen bekannt ist, daß sie ausgezeichnete Durchdringungsmittel für Tetracyclin sind, nicht besonders brauchbar mit Erythromycin sind.

Ein zweiter Versuch, »der dem unter Verwendung von Mäusehaut ähnlich war, wurde unter Anwendung menschlicher Abdominalhaut in einem in vitro Versuch durchgeführt. Das Versuchssystem bestand aus einer Probenahmezelle und einer Hautprobe in Berührung mit einer Sammlungszelle, die ein· Phosphat-Pufferlösung bei einem pH-Wert von 8,0 enthielt. Die Hautoberfläche wurde während einer Versuchsdauer von 8 oder 21 Stunden viermal mit dem Präparat behandelt. Die Probenahmeselle war in einem Wasserbad bei 31°C angeordnet. Am Ende der Behandlung wurde die Phosphat-Pufferlösung aus der Sammlungszelle entfernt und anschließend auf die

Menge des vorhandenen Erythromycins analysiert.

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Tabelle II faßt die Daten dieses Versuchs zusammen. Die Ergebnisse zeigen, daß Glycerinmonooleat die Durchdringung des Erythromycins durch menschliche Haut stark verbessert. Daher sind Erythromycinpraparate, die Glycerinmonooleat, Ethanol und Isopropylmyrietat enthalten, für die Durchdringung menschlicher Haut überlegen.

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Tabelle II Durchdringung (menschliche Haut)

	Ethylalkohol	Isopropylmyristat	Glyeerinmonooleat	Wasser	Erythromycin	Wirksamkeit (ug/ml)
	40 %	58 %	0	0	2 %	1,70 ⁺
	40 %	56 Jf	0	0	4 X	1.15 ⁺
	50 %	0	0	48 %	2 Jt	0,51 ⁺
0»	40 %	55 %	3 %	0	2 *	6,55 ⁺
O	40 %	55 *	3 *	0	2 JC	5,50 ⁺⁺
OB	40 %	54 *	2 X	0	4 %	5,84 ⁺⁺
(D	50 *	0	2 *	46 %	*2 %*	0,82 ⁺⁺
	40 %	56 >	0	0	4 JC	1,87 ⁺⁺
«ο	40 9	48 %	0	0	2 $	0,38 ⁺⁺

⁺ Versuchsdauer 24 Stunden Versuchsdauer 8 Stunden

OO Ca> CO CO

-IU-

Der bevorzugte Trägerstoff für die örtliche Anwendung auf menschliche Haut ist ein Gemisch aus etwa 30 bis etwa M5 % Ethanol, etwa 1 bis etwa 5 % Glycerinmonooleat und als Rest Isopropylmyristat. Es ist erforderlich, daß das Glycerinmonooleat auf eine Menge bis oder unter 5 % beschränkt wird, weil oberhalb dieser Konzentration Glycerinmonooleat eine geringfügige Hautschädigung hervorrufen kann.

Neben der Verwendung der Erythromycin-Base als antibiotisches Mittel in den vorstehenden Präparaten zur örtlichen Anwendung können auch andere Erythromycinverbindungen oder -derivate eingesetzt werden. Ein bevorzugtes Erythromycinderivat ist Erythromycin-ethyl-succinat. Andere Verbindungen, die eingesetzt werden können,sind Erythromycinpropionat, Erythromycinstearat, Erythromycinlactobionat, Erythromycinglucoheptonat und Erythromycinpropionat-laurylsulfat. Weiterhin können auch Gemische dieser Verbindungen eingesetzt werden. Der beschränkende Paktor in der Auswahl des Erythromycin-Antibiotikums ist die Löslichkeit und die Beständigkeit der Verbindung in den durchdringenden Trägerstoffen aus Ethanol, Isopropylmyristat und Glycerinmonooleat.

In den erfindungsgemäßen Mitteln kann Wasser zugegen sein, ohne die Durchdringung des Antibiotikums ungünstig zu beeinflussen. Die Gegenwart großer Wassermengen bewirkt jedoch, daß das Erythromycin und die Erythromycinverbindungen bei längerer Lagerung unbeständig werden. Die bevorzugten Mittel der vorliegenden Erfindung sind im wesentlichen wasserfrei, d.h. sie enthalten weniger als etwa 5 % Wasser.

