DE2747599A1 - Clavulansaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen - Google Patents

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Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmar.n - Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-lng. F. Klingseisen - Dr. F. ZumeAeirvj

PATENTANWÄLTE C I H /

Θ0ΟΟ München 2 - BrauhausstraOe 4 · Telefon Semmel Nr 22 9341 · Telegramme Zumpat · Telex S 29979

Antib. 39/46
14/Pi

GIAXO IABORATORIES UNITED, Greenford, Middlesex, Großbritannien

Clavulansäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen

Die Erfindung betrifft neue Antibiotika und ein Verfahren zu deren Herstellung.

In der DT-OS 26 04 697 wurde die Isolierung von Clavulansäure und von deren Salzen in reiner Form aus Fermentationen von Streptomyces clavuligerus beschrieben.

Die vorliegenden Verbindungen werden unter Bezugnahme auf "CIa- vam" bezeichnet. Diese Bezeichnung wurde dem Stammheterocyclus der Formel A

in Analogie zu der Bezeichnung "Cepham", die bei der Benennung der Cephalosporinverbindungen in J. Amer. Chem. Soc, 1962, 8^ 3400 verwendet wurde, verliehen. Somit hat die Clavulansäure die Bezeichnung (3R,5R,Z)-2-(2-Hydroxyäthyliden)-clavam-3^car-

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bonsäure.

Die DT-OS 27 25 203 (Patentanmeldung P 27 25 203.5) betrifft Analoge der Clavulansäure und deren Salze und Ester, die eine Azidogruppe -N, oder eine Aminogruppe -NH₂ anstelle von deren Hydroxygruppe enthalten. Diese sind als Antibiotika oder als ß-Lactamaseinhibitoren verwendbar.

Die vorliegende Erfindung betrifft N-Acylderivate der vorstehenden Amine, die ebenso als Antibiotika oder ß-Lactamaseinhibitoren verwendbar sind.

Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel

(D

worin R eine Acylaminogruppe bedeutet und R eine Carboxyl- oder veresterte Carboxylgruppe darstellt und deren Salzformen.

Die Acylaminogruppe R kann sich von einer Carbonsäure oder Thiocarbonsäure oder einer Sulfonsäure ableiten und kann eine Mono- oder Diacylaminogruppe sein. R kann somit im allgemeinen dar-

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gestellt werden durch die Gruppierung NR R , worin R eine Gruppe -CYR⁴, -CY.ZR oder CYNR⁴R⁵ bedeutet, in denen Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, Sauerstoff oder Schwefel sind oder -SO₂NR R oder -SO₂R , worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder aliphatische, ar· aliphatisch^, cycloaliphatische,Aryl- oder C-gebundene heterocyclische Gruppen bedeuten oder R mit R^ und dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen heterocyclischen Ring bilden und R eine Gruppe, wie vorstehend für R definiert, jedoch nicht Wasserstoff ist und R Wasserstoff oder eine Gruppe wie

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2 2 %

für R definiert ist oder R- und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden, in der Stickstoff an zwei Acylgruppen, z. B. zwei Carbonylgruppen gebunden ist. R kann auch durch die Gruppierungen -NH.CO.CONR^R^ oder -HHCOCOK,worin R* Und R* wie vorstehend definiert sind, veranschaulicht werden.

Im allgemeinen ist die Gruppe R vorzugsweise eine Mono- oder

cyclische Diacylaminogruppe. Besonders bevorzugt ist es, daß

2 3 R eine Monoacylaminogruppe ist, d.h. in der Gruppe -NR R , ist

R vorzugsweise ein Wasserstoffatom.

Die Gruppen R , R* und R können jeweils eine Alkyl- oder Alkinylgruppe mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen bedeuten und jede kann z. B. eine geradkettige oder verzweigte unsubstituierte oder substituierte Alkyl- oder Alkenylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein, z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder leopröpyl-, Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl- oder Allylgruppe, wobei etwaige Substituenten, z.B. ausgewählt sind aus einer oder mehreren der folgenden Gruppen, nämlich Alkoxy, ζ. B. Methoxy, Aryloxy, ζ. Β. Phenoxy, Halogen, ζ. B. Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Acyloxy, z. B. Alkanoyloxy, wie Acetoxy, Acyl, ζ. Β. Acetyl, Carboxyl, substituiertes Carboxyl, ζ. B. Alkoxycarbonyl, ζ. Β. Xthoxycarbonyl, Azido, Amino, substituiertes Amino, Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl, TMol oder substituiertes TMoI, Cycloalkenyl, z. B. Cyclohexadienyl. Die Bezeichnung "substituiert¹' wie sie vorliegend im Hinblick auf Carboxyl-, Amino- und Thiolgruppen verwendet wird, bedeutet geschützte Gruppen, d.h. Gruppen, die rasch gespalten werden können. Geeignete Substituenten an Amino- und Thiolgruppen sind Alkyl-, Aralkyl- und Acylgruppen.

Die Gruppen R , R und R können jeweils eine Aralkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Arylmethylgruppe, z. B. eine Benzyl- oder substituierte Benzylgruppe sein. Geeignete Substituenten am Phenylring einer Benzylgruppe sind Hydroxy, ζ. B. p-Hydroxy oder Sulfonamide, z. B. m-Sulfonamido.

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Geeignete Substituenten an der Methylengruppe einer Benzylgruppe umfassen Azido, Amino, Carboxyl oder Hydroxyl und geschützte Formen derselben. Andere Aralkylgruppen umfassen Fur-2-yl-methyl-, Thien-2-yl-methyl- oder Pyrid-4-ylmethylgruppen, deren heterocyclische Gruppen auch z. B. durch eine niedrig-Alkylgruppe, vorzugsweise durch Methyl substituiert sein können.

Die Gruppen R , R und R können eine Arylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe sein, wobei geeignete Substituenten Halogen, z. B. Chlor, Cyano, Alkoxy, ζ. B. Methoxy oder Alkyl, ζ. Β. Methyl sind.

Die Gruppen R , R und R können jeweils eine Cycloalkylgruppe mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen, z. B. Adamantyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl sein.

Die Gruppen R , R und R können jeweils eine C-gebundene 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe sein, die gesättigt oder ungesättigt sein können und ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthalten können, wie Furyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppen.

Bildet NR R⁵ einen Ring, so kann dieser z. B. 5 bis 7 Ringglieder, vorzugsweise 5 wie in der Maleinimidogruppe aufweisen. Der Ring kann an einen weiteren Ring, z. B. einen Phenylring ankondensiert sein, wie in der Phthalimidogruppe.

Bilden R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring, so enthält dieser vorzugsweise 5 bis 7 Ringglieder und kann weitere Heteroatome, wie Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten und kann beispielsweise durch eine Alkylgruppe, z. B. eine Methylgruppe substituiert sein.

p i

Ist R eine Gruppe -CYR , so ist T ein Schwefelatom oder bevorzugter ein Sauerstoffatom und R⁴ ist vorzugsweise ein Wasserstoff atom, eine C₁ .-Alkylgruppe, eine C^.-Alkylgruppe, sub-

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stituiert durch 1 bis 3 Halogenatome (ζ. Β. Fluor-, Chlor- oder Bromatome) oder eine Cyano-, Azido-, Hydroxyl-, C₁ ,-Alkoxy-(z. B. Methoxy- oder Äthoxy-), Cg^-Alkanoyloxy- (z. B. Acetoxy-), C. .-Alkylthio- (die durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann), Phenoxy-, Amino-, C₁ .-Alkanoylamino-, geschützte Amino- (ζ. B. Benzyloxycarbonylamino-), eine Carboxy1- oder geschützte Carboxyl- (ζ. B. eine 4-Methoxybenzyloxycarbonyl-)gruppe, eine Cg j-Alkenylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Benzylgruppe, substituiert in der α-Stellung durch eine Azido-, Carboxyl-, geschützte Carboxyl- (ζ. B. Benzyloxycarbonyl-), Hydroxyl-, geschützte Hydroxyl- (ζ. B. Pormyloxy-), Amino- oder geschützte Amino- (ζ. B. Benzyloxycarbonylamino-)gruppe und/ oder substituiertandem Phenylring durch eine Hydroxylgruppe, eine Phenyl- oder Pyridylgruppe oder eine Methylgruppe, substituiert durch einen Kohlenstoff-gebundenen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, in dem die Heteroatome ausgewählt sind unter Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, insbesondere wenn der heterocyclische Ring aromatisch ist.

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Ist R eine Gruppe -CY.ZR ,so sind Y und Z vorzugsweise Sauerstoffatome und R ist vorzugsweise eine C₁ .-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe.

Ist R eine Gruppe -CYlTCrR , so ist Y Sauerstoff oder Schwefel und einer der Reste R und R ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, wobei der andere vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine C .j^-Alky lgruppe, eine Pheny lgruppe oder ein Kohlenstoffgebundener gesättigter oder ungesättigter 5- bis 7-gliedriger heterocyclischer Ring ist, in dem die Heteroatome ausgewählt sind unter Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen.

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Ist R eine Gruppe -SOgR , so ist R vorzugsweise eine C₁ .-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, substituiert durch eine Methylgruppe.

Ist R eine Gruppe -SO₂ITCrR , so sind R* und R , die gleich oder verschieden sein können, vorzugsweise Wasserstoffatome oder

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Cj ,-Alkylgruppen.

Somit umfassen repräsentative Gruppen R Formamido-, Acetamido-, Bromacetamido-, Chloracetamido-, Dichloracetamido-, Trifluoracetamido-, Trichloracetamido-, Cyanoacetamido-, Azidoacetamido-, Acetoxyacetamido-, Hydroxyacetamido-, Methoxyacetamido-, (Methylthio)-acetamido-, (Trifluormethylthio)-acetamido-, Phenoxyacetamido-, Aminoacetamido-, Benzyloxycarbonylaminoacetamido-, (N-Fomrylamino)-acetamido-, (N-Acetylamino)-acetamido-, Propionylamino-, 3-(4-Methoxybenzyloxycarbonyl)-propionylamino-, 3-Carboxypropionylamino-, Acryloylamino-, Butyrylamino-, Isobutyrylamino-, 3-Äthoxypropionylamino-, Phenylacetamido-, 2-Azido-2-phenylacetamido-, 2-Amino-2-phenylacetamido-, 2-Hydroxy-2-phenylacetamido-, 2-Formyloxy-2-phenylacetamido-, 2-(Benzyloxycarbonyl)-2-phenylacetamido-, 2-Carboxy-2-phenylacetamido-, (2-Benzyloxycarbonylamino)-2-phenylacetamido-, (4-Hydroxyphenyl)-acetamido-, Thien-2-ylacetamido-, Thien-3-ylacetamido-, Fur-2-ylacetamido-, Pyrid-4-ylacetamido-, Benzamido-, Pyrid-2-ylcarbonylamino-, Pyrid-3-ylcarbonylamina-, Pyrid-4-ylcarbonylamino-, Succinimide-, Maleinimido-, Phthalimido-, Oxamido-, Phenylglyoxamido-, Methoxycarbonylamino-, Äthoxycarbonylamino-, Thiobenzamido-, Ureido-, Methylureido-, Äthylureido-, Phenylureido-, Thien-2-ylureido-, Pyrid-3-ylureido-, Thioureido-, Methylthioureido-, Phenylthioureido-, (Tetrahydropyran-2-yl)-ureido-, Methylsulfonamido-, p-Tolylsulfonamido-, Phenylsulfonamido-, Dimethylsulfamoylamino- und Methylsulfamoy!aminogruppen.

