DE69231287T2

DE69231287T2 - Verwendung von Dibutyl-Adipat und Isopropyl-Myristat in topischen und transdermalen Produkten

Info

Publication number: DE69231287T2
Application number: DE69231287T
Authority: DE
Inventors: Prakash V Parab
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1991-05-17
Filing date: 1992-05-15
Publication date: 2001-03-15
Anticipated expiration: 2012-05-16
Also published as: CA2068763C; ATE194919T1; AU1632792A; EP0513832A1; JP3331414B2; GR3034417T3; MX9202235A; CA2068763A1; DE69231287D1; PT513832E; AU660017B2; DK0513832T3; IE921573A1; JPH05178764A; EP0513832B1; ES2148158T3; TW218849B

Description

Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen für die Verstärkung sowie die Kontrolle epidermaler, dermaler und transdermaler Penetration verschiedener topisch verabreichter pharmakologisch aktiver Wirkstoffe unter Verwendung von Dibutyladipat oder einer Mischung aus Dibutyladipat und Isopropylmyristat.
Intravenöse Infusion, intramuskuläre Injektion, bukale, orale, rektale Wege usw. werden üblicherweise als Verfahren zur Verabreichung einer Vielzahl therapeutisch aktiver Wirkstoffe, wie Antihypertensiva, β-Blocker, Antiarhythmika, antiangiale Wirkstoffe, Vasodilatoren, Antiemetika, Antibiotika, Antipilzmittel, Corticosteroide, Retinoide, Progestativa, Östrogene, Androgene, Schmerzmittel und Antientzündungsmittel eingesetzt. Wenn diese therapeutisch aktiven Wirkstoffe an Menschen oder warmblütige Tiere über solche Wege verabreicht werden, treten sie in den allgemeinen Kreislauf ein und erzeugen die gewünschte systemisch therapeutische Wirkung. Jedoch ist bestens bekannt, daß die oben genannten Verabreichungsverfahren bestimmte Nachteile haben. Beispielsweise rufen die bukale und rektale Verabreichung beim Patienten Unbehagen hervor und sind für ihn ein Erschwernis. Die intravenösen und intramuskulären Wege sind nicht nur schmerzvoll für den Patienten, sondern müssen zudem von geschulten Personen durchgeführt werden. Obwohl im Allgemeinen für den Patienten akzeptabel, kann die orale Verabreichung den Nachteil geringer Absorption des therapeutischen Wirkstoffs aus dem Gastrointestinaltrakt oder seines Abbaus aufweisen, der durch das saure Medium des Magens, Enzyme im Gastrointestinaltrakt, Wechselwirkung mit aufgenommener Nahrung oder durch raschen Metabolismus durch die Leber verursacht wird, die das Medikament passieren muß, bevor es in den systemischen Kreislauf gelangt.
In Anbetracht dieser Nachteile haben viele Forscher den transdermalen Weg verwendet, um den therapeutisch aktiven Wirkstoff in den systemischen Kreislauf zu bringen. Man verwendet verschiedene therapeutische und kosmetische Wirkstoffe zur Behandlung einiger Hautbeschwerden, z. B. Hydrocortison für Juckreiz und Erytheme bei atopischer Dermatitis, Sulconazolnitrat für Pilzinfektionen der Haut, Tretinoin für lichtbedingte Alterung und 5-Fluorouracil für Schuppenflechte und Hautkrebs. Die Haut von Menschen und warmblü tigen Tieren stellt jedoch für die Penetration exogener chemischer Substanzen ein hervorragendes Hindernis dar. Die äußerste Lage der Haut, das Stratum corneum, bietet der Penetration maximalen Widerstand, während die tieferen Lagen relativ durchlässig sind. Für die wirksame Behandlung von Hautbeschwerden oder Hauterkrankungen ist es wichtig, daß der pharmakologisch aktive Wirkstoff das Stratum corneum durchdringt und am Wirkort, der abhängig von der Art der Beschwerden und dem Stand der Erkrankung das Stratum corneum, die lebende Epidermis, die Epidermis-Dermis-Verbindung, die Dermis selbst oder alle der obengenannten Lagen der Haut sein kann, in geeigneten Konzentrationen zur Verfügung gestellt wird.
Bei bestimmten Hautbeschwerden, wie Ichthyosis, Callus- oder Plaque-Schuppenflechte, ist das Stratum corneum dicker und kann für die Penetration des Medikaments somit ein wesentlich größeres Hindernis darstellen, und so seine Wirksamkeit verringern. Jedoch ist bei einigen Hautbeschwerden wie Juckreiz das Stratum corneum nicht intakt und folglich durchlässiger als normale Haut. Bei Besserung der Erkrankung oder der Beschwerden wird die Barriere repariert und dadurch wird der Widerstand gegenüber der Penetration des therapeutisch aktiven Inhaltsstoffs ansteigen.
Man fand heraus, daß die Verwendung von Penetrationsverstärkern zur Erzielung einer gleichbleibenden Verfügbarkeit des therapeutisch aktiven Inhaltsstoffs am Wirkort während der Behandlung von Hauterkrankungen wesentlich ist.
Die Forscher haben zur topischen und zur systemischen Bereitstellung therapeutisch aktiver Wirkstoffe ihr Augenmerk auf verschiedene verstärkende Mittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Methyldecylsulfoxid (US-Patent Nr. 3,527,864), Dimethylacetamid (US-Patent Nr. 3,472,931) und N-Alkyl-2-pyrrolidon (US-Patent Nr. 3,696,516) gerichtet. Jedoch ist die Verwendung der oben genannten Penetrationsverstärker nicht ohne Probleme. Beispielsweise verursacht die Verwendung von Dimethylsulfoxid einen faulen Geschmack und Körpergeruch, ruft Brennen und Erytheme der Haut hervor, vermindert die Wiederaufhellung des Linsencortex und verursacht bei Tieren Gewebenekrose (Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Seiten 1461-1463, 27. Ausgabe, 1977). Dimethylformamid und Dimethylacetamid rufen auf der Haut ebenralls ein brennendes Gefühl und Erytheme hervor. Folglich besteht Bedarf an einem neuen Mittel zur Verstärkung der Absorption therapeutischer Wirkstoffe durch die Haut, der keine der Nachteile und ungünstigen Eigenschaften aufweist, die bisher viele der bekannten verstärkenden Mittel ausgezeichnet haben.
