DE69520041T2

DE69520041T2 - Arzneimittel auf der basis von einer synergistischen mischung von metronidazol und clinamicin

Info

Publication number: DE69520041T2
Application number: DE69520041T
Authority: DE
Inventors: Josiane Allec; Martine Bouclier; Janusz Czernielewski
Original assignee: Galderma Research and Development SNC
Current assignee: Galderma Research and Development SNC
Priority date: 1994-07-06
Filing date: 1995-06-20
Publication date: 2001-06-21
Anticipated expiration: 2015-06-21
Also published as: JPH10500700A; IL114276A0; CA2191129C; CA2191129A1; DE69520041D1; US5849776A; ZA954881B; AU2798495A; FR2722098B1; ES2156603T3; EP0768884B1; FR2722098A1; JP3006888B2; EP0768884A1; WO1996001117A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ganz allgemein die Verwendung einer Kombination von Metronidazol und Clindamycin als Wirkstoff zur Herstellung von pharmazeutischen und insbesondere dermatologischen Zusammensetzungen, die zur kurativen und/oder prophylaktischen entzündungshemmenden Behandlung auf topischem Wege vorgesehen sind.
Metronidazol oder 2-Methyl-5-nitroimidazol-1-ethanol ist ein an sich bekanntes Produkt, das häufig zur Behandlung von Rosacea (Akne rosacea) auf topischem Wege eingesetzt wird, wie dies beispielsweise in dem Patent US 4 837 378 beschrieben ist. Der genaue Wirkungsmechanismus oder die Wirkungsmechanismen, über die diese Erkrankung mit Metronidazol behandelt wird, sind auch heute noch unbekannt oder rein hypothetisch, wobei einige hierzu vorgebrachten Erklärungsversuche lediglich auf einfachen, spekulativen Modellen vom in-vitro-Typ beruhen.
Andererseits ist derzeit als Tatsache fest etabliert, daß das Metronidazol ein antimikrobiell besonders wirksames Mittel darstellt, das bei der systemischen Behandlung verschiedener parasitärer Infektionen mit Anaerobiern wirkt.
Nach der Kenntnis der Anmelderin gibt es jedoch bis jetzt keine Veröffentlichungen, die das entzündungshemmende Potential von auf topischem Wege aufgetragenem Metronidazol in vivo betreffen.
Die Anmelderin konnte durch ihre Untersuchungen zeigen, daß das Metronidazol nach topischem Aufbringen in vivo eine hohe entzündungshemmende Wirksamkeit aufweist.
Bezüglich dieser entzündungshemmenden Wirksamkeit wurde außerdem ein wirklich bemerkenswerter Synergismus festgestellt, wenn Metronidazol mit Clindamycin kombiniert wird (eine an sich neue Kombination, insbesondere als Arzneimittel). Dieses Ergebnis ist völlig unerwartet und um so überraschender, als das Clindamycin, das ein an sich bekanntes und häufig bei der topischen Behandlung von Akne verwendetes Antibiotikum ist, selbst keine oder im wesentlichen keine entzündungshemmende Aktivität aufweist.
Die vorliegende Erfindung basiert auf diesen Feststellungen.
Weitere Eigenschaften, Aspekte, Gegenstände und Vorteile der Erfindung gehen noch klarer aus der folgenden Beschreibung und den verschiedenen konkreten Beispielen hervor, die die Erfindung erläutern sollen und in keiner Weise einschränkend sind. Die pharmazeutische Zusammensetzung ist vorzugsweise für eine topische Anwendung vorgesehen.
Die pharmazeutische Zusammensetzung ist daher insbesondere eine dermatologische Zusammensetzung.
Zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die entzündungshemmende Behandlung wird vorteilhaft eine Kombination auf der Basis eines synergistischen Gemisches von Metronidazol und Clindamycin verwendet.
Die dermatologische Zusammensetzung ist insbesondere für eine Behandlung von Krankheiten oder Erkrankungen der Haut auf topischem Wege vorgesehen, die mindestens eine entzündliche Komponente oder eine entzündliche Komponente und gleichzeitig eine infektiöse Komponente aufweisen.
Die Krankheiten oder Erkrankungen der Haut entsprechen insbesondere Entzündungen der Haut, die mit beliebigen Arten von Dermatosen, wie Ekzemen, Psoriasis, Akne rosacea, Akne vulgaris, Geschwüren, seborrhoeischer Dermatitis, und Reizungen einhergehen, welche durch chemische, physikalische oder mechanische Mittel oder dergleichen hervorgerufen werden.