Die bevorzugte Aknebehandlung der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß man auf die kranke Stelle auf der Haut sichere und wirksame Mengen des Mittels zur örtlichen Anwendung aufbringt.

p Eine wirksame Dosierung liegt bei etwa 0,1 bis etwa 25 mg/cm

des antibiotischen Mittels pro Tag. Vorzugsweise wird die Haut

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vor der Behandlung gesäubert, wozu jede Seife oder jedes Reinigungsmittel verwendet werden kann, die oder das zum Waschen der Haut geeignet ist. Die Behandlung ist wirksamer, wenn die örtlichen Anwendungen zwei-bis viermal pro Tag durchgeführt werden.

Bei einer Ausführungsform wird die kranke Stelle (die Akneschädigungen und der sie umgebende und entzündete Bereich) behandelt, indem man eine sichere und wirksame Menge eines Antiaknemittels, enthaltend (1) etwa 0,1 bis etwa 10 % eines aus Erythromycin und/oder Erythromyeinverbindungen bestehenden Antibiotikums und (2) einen pharmazeutisch verträglichen, durchdringenden Trägerstoff, der(a) 0 bis etwa 5 % Glycerinmonooleat, (b) etwa 20 bis etwa 80 % Ethanol und (c) als Rest Isopropylmyristat enthält, auf diese Stelle aufbringt.

In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das Mittel

(1) etwa 2 bis etwa 5 % Erythromycin}

(2) etwa 1 bis etwa 5 % Glycerinmonooleat;

(3) etwa 30 bis etwa *5 % Ethanol und

(4) etwa Ί5 bis etwa 60 % Isopropylmyristat.

Die nachstehenden Beispiele erläutern typische antimikrobiell Mittel der vorliegenden Erfindung. Alle in den Mitteln eingesetzten Stoffe sind im Handel erhältlich oder können auf die hier beschriebene Welse hergestellt werden.

Bei einem bevorzugten Verfahren zur Herstellung von Glycerinmonooleat werden etwa 3 Mol Methyloleat mit etwa 11 Mol wasserfreiem Glycerin und etwa 22 Mol Dimethylacetamid (Lösungsmittel) mit einem Gehalt von 80 al einer 10 figen Aufschlämmung von Natriummethoxid und 80 ml Xylol gemischt· Dieses Gemisch wird zwei Stunden lang unter Rühren bei 80 nun Hg auf etwa 100°C erhitzt. Das bei dieser Umsetzung erhaltene Produkt besteht überwiegend (zu etwa 90 % oder mehr) aus 1-Glcerinmonooleat, wobei der Rest

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aus 2-Glycerinmonooleat und nicht in die Umsetzung eingegangenen Reaktionsmitteln und Nebenprodukten besteht.

In den folgenden Beispielen wurde absoluter Ethylalkohol eingesetzt. Es können sowohl absoluter Ethylalkohol (100 %) als auch 95 2iger Ethylalkohol verwendet werden, die beide für die vorliegende Erfindung annehmbar sind. In den bevorzugten im wesentlichen wasserfreien Mitteln wird absoluter Ethyialkohol eingesetzt. Denaturierter Ethanol kann verwendet werden, soweit da3 Denaturierungsmittel pharmazeutisch verträglich ist und die antibiotischen oder durchdringenden Eigenschaften des Trägerstoffes nicht ungünstig beeinflußt.

Die erfindungsgemäßen antimikrobiellen Mittel können auch verschiedene Mittel und Bestandteile enthalten, die üblicherweise in dermatologischen und kosmetischen Salben und Lotionen eingesetzt werden. Beispielsweise können Parfüms, Gelierungs- und Verdickungsmittel, wie z.B. Carboxymethylcellulose, Ethylcellulose, färbende Mittel und dergleichen in den erfindungsgemäßen Mitteln zugegen sein, um diesen vom ästhetischen Gesichtspunkt aus mehr Anziehungskraft zu verleihen.

Beispiel 1

Die folgenden Bestandteile wurden mechanisch miteinander vermischt, wobei ein fließfähiges Gemisch erhalten wurde, das für die örtliche Anwendung auf die Haut geeignet war:

Bestandteil Gewichtsprozent Erythromycin-Base 4

Glycerinmonooleat 3

Ethanol MO

Isopropylmyristat ' Rest

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Das vorstehende Gemisch verbesserte die Durchdringung der Erythromycin-Base in und durch die Haut und war besonders brauchbar zur Behandlung von Acne vulgaris.

Eine Person mit Akneschädigungen wurde sechs Wochen lang behandelt, indem man das Gemisch zweimal täglich in einer Menge von 3 mg des antimikrobiellen Mittels pro cm auf die Akneschädigungen aufbrachte. Am Ende dieser Periode war die Anzahl der Akneschädigungen wesentlich vermindert und die Entzündung verringert.