Es versteht sich, daß, ve» die Gruppe R ein chirales Zentrum, wie in einer 2,2-disubstituierten Acetamidogruppe besitzt, derartige Gruppen in der "R-" oder "S-" Form vorliegen können oder die Verbindung der Formel I eine Mischung, z. B. eine racemische Mischung der Verbindungen mit Gruppen R in den "R-" und ¹¹S-" Formen umfassen kann.

Die erfindungsgemäßen Ester können im allgemeinen als Verbindungen der Formel. I dargestellt werden, worin R eine Gruppe

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COOR darstellt, in der R eine organische Gruppe bedeutet, die sich zweckmäßigerweise von einem Alkohol (aliphatisch oder ar-

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aliphatisch), einem Phenol oder einem Stannanol ableitet. Ein derartiger Alkohol, derartiges Phenol oder Stannanol, die zur Veresterung der Carboxylgruppe verwendet werden, enthält vorzugsweise nicht mehr als 24 Kohlenstoffatome.

Somit kann die Gruppe R' eine geradkettige oder verzweigte unsubstituierte oder substituierte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropyl-, Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl- oder Allylgruppe, wobei erwünschte Substituenten, z. B. Alkoxy, ζ. B. Methoxy, Halogen, z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, Cyano, Acyloxy, z. B. Alkanoyloxy, wie Acetoxy oder Pivaloyloxy, Acyl, ζ. B. p-Brombenzoyl und Alkoxycarbonyl, z. B. Xthoxycarbonyl sind;

eine AraÜkylgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Arylmethylgruppe, z. B. eine Benzyl- oder substituierte Benzylgruppe, wobei geeignete Substituenten sind: jedes Halogen, z. B. Chlor, Nitro-, ζ. B. ο- oder p-Nitro-, Cyano-, Alkoxy-, ζ. B. p-Methoxy- oder Alkyl—, ζ. B. p-Methylgruppen, eine Diphenylmethyl- oder Triphenylmethylgruppe oder eine Fur-2-ylmethyl-, Thien-2-ylmethyl·- oder Pyrid-4-ylmethylgruppe, deren heterocyclische Gruppen ebenfalls ζ. Β. durch eine C₁ .-Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl substituiert sein können;

eine Arylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, wobei geeignete Substituenten jedes Halogen, z. B. Chlor, Nitro-, ζ. B. ο- oder p-Nitro-, Cyano-, Alkoxy-, ζ. B. p-Methoxy- oder Alkyl-, ζ. Β. p-Methylgruppen sind;

eine Cycloalkylgruppe mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen, z. B. Adamantyl;

eine heterocyclische Gruppe mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen, wobei das Heteroatom, z. B. Sauerstoff, wie in der Tetrahydropyranyl- oder Phthalidylgruppe ist;

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int"

oder eine Stannylgruppe mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen, ζ. Β. eine Stannylgruppe, die drei Substituenten enthält, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt unter Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxygruppen; derartige Gruppen schließen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, n-Butyl-, Phenyl- und Benzylgruppen ein.

Wenn R eine Carboxylgruppe bedeutet, dann können die Verbindungen der Formel I mit Basen Salze bilden. Die Salze mit Basen können Salze mit anorganischen Basen, wie Alkalimetallsalze, z. B. Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze, Erdalkalimetallsalze, z. B. Calcium- und Magnesiumsalze und Ammoniumsalze oder Salze mit organischen Basen, z. B. Aminsalze sein.

Enthält die Gruppe R eine basische Gruppe, z. B. eine Aminogruppe, so kann die Verbindung der Formel I Säureadditionssalze, z. B. mit anorganischen oder organischen Säuren, z. B. Hydrochloride, Sulfate, p-Toluolsulfonate oder Trifluoracetate bilden. Ist R eine Carboxygruppe und enthält R eine basische Gruppe, so können die Verbindungen der Formel I in zwitterionischer Form vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen im allgemeinen eine ß-Lactamase-inhibierende Wirkung und sind beim Schutz von ß-Lactamantibiotika, die gegenüber einer ß-Lactamasehydrolyse empfindlich sind, verwendbar.

Die erfindungsgemäßen freien Säuren und deren Salze und metabolisch labilen Ester besitzen im allgemeinen eine antibiotische Aktivität. Ist der Carboxylatester metabolisch labil, so wird die Stammsäure in vivo gebildet. Beispiele für derartige Ester umfassen Acyloxymethylester, z. B. die Alkanoyloxymethylester, wie die Ac et oxy methyl- und Pivaloyloxymethylester und die <x-Alkoxycarbonyloxyalkylester, wie die 1-Athoxycarbonyloxyäthylester.

Wird die Carboxylestergruppe rasch z. B. durch Hydrolyse oder

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Reduktion ohne beträchtlichen Abbau des verbliebenen Molekülteils gespalten, so sind die Ester insbesondere als Carboxylgeschützte Derivate der Stammsäuren verwendbar. Bestimmte Ester können entweder bei der Reinigung oder bei der Charakterisierung der erfindungsgemäßen Säuren oder als Carboxy1-geschützte Zwischenprodukte bei der Herstellung weiterer Derivate verwendet werden.

Ester, die sich besonders gut als Carboxy1-geschützte Zwischenprodukte eignen und die primär in diesem Zusammenhang verwendbar sind, umfassen die Arylmethylester, wie nachstehend eingehender erläutert, insbesondere die Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, Benzhydryl- und Tritylester, sowie die Stannyl-, ζ. B. Tri-nbutylstannylester.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen,für die eine antibiotische Aktivität nachgewiesen wurde, waren gegenüber einem Bereich von Gram-negativen und Gram-positiven Mikroorganismen, z. B. gegenüber Stämmen von Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Klebsieila aerogenes, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus morganii und Haemophilus influenzae aktiv.

Im allgemeinen sind die Verbindungen gegenüber der Einwirkung von B-Lactamasen, die durch Gram-positive Organismen gebildet werden, z. B. gegenüber denjenigen die durch Staphylococcus aureus gebildet werden und gegenüber ß-Lactamasen, die von Gramnegativen Organismen gebildet werden, stabil.

Wie vorstehend angegeben, besitzen die Verbindungen im allgemeinen die Fähigkeit ß-Lactamaseenzyme zu inhibieren. Diese umfassen Enzyme, die von Gram-positiven Organismen gebildet werden, z. B. diejenigen, die durch Stämme von Staphylococcus aureus gebildet werden, sowie auch Enzyme, die von Gram-negativen Bakterien gebildet werden, beispielsweise durch Stämme von Troteus mirabilis, Escherichia coli, Klebsiella aerogenes, Salmonella typhimurium, Haemophilus influenzae, Bacteroides

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fragilis, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri und Neisseria gonorrhoeae.

Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen einschließlich von Verbindungen der Formel I, worin R eine Carboxylgruppe, gegebenenfalls in der Salzform bedeutet, und R eine Acetamido-, Formamido-, Benzamido-, Phenylureido-, Toluolsulfonamido-, Äthoxycarbonylamido-, Äthylureido- oder Methoxycarbonylaminogruppe bedeutet, werden auch absorbiert, wenn sie oral verabreicht werden, wie es durch Untersuchungen an der Maus gezeigt wurde.

Die neuen antibiotischen Säuren und deren physiologisch annehmbare Salze und metabolisch labilen Ester sind für die Verwendung zusammen sowohl mit injizierbaren als auch oral absorbierten ß-Lactamantibiotika, die gegenüber ß-Lactamasen aus sowohl Gram-positiven als auch Gram-negativen Organismen empfindlich sind, von Interesse.

Im allgemeinen ist es bevorzugt, die erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit einem Breitband-ß-Lactamantibiotikum zu verwenden, das vom herkömmlich oral oder parenteral verabreichten Typ sein kann. Die Verwendung von antibiotischen Säuren und deren Salzen ist besonders bevorzugt.

Beispiele für oral absorbierte Breitband-ß-Lactamantibiotika umfassen Cephalexin, Cephaloglycin, Ampicillin und Amoxycillin und deren oral absorbierte Ester, z. B. die Acyloxymethyl- und Phthalidylester und die oral absorbierten Ester vom Carbenicillin, Ticarcillin und Mecillinam, z. B. die Indanyl-, Phenyl- und Pivaloyloxymethylester. Breitband-ß-Lactamantibiotika, die nicht oral absorbiert werden, umfassen Carbenicillin, Ticarcillin, Mecillinam, Cephalothin, Cephaloridin, Cefazolin, Cephacetril und Cephapirin. Beispiele für ß-Lactamantibiotika mit schmalem Spektrum sind Penicillin G und Penicillin V.

Die vorstehenden Antibiotika können auch in Form ihrer metabolisch labilen Ester, pharmazeutisch annehmbare Salze und/oder

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von deren Sölvaten vorliegen.

Kombinationen der aktiven erfindungsgemäßen Verbindungen mit beispielsweise Ampicillin und/oder Amoxycillin zeigen im allgemeinen eine synergistische Aktivität gegenüber ß—Lactamase bildenden Organismen einschließlich Stämmen von z. B. Staphylococcus aureus, Escherichia coil, Klebsieila aerogenes, Proteus mirabilis, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides fragilis, Proteus rettgeri und Proteus vulgaris.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin R eine Formamido-, Acetamido- oder Phenylureidogruppe bedeutet und R eine Carboxylgruppe oder deren Salz darstellt.

Die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen können entweder allein oder in Kombination mit einem weiteren fi-lactamantibiotikum bei der Behandlung zahlreicher Krankheiten von Menschen und Tieren, die durch pathogene Bakterien hervorgerufen werden, wie bei Infektionen des Atmungetrakts oder des Harnsystems verwendet werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen (einschließlich veterinärmedizinischer Zusammensetzungen), die zumindest eine der erfindungsgemäßen Säuren, physiologisch annehmbaren Salze oder metabolisch labilen Ester enthalten. Im Hinblick auf die vorstehend beschriebene Schutzwirkung können die Zusammensetzungen mit Vorteil ein weiteres ß-Iactamantibiotikum enthalten, wobei oral absorbierte ß-Lactamantibiotika besonders bevorzugt sind, wenn die erfindungsgemäße Verbindung auch oral absorbiert wird.

Die Zusammensetzungen enthalten normalerweise einen pharmazeutischen (einschließlich veterinärmedizinischen) Träger oder Excipienten.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen umfassen diejenigen in einer Form, die für die orale oder parenterale Verabreichung geeignet sind.

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Die Zusammensetzungen können beispielsweise in Form von Pulvern, Tabletten, Kapseln, Pastillen, Lösungen und Sirupen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, vorliegen und können z. B. Stärke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat, Gelatine, destilliertes Wasser und Suspendier-, Dispergier-, Emulgier-, geschmackgebende und farbgebende Mittel enthalten.

Die aktiven Verbindungen können weiterhin in Form von rektalen Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionsklistiere, formuliert werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die parenterale Verabreichung, z. B. für die Injektion formuliert werden. Die Verbindungen können somit in Form von Ampullen.für die Rekonstitution vor der Verwendung gegebenenfalls zusammen mit einer weiteren antibiotischen Verbindung formuliert werden.

Im allgemeinen liegt das Gewichtsverhältnis der erfindungsgemäßen Verbindung zum zu schützenden ß-Lactamantibiotikum im Bereich von 10 : 1 bis 1 : 10, vorzugsweise 5 : 1 bis 1:5, insbesondere 2 :1 bis 1:2.