In der folgenden Beschreibung werden unter einer Verwendung "auf topischem Wege" beliebige Verabreichungsformen eines Produktes durch direktes Aufbringen auf eine Körperoberfläche (oder äußere Fläche), beispielsweise die Haut, verstanden; unter einer Verwendung "auf systemischem Wege" werden beliebige, von einer topischen Verabreichung verschiedene Verabreichungsformen eines Produktes verstanden, beispielsweise oral und/oder parenteral.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann daher auf enteralem, parenteralem, topischem oder okularem Wege erfolgen. Die Zusammensetzungen werden jedoch vorzugsweise in einer Form konfektioniert, die für eine topische Verabreichung geeignet ist.
Für die enterale Verabreichung können die Arzneimittel in Form von Tabletten, Gelatinekapseln, Dragees, Sirup, Suspensionen, Lösungen, Pulvern, Granulat, Emulsionen, Mikrokugeln, Nanokugeln, Lipidvesikeln oder Polymervesikeln, die eine kontrollierte Freisetzung erlauben, vorliegen. Für die parenterale Verabreichung können die Zusammensetzungen in Form von Lösungen oder Suspensionen zur Perfusion oder zur Injektion vorliegen.
Für eine topische Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen auf der Basis von Metronidazol oder Metronidazol und Clindamycin, die daher insbesondere zur Behandlung der Haut oder der Schleimhäute dienen sollen, in Form von Salben, Cremes, Milchen, Pomaden, Pulvern, getränkten Tampons, Lösungen, Gelen, Sprays, Lotionen oder Suspensionen vorliegen. Sie können ferner in Form von Mikrokugeln, Nanokugeln, Lipidvesikeln, Polymervesikeln, Polymerpatches oder Hydrogelen vorliegen, die eine kontrollierte Freisetzung der Wirkstoffe erlauben. Die Zusammensetzungen zur topischen Anwendung können im übrigen nach Art der klinischen Indikation entweder in wasserfreier Form oder in wäßriger Form vorliegen. Formulierungsbeispiele für die topische Anwendung, die im Rahmen der Durchführung der vorliegenden Erfindung besonders gut geeignet sind, sind insbesondere in dem oben genannten Patent US-A-4 837 378 angegeben, auf dessen Lehre in der vorliegenden Beschreibung als Referenz Bezug genommen wird.
Für die okulare Anwendung liegen sie hauptsächlich als Augentropfen vor.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur topischen Verwendung enthalten das Metronidazol in einer Konzentration vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und das Clindamycin, falls es vorliegt, in einer Konzentration vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung übersteigt die Gesamtmenge des Gemisches [Metronidazol + Clindamycin] 5 bis 10 Gew.-% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung nicht.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzusammensetzungen können auch inerte oder auch pharmakodynamisch oder kosmetisch wirksame Zusatzstoffe oder Kombinationen von Zusatzstoffen enthalten, insbesondere: Netzmittel; depigmentierende Mittel, wie Hydrochinon, Azelainsäure, Kaffeesäure oder Kojisäure; Emollentien; Hydratisierungsmittel, wie Glycerin, PEG 400, Thiamorpholinon und seine Derivate oder auch Harnstoff; Mittel gegen Seborrhoe oder gegen Akne, wie S-Carboxymethyl-cystein, S-Benzylcysteamin, deren Salze oder deren Derivate, oder auch Benzoylperoxid; Antimykotika, wie Ketokonazol oder die 4,5-Polymethylenisothiazolid-3-one; Carotinoide und insbesondere β- Carotin; Mittel gegen Psoriasis wie Anthralin und seine Derivate; und schließlich 5,8,11,14-Eicosatetrainsäure und 5,8,11-Eicosatrünsäure und deren Ester und Amide.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ferner Geschmacksverbesserer, Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoesäureester, Stabilisierungsmittel, Feuchtigkeitsregulatoren, Mittel zur Einstellung des pH-Wertes, Mittel, die den osmotischen Druck modifizieren, Emulgatoren, UV-A- und UV-B-Filter und Antioxidantien, wie α- Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol, enthalten.
Der Fachmann wird selbstverständlich die obengenannte gegebenenfalls vorliegende Verbindung oder die Verbindungen, die in die pharmazeutische Zusammensetzung gegeben werden, so auswählen, daß die mit der Zusammensetzung verbundenen vorteilhaften Eigenschaften durch den beabsichtigten Zusatz nicht oder im wesentlichen nicht verändert werden.
Im folgenden werden mehrere Beispiele, die aber nicht einschränkend verstanden werden sollen, angegeben, die einerseits die mit der vorliegenden Erfindung verbunden Wirkungen und andererseits verschiedene konkrete erfindungsgemäße Formulierungen erläutern sollen.