Die vorliegende Erfindung offenbart mit Dibutyladipat (DRk) und der Kombination aus Dibutyladipat und Isopropylmyristat (IPM) ein solches Mittel.
Dibutyladipat wird unter dem Handelsnamen CETIOL B® von der Henkel GmbH als fettarmes Emolliens für kosmetische Produkte vertrieben. Es wird als Substanz beschrieben, die Lösungsmittel für lipidlösliche Substanzen ist und gute Verteilungseigenschaften aufweist. Es wird auch zur Verwendung in kosmetischen Produkten wie Haarspray, Haarfestiger und Hand- und xörpertagescreme empfohlen.
Harding, Sohail und Busse, Clinical and Experimental Dermatology, vol. 10, Seiten 13-21, 198% haben Dibutyladipat in Creme- und Salbenformulierungen von Clobetasolpropionat verwendet. Jedoch beabsichtigten sie, die percutane Absorption von Clobetasolpropionat zu verringern, indem sie ein ölartiges Lösungsmittel wie Dibutyladipat in die Base einarbeiteten, in welchem sich Steroide vorzugsweise verteilen und das die percutane Absorption verringern würde.
Watson und Finlay, British Journal of Dermatology (1988), 118, Seiten 523-530, studierten die Eigenschaften der Stratum corneum- Penetration einer Formulierung bestehend aus Tritium-markiertem Clobetasol-17-propionat, gelöst in Öl niedriger Viskosität, Dibutyladipat, Wachs und flüssiger Paraffinmatrix.
LU-A-84 059 beschreibt Zusammensetzungen, die ein in einem öligen Lösungsmittel wie Dibutyladipat und/oder Isopropylmyristat gelöstes Steroid enthalten. Die Konzentration des Steroids in der Lösung verhält sich so, daß der Unsättigungsgrad mindestens 3 ist.
Altmeyer und Zaun, Arch. Derm. Forsch. 248, 387-390 (1974), untersuchten Lösungen von 0,1% Triamcinolonacetonid, 0,1% Triamcinolonacetonidcumarinsäureester bzw. ein Gemisch aus 0,05% beider Substanzen in Dibutyladipat.
Isopropylmyristat ist als Penetrationsverstärker für topische Zubereitungen bekannt. Jedoch ist den Anmeldern keine Referenz bekannt, in der über eine synergistische Wirkung einer Kombination aus DBA und IPM bei der Hautpenetrationsverstärkung berichtet wurde.
Die vorliegende Erfindung beschreibt, daß Emollientien/Lösungsmittel wie Dibutyladipat bei Verwendung in einer optimalen Menge allein oder in Kombination mit Isopropylmyristat die epidermale, dermale und transdermale Penetration von verschiedenen topisch verabreichten Zubereitungen sowohl verstärken als auch kontrollieren können.
Es sind verschiedene dermatologisch wirksame pharmakologische Wirkstoffe bekannt, die vorteilhafte Wirkungen hervorrufen, wenn man sie topisch auf die Haut appliziert, um Erkrankungen der Oberfläche oder der darunter liegenden Schichten zu behandeln oder um Hautbedingungen zu erzeugen, die die Haut vor äußeren Faktoren schützt. Es sind auch andere pharmakologische Wirkstoffe bekannt, die vorteilhafte Wirkungen hervorrufen, wenn sie in den systemischen Kreislauf absorbiert werden. Eine Zusammensetzung solch systemisch wirksamer pharmakologischer Wirkstoffe in Kombination mit Dibutyladipat oder einem Gemisch aus Dibutyladipat und Isopropylmyristat kann in einem hohen Maße die Penetrationsrate von Wirkstoffen durch die Haut verstärken und die Menge erhöhen, die in den systemischen Kreislauf absorbiert wird. Es ist somit möglich, eine systemische Wirkung durch topische Verabreichung einer derartigen Zusammensetzung zu erreichen. Die topische Verabreichung systemisch wirksamer pharmakologischer Wirkstoffe kann in Fällen von wesentlichem Vorteil sein, in denen Medikamente Magenprobleme verursachen, bei oraler Gabe nicht gut aufgenommen oder rasch in der Leber metabolisiert werden, z. B. beim "first pass"-Effekt. In solchen Fällen kann durch topische Verabreichung eine systemische Antwort bei einer niedrigeren Dosierung als der oral erforderlichen bewirkt werden. Eine topische Verabreichung vermeidet auch die Nachteile, des intravenösen Verabreichungswegs, der ansonsten notwendig sein könnte, um wirksame Blutspiegel bei angemessenen Dosierungsmengen zu erzielen. Solche dermatologischen Wirkstoffe können durch die erfindungsgemäße Verstärkung ihrer Penetration durch die schützenden Lagen der Haut nützlicher gemacht werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft sowohl die Verstärkung als auch die Kontrolle epidermaler, dermaler und transdermaler Penetration verschiedener topisch verabreichter Zubereitungen. Insbesondere betrifft die Erfindung Zusammensetzungen und Verfahren zur Verstärkung und/oder Kontrolle epidermaler, dermaler und transdermaler Penetration von topisch verabreichten, pharmakologisch aktiven Wirkstoffen durch Verwendung von Dibutyladipat oder einer Kombination aus Dibutyladipat und Isopropylmyristat.
Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung eines Mittels zur Verstärkung und/oder Kontrolle der Hautpenetration therapeutischer Wirkstoffe.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Bereitstellung eines Mittels, welches die epidermale und dermale Absorption dermatologischer (d. h. kosmetischer oder therapeutischer) Wirkstoffe verstärkt und/oder kontrolliert und den Transport systemisch aktiver therapeutischer Wirkstoffe über die Haut in den allgemeinen Kreislauf verstärkt und/oder kontrolliert.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung eines verstärkenden Mittels, das ohne Nebenwirkungen ist.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist auch die Bereitstellung einer Zusammensetzung, die solche verstärkenden Mittel verwendet und deren Formulierungen zur topischen Verabreichung geeignet sind.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist auch die Bereitstellung eines Verfahrens zur Verstärkung der Hautpenetration therapeutischer Chemikalien.