Die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen werden im allgemeinen an Erwachsene mit einer täglichen Gesamtdosis von 50 mg bis 20 g, vorzugsweise 100 mg bis 10 g, verabreicht, die in aufgeteilten Dosen 1 bis 4 mal je Tag verabreicht werden kann. Enthält die Zusammensetzung ein weiteres ß-Lactamantibiotikum, so beträgt die Gesamtmenge des ß-Lactamantibiotikums vorzugsweise 100 mg bis 20 g, die in aufgeteilten Dosen 1 bis 4 mal je Tag verabreicht werden kann. Im allgemeinen beträgt die tägliche Gesamtdosis des ß-Lactamantibiotikums, wenn die erfindungsgemäße aktive Verbindung entweder allein oder in Kombination mit einem weiteren ß-Lactamantibiotikum verwendet wird, vorteilhafterweise 250 mg bis 5 g. Die Dosiseinheiten enthalten im allgemeinen 12,5 mg bis 5 g, vorzugsweise 50 mg bis 1 g aktive? erfindungsgemäße Verbindung bei einer alleinigen Verwendung und 25 mg bis 5 g, vorzugsweise 100 mg bis 1 g, Gesamt-ß-Lac-

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tamantibiotikum, wenn ein weiteres Antibiotikum vorliegt.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wie vorstehend definiert, bei dein die Stammaminosäure (R « NH₂; R » COOH) oder ein Salz oder ein Ester derselben mit einem Acylierungsmittel umgesetzt wird.

2 Im allgemeinen kann das Acylierungsmittel die Formel R X besit-

2 *

zen, worin R die vorstehende Bedeutung besitzt und X ein austauschbarer Substituent ist. Der Substituent X kann z. B. ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom, eine O-Acylgruppe, eine O-Hydrocarbylgruppe, bzw. O-Kohlenwasserstoffgruppe oder eine Hydroxylgruppe sein. Somit kann z. B. RX ein carbocyclisches oder thiocarbocyclisches Acylhalogenid, Carbamoylhalogenid, Thiocarbamoylhalogenid, Sulfamoylhalogenid, Sulfonylhalogenid oder Haloformylester (X « Halogen), ein carboxyl!sches oder thiocarboxylisches Acylanhydrid, das symmetrisch oder gemischt (X β O.Acyl) sein kann, eine carboxylische, thiocarboxylische oder Sulfonsäure in Anwesenheit eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid (X « OH) oder ein aktiver Ester einer Carbonsäure, Thiocarbonsäure oder Sulfonsäure,sein. Das Acylierungsmittel kann jedoch auch ein Keten oder Sulfen oder ein Isocyanat oder Isothiocyanat oder ein aktiviertes Imid sein.

Zur Vermeidung von komplizierenden Nebenreaktionen kann die Acylierungsreaktion unter Verwendung eines Esters der Stammaminosäure durchgeführt werden. Die Verwendung eines Esters ist besonders bei Umsetzungen bevorzugt, bei denen eine Carbonsäure, Thiocarbonsäure oder Sulfonsäure in Anwesenheit eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid verwendet wird. Der Ester ist vorzugsweise ein Arylmethylester, z. B. ein Benzylester. In vielen Fällen kann die Acylierung der Stammaminosäure oder von deren Estern durch die Anwesenheit eines Bis-trialkylzinnoxide, wie Bis-tri-N-butylzinnoxid unterstützt werden.

Aktivierte Imide sind im allgemeinen N-Acyl—cyclische Imide, wobei sich diese als wertvolle Acylierungsmittel erwiesen haben.

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Derartige Verbindungen besitzen im allgemeinen die Formel R R N.CY.R , worin R und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, in dem das Stickstoffatom an zwei Carbonylgruppen gebunden ist, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und R R oder ZR darstellt, wobei R , R und Z wie vorstehend definiert sind.

Es hat sich jedoch die Orientierung des nukleophilenAngriffs als von der relativen Empfindlichkeit gegenüber dem Angriff der

. erwiesen.

Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe(n) in dem Imid abhängig / Somit führt, wie aus den Beispielen ersichtlich ist, die Umsetzung der Stammaminosäure (R = NHp, R * COOH) mit N-Äthoxycarbonylsuccinimid zu der erfindungsgemäßen N-Äthoxycarbonylaminoverbindung und die Umsetzung der gleichen Aminsäure ergibt mit N-Thiobenzoylsuccinimid die erfindungsgemäße Thiobenzamidverbindung. Andererseits ergibt die Umsetzung der Aminsäure mit N-Äthoxycarbonylphthalimid die Verbindung der Formel I, worin R eine Phthalimidogruppe darstellt. Im allgemeinen sind Succinimide für die Bildung von Monoamiden bevorzugt.

In einigen Fällen kann es bevorzugt sein, ein aktiviertes Derivat des Stammamins vor der Acylierung, ζ. B. ein C, ,--Trialkylsilylderivat, wie ein Trimethylsilylderivat zu bilden. Carbonsäure-, Thiocarbonsäuren Sulfonyl-, Carbamoyl- oder Sulfamoylhalogenidreagentien sind bevorzugt die Chloride. Gemischte Anhydridreagentien enthalten vorzugsweise die einzuführende Acylgruppe an eine tertiäre Alkanoyloxy- oder C, ^-Alkoxycarbonyloxygruppe, z. B. Pivaloyloxy- oder Äthoxycarbonyloxygruppe gebunden. Reaktive Esterreagentien umfassen Arylester, insbesondere Arylester mit Elektronen-ziehenden Substituenten, z. B. Nitrophenylester. Reaktive Esterreagentien,hergestellt aus N-Hydroxyimiden, z. B. N-Hydroxysuccinimid und aus anderen Reagentien, z. B. 1-Hydroxybenzotriazol oder 2-Mercaptopyridin können auch verwendet werden. Das reaktive Esterreagens kann zweckmäßigerweise in situ gebildet werden.

Es kann vorteilhaft sein, die Reaktion in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise einer schwachen Base, z. B. einer anorgani-

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sehen Base, wie eines Alkalimetallcarbonate oder -bicarbonate oder einer organischen Base, z. B. einer tertiären Base, wie Trialkylamin, durchzuführen, insbesondere, wenn die Aminosäure-(Zwitterion) Form des Stammamins oder ein Säureadditionssalz hiervon als Ausgangsmaterial verwendet wird oder wenn das acylierende Mittel Säure freisetzt, wobei die Base als säurebindendes Mittel wirkt.

Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion umfassen aprotische lösungsmittel, wie ein Amid, ζ. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphoramid, einen Ester, z. B. A'thylacetat, einen Xther, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, ein Keton, z. B. Aceton, einen halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, ein substistuiortes SuIfoxid, z. B. Dimethylsulfoxid oder Mischungen der obigen Lösungsmittel. Das Stammamin (RxNH₂; R * COOH) ist in der zwitterionischen Form von relativ geringer Löslichkeit und wenn diese Verbindung als Auegangsmaterial in der Reaktion verwendet wird, wird vorzugsweise ein aprotischee dipolares Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphoramid verwendet. Es können auch umsetzungen mit Acy!halogeniden und Anhydriden in wäßrigen Lösungen, z. B. wäßrigem Aceton oder Tetrahydrofuran durchgeführt werden. Die Umsetzung wird vorteilhafterweiee bei oder unterhalb Raumtemperatur, z. B. im Bereich von -20 bis +35⁰C durchgeführt.

Wird anfänglich eine Säure der Formel I gebildet, und ist ein Ester erforderlich, so kann die Säure oder ein reaktives Derivat hiervon mit einem Alkohol, Phenol oder Stannanol oder einem reaktiven Derivat derselben umgesetzt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter neutralen Bedingungen durchgeführt, um ein Aufbrechen des bicyclischen Kerne zu verhindern. Die Verwendung von neutralen oder milden sauren oder basischen Bedingungen bei Temperaturen von -70 trie +35⁰C ist daher bevorzugt. .

Die Alkyl-, Alkoxyalkyl- und Aralkylester können durch Umsetzung

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der Säure der Formel I (R » COOH) mit dem geeigneten Diazoalkan oder Diazoaralkan, z. B. Diazomethan oder Diphenyldiazomethan hergestellt werden. Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Äther, Ester oder einem Halogenkohlenwasserstofflösungsmittel, z. B. Diäthyläther, Äthylacetat oder Methylenchlorid durchgeführt. Im allgemeinen sind herabgesetzte Temperaturen bevorzugt, z. B. Temperaturen von -15 bis +15⁰C.

Die sich von Alkoholen ableitenden Ester können durch Umsetzung eines reaktiven Derivats des Alkohols, z. B eines Halogenids, wie des Chorids, Bromide oder Jodids oder eines Kohlenwasserstoff sulfonylderivats, wie eines Mesyl- oder Tosylesters mit einem Salz der Säure der Formel I, z. B. einem Alkali- oder Erdalkalimetallsalz, wie einem lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Bariumsalz oder einem Aminsalz, wie einem TriäthyI-ammoniumsalz, hergestellt werden. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem substituierten SuIfoxid- oder Amidlösungsmittel, z. B. Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid durchgeführt.

Stannylester können zweckmäßigerweise durch Umsetzung der Carbonsäure der Formel I oder eines Salzes derselben mit reaktiven 4-wertigen Zinngruppierungen gebildet werden. Trialkylzinnoxide sind für die Synthese von Zinnverbindungen im Hinblick auf ihre Verfügbarkeit und geringe Toxizität bevorzugt.

Ist das anfängliche Produkt ein Ester und sind eine Carbonsäure oder-salz erwünscht, so kann die Verbindung einer Esterspaltung unterzogen werden. Somit kann z. B. ein Stannylester durch sehr milde Solvolyse, z. B. durch Umsetzung mit Wasser, Alkoholen, Phenolen oder Carbonsäuren, wie Essigsäure gespalten werden.

Die Arylmethylester, wie Benzyl-, Benzhydryl-, Trityl- oder p-Nitrobenzylester können durch Reduktion,ζ. B. katalytische Reduktion unter Verwendung von beispielsweise einem Edelmetallkatalysator, wie Palladium gespalten werden. Im Fall von p-Nitrobenzylestern kann die Spaltung auch durch Reduktion der

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Nitrogruppe (ζ. B. unter Verwendung eines sich lösenden Metallreduktionsmittels, wie Zink in Essigsäure oder Zink in wäßrigem Tetrahydrofuran oder Aceton unter Kontrolle des pH's im Bereich von 3 bis 6, vorzugsweise 4 bis 5,5 durch Zugabe von wäßriger Salzsäure; Aluminiumamalgam in feuchtem Äther, z. B. Tetrahydrofuran; oder Eisen und Ammoniumchlorid in einem wäßrigen Äther wie Tetrahydrofuran) durchgeführt werden,woran sich eine Hydrolyse entweder unter den Reaktionsbedingungen oder durch darauf folgende Behandlung mit einer Säure anschließt.

Gewünschtenfalls kann die durch Esterspaltung gebildete Säure anschließend erneut verestert werden, um eine gewünschte Estergruppe einzuführen, wobei man z. B. die vorstehend beschriebenen Methoden verwendet.

Während der reduktiven Spaltung einer Estergruppe können andere Atome oder Gruppen reduziert werden. So kann z. B. eine Acryloylaminogruppe in eine Propionylaminogruppe, eine Asidoacetamidogruppe in eine Aminoacetamidogruppe oder eine Bromacetamidogruppe in eine Acetamidogruppe tibergeführt werden. Ähnlich kann, wenn eine Säure oder ein Salz der Formel I eine reduzierbare Gruppe enthält, diese einer Reduktion in einer Weise analog zu der vorstehend beschriebenen unterzogen werden. Wie vorstehend angegeben, kann die Gruppe R geschützte Hydroxyl-, Thiol-, Amino- oder Carboxylgruppen enthalten und wenn freie Hydroxyl-, Thiol-, Amino- oder Carboxylgruppen gewünscht sind, kann von den geschützten Formen nach herkömmlichen Methoden die Schutzgruppe abgespalten werden. Somit kann beispielsweise bei einem Benzyloxycarbonylaminosubstituenten in der Gruppe R die Schutzgruppe unter Erzielung eines Aminosubstituenten durch Reduktion, z. B. unter Verwendung der vorstehend für die Esterspaltung beschriebenen Methoden abgespalten werden. Ist ein Salz einer Verbindung der Formel I erwünscht, so kann eine anfänglich gebildete Säure in Lösung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel mit einer geeigneten Base, vorzugsweise unter Bedingungen, die die Ausfällung des Salzes begünstigen, umgesetzt werden. Bei der Bildung von beispielsweise Alkalimetallsalzen,

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ζ. B. Natrium- oder Kaliumsalzen, ist ein Alkanoat eine bevorzugte Base, wie z. B. 2-Äthylhexanoat.

