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DE2748399C2 - Antimikrobielles Mittel zur örtlichen Anwendung - Google Patents

Antimikrobielles Mittel zur örtlichen Anwendung

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DE2748399C2
DE2748399C2 DE2748399A DE2748399A DE2748399C2 DE 2748399 C2 DE2748399 C2 DE 2748399C2 DE 2748399 A DE2748399 A DE 2748399A DE 2748399 A DE2748399 A DE 2748399A DE 2748399 C2 DE2748399 C2 DE 2748399C2
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DE
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erythromycin
skin
ethanol
acne
carrier
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DE2748399A
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DE2748399A1 (de
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Gary Lee Oxford Ohio Manring
Edward David Thompson
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Procter and Gamble Co
Original Assignee
Procter and Gamble Co
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Description

Die Erfindung betrifft das in den Patentansprüchen beschriebene antlmikroblelle Mittel zur Ortlichen Anwendung, das Erythromycin und/oder Erythromycinverbindungen enthält. Das erfindungsgemäße antlmikroblelle N.ittel eignet sich besonders zur Behandlung von Akne.
Acne vulgarls und andere Arten von Akne und akneartlgen Hautkrankheiten, die mit der Hyperplasle der Talgdrüse verbunden sind, werden oft durch orale Verabreichung von Antibiotika behandelt. Das übliche Mittel der Wahl war Tetracyclin, aber andere Antibiotika, wie z. B. Erythromycin, Lincomycin und Clindamycin, wurden ebenfalls für diese Anwendung verschrieben. Wenn auch eine orale Verabreichung dieser MIttel häufig bei der Behandlung von Akne wirksam war, so hat doch die orale Therapie verschiedene Nachtelle. Beispielsweise setzt die orale Verabreichung von Antibiotika den gesamten Körper dem Antibiotikum aus, obwohl nur die Haut von der Akne beeinträchtigt ist. Darüber hinaus haben fast alle Antibiotika bei oraler Einnahme einige unerwünschte Nebenwirkungen.
Im Gegensatz zu einer oralen Verabreichung bei der Aknebehandlung liefert eine örtliche Anwendung der Antibiotika das Antibiotikum an dei. kranken Ort und setzt die In den Blutkreislauf und In den Magen-Darm-Trakt gelangenden Antibiotikamengen auf ein Minimum herab. Unerwünschte Nebenwirkungen, die bei oraler Verabreichung des Mittels auftreten, werden stark vermindert, und doch Ist die therapeutische Wirkung der örtlichen Anwendung bei richtiger Verabreichung vergleichbar mit der der oralen Verabreichung oder sogar überlegen.
Mittel zur örtlichen Behandlung von Akne sind bekannt. Die US-PS 39 52 099 beschreibt Mittel zur Behandlung von Akne durch örtliche Anwendung von Tetracyclin In einem die Haut durchdringenden Träger aus Saccharosemonooleat, Decylmethylsulfoxld und Alkohol.
In der US-PS 39 69 516 und In Arch. Dermatol.. Band 94 (1976). Seite 182 wird ein Verfahren zur örtlichen Behandlung von Akne beschrieben, bei dem Präparate angewendet werden, die verschiedene Antibiotika in N-MethyI-2-pyrroIldon enthalten. Es wird ausgeführt, daß die angegebener*. Daten zeigen, daß Tetracyclin In einem durchdringenden Träger auf der Grundlage von Pyrrolidon die entzündlichen Akneschädigungen nicht wirksam bekämpft. Neben Tetracyclin wurden auch Präparate von Erythromycin, Erythromycinderivaten und Clindamycin in dem gleichen Träger studiert. Die Kombination von Erythromycin und N-MethyI-2-pyrrolldon führte zu Ergebnissen, die besser als die mit Tetracyclin im gleichen Träger waren, während das Antibiotikum Lincomycin zu überlegenen Ergebnissen bei der Bekämpfung der entzündeten Schädigungen führte. Lincomycin weist aber bekanntlich ernste Nebenwirkungen auf (z. B. schwere Colitis), wenn es systemisch angewendet wird. Wenn auch noch nicht erwiesen ist, ob derartige ernste Nebenwirkungen auch bei längerer örtlicher Ac.vendung von Lincomycin auftreten, so sollte einem derart mit möglichen Nebenwirkungen behafteten MIttel doch ein Mittel vorzuziehen sein, das die Behandlung von Akne ohne auch nur eine Gefahr von Nebenwirkungen ermöglicht.