Andere Gegenstände, Eigenschaften und Vorteile der Erfindung werden dem Fachmann nach Studium dieser Offenbarung und den angefügten Ansprüchen offensichtlich.
Fig. 1 zeigt die Hautpenetration von Halobetasolpropionat aus FN9-28150-73-Creme, FN9-28150-71-Creme und Ultravate ® -Salbe.
Fig. 2 zeigt die Hautpenetration von Halobetasolpropionat aus FN9-28150-79-Salbe, FN9-28150-80-Salbe und Ultravate ® -Salbe.
Fig. 3 zeigt die Hautpenetration von BMY 30047 aus den Cremeformulierungen FN9-28190-56, FN9-28190-51, FN9-28190-63 und 30047-C-03-A.
Fig. 4 zeigt die Ergebnisse eines Rhino-Mausessays von FN9-28190-20 im Vergleich zu Retin A®.
Man fand heraus, daß die dermale und transdermale Penetration einer pharmakologisch wirksamen Verbindung durch Einarbeitung der Verbindung in eine Zusammensetzung, die eine dermal und transdermal wirksame Menge von Dibutyladipat oder eines Gemisches von Dibutyladipat und Isopropylmyristat enthält, wesentlich verbessert werden kann.
Diese unerwartete Wirkung ist dadurch, daß sie die Verbesserung dermaler und transdermaler Verabreichung pharmakologisch aktiver Verbindungen aus der Zusammensetzung gestattet, ausgesprochen nützlich, da es hierdurch möglich wird, denselben Wirkungsgrad bei einer niedrigeren Gesamtkonzentration der pharmakologisch aktiven Verbindung in der Zusammensetzung zu erzielen.
Deshalb betrifft die vorliegende Erfindung eine topische Zusammensetzung zur Verstärkung der Hautpenetration eines pharmakologisch aktiven Wirkstoffes, umfassend:
a) eine wirksame Menge eines pharmakologisch aktiven Wirkstoffs, ausgewählt unter einer α- oder β-Hydroxycarbonsäure, Ketocarbonsäure oder einem Ester, Lacton oder Salz davon;
b) Dibutyladipat in solch einer Menge, daß der pharmakologische Wirkstoff in der Zusammensetzung als Suspension, gesättigte Lösung oder Lösung mit einem Unsättigkeitsgrad von höchstens 1,5 vorliegt; und
c) ein pharmazeutisch akzeptables, nicht toxisches, topisches Vehikel.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine topische Zusammensetzung zur Verstärkung der Hautpenetration eines pharmakologisch aktiven Wirkstoffs, umfassend:
a) eine wirksame Menge eines pharmakologisch aktiven Wirkstoffs, ausgewählt unter einem Steroid, Retinoid und Arotinoid, oder einer α- oder β-Hydroxycarbonsäure, Ketocarbonsäure oder einem Ester, Lacton oder Salz davon;
b) ein Gemisch aus Dibutyladipat und Isopropylmyristat in solch einer Menge, daß der pharmakologische Wirkstoff in der Zusammensetzung als Suspension, gesättigte Lösung oder Lösung mit einem Unsättigkeitsgrad von höchstens 1,5 vorliegt; und
c) ein pharmazeutisch akzeptables, nicht toxisches, topisches Vehikel.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können außerdem derartige andere Inhaltsstoffe enthalten, wie sie für gewöhnlich vom Fachmann für Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung eingesetzt werden. Diese können z. B. Träger, Emollientien, Tenside und/oder zusätzliche Penetrationsverstärker umfassen.
Eine Zusammensetzung kann jedes passende, nicht toxische oder pharmazeutisch verträgliche topische Trägermaterial oder Vehikel sein wie eine Lösung, Suspension, Emulsion, Lotion, Creme, Gel, Salbe, Liposomen, Aerosol, Spray, Polymergel, Sol, ein Cataplasma, ein Pflaster, ein Flicken, Film oder eine Tapezubereitung, die dem Fachmann topisch pharmazeutischer Formulierungen bestens bekannt sind.
Die erfindungsgemäßen Verfahren betreffen topische Zusammensetzungen, die eine Vielfalt pharmazeutisch aktiver Wirkstoffe enthalten können, umfassend, aber nicht beschränkt auf: Steroide wie Hydrocortison, Prednisolon, Betamethason und Triamcinolon; Ver bindungen gegen lichtbedingte Alterung wie Retinoide, Arotinoide; und Medikamente zur Behandlung gestörter Keratinisierung der Haut wie α- oder β-Hydroxycarbonsäure und verwandter Ketocarbonsäure und deren Ester, Lactone oder Salze.
Vorzugsweise ist der Anteil des pharmakologischen Wirkstoffs an der Gesamtzusammensetzung 0,001 bis 80 Gew.-%. Jedoch wird die wirksame Menge eines spezifischen pharmakologischen Wirkstoffs gemäß den dem Arzt oder Veterinärmediziner bestens verständlichen Parametern variieren. Zu diesen Parametern zählen die Art der zu behandelnden Erkrankung, das Alter, Gewicht und physischer Zustand des Patienten und natürlich der ausgewählte spezifische Wirkstoff.
Die optimale Konzentration von DBA oder eines Gemisches aus DBA und IPM kann rasch anhand weniger einfacher, hier beschriebener Tests bestimmt werden.
Im Allgemeinen ist bei einer vorgegebenen Markierungsstärke eines pharmakologisch aktiven Wirkstoffs die Verwendung einer minimalen Menge des Lösungsmittels DBA oder DBA und IPM bevorzugt, um das Medikament vollständig zu lösen und dennoch einen günstigen Verteilungskoeffizienten und eine günstige Diffusion über das Stratum corneum der Haut aufrecht zu erhalten.
Die allgemeine Penetrationsrate hat die Reihenfolge: optimal solubilisierte Lösung verdünnte Lösung. Es ist außerdem notwendig, den Beitrag anderer Lösungsmittel zur Löslichkeit einer vorgegebenen Konzentration des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs in der Zusammensetzung zu berücksichtigen. Im Allgemeinen betragen die Konzentration von DBA 0,1 bis 99 Gew.-% und die Konzentration von IPM 0 bis 99,9 Gew.-%. Die bevorzugte Konzentration von DBA reicht von 0,1 bis 50 Gew.-% und die von IPM von 1 bis 30 Gew.-%. Alle Prozentzahlen der erwähnten Zusammensetzungsbestandteile sind, falls nicht anders angegeben, Gewichtsprozente (Gew.-%) und beziehen sich auf das Gewicht der Zusammensetzung.
Die vorliegende Erfindung wird mit Bezug auf unten stehende Beispiele beschrieben, soll jedoch nicht nur auf diese Beispiele beschränkt sein.