Die Stainmamine der Formel I, worin R eine Aminogruppe bedeutet, können aus Verbindungen der Formel I, worin R eine Azidogruppe darsteült, durch Reduktion beispielsweise durch katalytische Hydrierung hergestellt werden. Der Katalysator ist vorzugsweise Palladium, z. B. in Form von 10 $ Palladium auf Aktivkohle und ein geeignetes Lösungsmittel für die Reduktion einer Säure oder eines Esters ist ein Ester, wie Äthylacetat, ein Alkohol, wie Äthanol oder eine Mischung hiervon. Ein derartiges Lösungsmittel kann zweckmäßigerweise mit Wasser oder einem wäßrigen Puffer gemischt sein. Bei einigen Kombinationen kann ein Zwei-Phasensystem entstehen.

Bestimmte,vorliegend als Ausgangsmaterial verwendete Ester, können während der Hydrierung gespalten werden, wie z. B. die Arylmethylester, wie die Benzyl- oder p-Nitrobenzylester, um das eine freie Carboxylgruppe enthaltende Amin zu erhalten.

Jedoch sind bestimmte Arylmethylestergruppen einer Spaltung weniger zugänglich, wenn die Reduktion unter Verwendung eines sich lösenden Metalls durchgeführt wird und es ist beispielsweise möglich, selektiv die Azidogruppe des Benzylesters durch ein sich lösendes Metallreduktionsmittel ohne Spaltung der Benzylgruppe zu reduzieren.

Wird die Estergruppe während der Hydrierung nicht gespalten, so kann das Produkt in Form des freien Amins oder eines Salzes desselben isoliert werden.

Die Azidoausgangsmaterialien können beispielsweise durch Umsetzung von Natriumazid mit einem Ester der (3R,5R,Z)-2-(2-Chloräthyliden)clavam-3-carbonsäure hergestellt werden, die nach Verfahren erhältlich ist, wie sie in der DT-OS 26 57 beschrieben sind.

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Die Erfindung wird an Hand der folgenden Herstellungen und Beispiele näher erläutert.

Die folgenden Herstellungen veranschaulichen die Mittel, durch die die Ausgangsmaterialien für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten werden.

In den folgenden Beispielen bezeichnet ACC die (3R,5R,Z)-2-(2-Aminoäthyliden)clavam-3-carbonsäure, BAC bezeichnet das Benzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-aminoäthyliden)clavam-3-carboxylat und DCC bezeichnet NjN-Dicyclohexylcarbodiimid.

Für jede der hergestellten neuen Verbindungen sind lediglich ausgewählte NMR-Werte angegeben.

Herstellung 1

4-Nltrobenzyl-(3R.5R.Z)-2-(2-azidoäthyliden)-clavam-3-carboxylat

4-Nitrobenzyl-Man rührte eine Mischung von 0,5 g/(3R,5R,Z)-2-(2-chloräthyli- den)-clavam-3-carboxylat, 0,092 g Hatriumazid, 15 ml Aceton und 1,5 ml Wasser und ca. 1,0 ml Essigsäure 15 Minuten bei Raumtemperatur und verteilte dann zwischen Äther und Wasser. Man wusch die organische Phase mit Wasser, trocknete über Na₂SO. und engte auf ca. 10 ml ein. Mit dem Rückstand wurde eine trockene Silicagelsäule beladen, die dann mit Äther eluiert wurde. Man sammelte Fraktionen und vereinigte unter Zugrundelegung einer dünnschichtChromatograph!sehen Untersuchung und engte die Lösung ein. Beim Stehenlassen der Lösung bei O⁰C schieden sich blaßgelbe Kristalle ab. Man sammelte die Kristalle, wusch mit Äther und trocknete im Vakuum unter Erzielung von 0,078 g Titelester, F = 63 - 64°C, [a]_D + 38° (c 0,9; EtOAc), V_max (CHBr₅) 1796 cm"¹ (ß-Lactam), γ (CDCl₃), 4,22 (d, J 2 Hz, C-5 H) und 6,10 (d, J 7 Ha, CH₂K₃).

Herstellung 2

5RiZ)-2-(2-Amlnoäthyliden)-olaTam-3~carbonBäure

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Man hydrierte 0,2 κ 4-Nitroben7,y]-(3R, ^r>R, Z)-2-(2-azidoäthyliden)-clavam-3-carboxylat bei Atmosj'härondruck und Raumtemperatur in einer Mischung von 10 ml Äthylacetat und 10 ml Äthanol über 0,2 g 10 i> Palladium auf Aktivkohle während 2 Stunden. Die Mischung wurde zwischen 20 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser verteilt und der Katalysator durch Filtrieren entfernt. Die wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat gewaschen und lyophilisiert, um 0,092 {i Titelsäure in Form eines lederfarbenen Pulvers zu ergeben, \) _v 1780 cm"¹ (ß-Lactam), T(D₉O) 4,22 (d, J 2 Hz, C-5 H) und 6,30 (d, J 7 Hz, CH₂RH₅).

Herstellung 3 Natrium-(3R, 5R,Z)-2-(2-azidoäthyliden)-clavam-3--carboxylat

Man fügte 1,9 g Zinkstaub in kleinen Anteilen während 2 Stunden zu einer gerührten Lösung von 1,5 β 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-azidoäthylidön)-clavam-3-carboxylat in 80 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Wasser, die unter Kühlen bei O⁰C und durch tropfenweise Zugabe vonNHCl bei pH 4,3 gehalten wurden. Die erhaltene Mischung wurde weitere 1 1/2 Stunden gerührt, abfiltriert und zwischen 150 ml Äthylacetat und 100 ml Wasser verteilt. Man leitete Schwefelwasserstoff durch die Zwei-Pbasenmisehurig und hielt den pH der wäßrigen Phase durch Zugabe von N NaOH-Lösung zwischen 2,5 und 4,^s- Als der pH einen beständigen Wert bei 4,5 annahm, wurde die Mischung durch Kieselgur filtriert und die abgetrennte organische Schicht mit 3 mal 0,5 N wäßriger NaHCO^-Lösung extrahiert. Diese Extrakte wurden mit der abgetrennten wäßrigen Schicht vereinigt, mit Äthylacetat gewesenen, mit 2 N HCl auf pH 2 angesäuert und mit Äthyl acetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und mit einer Lösung von 0,6 g Natrium-2-äthylhexanoat in Äthylacetat behandelt. Die erhaltene Lösung wurde auf ca. 2 ml eingeengt und langsam mit Äther verdünnt. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Äther gewaschen und unter Erzielung von 0,45 g Titelsalz getrocknet, [«l-n

+ 51° (c 0,95; H₉O), \) _m„_v (NuJoI), 1782 cm"¹ (ß-Lactam), —~ c~ πι ει χ

T (D₂O) 4,19 (d, J 3 Hz, 0-5 H) und 6,03 (d, J 9 Hz,-CH₂N₅).

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Herat.fllung; 4 Methyl-(3R, ^R

Mnn .säuerte eine wäßrige Lösung von 0,2 g Natrium-(3K, ^C>H, Z)-.'·'--(2-azidoäthyliden)-clavam-3-carboxylat mit 2 N HUl an und extrahierte mit Äthylacetat. Die organische Lösung wurde über MftSO« getrocknet und hei O⁰C mit einem Überschuß von ätherischoi DLazoniethan behandelt. Die lösung wurde mit einem Stiekutoffstrom 10 Minuten lang gespült und dann unter Erzielung von 0,16 g Titelester in Form eines Öls eingedampft,[αL· f 66° (c 0,h^r>; CHCl_x), >J _me„. (CHBr_x), 1798 cm"¹ (ß-Luctam); r (GDCl,) 4,27 (d, J 3 Hz, C-5 H) und 6,13 (d, J 8 Hz, -CH₂N₅).

Herstellung 5

Benzyl-(3R, 5R,Z)-2-(2-azidoäthyliden)-clavain-3-carbox.vlat

Man kühlte eine gerührte lösung von 1,0 g Benzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-hydroxyäthyliden)-clavam-3-carboxylat in 20 ml Äther unter Stickstoff auf -55⁰C ab und behandelte mit 0,8 ml Pyricün, woran sich 0,34 ml Thionylbromid in 5 ml Äther anschlössen. Die erhaltene Mischung wurde 10 Minuten bei ca. -45⁰C gerührt und dann in Wasser eingegossen. Die organische Phase wurde mit Was ser gewaschen und dann mit einer Lösung von 0,26 g Natriunazid in einer Mischung von 3 ml Wasser und 20 ml Aceton behandelt. Die erhaltene Lösung wurde durch Verdampfen bis zur Homogenität eingeengt, mit ca. 0,2 ml Essigsäure behandelt und 10 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde zwischen Äther und Wasser verteilt und die organische Schicht mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die getrocknete Lösung wurde auf ca. 10 ml eingeengt und an einer trockenen Silicagelsäule mit Äther als Eluierungsmittel chromatographiert. Man vereinigte geeignete Fraktionen und dampfte sie unter Erzielung eines Öls ein. Das öl wurde erneut in Chloroform gelöst und unter Erzielung von O,395gTitelester in Form eines Öls eingedampft, ^_max (CEBr₃) 1792 cm"¹ (ß-Lactam), T(CDCl₃), 4,29 (

(d, J 3 Hz, C-5 H) und 6,17 (d, J 8 Hz, -

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Penzy l-('⁷»l', '■!!, Z) —?- (P-ain 1 rio^:i thy I iden) -ti av'un- i -c· ■· ι j ■ Ijü-:j/ 1 ^ t.

Man behandelte eine gerührte horning von 0,1 g pen:../1- ( Ί' , ' K , '/, )-o_(2__U7,i(loat,hyluleii)-(· la'v^r:iin-"'-carbox / 1 it in i' in I Telrvihy--(Irofuran in kleinen Anteilen πιLt, 0,2 r, /'Lnkutaub v/älircrul '■ Hinuten, wobei der pH durch t ropfenwc i :;o .''u^abc von ? N !!Cl

(?n ? und 4 gehalten v/urde. Man dekantierte die erhaltene von dem Z inkriickf; t aid ab und verteilte Kwii5chf:n .SaIz- ^ und Äthylacetat. Man ex tt*ahi(;rt(· die wäßrige Phase bei pH ^r3 mit Athylacetat. Her or^an i m-.hit f^!':trakt wurde über Na₀-SO. getrocknet und unter L'rzie 1 unp, eirifii f.ummiartigen Materials eingedampft. I)aa gumniiar t ij^r,e Material wurde erneut in Chloroform gelöst und unter Rr^ Le lung von 0,0^ci2 g Titelester in Form eines Hchaunia eingedampft, \) ((MIBr..), 179B cm" (ß-Laetam),

Γ (ODCl₃), 4,31 (d, J 2 Hz, C-^[> H) und 6,41 (d, J 7 Hz,

-CH₂NH₂).