Die DE-AS 18 04801 beschreibt ein Mittel zur Aknebehandlung, das als Wirkstoff Vl'amln Α-Säure und als Träger ein Gemisch aus Äthanol und flüssigem PoIyäthylenglykol enthält. Es unterscheidet sich also von dem erfindungsgemäßen Mittel sowohl Im Wirkstoff als auch Im Trägerstoff insgesamt und enthält lediglich Äthanol als Teil des Trägerstoffes wie das erfindungsgemäße MIttel.
In Gstlrner, Einführung in die Verfahrenstechnik der Arzneiformen, Stuttgart 1973 wird auf Seite 79 die Spreltung llpophiler öle auf der Haut beschrieben, die sich auf der Haut ausbreiten und In die Hornschlcht eindringen sollen, und erwähnt, daß zu den synthetischen Spreitern von niedriger Viskosität Isopropylmyrlstat gehört. Wenn es nach dieser Literaturstelle ginge, käme es nur auf die Spreitbarkelt des Trägerstoffes an, und alle Wirkstoffe müßten im gleichen Trägerstoff die gleiche Hautdurchdringung aufweisen. Dies Ist aber gerade nicht der Fall.
Eine wirksame Hautdurchdringung von Träger plus Wirkstoff muß nämlich ganz spezifisch für jeden besonderen Wirkstoff bestimmt werden, da die Tatsache, daß ein Trägerstoff ein wirksames Durchdringungsmittel für einen pharmazeutischen Wirkstoff darstellt. In keiner Weise besagt, daß er auch für die Hautdurchdringung eines anderen Wirkstoffs Irgenwle brauchbar sein könnte Bei der Beurteilung der Hautdurchdringung verschiedener Mittel zur örtlichen Anwendung Ist es äußerst schwierig, wenn nicht unmöglich. Vergleiche Im Hinblick auf das Durchdringungsvermögen durchzuführen, wenn unterschiedliche Wirkstoffe verwendet werden. Beispielsweise Ist Decylmethylsulfoxld bekannt als sehr wirksames Hautdurchdringungsmittel für Tetracyclin (vgl US-PS 38 96 238); aus Tabelle I vorliegender Anmeldung ist jedoch ersichtlich, daß Decylmethylsulfoxld für Eryhtrornycln unwirksam als die Haut durchdringender Trägerstoff Ist. Aus der Arbelt von R. B. Stoughton aus J. Invest. Derm.. Bd. 63, (1974). S. 305 bis 308 Ist bekannt, daß die Hautdurchdringung wenig vorhersagbar Ist. In dieser Arbeit wird ausgeführt, daß Im Bereich der percutanen Absorption die Theoretiker nicht In der Lage sind, Ihre Voraussagen zu substantlleren, wenn sie mit menschlicher oder tierischer Haut arbeiten, während die Versuche der Praktiker mehr einer Kunst als einer Wissenschaft gleichen. Stoughton führt sodann aus, daß es In vielen Bereichen wirksame systemische Mittel gibt, die anscheinend örtlich nicht wirksam gemacht werden
können, während in anderen Bereichen örtlich wirksame Verbindungen systemisch unwirksam sind. Im Lichte dieser Ausführungen konnte es nicht als naheliegend angesehen werden, einen Trägerstoff als Hautdurchdringungsmittel für ein Mittel zur örtlichen Anwendung mit einem Gehalt an Erythromycin oder Erythromyclnverbindungen auszuprobrieren, solange dieser Trägerstoff noch nicht als Hautdurchdringungsmittel für eine Erythromyclnverbindung vorgeschlagen worden war.