Beispiel 1

In vitro Hautpenetrationsstudie

Das folgende Testverfahren kann zur Bestimmung der epidermalen, dermalen oder transdermalen Penetration pharmakologisch aktiver Verbindungen menschlicher Haut eingesetzt werden, die beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden. Das Verfahren ist auch bei der Haut warmblütiger Tiere anwendbar.

Hautzubereitung

Es wurde normale entnommene Haut, erhältlich aus Mamareduktion- oder Abdominalhautproben verwendet, die aus der Firefighters Skin Bank erhalten wurde. Die Hautproben wurden bis zu ihrer Verwendung in einem Gefrierschrank bei -30ºC gelagert. Es wurde nur Haut verwendet, die normal erschien. Anzeichen früherer chronischer Krankheiten, Hauterkrankungen oder Hautverletzungen schlossen die Verwendung der Hautproben in der Studie aus.
Die von der Firefighters Skin Bank erhaltene Haut wurde als sterile spaltdicke Haut geliefert, bei der der größte Teil der darunter liegenden Dermis bereits entfernt war. Die Haut wurde aufgetaut und vor der Verwendung 30 Minuten in normaler Salzlösung gespült.
Die aus Mamareduktionsautopsie erhaltene Haut war von ursprünglicher Dicke. Sie wurde bei Raumtemperatur in normaler Salzlösung aufgetaut und danach wurde sie mit Kohlendioxid in einem Microtom tiefgefroren und auf eine etwa 200 Micrometer dicke Lage zugeschnitten. Sie wurde dann in normaler Salzlösung bis etwa 8 Stunden vor der Verwendung bei 5ºC gelagert.

Hautpenetration

Die Hautschnitte wurden auf Flat-Top Franz Diffusionszellen mit einem Diffusionsquerschnitt von 0,636 cm² oder 1,8 cm² angebracht. Eine 50- oder 100-Mikroliter-Probe der Testformulierung wurde auf die Stratum corneum-Oberfläche der Haut in den Donorbehälter gegeben und der Rezeptorbehälter wurde mit 4 bis 8 ml normaler Salzlösung oder 30% Isopropanol in Wasser gefüllt. Die Auswahl der Rezeptorflüssigkeit hing vom jeweiligen Medikament ab, dessen Penetration beurteilt werden sollte. Das Hauptziel war die Konstanthaltung der Sinkbedingungen im Rezeptorbehälter. Die Rezeptorflüssigkeit wurde während des Experiments ausgiebig gerührt, die Temperatur wurde durch Zirkulation von 37ºC-warmem Wasser durch die Wasserummantelung der Diffusionszelle konstant gehalten. Eine 150- bis 500-Mikroliter-Probe wurde aus dem Rezeptorbehälter in geeigneten zeitlichen Intervallen entnommen und bezüglich des Medikamentengehaltes durch HPLC oder, bei radioaktiven Medikamenten, durch Sintillationszähler analysiert. Die Rezeptorflüssigkeit wurde nach jeder Entnahme mit normaler Salzlösung wieder aufgefüllt. Die gesamte Rezeptorflüssigkeit und die nachgefüllte Lösung wurde vor der Verwendung sorgfältig entgast.