Herstellung 7

Methyl-( 5R, ^i;R,7,)-2-(?-aminoäthy.Iiden)--ctavam-3-carboyylat

Man fügte 1,2 g Zinkpulver anteLlweise während 20 Minuten zu einer gerührten Lösung von 0,^r> g Methy]-( 5R, 5R, Z)-2-(?-azidoäthyliden)-clavam-3-carboxylat in 2^r> ral Tetrahydrofuran und 15 ml Wasser, die durch Kühlen bei 0⁰C und durch tropfenweise Zugabe von N HCl bei pH 4 bis 4,5 gehalten wurde. Man rührte die Mischung weitere 20 Minuten und filtrierte dann und verteilte zwischen gesättigter Salzlösung von pH 7,2 und Athylacetat. Man extrahierte die abgetrennte wäßrige Phase mit weiterem Athylacetat und trocknete die vereinigten organischen Extrakte über MgSO. und dampfte unter Erzielung des Titelcsters in Form

— 1

eines gummiartigen Materials ein, \) _o„ (CHBr,) 1790 cm (ß-Lactam); r(^DMS0-d₆) 4,17 (d, J 2 Hz, C-5 H), 4,68 (s, C-3H), 6,21 (a, CH₅) und 6,54 (m, CH₀KH₂).

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Beispiel 1 Natrium-(3R,5R_tZ)-2-(2~acetamldoäthvliden)-clavam-3-carboxylat

Man fügte tropfenweise während 10 Minuten eine lösung von 0,58 g Essigsäureanhydrid in 5 ml Aceton zu einer eisgekühlten Lösung von 0,90 g ACC und 0,96 g NaHCO, in 45 ml 50-prozentigen wäßrigen Aceton. Nach Vervollständigung der Zugabe wurde die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann in 50 ml gesättigte Salzlösung gegossen. Die lösung wurde mit verdünnter wäßriger HCl auf einen pH zwischen 3 und 4 angesäuert und mit 6 mal 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden verworfen und die wäßrige Phase auf pH 2 angesäuert. Die saure Lösung wurde weiterhin mit 50 und 30 ml Anteilen Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und über Na₂SO. getrocknet und dann zu einer Lösung von 0,35 g Natrium-2-äthylhexanoat in Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann teilweise auf ca. 30 ml im Vakuum eingeengt und die Mutterlaugen von dem ausgefallenen Feststoff abdekantiert. Der Festet off wurde gesammelt, mit Äther gewaschen und unter Erzielung von 190 mg Titelverbindung getrocknet, [cc]-. = 38° (c 0,75, H₂O), Y* ,„„ 1786 cm"¹ (ß-Lactam), γ (DgO) 4,30 (d, C-5 H) 6,18 (d, C-2¹ Protonen) und 8,05 (s, -COCH,).

Beispiel 2

Natrium- (3R, 5R, Z) -2-( 2-phenylureidoäthy liden) -clavam-3-carboxylat

Man fügte 0,48 ml Phenylisocyanat tropfenweise während 5 Minuten zu einer Suspension von 0,44 g ACC und 0,46 ml Triäthylamin in 6 ml Dimethylformamid. Nach weiteren 20 Minuten Rühren bei 20⁰C wurde die Mischung mit 50 ml Äthylacetat verdünnt und mit 3 mal 25 ml gesättigter wäßriger NaHCO,-Lösung extrahiert. Die wäßrigen Extrakte wurden vereinigt, mit NaCl gesättigt und mit verdünnter wäßriger HCl auf pH 2 angesäuert. Die saure Lösung wur.de mit 3 mal 30 ml Äthylacetat extrahiert. Man vereinigte dio or~ ganischen Extrakte, wusch mit 4 mal 25 ml pH 2 Puffer und trock-

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nete über Na₂SO.. Man fügte eine Lösung von 0,23 g Natrium-2-äthylhexanoat in 5 ml Äthylacetat zu den Extrakten und engte die Mischung auf ein geringes Volumen (ca. 5 ml) im Vakuum ein Das Konzentrat wurde auf einem Eisbad gekühlt und mit 25 ml Äther verdünnt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und man erhielt 350 mg Titelverbindung, 0 „_ 1784 cm" (B-lactam), χ (D₂O) 2,68 (Phenylprotonen), 4,27 (d, 5-H), 6,15 (d, C-2^f Protonen).

Beispiel 3 Natrium-(3R, 5R,Z)-2-(2-benzamldoäthyliden)-clavam-3-carboxylat

Man fügte tropfenweise während 10 Minuten eine Lösung von 0,28 g Benzoesäureanhydrid in 1,5 ml Aceton zu einer Lösung von 0,20 g ACC und 0,21 g NaHCO, in 10 ml 50-prozentigem wäßrigem Aceton, das in einem Eisbad gekühlt war. Nach Vervollständigung der Zugabe wurde die Mischung weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann zu 20 ml gesättigter Salzlösung gegeben. Die Mischung wurde mit verdünnter wäßriger Salzsäure auf pH 5,5 eingestellt und wiederholt bis zur vollständigen Entfernung der Benzoesäure mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit verdünnter wäßriger HCl auf pH 2 angesäuert und mit 2 mal 25 ml Äthylacetat extrahiert. Man trocknete die organischen Extrakte über Na₂SO, und fügte sie zu einer Lösung von 83 mg Natrium-2-äthylhexanoat in 5 ml Äthylacetat. Die Mischung wurde im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt und dann mit 20 ml Äther verdünnt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wobei man 92 mg Titelverbindung erhielt, -f(D₂O) 2,2 - 2,6 (Phenylprotonen), 4,28 (d, C-5 H) und 5,93 (d, C-2'Protonen). Die Titelverbindung, die spektrale Eigenschaften analog den vorstehend beschriebenen aufweist,kann auch aus ACC unter Verwendung von Benzoylchlorid hergestellt werden.

Beispiel 4 Natrium-(3R,5R.Z)-2-(2-phenylthioureidoäthyllden)-clavam-3-

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carboxylat

Man fügte 0,12ml Phenylisothiocyanat zu einer Suspension von 0,10 g ACC in 2 ml Dimethylformamid, das 0,1 ml Triethylamin enthält und rührte die Mischung eine Stunde bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde mit 15 ml Xthylacetat verdünnt und mit 3 mal 15 ml wäßriger NaHCO^-Lösung extrahiert. Die wäßrigen Extrakte wurden vereinigt und mit 25 ml Äthylacetat gewaschen, sowie mit verdünnter wäßriger HCl auf pH 2 angesäuert. Die saure lösung wurde mit NaCl gesättigt und mit 2 mal 25 ml Äthylacetat extrahiert. Man wusch die organischen Extrakte mit 2 mal 25 ml Salzlösung, die auf pH 2 gepuffert war, trocknete über Na₀SO. und fügte zu einer Lösung von 0,040 g Natrium-2-äthylhexanoat in 2 ml Äthylacetat. Man engte die Lösung im Vakuum auf ca. 2 ml ein und fügte 25 ml Äther zu dem Konzentrat. Man filtrierte den ausgefallenen Feststoff ab und trocknete in einem Exsikkator unter Erzielung von 0,072 g Titelsalz, v) _mQ„ (NuJoI) 1784 cm (ß-Lactam), χ (D₂O) 2,5 - 2,8 (aromatische Protonen), 4,33 (d, J 2 Hz, C-5 H) und 5,8 - 5,9 (m, C-2« Protonen) .

Beispiel 5 Natrium-(3Rf5R_tZ)-2-(2-tO9ylamidoäthyliden)-clavam-3-caiboxylat

Man behandelte eine gerührte Lösung von 0,1 g ACC in 2 ml 0,5 M wäßrigem NaHCO, mit 0,12 g Tosylchlorid in 2 ml Aceton. Man rührte die Mischung 15 Minuten bei Raumtemperatur und entfernte dann das Aceton durch Verdampfen. Der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt und die abgetrennte wäßrige Phase mit Äthylacetat gewaschen, mit 2 N HCl angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Dieser organische Extrakt wurde über Na₀SO. getrocknet und auf ca. 5 ml eingeengt. Der Rückstand

^d + in 2 ml Athylacetat

wurde gerührt und mit 0,055 g Natrium-2-äthylhexanoat und/anschließend mit einem Überschuß an Äther behandelt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 0,076 g Titelsalz zu erhalten, ^ (Nujol) 1786 cm"¹ (ß-Lactam), T(D₂O) 2,32 und 2,69 (Dubletts,

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3 H

aromatische Protonen), 4,45 (d, J 2,5 Hz, C-5 H), 6,40 (d, J 6 Hz, CH₂NHSO₂) und 7,62 (s, CH₅).

Beispiel 6

Natrium-(3R,5R,Z)-2-(2-roethylthJoureidoäthyliden)-clavam-3-carboxylat

Man fügte eine Lösung von 0,73 g (10-mMol) Methylisothiocyanat in Dimethylformamid tropfenweise während 10 Minuten zu einer gerührten Suspension von 0,99 g ACC in 8 ml Dimethylformamid, das 0,70 ml Triäthylamin enthielt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die klare Lösung zwischen 250 ml Äthylacetat und 200 ml auf pH 2 gepufferter Salzlösung verteilt. Die wäßrige Phase wurde weiterhin mit 100 ml Äthylacetat extrahiert und dann verworfen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 4 mal 200 ml auf pH 2 gepufferter Salzlösung gewaschen, dann über Na₂SO₄ getrocknet und mit einer Lösung von 0,21 g Natrium-2-äthylhexanoat in 5 ml Äthylacetat gemischt. Die Mischung wurde auf ca. 5 ml eingeengt und da3 gerührte Konzentrat mit 15 ml Äther verdünnt. Der ausgefallene Peststoff wurde abfiltriert und in einem Exsikkator unter Erzielung von 350 mg Titelverbindung getrocknet, \) _„„ (Nujol) 1786 cm"" (ß-Lactam), TT(D₂O) 4,28 (d, J » 2 Hz, C-5 H), 5,94 (in, C-2¹ Protonen), und 7,11 (s, -NHCH₅).

Beispiel 7 Natrium-(3R,5R,Z)-2-(2-acetamidoäthyliden)-clavam-3-carboxylat

Man behandelte eine Suspension von 300 mg ACC in 10 ml Dimethyl formamid mit 0,45 ml Bis-(tri-n-butylzinn)-oxid. Man fügte 0,15 ml Essigsäureanhydrid zu der Lösung und rührte die Reaktionsmischung 10 Minuten bei Raumtemperatur. Die Lösung wurde zwischen gesättigter wäßriger (NH^)₂SO,-Lösung, die 2 g NaHCO* enthielt und Äthylacetat verteilt. Die wäßrige Phase wurde ab getrennt, 2 mal mit Äthylacetat gewaschen, mit 2 N HCl auf pH 2 angesäuert, erneut mit (NH^)₂SO, gesättigt und 3 mal mit

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Äthylacetat extrahiert. Man trocknete die vereinigten organischen Extrakte und engte auf ca. 5 ml ein. Man fügte eine Lösung von 0,24 g Natrium-2-äthylhexanoat in Äthylacetat zu und filtrierte das ausgefallene Salz ah, wusch mit Äthylacetat und trocknete unter Erzielung von 160 mg Titelverhindung, deren spektrale Eigenschaften analog den in Beispiel 1 beschriebenen waren. Die Titelverbindung mit den spektralen Eigenschaften analog zu den in Beispiel 1 beschriebenen wurde auch aus ACC unter Verwendung von Essigsäure mit SCC oder unter Verwendung von Acetylchlorid hergestellt.