Der Erfindung Hegt die Aufgabe zugrunde, ein antimlkrobielles Mittel zur örtlichen Anwendung mit einem Gehalt an Erythromycin und/oder Ervthromycinverblndungen bereitzustellen, das das Hindurchdringen von Erythromycin und Erythromlcynverbindungen durch die Haut verbessert, das zur örtlichen Behandlung von Akne, Insbesondere Acne vulgarls, geeignet Ist und das eine gute Beständigkeit des Erythromyclnwirkstoffs im Trägerstoff gewährleistet.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein antlmikrobielles Mittel z«r örtlichen Anwendung gelöst, das als pharmazeutisch verträglichen, die Haut durchdringenden Trägerstoff ein Gemisch aus
20 bis 80% Ethanol,
80 bis 20% Isopropylmyrlstat und
0 bis 5% Glycerinmonooleat enthält.
Das erfindungsgemäße Mittel dient Insbesondere der Behandlung von Akne und akneartlgen Hautkrankheiten, z. B. Acne vulgarls, durch örtliche Anwendung dieses Mittels auf die kranke Stelle.
Das erfindungsgemäße Mittel enthält eine sichere und wirksame Menge an Erythromycin und/oder Erythromyclnverblndungen und den vorstehender pharmazeutisch verträglichen, die Haut durchdrinfcjnden Trägerstoff.
Unter »kranke Stelle« Ist der Hautber«. -h zu verstehen, der entzündet Ist, die Akne-Komedos, Papeln, Pusteln und Zysten (Akneschädlgungen), sowie die Haut, die diesen Bereich unmittelbar umgibt.
Unter »die Haut durchdringender Trägerstoff« Ist das vorstehende Gemisch aus 20 bis 80% Ethanol und 80 bis 20% Isopropylmyrlstat zu verstehen, das vorzugsweise bis 5% Glycerinmonooleat enthält. In diesem Gemisch können auch andere Stoffe, die die durchdringende Wirkung des Trägerstoffes nicht beeinträchtigen, vorhanden sein, wie z. B. Parfüms, färbende MIttel und Gellerungsmlttel, die den Trägerstoff vom athletischen Gesichtspunkt aus anziehender machen. Die durch die Verwendung des erfindungsgemäß eingesetzten Trägerstoffes bewirkte »Durchdringung« kann z. B. beobachtet werden, indem man das Ausmaß der Diffusion das antlblotischen Mittels durch die Haut unter Anwendung einer eine Diffuslonszelle enthaltenden Vorrichtung mißt, wie nachstehend näher erläutert Ist.
Unter »pharmazeutisch verträglich« Ist zu verstehen, daß die Bestandteile für eine Anwendung In Berührung mit der Haut und den Gewehen von Menschen und niederen Tieren geeignet sind, ohne irgendeine ungünstige physiologische Reaktion, entsprechend einem annehmbaren Verhältnis von Vorteil zu Risiko.
Unter »sichere und wirksame Menge« 1st eine solche Menge zu verstehen, die zur Linderung der Entzündung und der Schädigungen der Akne oder akneartlgen Hautkrankheit wirksam 1st und trotzdem (bei einem annehmbaren Verhältnis von Vorteil zu Risiko) keine unerwünschten Nebenwirkungen verursacht. Für eine örtliche Anwendung Ist ein Dosierungsbereich des Mittels von etwa 0,1 mg/cmVTag bis etwa 25 mg/cmVTag wirksam. Die Dosierung kann In Abhängigkeit von solchen Faktoren, wie der Schwere der Akne, der Häufigkeit der Anwendung, dem Bereich des Körpers, der in Mitleidenschaft gezogen ist, und der besonderen Erythromyclnverbindung, die angewendet wird, von Patient zu Patient variieren.
Unter dem Ausdruck »örtliche Anwendung« Ist ein direktes Ausstreichen oder Auflegen auf Hautgewebe zu verstehen. Das Aufbringen kann durch Streichen, unter Anwendung medizinischer Einlagen oder auf jede andere zweckmäßige Weise erfolgen.
Unter dem Ausdruck »Erythomycln« 1st die durch den Stamm Streptomyces erythreus erzeugte Erythromycln-Base zu verstehen. Der Ausdruck umfaßt sowohl die Erythromycln-Base als auch ihre hydratisierten Kristalle.