Beispiel 2

Halobetasolpropionat (BMY 30056) ist ein hochwirksames Steroid, das topisch für die Behandlung von dermatologischen Beschwerden wie Ekzemen und Schuppenflechte verwendet wird. Halobetasolpropionat ist von Bristol-Myers Squibb als ULTRAVATE® Creme und UL- TRAVATE® Salbe käuflich erhältlich. Die Zusammensetzung dieser käuflichen Produkte und auch mehrerer Experimentformulierungen sind in Tabelle 1 und Tabelle 2 angegeben. Die ULTRAVATE O Creme ist eine Öl-in-wasser-Emulsion, die Isopropylpalmitat und Isopropylisostearat als Emollientien enthält. Die ULTRAVATE O Salbe ist eine nicht-wäßrige Emulsion von Propylenglykol in einer Petrolatum-Basis. Die in vitro Penetration humaner Haut dieser zwei Zusammensetzungen und der Creme der Experimentformulierung FN8-1089-25 ist in der Tabelle 3 unter der Studie I angegeben. Es wurde beobachtet, daß die ULTRAVATE ® Creme eine geringere Hautpenetration als die ULTRAVATE ® Salbe aufweist. Die Anwesenheit der Emollientien Isopropylpalmitat und Isopropylisostearat, von denen bekannt ist, daß sie ähnliche penetrationsverstärkende Eigenschaften wie Isopropylmyristat aufweisen, führte nicht zu einer verstärkten Penetration von Halobetasolpropionat aus ULTRAVATE Creme im Vergleich zu ULTRAVATE® Salbe. Die Steigerung der Hautpenetration von Halobetasolpropionat aus ULTRAVATE ® Salbe kann sowohl durch die Anwesenheit des Penetrationsverstärkers Propylenglykol als auch durch Okklusion, vermittelt durch Petrolatum erfolgen. Die Experimentcreme FN8-1089-25 mit 15 Gew.-% Dibutyladipat (DBA) und 7 Gew.-% Propylenglykol (PG) zeigte eine geringe Penetration im Vergleich zu ULTRAVATE ® Salbe und war nicht besser als ULTRAVATE ® Creme. Die geringe Penetration dieser Experimentformulierung folgt aus der Übersolubilisierung von Halobetasolpropionat im Creme-Vehikel durch Dibutyladipat und die daraus folgende Verminderung der Verteilung von Halobetasol in der Haut. Diese Befunde entsprechen denen von Harding et al. (Clinical and Experimental Dermatology, Vol. 10, Seiten 13-21, 1985), der bei Verwendung von 18 Gew.-% DBA und 10 Gew.-% PG in einer Clobetasolpropionat-Cremeformulierung eine verminderte Penetration von Clobetasolpropionat beobachtete. Diese Befunde bestätigen, daß DBA die percutane Absorption therapeutischer Mittel vermindert, wenn es in einer Konzentration verwendet wird, die das Medikament in der Formulierung übersolubilisiert.
In einer anderen Studie an humaner Haut wurde die in vitro Hautpenetration von Halobetasolpropionat von ULTRAVATE ® Salbe, FN8-1114-16 Creme und FN8-1114-13 Creme bewertet (Tabelle 3, Studie II). Die ULTRAVATE® Salbe wurde als Kontrolle zum Abgleich der Daten verwendet und war beim Vergleich der Hautpenetration verschiedener Formulierungen hilfreich, wenn die Hautpenetration an unterschiedlicher humaner Haut ermittelt wurde. Die Reihenfolge der Penetration nach 72 Stunden ist: ULTRAVATE ® Salbe > FN8-1114-16 Creme > FN8-1114-13 Creme.
ULTRAVATE ® Creme enthält Isopropylpalmitat und Isopropylisostearat, von denen hautpenetrationsverstärkende Eigenschaften, ähnlich denen des Isopropylmyristats (IPM) bekannt sind. Jedoch zeigt ULTRAVATE® Creme, die diese Fettsäureester enthält, schwache Penetration im Vergleich zu ULTRAVATE ® Salbe (Tabelle 3, Studie I). Die Cremeformulierung FN8-1114-16, die 6 Gew.-% IPM und 2 Gew.-% DBA enthält, zeigt eine etwa fünffach höhere Hautpenetration als ULTRAVATE® Creme (vgl. Ergebnisse aus Studie I und Stu die II, Tabelle 3) und weist vier Fünftel der Penetration von ULTRAVATE® Salbe auf.
Die Cremeformulierung FN8-1114-13, die 6 Gew.-% IPM + 2 Gew.-% DBA + 23 Gew.-% PG enthält, zeigte eine dreimal höhere Penetration als ULTRAVATE ® Creme, aber war weder besser als ULTRAVATE O Salbe noch als die Creme FN8-1114-16.
Aus Studie I und Studie II kann geschlossen werden, daß (a) durch die Verwendung optimaler Mengen DBA und IPM, die gerade ausreichen, um Halobetasolpropionat in der Creme aufzulösen, die Hautpenetration von Halobetasolpropionat verstärkt werden kann, (b) durch Aufnahme von PG, eines bekannten Penetrationsverstärkers in die Formulierung, die optimale Mengen von DBA und IPM enthält, die Hauptpenetration von Halobetasol nicht weiter verstärkt wird und (c) eine Mischung von DBA und IPM in der neuen Cremeformulierung bessere Hautpenetration von Halobetasolpropionat zeigt als ULTRAVATE ® Creme, die ein Gemisch aus Isopropylisostearat und Isopropylpalmitat enthält. Folglich hat die Kombination aus DBA und IPM eine bessere hautpenetrationsverstärkende Eigenschaft als Isopropylisostearat oder Isopropylpalmitat oder IPM.
Die in vitro Hautpenetration von ULTRAVATE ® Salbe (Kontrolle) in der Experimentcreme FN9-28150-71 und FN9-28150-73 wurde in einem anderen Experiment bewertet (Studie III, Tabelle 3, Fig. 1). Die Reihenfolge der Penetration nach 72 Stunden ist: FN9-28150-71 Creme > ULTRAVATE® Salbe > FN9-28150-73 Creme.
Die FN9-28150-71 Creme enthält 0,5 Gew.-% DBA und 10 Gew.-% IPM als Lösungsmittel. Dieses Lösungsmittelgemisch führt zu einer gesättigten Lösung von 0,05 Gew.-% Halobetasolpropionat in der Cremeformulierung. Diese Creme zeigte eine etwa 7,5 mal höhere Hautpenetrationsverstärkung als ULTRAVATE ® Creme und war etwas besser als ULTRAVATE ® Salbe (vgl. Studie III mit Studie I in Tabelle 3).
Die FN9-28150-73 Creme enthält 4 Gew.-% DBA und 10 Gew.-% IPM als Lösungsmittel. Die Lösungsmittelkonzentration in dieser Formulierung ist etwas höher als die, die notwendig ist, um die gegebene Menge von Halobetasolpropionat in der Formulierung zu lösen. Deshalb ergab sie eine vergleichsweise geringere Hautpenetration als die Formulierung, die eine gesättigte Lösung aufweist, z. B. FN9-28150-71 Creme.
Im Allgemeinen zeigen auf Petrolatum basierende Salben aufgrund ihres okklusiven Charakters eine bessere Hautpenetration pharmakologisch aktiver Wirkstoffe als Cremeformulierungen. Die vorliegende Erfindung zeigt, daß man Cremeformulierungen herstellen kann, die geeignete Verhältnisse von IPM und DBA aufweisen, um eine Hautpenetration zu erhalten, die ähnlich oder besser als die von Salben ist.
Auf Petrolatum basierende Salben haben auch einen fettigen Charakter und es ist gegebenenfalls wünschenswert kosmetisch elegante (weniger fettige) topische Produkte wie Cremes, Lotionen, Gele und Lösungen bereitzustellen, bei denen die Penetrationseigenschaft des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs ähnlich denen einer Salbe ist. Die vorliegende Erfindung betrifft eine solche Errungenschaft und somit die kosmetisch elegantere Formulierung.
Aus den oben stehenden Beispielen (Fig. 1) wird außerdem deutlich, daß es möglich ist, die Penetrationsrate des Medikaments allein durch Veränderung des Verhältnisses von DBA und IPM in der Formulierung zu kontrollieren (vgl. Beispiel FN9-28150-71 mit FN9-28150-73). Dieses Konzept ist bei dermalen und transdermalen Produkten sehr hilfreich, um die Menge des Medikamentes zu kontrollieren, die an den Wirkort gelangt.
Die in vitro Hautpenetrationsdaten der Halobetasolpropionatsalben FN9-28150-79 und FN9-28150-80 und der käuflich erhältlichen ULTRAVATE ® Salbe als Kontrolle werden in Fig. 2 und Studie IV der Tabelle 3 gezeigt. Die Reihenfolge der Penetration ist: FN9-28150-80 Salbe > ULTRAVATE® Salbe > FN9-28150-79 Salbe.
Die FN9-28150-79 Salbe enthält 2 Gew.-% DBA und 6 Gew.-% IPM in einer optimalen Menge, gerade genug, um Halobetasolpropionat in der Salbenformulierung aufzulösen. Diese neue Salbe ergab eine Penetration, die der der ULTRAVATE ® Salbe ähnlich ist, welche PG als Verstärker enthält.
Die FN9-28150-80 Salbe ist der FN9-28150-79 Salbe ähnlich, aber sie enthält Ozokerit. Diese neue Salbe zeigte eine 1,5 mal höhere Penetration als die ULTRAVATE® Salbe oder die FN9-28150-79 Salbe. Diese verbesserte Penetration ist auf die Verwendung eines optimalen Gemisches aus IPM und DBA zurückzuführen und könnte auf die verstärkte Okklusion zurückzuführen sein, die man durch Zugabe von Ozokerit zur Salbenbasis erhält.
Die Verwendung von PG als Penetrationsverstärker in dermalen und transdermalen Zubereitungen ist eine bekannte Verfahrensweise. PG kann, wie obenstehend diskutiert, ein Sensitizer und Reizstoff sein, falls es topisch verabreicht wird. Die Nebenwirkungen von PG sind unter Okklusionsbedingungen, wie sie bei Anwendung einer Salbe oder eines transdermalen Pflasters auftreten, deutlicher ausgeprägt (C. Huriez, P. Martin und M. Mennecier, L'allergie au propylene glycol, Rev. Franc. Allerg., Vol. 6: Seiten 200-205, 1966; M. Hannuksela, V. Pirila und O. P. Salo, Skin reactions to propylene glycol, Contact Dermatitis, Vol. 1: Seiten 112-116, 1975; S. Agren-Jonsson und B. Magnusson, Sensitization to propantheline bromide, trichlorocarbonilide and propylenglycol in an antiperspirant, Contact Dermatitis, Vol. 2: Seiten 79-80, 1976; und K. Motoyoshi, S. Nozawa, M. Yosimura und K. Matsada, The safety of propylene glycol and other humectants, Cosmet. Toilet., Vol. 99: Seiten 83-91, October 1984). Die vorliegende Erfindung zeigt, daß durch Zugabe optimaler Mengen von Dibutyladipat und Isopropylmyristat zu einer topischen Formulierung die Formulierung ohne die Verwendung von Propylenglykol oder der möglichen damit verbundenen Reizung oder Sensibilisierung die Vorteile der verstärkten Hautpenetration von pharmakologisch wirksamen Verbindungen aufweisen kann. Tabelle 1: Zusammensetzung aus 0,05 Gew.% der käuflich erhältlichen Halobetasolpropionat-Creme (ULTRAVATE®) und der experimentellen Cremeformulierungen Tabelle 2: Zusammensetzung aus 0,05 Gew.-% der käuflich erhältlichen Halobetasolpropionat-Creme (ULTRAVATE®) und der experimentellen Cremeformulierungen Tabelle 3: In vitro Hautpenetration von 0,05 Gew.-% Halobetasolpropionat aus verschiedenen Formulierungen
* Penetrierte Menge in Mikrogramm pro cm² eines Hautareals. Die Ergebnisse entsprechen Mittelwerten aus Mehrfachbestimmungen.