Beispiel 1

Dieses Beispiel soll die topische entzündungshemmende Aktivität des Metronidazol und einer Kombination [Metronidazol + Clindamycin] in vivo zeigen.
Der zur Bestimmung dieser Aktivität durchgeführte Test beruht auf einem Oedem am Ohr von Mäusen, das durch topische Verabreichung von Arachidonsäure hervorgerufen wird. Nach diesem Modell wird durch das topische Auftragen von Arachidonsäure auf das Ohr eine Entzündung hervorgerufen, die durch das schnelle Auftreten eines Oedems gekennzeichnet ist, das eine Stunde nach dem Auftragen maximal wird. Die oedematöse Reaktion wird durch Messen der Dicke des Ohrs quantitativ beurteilt. Es wird darauf hingewiesen, daß in diesem Modell herkömmliche nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel, wie Inhibitoren von Cyclooxygenasen und Lipoxygenasen (Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon ...) und Mittel, die den vaskulären Plasmaverlust (Vasokonstringentien) blockieren können, gute Inhibitoren darstellen.
Die genaue Vorgehensweise ist folgende: Die Mäuse werden zunächst mit dem zu untersuchenden Wirkstoff oder den Wirkstoffen vorbehandelt, wobei an einem Ohr 2 mal pro Tag (2 · 25 ul; eine Applikation morgens, eine abends) topisch eine Acetonlösung aufgebracht wird, die in einer gegebenen Konzentration den oder die Wirkstoffe enthält; diese Vorbehandlung wird an vier aufeinanderfolgenden Tagen durchgeführt. Am fünften Tag erhalten die Mäuse dann eine letzte Applikation (25 ul) der Lösung, die den oder die zu untersuchenden Wirkstoffe enthält; zwei Stunden später wird auf das vorbehandelte Ohr die Arachidonsäure aufgetragen, die das Oedem hervorrufen soll (25 ul THF/Methanol-Lösung mit 4 Gew.-% Arachidonsäure). 1 und 2 Stunden nach dem Auftragen der Arachidonsäure-Lösung wird die oedematöse Reaktion durch Messen der Dicke des Ohrs quantitativ bestimmt. Die Ergebnisse sind in % der Inhibierung des Oedems (nach 1 h und 2 h) ausgedrückt, bezogen auf das an dem unbehandelten Ohr auftretende Oedem, das (unter den oben angegebenen Bedingungen) mit einer Acetonlösung ohne Wirkstoff vorbehandelt wurde (Vergleichs- oder Referenzohr und -oedem). Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
(ni): keine statistisch signifikante Inhibierung
Die Ergebnisse zeigen bei topischer Anwendung ganz deutlich die gute entzündungshemmende Aktivität von Metronidazol alleine und andererseits die bemerkenswerte entzündungshemmende Aktivität der Kombination [Metronidazol + Clindamycin] bei der gleichen Behandlung, wohingegen Clindamycin alleine selbst keine signifikante Aktivität zeigt.

Beispiel 2

Im folgenden wird als konkretes Beispiel eine erfindungsgemäße Formulierung in Form eines Gels zur topischen Anwendung angegeben.
- Metronidazol 0,75 g
- Clindamycin-phosphat 1,18 g
- Carbopol 980 (Goodrich) 0,6 g
- Polyethylenglykol 400 3 g
- Natriumhydroxid qs pH 5
- Konservierungsmittel qs
- entmineralisiertes Wasser ad 100 g

Beispiel 3

Im folgenden wird als konkretes Beispiel eine erfindungsgemäße Formulierung in Form einer Creme zur topischen Anwendung angegeben.
- Metronidazol 0,75 g
- Methylglucosesesquistearat 1 g
- Stearylalkohol 0,5 g
- fluides Vaselineöl 6 g
- Polyethylenglykol 400 2 g
- mit 20 mol EO polyethoxyliertes Methylglucosesesquistearat 5 g
- Carbopol 981 (Goodrich) 0,4 g
- Glycerin 7 g
- Clindamycin-phosphat 1,18 g
- Cyclomethicon 4 g
- Natriumhydroxid qs pH 5
- Konservierungsmittel qs
- entmineralisiertes Wasser ad 100 g

Claims

1. Verwendung von Metronidazol zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur entzündungshemmenden Behandlung vorgesehen ist, dadurch gekennzeichnet, daß das Metronidazol mit Clindamycin kombiniert ist.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung zur topischen Anwendung vorgesehen ist.

3. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß das Clindamycin in einem Mengenanteil von 0,1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegt.

4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Gesamtmenge des Gemisches [Metronidazol + Clindamycin] 5 bis 10% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung nicht übersteigt.

5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Metronidazol in einem Mengenanteil von 0,01 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung, vorliegt.

6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zusammensetzung eine dermatologische Zusammensetzung ist.

7. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß die dermatologische Zusammensetzung zur Behandlung von Krankheiten oder Erkrankungen der Haut vorgesehen ist, die mindestens eine entzündliche Komponente oder eine entzündliche Komponente und eine infektiöse Komponente gleichzeitig aufweisen.

8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Krankheiten oder Erkrankungen der Haut Entzündungen der Haut darstellen, die mit beliebigen Dermatosen, wie Ekzemen, Psoriasis, Akne rosacea, Akne vulgaris, Geschwüren, seborrhoeischer Dermatitis, und Reizungen einhergehen, welche durch chemische, physikalische oder mechanische Mittel hervorgerufen werden.