Unter dem Ausdruck »Erytrhormyclnverbindungen« sind öle Salze von Erythromycin-Base und Säuren sowie die Ester von Erythromycin zu verstehen. Zu den Beispielen für Erythromycinverblndungen gehören u. a. Erythromycin-estolat, das das Laurylsulfatsalz des Proplonsäureesters von Erythromycin ist; Erythomycin-glukoheptonat, das das Glukoheptonsäuresalz von Erythromycin Ist; Erythromycin-lactobionat, das aus der Erythromycln-Base und Lactoblono-6-lacton hergestellt wird; Erythromycin-proplonat, der Propionsäureester von Erythromycin; Erythromycln-stearat, das sowohl das Stearinsäuresalz von Erythromycin als auch den Stearinsäureester von Erythromycin umfaßt; und Erythromycinethyl-succinat, worunter der Ester von Erythromycin und Ethylbernsteinsäure zu verstehen Ist.
Erythromycln-Base sowie Verbindungen oder Derivate von Erythromycin körnen In den erfindungsgemäßen Mitteln allein oder In Kombination eingesetzt werden.
Unter dem Ausdruck »Glycerlnmonooleai« (auch bekannt In der Literatur als »Monoolein«) ist der Monoester von Glycerin und ölsäure zu verstehen. Das hler eingesetzte Glycerinmonooleat kann nach jedem der vielen verschiedenen bekannten Verfahren hergestellt werden. Das überwiegend erhaltene Produkt dieser Reaktionen Ist das 1-Glycerinmonooleat, wobei der Rest aus 2-Glycerinmonooleat besteht. Die Gegenwart oder Abwesenheit geringer Mengen von 2-Glycerlnmonooleat hat anscheinend keine nachteilige Wirkung auf die DurchdrlngungsfShlgkelt der erfindungsgemäßen Mittel.
Mit dem Ausdruck »enthält« soll zum Ausdruck gebracht werden, daß in den erfindungsgemäßen Mitteln verschiedene weitere verträgliche Bestandteile In solcher Menge vorhanden sein können, daß die die Beständigkeit und durchdringende Wirksamkeit der Grundzusammensetzungen nicht ungünstig beeinflussen.
Wenn In der vorliegenden Beschreibung und In den Ansprüchen nichts anderes angegeben Ist. beziehen sich alle Prozentsätze auf das Gewicht.
Bei der örtlichen Verabreichung von Antibiotika traten als Schwierigkelten die Beständigkeit des Wirkstoffs In dem Trägerstoff und die Entwicklung eines Systems, das es dem Wirkstoff ermöglicht, die Haut zu durchdringen und somit die Abgabe des Antibiotikums zu erleichtern, auf. Die Auswahl des geeigneten Trägerstoffes für ein antlblotlsches MIttel Ist kritisch. Nicht alle Abgabesysteme und Durchdringungshilfsmittel erleichtern die Diffusion eines gegebenen antlblotischen Mittels durch die Hautbarriere. Der durchdringende Trägerstoff muß verträglich mit dem Antibiotikum sein; er muß nicht toxisch sein; und das Präparat muß beständig sein.
Um den besten durchdringenden Trägerstoff für Erythromycin und Derivate von Erythromycin zu bestimmen, wurde ein Diffusionsversuch unter Anwendung von Haut haarloser Mäuse durchgeführt. Kurz
beschrieben wurde in dem Versuch Mäusehaut in senkrechter Stellung zwischen zwei überdeckten Dlffuslonszellen angebracht. Eine KaJlumphosphat-Pufferlösung mit einem pH-Wert von 8,0 wurde angrenzend an die Hautunterseite der Mäusehaut in die Diffusionszelle eingebracht, und die zu untersuchende Zusammensetzung, die eine Lösung des untibtotischen Mittels und des durchdringenden Trägerstoffes enthielt, wurde angrenzend an die Hautoberseite (Epidermis) der Mäusehaut in die Diffus;jnszelle eingebracht. Um ein Mischen zu ermöglichen, wurde in jede Diffusionszelle eine kleine Glasperle gegeben.
Dieser Zellenzusammenbau wurde in einem Wasserbad mit oszillierendem Wasser von etwa 31° C angeordnet. Die Diffusionsdauer, die für den Test aufgewendet wurde, betrug etwa 20 bis 24 Stunden.