Beispiel 3

Rhinomaus-Utrikulus-Modell zur Bestimmung der Wirksamkeit von Retinol-Formulierungen

Die Haut der Rhinomaus zeichnet sich durch das Vorhandensein zahlreicher großer Zysten aus, die an Mitesser erinnern (S. J. Mann, Hairloss and cyst formation in hairless and rhino mutant mice, Anat. Rec., Vol. 170, Seiten 485-500, 1971) und ist als Modellsystem für die pharmakologische Untersuchung von Mitteln, wie beispielsweise Retinoiden zur Behandlung von Akne geeignet (R. E. Ashton, M. J. Connor and N. J. Lowe, Histological changes in the skin of the rhino mouse induced by retinoids, J. Invest. Derm., Vol. 82: Seiten 632-635, 1984; E. J. Van Scott, Experimental animal integumental models for screening potential dermatologic drugs, in: Advances in Biology of the Skin, Vol. XII, Pharmacology and the Skin, W. Motagna, E. J. Van Scott und R. B. Stoughton, Editors, Meredith Corporation, New York, Seiten 523-531, 1972). Die experimentellen Details des Modells, das zur Auswertung der Wirksamkeit von Tretinoin-Formulierungen verwendet wurde, sind unten angegeben.
Weibliche Rhinomäuse bezog man vom Skin and Cancer Hospital, Temple University, Philadelphia, Pennsylvania. Nach Erhalt wurden die Mäuse mit einem antiparasitischen Mittel, Trichlorfon (COM- BOT®), behandelt, um sie von Madenwürmern zu befreien. Es wurde zwei Wochen ihrem Trinkwasser zugegeben. Man ließ weitere zwei Wochen ohne COMBOT® -Behandlung verstreichen, bevor die Mäuse in die Studie aufgenommen wurden. Die Tiere wurden gemäß den Richtlinien des National Institute of Health gehalten und hatten freien Zugang zu Futter und Wasser. Zum Zeitpunkt des Studienbeginns waren die Mäuse 9 bis 14 Wochen alt.
Die Mäuse wurden einzeln in einem Plastikschuhboxkäfig mit Maiskolbenstreu gehalten und in Räume gestellt, die mit gelbem Licht beleuchtet waren, das im Verlauf der Studie 12 Stunden an- und 12 Stunden ausgeschaltet war.
Die Mäuse wurden in zwei Gruppen zu jeweils fünf aufgeteilt und ihre gegenüberliegenden seitlichen Flanken wurden mit 50 mikroliter der Testformulierungen und dem Trägerstoff oder Ethanol behandelt. Eine Gruppe von Mäusen diente durch die Behandlung mit Trägerstoff oder Ethanol als Kontrolle. Die Tiere wurden einmal täglich über fünf Tage hinweg behandelt.
Zwei Tage nach der letzten Behandlung wurden die Tiere durch CO&sub2;- Inhalation getötet und es wurden Hautschnitte aus den Test- und Kontrollstellen genommen. Unter Verwendung eines Skalpells wurde überschüssiges Fett- und Bindegewebe aus der subkutanen Region der Haut entfernt. Die Haut wurde dann auf ein Filterpapier gegeben und durch Bogenstanzen wurde eine Biopsie von 7/8" des kreisförmigen Hautbereichs entfernt. Die epidermale Schicht der Biopsie wurde von der Dermis nach Inkubation in 0,5%iger Essigsäurelösung über 10 bis 20 Stunden bei 4ºC getrennt. Diese Schichten wurden dann in Formalin fixiert, mit Ethanol dehydriert und in Xylol gereinigt.
Die Schichten wurden dann auf Veränderungen der Größe der Utriculi hin wie folgt untersucht: Der maximale Durchmesser von 20 representativen Utriculi je Gewebeprobe wurde unter Verwendung eines Bildauswertungsprogramms für IBM PC-Computer (Microsciene, Inc., Federal Way, Washington D. C.) und eines Olympus-Mikroskops (200-fache Vergrößerung) ausgemessen.
Retinoid-Effekte wurden durch Vergleich des Durchmessers der trägerstoffbehandelten Gruppen mit dem der Formulierung behandelten Gruppen als prozentuale Verringerung des Utriculus-Durchmessers ausgewertet.