Bei Ersatz der Erythromycin-Base durch Erythromycin-ethylsuccinat in der vorstehenden Zusammensetzung wurden gleiche Ergebnisse erhalten.

Beispiel 2 Die folgenden Bestandteile wurden miteinander vermischt:

Bestandteil Gewichtsprozent Erythromycin-Base 2

Glycerinmonooleat 2

Ethanol MO

Ethylcellulose 10 Isopropylmyristat Rest

Das vorstehende Gemisch ergab ein cremiges Gel, das zur örtlichen Anwendung auf die Haut geeignet war und sich in einem Rollstift (roll-on-bottle) verpacken ließ. Dieses Gemisch verbesserte die Durchdringung der Erythromycin-Base in und durch die menschliche Haut und lieft sich mit ausgezeichneten Ergebnissen zur örtlichen Behandlung von Akne einsetzen, wobei das in Beispiel 1 angegebene regelmäßige Behandlungsschema angewendet wurde.

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Bei Ersatz der vorstehend verwendeten Erythromycin-Base durch Erythromycin-ethyl-succinat Wurden gleiche Ergebnisse erhalten.

Beispiel 3

Die folgenden Bestandteile wurden mechanisch miteinander vermischt, wobei ein fließfähiges Produkt erhalten wurde, das zur Verbesserung der Durchdringung von Erythromycin in und durch tierische Haut geeignet war:

Bestandteil Gewichtsprozent

Erythromycin-Base 4

Ethanol 40

Isopropylmyristat Rest

Das erhaltene Produkt ließ sich zur örtlichen Behandlung von Akne einsetzen, wobei es zweimal täglich angewendet wurde.

Bei Ersatz der Erythromycin-Base in der vorstehenden Zusammensetzung durch eine äquivalente Menge an Erythromycinpropicnat bzw. Erythromycinstearat wurden äquivalente Ergebnisse erhalten.

Beispiel 4

Die folgenden Bestandteile wurden miteinander vermischt: Bestandteil Gewichtsprozent

Erythromycin-ethyl-	h
succinat
Ethanol	45
Glycerinmonooleat	2,5
Farbstoffe	1
Ton	1 bis 1,5
Isopropylmyristat	Rast

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Zunächst wurden die Farbstoffe der vorstehenden Zusammensetzung miteinander zu einem fleischfarbigen Farbstoffgemisch vermischt. Sodann wurden alle vorstehenden Bestandteile miteiander und mit dem Farbstoffgemisch vermischt, wobei eine fleischfarbig getönte kosmetische Creme erhalten wurde, die die Durchdringung des Erythromycin-ethyl-succinates durch und in die Akneschädigungen und entzündeten Gewebe um die Schädigungen herum verbesserte. Die kosmetische Grundlage wirkte als eine Abdeckung für die kranken Stellen während der Behandlung.

Für: The Procter & Gamble Company Cincinnati! OM/Lo, V.St.A.

Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

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Claims

FRANKFURT AM MAIN 80 2748399 Patent ansprüche:

1. Antimikrobielles Mittel zur Örtlichen Anwendung, enthaltend

(1) eine sichere und wirksame Menge eines aus Erythromycin und/ oder Erythromycinverbindungen bestehenden antibiotischen Mittels und

(2) einen pharmazeutisch verträglichen, durchdringenden Trägerstoff, der

(a) O bis etwa 5 % Olycerinmonooleat;

(b) etwa 20 bis etwa 80 % Ethanol und

(c) als Rest Isopropylmyristat enthält.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es das antibiotische Mittel in einer Menge von etwa 0,1 bis 10 % enthält.

3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als antibiotisches Mittel Erythromycin enthält.

¹J. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es etwa 2 bis etwa 5 % Erythromycin enthält.

5. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es

als antibiotisches Mittel einen organischen Ester von Erythromycin enthält.

6. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es als organischen Ester von Erythromycin Erythromycin-ethylsuccinat enthält.

7. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es als Erythromycinderivat Erythromycinpropionat oder Erythromycinstearat enthält.

8. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es praktisch wasserfrei ist und im wesentlichen aus

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ORIGINAL INSPECTED

(1) etwa 2 bis etwa 5 % Erythromycin,

(2) etwa 1 bis etwa 5 % Glycerinmonooleat,

(3) etwa 30 bis etwa 45 % Ethanol und

(¹O etwa ^5 bis etwa 60 % Isopropylmyristat besteht.

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