Am Ende dieser DitTusicnsdauer wurde jeder Diffusionszellenzusammembau aus dem Wasserbad entfernt, und das Diffusat aus der an die Hautunterseite angrenzenden Zelle wurde filtriert, Indem man die Flüssigkeit durch ein wegwerfbares Filter preßte, das an einer wegwerfbaran Kunsistoffkanute befestigt war. Dieses Diffu-
Tabelle I
Durchdringung (Haut der haarlosen Maus)
10
15
20 sat wurde dann mit einem mikrobiologischen Agardiffusionsversuch nach dem unter 21 CF. R. 4 36 105 beschriebenen Verfahren unterworfen. Dieser Versuch stellt ein Maß für den Durchgang von wirksamem Erythromycin durch die Haut bereit.
In der nachstehenden Tabelle I ist eine repräsentative Anzahl von durchdringenden Trägerstoffen und deren Wirksamkeit als μg Erythromycin, die durch die Mäusehaut hindurchdringen, ,pro ml ^g/ml) Diffusat zusammengestellt. Die Tabelle I zeigt die verbesserte Durchdringung der Haut für das erfindungsgemäße Mittel im Vergleich zu
(1) den einzelnen Bestandteilen des Mittels und
(2) Durchdringungsmitteln, die dem erfindungsgemäßen Mittel ähnlich sind, aber außerhalb des beanspruchten Bereiches liegen (wobei einige dieser bekannten Durchdringungsmittel, die dem erfindungsgemäßen Mittel unterlegen sind, sich als wirksame Hautdurchdringungsmittel für Tetracyclin t-rwiesen hatten).
Alkohol
Ester
wahlweise Durchdringungsverbesserer
Erythromycin Wirksamkeit
^g Erythro-
mycin/ml)
2% 2 175
2% 2 915
4% 1563
2% 1685
4% 750
2% 36,5
2% 140
4% 247
4%
(Ethylsuccinat)		 174
48% Ethanol
28% Ethanol
40% Ethanol
38,4% Ethanol
60% Ethanol
20% F'hanol
40% Isopropanol
56% Ethanol
75,2% Ethanol
57,9% Ethanol
9 7% 2,2-Dimethyl-
1,3-dioxoIen-
4-methanoI
73% Ethanol
25% Propylenglykol
59% Ethanol
50% Isopropylmyristat
70% Isopropylmyristat
53% Isopropylmyristat 3% Glycerinmonooleai
57,6% Isopropylmyristat 2% Glycerinmonooleat
2% Glycerinmonooleat 34%
98% Isopropylmyristat
3% Glycerinmonooleat 35%
38% Diisoprcpyladipat 2% Glycerinmonooleat
18,3% Triethylcitrat 2% Glycerinmonooleat
29% Isopropylmyristat i,5% Glycerinmonooleat 2%
407
58% Ethanol
70% Isopropanol
25% Propylenglykol
0,1% Decylmethyl-
sulfoxid		 39% 2% 5,6
0,1% Decy.'methyl-
sulfoxid		 39% 2% 7,3
0,1% Decylmethyl-
sulfoxid		 2% 15,3
0,1% Saccharoseester
3% Ölsäure
2%
8,3
Wie den Daten der vorstehenden Tabelle zu entneh- gungseigenschaften. Weiterhin wurde auch festgestellt, men Ist, Ist die Auswahl des durchdringenden Träger- 55 daß auch das Verhältnis von Isopropylmyristat zu Etha-
stoffes für Erythromycin sehr kritisch. Von den getesteten Kombinationen Tgaben Gemische aus Isopropylmyristat und Ethanol bei weitem die besten Durchdrlnnol kritisch ist. Um jedoch die Löslichkeit des Erythromycins oder seiner Verbindungen In dem Präparat sicherzustellen. Ist es erforderlich ein Glplchppwlrht
zwischen dem Isopropylrnyrlstat und Ethanol aufrechtzuerhalten. Ein Gemisch aus 20 bis 80% lsopropylmyrlstal mit 20 bis 80% Ethanol Ist annehmbar. Ein bevorzugtes Gemisch enthält 45 bis 60% Isopropylmyrlstat und 30 bis 45% Ethanol; ein besonders bevorzugtes Gemisch besteht im wesentlichen aus etwa 60% Isopropylmyrlstat und etwa 40% Ethanol.