Beispiel 4

Formulierungen, die 1% BMY 30047 (11-cis-13-cis-12-Hydroxymethylretinolsäure, Deltalacton), eingebracht in einen Trägerstoff (30047-C-03-A) enthalten und die käuflicher Retin-A® Creme und anderen experimentellen Cremen vergleichbar sind werden in Tabelle 4 bzw. Tabelle 5 gezeigt.
Die in vitro Penetration humaner Haut von BMY 30047 aus diesen Formulierungen wird in Fig. 3 und Tabelle 6 gezeigt. Die Reihenfolge der Penetration ist: FN9-28140-56 Creme > FN9-28150-51 Creme > FN9-28150-63 Creme > 30047-C-03-A Creme.
Die FN9-28190-56 Creme, die 20 Gew.-% DBA und 10 Gew.-% IPM enthält, ergab eine neunfach höhere Hautpenetration von BMY 30047 als die Creme mit 15 Gew.-% IPM und 0,1 Gew.-% Natriumlaurylsulfat (30047-C-03-A) und als die Creme, die 10 Gew.-% IPM, 20 Gew.-% Capmul MCMO und 0,1 Gew.-% Octoxynol-9 (FN9-28190-63) enthält.
Die Hautpenetration der Creme, die 30 Gew.-% DBA enthält (FN9-28150-51), lag um die Hälfte niedriger als die Penetration der Creme, die 20 Gew.-% DBA und 10 Gew.-% IPM enthält (FN9-28190-56) und etwa fünffach höher als die Penetration der anderen zwei experimentellen Cremes.
Aus dieser Studie kann geschlossen werden, daß Dibutyladipat die Hautpenetration von BMY 30047 verstärkt, und daß die Hautpenetration weiter verstärkt wird, wenn Isopropylmyristat zusammen mit Dibutyladipat verwendet wird. Die Daten deuten einen Synergismus der Penetrationsverstärkung an, wenn DPA und IPM zusammen verwendet werden. Tabelle 4: Zusammensetzung der 1 Gew.-% BMY 30047 Creme (30047-C-03-A) Tabelle 5: Zusammensetzung der 1 Gew.-% BMY 30047 Cremes Tabelle 6: In-vitro Hautpenetration von 1 Gew.-% BMY 30047 in verschiedenen Cremeformulierungen
* Capmul MCM entspricht Glycerylcaprylat/Caprat
** Mittelwert aus 2 oder 3 Bestimmungen
*** SLS steht für Natriumlaurylsulfat

Beispiel 5

Tretinoin ist ein Retinoid, das topisch für die Behandlung von Akne verwendet wird und kürzlich offenbarte A. M. Kligman (US-Patent 4,603,146) die Verwendung von Tretinoin zur Behandlung von lichtgeschädigter humaner Gesichtshaut. Tretinoin wird von Johnson & Johnson unter dem Handelsnamen RETIN-A® vertrieben.
Die Zusammensetzung der experimentellen 0,01 Gew.-% Tretinoin- Cremeformulierung ist in Tabelle 7 angegeben. Zur Bestimmung der Wirksamkeit von Tretinoin in experimentellen Formulierungen im Vergleich zur käuflichen RETIN-A® Creme wurden sie im Rhinomaus- Utriculus-Modell bestimmt. Die Testergebnisse werden in Fig. 4 gezeigt. Die Reihenfolge der Wirksamkeit ist: RETIN-A® Creme (0,1 Gew.-%) > FN9-28190-20 Creme (0,01 Gew.-%) = RETIN-A® Creme (0,05 Gew.-%) > RETIN-A® Creme 0,025 Gew.-%.
Die FN9-28190-20 Creme enthält 3 Gew.-% DBA, eine Menge, die gerade ausreicht, Tretinoin in der Formulierung zu solubilisieren. Aus diesem Beispiel geht hervor, daß die Formulierung, die DBA enthält, die Wirksamkeit und daher die topische Bioverfügbarkeit von Tretinoin erhöht. Die FN9-28190-20 Creme enthält eine fünffach geringere Menge Tretinoin im Vergleich zu RETIN-A®, die 0,05 Gew.-% Tretinoin enthält, während sie die gleiche Aktivität aufweist. Tabelle 7: Zusammensetzung von 0,01 Gew.-% Tretinoin-Creme

Beispiel 6

Ammoniumlactat ist das Ammoniumsalz der α-Hydroxysäure (Milchsäure). Sie wird von Westwood-Squibb unter dem Handelsnamen Lac- Hydrin® zur topischen Behandlung von Xerose und Ichthyose vertrieben. R. J. Yu et al., (US-Patent 4,105,783) und E. J. Van Scott et al., (US-Patent 4,234,599) offenbaren die Verwendung von α- oder β-Hydroxysäure oder α-Ketosäuren und Estern davon, ihren Amiden und Ammoniumsalzen zur therapeutischen Behandlung von trockener Haut und Hautkeratosen.
Die Zusammensetzung der experimentellen Cremes, die Ammoniumlactat entsprechend 30 Gew.-% Milchsäure enthalten, ist in Tabelle 8 angegeben. Drei Tage vor den in vitro Hautpenetrationsstudien wurden die experimentellen Cremes homogen mit ¹&sup4;C-Milchsäure (Na triumsalz) vermischt, was zu einer experimentellen Creme führt, die eine Radioaktivität von etwa 0,01 mikroCi/mg aufweist. Die in vitro Penetrationsdaten menschlicher Haut von Milchsäure aus diesen Formulierungen werden in Tabelle 9 gezeigt. Die Reihenfolge der Penetration ist: FN1-28393-46 > FN1-28393-45 > FN1-28393-47.
Die FN1-28393-45 Creme enthält 5 Gew.-% DBA. Diese Creme zeigte eine etwa 1,4 mal höhere Penetration als die FN1-28393-47 Creme, die 5 Gew.-% Mineralöl enthält.
Die FN1-28393-46 Creme enthält 3 Gew.-% DBA und 3 Gew.-% IPM. Diese zeigte eine etwa 2, 2 mal höhere Penetration als die FN1-28393-47 Creme, die 5% Mineralöl enthält.
Aus dieser Studie kann geschlossen werden, daß Dibutyladipat die Hautpenetration von Milchsäure verstärkt und daß die Hautpenetration weiter verstärkt wird, wenn Isopropylmyristat in Verbindung mit Dibutyladipat verwendet wird. Tabelle 8: Zusammensetzung von experimentellen Cremes, die Ammoniumlactat entsprechend 30 Gew.-% Milchsäure enthalten. Tabelle 9: In-vitro Penetration menschlicher Haut verschiedener Cremeformulierungen, die Ammoniumlactat entsprechend 30 Gew.-% Milchsäure enthalten.
* Die Ergebnisse entsprechen Mittelwerten aus Mehrfachbestimmungen