Beispiel 8

Hatrlum-(3R« 5R» Z)-2-(2-methvlsulfonaaldoäthvllden)-clavam-3-carboxylat

Man fügte 1,30 ml Bis-(tri-n-butylzinn)-oxid zu einer gerührten Suspension von 1,0 g ACC und 1,30 g 2,4-Sinitrophenylmethansulfonat in 15 ml Dimethylformamid. Nach 15 Minuten wurde ein weiteres Aliquot von 1,30 ml Bis-(tri-n-butylzinn)-oxid zu der Mischung zugegeben und weitere 15 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann zwischen 50 ml Salzlösung und 100 ml Äthylacetat verteilt. Die abgetrennte wäßrige Phase wurde mit 2 mal 100 ml Äthylacetat gewaschen, mit verdünnter wäßriger HCl auf pH 4 angesäuert und weiterhin mit 4 mal 50 ml Äthylacetat gewaschen. Sie organischen Extrakte wurden verworfen und die wäßrige Phase auf pH 1,5 angesäuert. Sie saure Phase wurde mit 3 mal 50 ml Äthylacetat extrahiert, dann wurden die Extrakte vereinigt und über Ra₂SO₄. getrocknet und im Vakuum auf 25 ml eingeengt. Sas Konzentrat wurde mit 5 ml 0,25 g NaHCO₅ enthaltender Salzlösung extrahiert und der basische Extrakt mit 4 mal 25 ml Äthylacetat zur Entfernung verbliebenen Dimethy!formamide gewaschen« Sie wäßrige Phase wurde dann auf pH 1,5 angesäuert und mit 3 mal 25 ml Äthylacetat extrahiert. Sie organischen Extrakte wurden vereinigt und über Ha₂SO. getrocknet und im Vakuum auf ca. 25 ml eingeengt. Man fügte eine Lösung von 0,20 g Hatrium-2-äthylhexanoat in 3 ml

Äthylacetat tropfenweise unter Rühren zu den Konzentrat, fil-

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trierte den ausgefallenen Festatoff ab und trocknete ihn unter Erzielung von 370 mg Titelverbindung im Exsikkator, \)___ (Nujol) 1788 cm"¹ (ß-Iactam) χ (D₂O) 4,24 (d, C-5 H), 6,16 (d, J = 7,5 Hz, C-2' Protonen) und 6,94 (s, -SO₂CH₅).

Beispiel 9

Natrium-(3R,5R,Z)-2-(2-äthoxycarbonylamlnoäthyliden)-clavam-3-carboxylat

Man fügte tropfenweise eine Lösung von 1,15 g N-Äthoxycarbonylsuccinlmid in 5 ml Dimethylformamid zu einer Suspension von 0,89 g ACC in 15 ml 1,57 ml Triäthylamin enthaltendem Dimethylformamid und rührte die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung wurde dann zwischen 120 ml Äthylacetat und 100 ml gesättigter, mit verdünnter wäßriger HCl auf pH 2 angesäuerter NaCl-Lösung verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit 100 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 5 mal 100 ml auf pH 2 gepufferter Salzlösung gewaschen. Die sauren Extrakte wurden verworfen und die organische Phase mit 3 mal 20 ml wäßriger NaHCO,-Lösung extrahiert. Die basischen Extrakte wurden vereinigt, mit verdünnter wäßriger HCl auf pH 6 angesäuert und dann mit 3 mal 100 ml Äthylacetat gewaschen. Die organischen Extrakte wurden verworfen und die wäßrige Phase weiterhin auf pH 2 angesäuert und mit 4 mal 75 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über Na₂SO. getrocknet und mit einer Lösung von 0,22g Natrium-2-äthylhexanoat in 5 ml Äthylacetat gemischt. Die Mischung wurde auf ca. 5 ml eingeengt und dann mit 25 ml Äther verdünnt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und unter Erzielung von 520 mg Titelverbindung getrocknet, [a]^ +21° (c 0,9, H₂O), v>_max (liujol) 1788 cm"¹ (ß-Lactam), _r (D₂O) 4,30 (d, C-5 H) 6,92 (q, J » 7 Hz, -OCH₂CH₅) und 8,80 (t, J » 7 Hz, -OCH₂CH₅).

Beispiel 10

(3R,5R,Z)-2-(2-Formamidäthyliden)-clavam-3-carbonsäure

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3?

Man fügte eine Lösung von 1,67 g 4-Nitrophenylformiat in 15 ml Tetrahydrofuran zu einer lösung von 2,0 g ACC und 0,84 g NaHCO.^ in 30 ml Wasser und rührte die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde dann mit 50 ml Salzlösung verdünnt und mit 2 mal 50 ml Xthylacetat gewaschen. Die organischen Extrakte wurden verworfen; die wäßrige Phase wurde mit NaCl gesättigt, mit verdünnter wäßriger HCl auf pH 2 angesäuert und dann mit 10 mal 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extr wurden vereinigt, über NagSO^ getrocknet und im Vakuum auf ca. 30 ml eingeengt. Die Titelverbindung schied sich in Form von 0,40 g amorphen Feststoff ab, der abfiltriert und im Exaikkator getrocknet wurde, [a]_D + 53° (c 1,0, DMSO), \) _max (Nujol) 1792 cm"¹ (ß-Iactam), f(DMSO-d₆) 1,85 (breites Singulett, -NHCHO), 1,95 (s, -NHCHO) und 4,26 (d, J « 2 Hz, C-5H).

Beispiel 11

(3R_f 5R_t Z)-2-(2-Formamidoäthyliden)-clavam-3-carbon;3äure

Man fügte 0,26 ml Bis-(tri-n-butylzinn)-oxid zu einer Suspension von 0,20 g ACC und 0,17 g 4-Nitrophenylformiat in 3 ml Dimethylformamid und rührte die Mischung 15 Minuten bei Raumtemperatur. Die Lösung wurde dann zwischen 10 ml Salzlösung und 25 ml Äthylacetat verteilt. Die organische Phase wurde verworfen, die wäßrige Phase anschließend auf pH 5 angesäuert und mit 3 mal 25 ml Äthylacetat gewaschen. Die organischen Extrakte wurden verworfen und die wäßrige Phase auf pH 1,5 angeeäuert und weiterhin mit 3 mal 25 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Na₂SO, getrocknet und auf ca. 10 ml eingeengt. Beim Ankratzen der Seiten des Kolbens schieden sich 50 mg kristalline Titelverbindung ab, P m 140 - 141⁰C; die spektralen Eigenschaften waren den in Beispiel 10 angegebenen ähnlich.

Beispiel 12

NatΓium-(3R^5R,Z)-2-(2-formamiäoäthyliden)-clavaln-3-carboxyl·at Man fügte eine Lösung von 0,50 g 4-Nitrophenylformiat in 5 ml

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Tetrahydrofuran tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 0,60 g ACC und 0,2 5 g NaHCO₅ in 10 ml Wasser. Nach 30 Minuten wurde die Mischung mit 20 ml Salzlösung verdünnt und mit 3 mal 25 ml Äthylacetat gewaschen. Die organischen Extrakte wurden verworfen und die wäßrige Phase mit verdünnter HCl auf pH 2 angesäuert und mit NaCl gesättigt. Die saure Mischung v/urde mit 8 mal 25 ml Äthylacetat extrahiert, die Extrakte vereinigt, über NapSO. getrocknet und im Vakuum auf ca. 25 ml eingeengt. Man fügte eine lösung von 0,25 g Natrium-2-äthylhexanoat in 5ml Äthylacetat zu dem gerührten Konzentrat. Der abgeschiedene Feststoff v/urde abfiltriert und unter Erzielung von 330 mg Titelverbindung getrocknet, [oc]^ + 25° (c 1,0, H₉O), v/_me^ (Nujol) 1786 cm" (ß-Lactam), ?^(DMSO-d₆) 1,85 (breites Singulett, -NHCHO) und 2,01 (s, -NHCHO), 4,37 (d, C-5 H).

Beispiel 13 Natrium-(3H, 5R,Z)-2-(2-f ormarnidoäthyliden)-clavam-3-carboxylat

Man behandelte eine Suspension von 0,5 g ACC in 10 ml Dimethylformamid mit 0,75 ml Bis-(tri-n-butylzinn)-oxid. Die lösung wurde auf -35⁰C abgekühlt und man fügte eine lösung von 0,75 g DCC, 10 ml Äthylacetat und anschließend eine Lösung von 0,2 ml Ameisensäure in 10 ml Äthylacetat zu. Man ließ sich die Lösung langsam auf Raumtemperatur erwärmen und fügte weitere 0,1 ml Ameisensäure in 20 Minuten-Abständen während eines Zeitraums von 80 Minuten zu. Nach v/eiteren 10 Minuten wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat zwischen Äthylacetat und gesättigter wäßriger (NH, ^SO,-Lösung, die 2 g NaHCO₅ enthielt, verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit gesättigter wäßriger (NH^)₂SO₄-Losung, die 2 g NaHCO₅ enthielt, extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden 2 mal mit Äthylacetat gewaschen, mit 2 N HCl auf pH 2 angesäuert, erneut mit (NH^)₂SO₄ gesättigt und 3 mal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und die Lösung auf ca. 5 ml eingeengt. Man fügte eine Lösung von 0,8 g Natrium-2-äthylhexanoat in Äthylacetat zu und filtrierte das ausgefallene Salz (Natriumformiat) ab. Das FiI-

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trat wurde mit einem geringen Überschuß von Hatrium-2-äthylhexanoat in Äthylacetat behandelt und der erhaltene Niederschlag gesammelt, mit Äthylacetat gewaschen und unter Erzielung von 0,185 g Titelverbindung getrocknet. Die spektralen Eigenschaften waren analog den in Beispiel 12 beschriebenen.

Beispiel 14

(3R.5R.Z)-2-(2-Phthallmidoäthyliden>-clavam-3-carbonsäure

Man fügte 0,88 g feinvermahlenes N-Äthoxycarbonylphthalimid zu einer lösung von 0,80 g ACC und 0,34 g ITaHCO, in 10 ml Wasser. Man rührte die Mischung kräftig 30 Minuten bei Raumtemperatur, filtrierte dann ab und säuerte das Filtrat mit verdünnter HCl auf pH 2 an. Es schied sich ein gummiartiges Material aus der Lösung ab. Das gummiartige Material wurde mit Wasser gewaschen und in einem Vakuua-Exsikkator getrocknet. Das erhaltene Pulver wurde mit 2 mal 10 ml heißem Äthylacetat gewaschen. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, dann zur Entfernung von unlöslichem Material filtriert und auf ca. 2 ml eingeengt. Das Produkt kristallisierte aus dem Konzentrat beim Stehenlassen aus, wobei 140 mg Titelverbindung erhalten wurden, \nax (^Me0H) ²⁵⁹»^{5 nm} (ε- 11500), 0^_1x (Httjol) 1802 cm"¹ (ß-Lactam), T (Aceton-dg) 2,10 (s, aromatische Protonen) ,4,19 (d, C-5 H) und 5,60 (d, C-2· Protonen).

Beispiel 15

Natrlum-(3R.5R.Z)-2-(2-äthylureidoäthyllden)-clavam-3-carboxylat

Man fügte 1,01 ml Äthylisocyanat tropfenweise su einer gerührten Suspension von 1,27 g ACC in 15 ml 1,33 al Triäthylamin enthaltendem Dimethylformamid zu. Die Mischung wurde, eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann zwischen 200 ml Äthylacetat und 150 ml auf pH 2 gepufferter Salzlösung verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit 100 ml Äthylacetat gewaschen und die vereinigten organischen Extrakte alt 6 aal 150 ml auf pH gepufferter Salzlösung gewaschen. SdLe wäßrigen Extrakte wurden

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verworfen und die organische Phase über Na₂SO getrocknet. Man fügte eine Lösung von 0,22 g Natrium-2-äthylhexanoat in 5 ml Äthylacetat zu der organischen Phase, die dann im Vakuum auf ca. 5 ml eingeengt wurde und das Konzentrat wurde mit 25 ml Äther verdünnt. Es bildete sich ein weißer Niederschlag, der abfiltriert und getrocknet wurde, wobei man 330 mg Titelverbindung erhielt, j_moY (Nujol) 1788 cm"¹ (ß-Lactam), WD₅O)

^ ΤΤΊΘ. jC £-

4,30 (d, J 2 Hz, C-5 H), 6,90 (q, JJ Hz, -NHCH₂CH₅) und 8,95 (t, J 7 Hz, -NHCH₂CH₅).