Die vorstehenden Daten zeigen, daß Erythromycin und Erythomyclnverblndungen, wenn sie In einem Trägerstoff eingesetzt werden, der Ethanol und Isopropylmyrlstat enthält, sehr wirksam In der Durchdringung der Epithels von exzldlerter haarloser Mäusehaut sind. Darüber hinaus zeigen die Daten, daß Stoffe, von denen bekannt Ist, daß sie ausgezeichnete Durchdringungsmittel für Tetracyclin sind, nicht besonders brauchbar mit Erythromycin sind.
Ein zweiter Versuch, der dem unter Verwendung von Mäusehaut ähnlich war, wurde unter Anwendung !TlsnSChÜchcr Abdoniln^IhBU? (Π C'ncr*1 In vllrn Versuch durchgeführt. Das Versuchssystem bestand aus einer Probenahmezelle und einer Hautprobe In Berührung mit einer Sammlungszelle, die eine Phosphat-Pufferlösung bei einem pH-Wert von 8,0 enthielt. Die Hautoberfläche wurde wahrend einer Versuchsdauer von 8 oder 24 Stunden viermal mit dem Präparat behandelt. Die Probenahmezelle war In einem Wasserbad bei 31° C angeordnet. Am Ende der Behandlung wurde die Phosphat-Pufferlösung aus der Sammlungszelle entfernt und anschließend auf die Menge des vorhandenen Erythromycins analysiert.
Tabelle II Iso
propyl
myristat		 (menschliche Haut) Wasser Erythro
mycin		 Wirksam
keit
^g/ml)
Durchdringung 58% Glycerin
monooleat		 0 2% 1,70*'
Ethyl-
alkohol		 56% 0 0 4% l,15+)
40% 0 0 48% 2% 0,51+l
40% 55% 0 0 2% 6.55T|
50% 55% 3% 0 2% 5,50**'
40% 54% 3% 0 4% 5,84+*>
40% 0 2% 46% 2% 0,82++l
40% 56% 2% 0 4% 1.87*+»
50% 48% 0 0 2% 0,38 ++)
40% 0
40%
*' Versuchsdauer 24 Stunden
~~' Versuchsdauer 8 Stunden
Tabelle II faßt die Daten dieses Versuchs zusammen. Die Ergebnisse zeigen, daß Glycerinmonooleat die Durchdringung des Erythromycins durch menschliche Haut stark verbessert. Daher sind Erythromycinpräparate, die Glycerinmonooleat, Ethanolk und Isopropylmyristat enthalten, für die Durchdringung menschlicher Haut überlegen.
Der bevorzugte Trägerstoff für die örtliche Anwendung auf menschliche Haut ist ein Gemisch aus 30 bis 45% Ethanol, 1 bis 5% GSycerinmonooIeat und als Rest Isopropylmyrlstat. Es ist erforderlich, daß das Glycerinmonooleat auf eine Menge bis oder unter 5% beschränkt wird, well oberhalb dieser Konzentration Glycerinmonooleat eine geringfügige llautschädlgung hervorrufen kann.
r> Neben der Verwendung der Erythromycln-Base als anllblotlsches Mittel In den vorstehenden Präparaten zur örtlichen Anwendung können auch andere Erythromyclnverblndungen oder -derivate eingesetzt werden. Ein bevorzugtes Erythromyclnderlvat Ist Erythromyclnethyl-succlnat. Andere Verbindungen, die eingesetzt werden können, sind Erythromyclnproplonat, Erythromyclnstearat, Erythromyclnlactoblonat, Erythromyclnglucoheptonat und Erythromyclnproplonat-Iaurylsulfat. Weiterhin können auch Gemisch dieser Verbindungen eingesetzt werden Der beschränkende Faktor In der Auswahl des Erythromycln-Antlblotlkums Ist die Löslichkeit und die Beständigkeit der Verbindung In den durchdringenden Trägerstoffen aus Ethanol, Isopropylmyrlstat und Glycerlnmonooleat.
in den erfindungsgemäßen Mitteln kann Wasser zugegen sein, ohne die Durchdringung des Antibiotikums ungünstig zu beeinflussen. Die Gegenwart großer Wassermengen bewirkt jedoch, daß das Erythromycin und die Erythromyclnverblndungen bei längerer Lagerung unbeständig werden. Die bevorzugten Mittel der vorliegenden Erfindung enthalten weniger als 5% Wasser.