Beispiel 7

21-Tage-Test zur kumulativen Reizung im Menschen

Dieser Test wurde durchgeführt, um die Reizung und das allergische Potential von Formulierungen, die DBA- und IPM-Kombinationen enthalten, zu untersuchen. Das Untersuchungsverfahren und dessen Modifikationen wurden in vielen Veröffentlichungen beschrieben (A. M. Kligman und W. M. Wooding, A method for the measurement and evaluation of irritants of human skin, J. Invest. Dermatol., Vol. 49: Seiten 78-94, 1967; F. N. Marazulli und H. I. Maibach, in Dermatoxicology, Ed. 2, Hemisphere Publishing Corporation, Seiten 167-296, 1983).
Die Zusammensetzungen der Testformulierungen BMY 30047 1 Gew.-% Creme (30047-C-09-A) und seines Trägerstoffes 30047-C-10-A Creme sind in Tabelle 10 angegeben. Beide Testformulierungen enthalten 20 Gew.-% DBA und 10 Gew.-% IPM. Diese Testformulierungen und zwei Kontrollformulierungen (0,5 Gew.-% Natriumlaurylsulfat und TIN-A® 0,1 Gew.-% Creme) wurden 27 Personen unter einem Okklusionspflaster an 21 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Die Formulierungen wurden täglich aufs neue verabreicht, mit der Ausnahme, daß die Pflaster, die am Samstag verabreicht wurden, bis Montag unverändert belassen wurden; die Montagsuntersuchung zählte auch für den vorherigen Sonntag. Die Hautreaktionen wurden auf einer Fünf-Punkte-Skala wie folgt bewertet: 0 = kein Anzeichen von Reizung; 1 = leichtes Erythem; 2 = sichtbares Erythem mit leichter Infiltration; 3 = Erythem mit deutlichem Ödem; 4 = Erythem mit Ödem und Blasenbildung. Falls an irgendeiner Stelle ein Wert von 4 beobachtet wurde, wurden keine weiteren Verabreichungen durchgeführt und es wurde für die Dauer der Untersuchung ein Wert von 4 eingetragen. Die Ergebnisse wurden durch Aufsummierung der Werte aller Personen und aller Kontrolluntersuchungen wiedergegeben. Das relative Reizpotential wurde basierend auf dem Vergleich mit Werten der Kontrollverbindungen abgeschätzt.
Das kumulative Reizpotential der Testformulierungen und der Kontrollen ist in Tabelle 11 angegeben. Sowohl die Testformulierung, die DBA enthält, als auch die, die IPM enthält, wurden als "nicht signifikante Reizungen verursachend" klassifiziert, da sie einen sehr niedrigen Wert kumultiver Reizung aufwiesen; während die Kontrollprodukte RETIN-A® 0,1 Gew.-% Creme und 0,5 Gew.-% Natriumlaurylsulfat einen kumulativen Wert von 432,4 bzw. 285,6 aufwiesen und als "massiv reizend" klassifiziert wurden.
Diese Untersuchung zeigt deutlich, daß diese Erfindung Hautpenetration verstärkende Mittel mit vernachlässigbaren Nebenwirkungen bereitstellt. Tabelle 10: Zusammensetzung der BMY 30047 Creme und seines Trägerstoffes Tabelle 11: Ergebnisse eines 21-Tage-Tests zur kumulativen Reizung im Menschen

Claims

1. Topische Zusammensetzung zur Erhöhung der Hautpenetration eines pharmakologischen Wirkstoffs, umfassend:

a) eine wirksame Menge eines pharmakologischen Wirkstoffs, der ausgewählt ist unter einer α- oder β- Hydroxycarbonsäure, Ketocarbonsäure oder einem Ester, Lacton oder Salz davon;

b) Dibutyladipat in solch einer Menge, daß der pharmakologische Wirkstoff in der Zusammensetzung als Suspension, gesättigte Lösung oder Lösung mit einem Ungesättigtheitsgrad von höchstens 1,5 vorliegt; und

c) ein pharmazeutisch akzeptables, nichttoxisches, topisches Vehikel.

2. Topische Zusammensetzung zur Erhöhung der Hautpenetration eines pharmakologischen Wirkstoffs, umfassend:

a) eine wirksame Menge eines pharmakologischen Wirkstoffs, der ausgewählt ist unter einem Steroid, Retinoid und Arotinoid, oder einer α- oder β-Hydroxycarbonsäure, Ketocarbonsäure oder einem Ester, Lacton oder Salz davon;

b) ein Gemisch aus Dibutyladipat und Isopropylmyristat in solch einer Menge, daß der pharmakologische Wirkstoff in der Zusammensetzung als Suspension, gesättigte Lösung oder Lösung mit einem Ungesättigtheitsgrad von höchstens 1,5 vorliegt; und

c) ein pharmazeutisch akzeptables, nichttoxisches, topisches Vehikel.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin der Wirkstoff als gesättigte Lösung vorliegt.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin der Wirkstoff als Lösung mit einem Ungesättigtheitsgrad von höchstens 1,5 vorliegt.

5. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Dibutyladipat in einer Menge von 0,1 Gew.-% bis 99 Gew.- %, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, und Isopropylmyristat in einer Menge von 0 Gew.-% bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin Dibutyladipat in einer Menge von 0,1 Gew.-% bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, und Isopropylmyristat in einer Menge von 1 Gew.-% bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist.

7. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Wirkstoff in einer Menge von 0,001 Gew.-% bis 80 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist.

8. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Wirkstoff ausgewählt ist unter Tretinoin, Halobetasolpropionat oder 11-cis-13-cis-12- Hydroxymethylretinsäure-δ-lacton oder einer α- oder β- Hydroxycarbonsäure oder einem Salz davon.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin die α- Hydroxycarbonsäure oder ein Salz davon Milchsäure bzw. Ammoniumlactat ist.

10. Verwendung von Dibutyladipat oder eines Gemisches aus Dibutyladipat und Isopropylmyristat zusammen mit einem pharmakologischen Wirkstoff zur Herstellung einer wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definierten topischen Zusammensetzung zur kontrollierten und erhöhten dermalen Penetration.

11. Verfahren zur Herstellung einer wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definierten topischen Zusammensetzung, wobei man den pharmakologischen Wirkstoff in Dibutyladipat oder in ein Gemisch aus Dibutyladipat und Isopropylmyristat, und ein pharmazeutisch akzeptables, nichttoxisches, topisches Vehikel einbringt.