Beispiel 16

Natrium-(3R,5R _t Z)-2-(2-methoxycarbonylaminoäthyllden)-clavam-3-carboxylat

Man fügte eine Lösung von 0,4-6 ml Methylchlorformiat in 20 ml Aceton tropfenweise zu einer eiskalten gerührten Lösung von 0,79 g ACC und 1,01 g NaHCO₅ in 40 ml Wasser. Man entfernte dann das Eisbad und rührte die Mischung während einer Stunde bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde dann mit 100 ml Salzlösung verdünnt und die Lösung mit verdünnter HCl auf pH 6 angesäuert. Die saure Lösung wurde mit 2 mal 100 ml Äthylacetat gewaschen, auf pH 5,0 angesäuert und weiterhin mit 2 mal 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden verworfen und die wäßrige Phase auf pH 2 angesäuert. Die wäßrige Schicht wurde mit 3 mal 100 ml Äthylacetat extrahiert und die organischen Extrakte vereinigt und über Na₂SO. getrocknet. Man fügte eine Lösung von 0,26 g 2-Äthylhexanoat in 10 ml Äthylacetat zu den organischen Extrakten, die auf ca. 15 ml eingeengt und mit 15 ml Äther verdünnt wurden. Der ausgefallene Peststoff wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und in einem Exsikkator unter Erzielung von 470 mg Titelverbindung getrocknet, ^_max (Nujol) 1786 cm""¹ (ß-Lactam), ^(D₃O) 4,26 (d, C-5 H), 6,22 (d, C-2« Protonen) und 6,33 (s, -OCH₅).

Beispiel 17 Natrium-(3R«5RiZ)-2-(2-thlobenzamldoSthyliden)-clavam-3-

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carboxylat

Man fügte eine Lösung von 0,82 g N-Thiobenzoylsuccinimid in 2,0 ml Diemthylformamid tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 0,50 g ACC in 8,0 ml 0,87 ml Triäthylamin enthaltendem Dimethylformamid. Man rührte die Mischung eine Stunde bei Raumtemperatur und verteilte dann zwischen 50 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat. Die abgetrennte wäßrige Phase wurde mit 2 mal 50 ml Äthylacetat gewaschen und die organischen Extrakte wurden verworfen. Die wäßrige Phase wurde dann mit verdünnter HCl auf pH 2 angesäuert und mit 3 mal 50 ml Äthylacetat extrahiert«. Die organinchen Extrakte wurden über Na^SO, getrocknet und zu einer Lösung von 0,20 g Natrium-2-äthylhexanoat in 10 ml Äthylacetat gegeben. Die Mischung wurde auf ca. 5 ml eingeengt und dann durch tropfenweise Zugabe von 20 ml Äther verdünnt. Der auegefallene Peststoff wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und unter Erzielung von 430 mg Titelverbindung getrocknet, [a]_D + 36° (c 0,94, H₂O), X _max (pH 6 Puffer) 244 nm (e 11200), i) „ (Nujol) 1782 cm"¹ (ß-lactam), γ (DpO + NaHCO,) 2,2 - 2,7 (aromatische Protonen), 4»24 (d, C-5 H) und 5,56 (m, C~2' Protonen) .

Beispiel 18

Natrium-(3R,5R,Z)-2-(2-tetrahydropyran-2'-ylureldoäthyliden)-clavam-3-carboxylat

Man fügte 1,15 ml Tetrahydropyran-2-ylisocyanat tropfenweise während 10 Minuten zu einer gerührten Mischung von 0,99 g ACC und 1,0 ml Triäthylamin in 10 ml Dimethylformamid. Man rührte die Mischung 30 Minuten auf einem Kaltwasserbad von 20⁰C, goß dann in 50 ml Wasser und extrahierte mit 6 mal 100 ml Äthylacetat. Man verwarf die organischen Extrakte, sättigte die wäßrige Phase mit NaCl und säuerte mit verdünnter HCl auf pH 2 an. Die saure Lösung wurde mit 4 mal 100 ml Äthylacetat extrahiert und die Extrakte wurden vereinigt und über NapSO. getrocknet'. Man fügte eine Lösung von 0,50 g Natrium-2-äthylhexanoat in 10 ml Äthylacetat zu den vereinigten Extrakten, die

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dann auf ca. 15 ml eingeengt wurden. Das gerührte Konzentrat wurde mit 15 ml Äther verdünnt, der abgeschiedene Feststoff abfiltriert und unter Erzielung von 1 g Titelverbindung getrocknet, [a]_D + 24° (c 1,0, H₂O), \) _max (Nujol), 1790 cm"¹ (ß-Lactam), X(D₂O) 4,18 (d, C-5 H), 6,15 (ro, -CH₂-NH- und Tetrahydropyran-2-Protonen), und 8,3 - 8,7 (Tetrahydropyran-Pi'Otonen)

Beispiel 19 Natrium-(3R, 5R, Z)-2-(2-f ormaniid oäthy Ii den)-clavam-3-carboxy lab

Man behandelte eine Suspension von 0,3 g ACC in 5 ml Dimethylformamid mit 0,2 ml Ameisensäure und anschließend 0,45 g DCC in 5 ml Äthylacetat. Nach 45 Minuten wurde das Reaktionagemisch filtriert und das Filtrat zwischen Äthylacetat und gesättigter wäßriger (NH^)₂SO.-Lösung, die 2 g NaHCO, enthielt, verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit gesättigter wäßriger (NH^)₂SO.-lösung, die 2 g NaIICO₅ enthielt, extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden 2 mal mit Äthylacetat gewaschen, mit 2 N HCl auf pH 2 angesäuert, erneut mit (NH,)₂SO. gesättigt und 3 mal mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und auf ca. 5 ml,eingeengt. Man fügte einen Überschuß an Natrium-2-äthylhexanoat in Äthylacetat zu, sammelte den erhaltenen Niederschlag, wusch mit Äthylacetat und trocknete unter Erzielung von 195 mg Titelverbindung, deren spektrale Eigenschaften analog den in Beispiel 12 beschriebenen waren.

Beispiel 20 Methyl-(3R,5R,Z)-2-(2-acetamidoäthyllden)-clavam-3-carboxylat

Man behandelte eine lösung von 100 mg Methyl-(3R,5R,Z)-2-(2-aminoäthyliden)-clavam-3-carboxylat in 40 ml Äthylacetat mit einer Lösung von 0,1 ml Essigsäureanhydrid in 5 ml Äthylacetat. Man ließ die Mischung 20 Minuten bei Raumtemperatur stehen und wusch sukzessive mit 0,5 N wäßriger NaHCO., und 0,2 N HCl. Man sättigte die sauren Waschwasser mit (NH^)₂SO₄ und extrahierte mit Äthylacetat zurück. Die vereinigten Äthylacetatextrakte

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wurden getrocknet und umter Erzielung von 50 mg Titelester in Form eines Öls eingedampft, I)_1081x (CHBr₅), 1798 cm" (ß-Iactam),

(CDCl₅) 4,30 (d, J 3 Hz, C-5 H), 6,20 (s, CO₂CH₅). und 8,03 (s, NHCOCH₅).

Beispiel 21 Benzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-acetamidoäthyliden)-clavam-3-carboxylat

Man behandelte eine Lösung von 300 mg BAC in 20 ml Äthylacetat mit einer Lösung von 0,1 ml Essigsäureanhydrid in 10 ml Äthylacetat. Nach 20 Minuten und 30 Minuten wurden weitere Anteile Essigsäureanhydrid (0,05 und 0,01 ml) in 2 ml Äthylacetat zugegeben. Man rührte die Mischung weitere 10 Minuten nach der letzten Zugabe und wusch dann sukzessive mit 0,05 N HCl, 0,5 N wäßrigem HaHCO₅ und Wasser. Sie organische Lösung wurde über MgSO. getrocknet und unter Erzielung von 190 mg Titelester in Form eines kristallinen Feststoffs eingedampft, 9 ^_x (CHBr₅) 1795 cm"¹ (ß-Lactam), T(CDCl₅V 4,31 (d, J 3 Hz, C-5 H), 6,10 (m, CH₂HR) und 8,06 (s, HHCOCH₅).

Ser Titelester mit analogen spektralen Eigenschaften wurde auch aus BAC unter Verwendung von Acetylchlorld oder unter Verwendung von Essigsäure mit SCC hergestellt.

Beispiel 22 Benzyl-(3Rt 5R« Z)-2-(2-formamidoäthyliden)-clavam-3-oarboxylat

Man rührte eine Lösung von 10 g BAC in 350 mlÄthylacatat und behandelte mit einer Lösung von 5 g SCC in 50 ml Äthylacetat und anschließend mit einer Lösung von 1,5 ml Ameisensäure in 50 ml Äthylacetat. Vach 45 Minuten wurde die Mischung filtriert und das Filtrat sukzessive mit 0,05 H HCl, 0,5 N wäßrigem HaHCO₅ und Wasser gewaschen. Sie organische Lösung wurde getrocknet und unter Erzielung eines öle eingedampft, das an Silicagel mit Äthylacetat als Eluierungsmittel chromatographiert wurde, wobei man 1,01 g Titelester in Form eines Öls erhielt, [<*]£ + 45° (c 1,0; CHCl₅), ^ (CHBr₃), 1796 cnT¹ (ß-Lactam),

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Z (CDCl₃) 1,86 (s, -CHO), 2,60 (s, aromatische Protonen), 4,27 (d, J 3 Hz, C-5 H), 4,76 (s, CH₂Ph) und 6,03 (m, CH₂NH).

Beispiel 23 Natrium-(3R,5R,Z)-2-(2-acetamidoäthyllden)-clavam-3-carboxylat

Man hydrierte eine lösung von 160 mg Benzyl-(3R»5R,Z)-2-(2-acetamidoäthyliden)-clavam-3-carboxylat und 35 mg NaHCO, in 10 ml Äthanol und 2 ml Wasser über 60 mg 10 ^ Palladium auf Aktivkohle bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur während Minuten. Man entfernte den Katalysator durch Filtrieren und die Lösungsmittel durch Verdampfung unter Erzielung eines Öls. Das öl wurde zwischen Salzlösung, die mit 2 N HCl angesäuert war, und Äthylacetat verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über MgSO. getrocknet und auf ca. 5 ml eingeengt. Der Rückstand wurde gerührt und mit 50 mg Natriuin-2-äthylhexanoat in 1 ml Äthylacetat behandelt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, gewaschen und unter Erzielung von 30 mg Titelsalz getrocknet. Die IR- und NMR-Spektren des Produkts waren ähnlich den in Beispiel 1 beschriebenen.

Beispiel 24 Natrium-(3R,5R,Z)-2-(2-forroamidoäthyliden)-clavam-3-carboxylat

Unter Befolgung der Arbeitsweise von Beispiel 23 hydrierte man 160 mg Benzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-formamidoäthyliden)-clayam-3-carboxylat unter Erzielung von 40 mg Titelsalz. Die IR- und NMR-Spektren des Produkts waren den in Beispiel 12 beschriebenen ähnlich.