Die bevorzugte Aknebehandlung der vorliegenden Erfindung !besteht darin, daß man auf die kranke Stelle auf der Haut sichere und wirksame Mengen des Mittels
M zur örtlichen Anwendung aufbringt. Eine wirksame Dosierung Hegt bei 0,! bis 25 mg/cm2 des antlblotlschen Mittels pro Tag. Vorzugswelse wird die Haut vor der Behandlung gesäubert, wozu jede Seife oder jedes Reinigungsmittel verwendet werden kann, die oder das zum Waschen der Haut geeignet Ist. Die Behandlung Ist wirksamer, wenn die örtlichen Anwendungen zwei- bis viermal pro Tag durchgeführt werden.
Bei einer Ausführungsform wird die kranke Stelle (die Akneschädlgungen und der sie umgebende und entzündete Bereich) behandelt. Indem man eine sichere und wirksame Menge eines Antlaknemlttels enthaltend (1) 0,1 bis 10* eines aus Erythromycin und/oder Erythromyclnverblndungen bestehenden Antibiotikums und (2) einen pharmazeutisch verträglichen, durchdrln-
■»5 genden Trägerstoff, der (a) 0 bis 5% Glycerinmonooleat, (b) 20 bis 80% Ethanol und (c) als Rest Isopropylmyristat enthält, auf diese Stelle aufbringt.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das Mittel
(U 2 bis 5% Erythromycin;
(2) 1 bis 5% Glycerinmonooleat;
(3) 30 bis 45% Ethanol und
(4) 45 bis 60% Isopropylmyristat.
Die nachstehenden Beispiele erläutern typische antimikrobiell MIttel der vorliegenden Erfindung. Alle In den Mitteln eingesetzten Stoffe sind im Handel erhältlich oder können auf die hier beschriebene Weise hergestellt werden.
Bei einem bevorzugten Verfahren zur Herstellung von Glycerinmonooleat werden etwa 3 Mol Methyloleat mit etwa 11 MoI wasserfreiem Glycerin und etwa 22 Mol Dlmethylacetamid (Lösungsmitte!) mit einem Gehalt von 80 ml einer 10%Igen Aufschlämmung von Natriummethoxid und 80 ml Xylol gemischt. Dieses Gemisch wird zwei Stunden lang unter Rühren bei 80 mm HG auf etwa 100° C erhitzt. Das bei dieser Umsetzung erhaltene Produkt besteht überwiegend (zu etwa 90% oder mehr)
aus 1-Glycerlnmonooleal, wobei der Rest aus 2-Glycerlnmonooleai und nicht In die Umsetzung eingegangenen Reaktionsmitteln und Nebenprodukten besteht.
In den folgenden Beispielen wurde absoluter Ethylalkohol eingesetzt. Es können sowohl absoluter Ethylalkohol (100%) als auch 95%lger Ethylalkohol verwendet werden, die beide für die vorliegende Erfindung annehmbar sIik1 In den bevorzugten Im wesentlichen wasserfreien Mutein wird absoluter Ethylalkohol eingesetzt. Denaturierter Ethanol kann verwendet werden, soweit das Denaturlerungsmlttel pharmazeutisch verträglich Ist und die antlblotlschen oder durchdringenden Eigenschaften des Trägersloffes nicht ungünstlgt beeinflußt.
Die erfindungsgemäßen antlmlkroblellen Mittel können auch verschiedene MIttel und Bestandteile enthalten, die Üblicherwelse In dermatologischen und kosmetischen Salben und Lotionen eingesetzt werden. Beispielsweise können Parfüms, Gellerungs- und Verdickungsmittel, wie z. B. Carbaxymethylcellulose, Ethylcellulose, färbende MIttel und dergleichen In den erfindungsgemäßen Mitteln zugegen sein, um diesen vom ästhetischen Gesichtspunkt aus mehr Anziehungskraft zu verleihen.
Beispiel I
Die folgenden Bestandteile wurden mechanisch miteinander vermischt, wobei ein fließfähiges Gemisch erhalten wurde, das für die örtliche Anwendung auf die Haut geeignet war:
Bestandteil Er/thromycln-Base Glycerlnmonooleat
Ethanol
Isopropylmyristat
Gewichtsprozent 4
3
40
Rest
Das vorstehende Gemisch verbesserte die Durchdringung der Erythromycln-Base In und durch die Haut und war besonders brauchbar zur Behandlung von Acne vulgarls.
Eine Person mit Akneschädlgungen wurde sechs Wochen lang behandelt. Indem man das Gemisch zweimal täglich In einer Menge von 3 mg des antlmikroblellen Mittels pro cm' auf die Akneschädlgungen aufbrachte. Am Ende dieser Periode war die Anzahl der Akneschädlgungen wesentlich vermindert und die Entzündung verringert.
Bei Ersatz der Erythromycln-Base durch Erythromycln-ethyl-succinat in der vorstehenden Zusammensetzung wurden gleiche Ergebnisse erhalten.
Beispiel 2
Die folgenden Bestandteile wurden miteinander vermischt:
Bestandteil Gewichtsprozent Erythromycln-Base 2 Glycerlnmonooleat 2
Bestandteil
Ethanol
Ethylcellulose
Isopropylmyristat
Gewichtsprozent 40
10
Rest
Das vorstehende Gemisch ergab ein cremiges Gel, das zur örtlichen Anwendung auf die Haut geeignet war und sich In einem Rollstift verpacken ließ. Dieses Gemisch verbesserte die Durchdringung der Erylhomycln-Base In und durch die menschliche Haut und ließ sich mit ausgezeichneten Ergebnissen zur örtlichen Behandlung von Akne einsetzen, wobei das in Beispiel 1 angegebene regelmäßige Behandlungschema angewendet wurde.
Bei Ersatz der vorstehend verwendeten Erythromycln-Base durch Erythromycln-ethyl-succlnat wurden gleiche Ergebnisse erhalten.
Beispiel 3
Die folgenden Bestandteile wurden mechanisch vermischt, wobei ein fließfähiges Produkt erhalten wurde, das zur Verbesserung der Durchdringung von Erythromycin In und durch tierische Haut geeignet war:
Bestandteil
Erythromycln-Base
Ethanol
Isopropylmyristat
Gewichtsprozent 4
40
Rest
Das erhaltene Produkt ließ sich zur örtlichen Behandlung von Akne einsetzen, wobei es zweimal täglich angewendet wurde.
Bei Ersatz der Erythromycln-Base In der vorstehenden Zusammensetzung durch eine äquivalente Menge an Erythromyclnproplonat bzw. Erythromyclnstearat wurden äquivalente Ergebnisse erhalten.
Beispiel 4
Die folgenden Bestandteile wurden miteinander vermischt:
Bestandteil Erythromycln-ethyl-succlnat
Ethanol
Glycerlnmonooleat Farbstoffe
Ton
Isopropylmyristat
Gewichtsprozent 4
45
2,5
1
1 bis 1,5
Rest
Zunächt wurden die Farbstoffe der vorstehenden Zusammensetzung miteinander zu einem fleischfarbenen
so Farbstoffgemisch vermischt. Sodann wurden alle vorstehenden Bestandteile miteinander und mit dem Farbstoffgemisch vermischt, wobei eine fleischfarbig getönte kosmetische Creme erhalten wurde, die die Durchdringung des Erythromycin-ethyl-succlnates durch und In die Akneschädlgungen und entzündeten Gewebe um die Schädigungen herum verbesserte. Die kosmetische Grundlage wirkte als eine Abdeckung für die kranken Stellen während der Behandlung.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Antlmikroblelles Mittel zur örtlichen Anwendung mit einem Gehalt an Erythromycin und/oder Erythromyclnverbtndungen, dadurch gekennzeichnet, daß es als pharmazeutisch verträglichen, die Haut durchdringenden Trägerstoff ein Gemisch aus
20 bis 80% Ethanol,
80 bis 20% Isopropylmyrlstat und 0 bis 5* Glycerinmonooleat enthält.
2. MIttel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,1 bis 10%, Erythromycin und/oder Erythromycinverbindungen enthält.
3. Mittel nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es weniger als 5% Wasser enthält, und Im wesentlichen aus
(1) 2 bis 5% Erythromycinverbindung,
(2) 1 bis 5% Glycerinnsonccieat,
(3) 30 bis 45% Ethanol und
(4) 45 bis 60% Isopropylmyrlstat
besteht.
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