Beispiel 25 Methyl-(3R,5R,Z)-2-(2-formamidoäthyllden)-clavam-3-oarboxylat

Man fügte eine lösung von ca. 0,5 g Diazomethan in 20 ml Äther anteilweise während 2 Stunden zu einer gerührten eisgekühlten Suspension von 0,34 λ ^

vam-3-carbonsäure in 10 ml Äthylacetat. Nach Vervollständigung der.Zugabe wurde die Mischung eine v/eitere Stunde gerührt. Die Lösung wurde dann 10 Minuten mit Stickstoff gespült, filtriert und das Filtrat im Vakuum unter Erzielung von 330 mg Titelester in Form eines Öls eingeengt, ^ __Q„ (CHBr,), 1793 cm~ (ß-Lactam), f(CDCl₅) 1,84 (s, -NHCHO), 3,92 (breites Singulett, -NHCHO), 4,27 (d, J 2 Hz, C-5 H) und 6,19 (s, -OCH₃).

Beispiel 26

Acetox'ymethyl-(3R,5R₎Z)-2-(2-»forinamidoäthyliden)-clavam-3-cart>oxylat

Man fügte 0,72 ml Chlormethylacetat zu einer Lösung vcn 2,4 g Natriumiodid in 10 ml Aceton und rührte die Mischung 1 Stunden bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen 10 ml Wasser und 10 ml Petroläther (Siedepunkt 60 bis 80⁰C) verteilt. Die organische Schicht wurde über Na₂SO. getrocknet und zu einer gerührten Lösung von 1,25 g Natrium-(3R,5R,Z)-2-(2-formamidoäthyliden)-clavam-3-carboxylat in 10 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. Nach 10 rainütigern Rühren wurde die Mischung zwischen 50 ml Salzlösung und 50ml Äthylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 2 mal 50 ml Wasser gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und im Vakuum unter Erzielung von 320 mg Titelester eingeengt, y (CHBr₃), 1796 cm"¹ (ß-Lactam), f(CDCl₅) 1,84 (S, -NHCHO), 3,93 (breites Singulett, -NHCHO), 4,15 - 4,30 (m, -OCH₂O und C-5 H) und 7,88 (s, -CH₅).

Beispiel 27 Benzyl-(3R.5R«Z)-2-(2-nlcotlnamidoäthyliden)-clavam-3-carboxylat

Man fügte eine Lösung von 1,65 g DCC und 2,3 g DAC in 75 ml Äthylacetat zu einer Suspension von 0,99 g Nicotinsäure in 75 ml Äthylacetat und rührte die Mischung 2 Stunden bei Raunetenrieratur. Die Mischung wurde dann filtriert und das Filtrat. iait 100 ml 0,05 H wäßrigerHCl, 2 mal 100 ml 0,5 N wäßriger NaIICu₅-

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Lösung und 100 ml Wasser gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Die organische Lösung wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch eine Säule von 100 g Silicagel nach unten geleitet. Die Säule wurde anfänglich mit Äthylacetat-Petroläther (1 : 1)und dann mit Äthylacetat allein eluiert. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum unter Erzielung von 390 mg Titelester eingeeengt, \? _max (CHBr,) 1790 cm"¹ (ß-Lactam), -0(CDGl₅) 1,01, 1,24 und 1,87 (Pyridyl-Protonen), 3,40 (breites Singulett, -NHCO-) und 4,28 (d, C-5 H).

Beispiel 28

Natrium-(3R,5R,Z)-2-(2-nicotinamidoäthyliden)-clavam-3-carboxylat

Man hydrierte eine Lösung von 0,59 g Benzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-nicotinamidoäthyliden)-clavam-3-carboxylat in 80 ml Äthanol über 0,20 g 10 °/o Palladium auf Aktivkohle während 30 Minuten. Die Mischung wurde durch Kieselgur filtriert, der Filterkuchen mit Äthanol gewaschen und das vereinigte Filtrat und die Waschwaaser auf ca. 20 ml eingeengt. Man fügte tropfenweise eine Lösung von 0,25 g Natrium-2-äthylhexanoat in 10 ml Äthanol zu dem Konzentrat, das dann auf ca. 5 ml eingeengt und mit 10 ml Äther verdünnt wurde. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und unter Erzielung von 390 mg Titelverbindung getrocknet, λ _max (pH 6 Puffer) 256,5 (£ 4400) und 262nm (£ 4500), 0 ,. (Nujol) 1776 cm"¹ (ß-Lactam), x-(i>_o0) 1,08, 1,24, 1,78 und 2,38 (Pyridyl-Protonen) und 4,18 (d, C-5 H).

Beispiel 29

Benzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-phenoxyacetamidoäthyliden)-clavam-3-carboxylat

Man fügte eine Lösung von 3,09 g DCC in 50 ml Äthylacetat zu einer Lösung von 2,32 g Phenoxyessigsäure und 4,33 g BAC in 150 ml Äthylacetat und rührte die Mischung eine Stunde bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde dann filtriert und das FiI-

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trat mit 100 ml 0,05 N wäßriger RCl, 2 mal 50 ml gesättigter wäßriger NaHC0,-Lösung und 50 ml Wasser gewaschen und über Na₂SO. getrocknet. Die organische lösung wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand nach unten durch eine Säule von 120 g Silicagel geleitet. Die Säule wurde mit Äthylacetat-Petroläther eluiert. Diejenigen Fraktionen, die das Produkt enthielten wurden vereinigt und unter !Erzielung von 710 mg Titelester in Form eines Öls eingeengt, y ^_x (CHBr,) 1798 cm" (ß-Iactam),

V (CDCl₅) 2,6 - 3,2 (m, Phenyl-Protonen), 3,30 (breites Singulett , -CONH-), 4,38 (d, C-5H) und (s, -COCH₂O-).

Beispiel 30

Natrium-(3R. 5R. Z)-2-(2-phenoxv - ac.et ,amidoäthvliden) -clavam-3-carboxylat

Unter Befolgung der Arbeitsweise von Beispiel 28 wurden 0,63 g Benzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-phenoxyacetamidöäthyliden)-clavam-3-carboxylat hydriert, wobei man 290 mg Titelverbindung erhielt,

V max (^NuJ^o1) ^{1782 cm}"*¹ (ß-lActam),t (D₂O) 2»5 - 3,1 (m, Phenyl-Protonen), 4,37 (d, 0-5 H) und 5,47 (β, -COCH₂O-).

Beispiel 31 Benzyl-(3Rt 5R« Z)-2-(2-methylttreidoa-tehyliden)-clavam-3-carboxylat

Man fügte 3,6 al Bis-(tri-n-butylBinn)-oxid su einer gerührten lösung von 1,14 g Methylisocyanat und 4,32 g BAC in 150 ml Äthylacetat. Nach einer Stunde wurde ein zweites Aliquot von 0,70 ml Methylisocyanat zu der Reaktionemischung gegeben und das Rühren weitere 30 Minuten fortgesetzt. Die lösung wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch eine Säule von Silicagel nach unten geleitet, wobei man Xthylaoetat als Eluierungsmittel verwendete. Man erhielt 1,07 g Titelester,

V max (^CHBr5> ¹?96 cm~\ (fi-Laota*), T(CDCl₃), 4,31 (d, J 2 Hz, C-5 H), 6,16 (t, 3 7 Hz,'C-?¹ -Protonen) und 7,26 (d, -HHCHj).

80111

te

Beispiel 32

Benzyl-(3R₁5R_tZ)-2-[2-α-(benzyloxycarbonylamino)-acetamidoäthyliden ]-clavani-3-carboxylat

Man fügte eine Lösung von 2,09 g N-Benzyloxycarbonylglycin in 50 ml Äthylacetat zu einer Lösung von 2,06 g DCC und 2,88 g BAC in 150 ml Äthylacetat und rührte die Mischung 90 Minuten bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde filtriert und das FiI-trat mit 2 mal 100 ml 0,05 N wäßriger HCl, 2 mal 100 ml gesättigter wäßriger NaHCO,-Lösung und 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über Na₂SO. getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an präparativen Silicagelplatten unter Verwendung von Äthylacetat-Petroläther (3:1) als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei man 880 mg Titelverbindung erhielt, V ^ (CHBr,) 1790 cm"¹ (ß-Lactam), X (CDCl₃) 2,67 (s, Phenyl-Protonen), 3,86 und 4,52 (breite Singuletts, -NHCO-), 4,35 (d, J « 2 Hz, C-5 H), und 6,21 (d, -COCH₂NH-).

Beispiel 33

(3R, 5R_<Z)-2-(2-Aminoacetamidoäthyliden)-clavam-3-carbonsäure

Man hydrierte eine Lösung von 0,78 g Benzyl-(3R,5R,Z)-2-[2-cc-(benzyloxy carbonylamino)-acetamid oäthyliden ]-clavam-3-carboxylat in 80 ml Äthanol über 1,30 g 10 # Palladium auf Aktivkohle während 30 Minuten. Man verdünnte dann die Reaktionsmischung mit 50 ml Wasser und filtrierte durch Kieselgur. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck auf einem Rotationsverdampfer zur Entfernung von organischem Lösungsmittel eingeengt. Die verbliebene wäßrige Lösung wurde mit 2 mal 30 ml Äthylacetat gewaschen und unter Erzielung von 350 mg Titelverbindung lyophilisiert, v? _fflax (Nujol) 1786 cm (ß-Lactam), Γ (D₂O) 4,27 (d, C-5 H), 6,08 (d, J ■ 7 Hz, C-2'-Protonen), 6,23 (S, -

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Beispiel 34 (3R,3R«Z)-2-(2-Aminoacetamidoäthyliden)-clavam-3-carbon3äure

Man fügte 1,30 ml Bis-(tri-n-butylzinn)-oxid zu einer gerührten Suspension von 0,99 g ACC und 2,0 g Bis-(N-Benzyloxyearbonylglycin)-anhydrid in 10 ml Dimethylformamid. Nach 30 Minuten Rühren wurde die Mischung mit 75 ml Salzlösung verdünnt und der pH mit wäßriger NaHCO^-Lösung auf 7,5 eingestellt. Die basische Mischung wurde mit 5 mal 100 ml Äthylacetat gewaschen, die organischen Extrakte wurden verworfen. Die wäßrige Lösung wurde dann mit 2 N wäßriger HCl auf pH 2 angesäuert und mit 3 mal 75 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Na₂SO. getrocknet und mit einer lösung von 0,50 g Natrium-2-äthylhexanoat in 20 ml Äthylacetat gemischt. Die trübe Lösung wurde auf ca. 20 ml eingeengt und dann mit 20 ml Äther verdünnt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und unter Erzielung von 1,32 g Titelverbindung getrocknet, ^ _max (Nujol) 1785 cm"¹ (ß-Lactam), t (D₂O) 2,55 (s, Phenyl-Protonen), 4,29 (d, J ■ 2 Hz, C-5 H) und 6,0 - 6,2 (m, -CH₂NHCOCH₂-).

Beispiel 35

Benzyl-(3R,5R,Z)-2-r2-D-g-(benzyloxycarbonylamino)-pheny!acetamid oät hy lid en ]-clavam-3-carboxylat

Man fügte 3,70 g DCC zu einer Lösung von 5,13 g D~(N-Benzyloxycarbonyl)-pheny!glycin und 5,18 g BAC in 250 ml Äthylacetat und rührte die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde dann filtriert und das Filtrat sukzessive mit 50 ml 0,05 N wäßriger HCl, 50 ml 0,5 N wäßriger NaHCOj-Lösung und 50 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Na₂SO. getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch eine Kolonne von 150 g Silicagcl unter Verwendung von Athylacetat-Petroläther (1 : 1) als Eluierun/^naittel nach unten peÜcitet, wobei man 890 mg Titelvex'binawr.fj; erhielt, ^ϋ max

^cm~¹ (ß-Lactam), T(CDCl₅) 2,65 (Phenyl-

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scr

Protonen), 3,80 (d, -CH.Ph.NH-), 4,12 (breites Singulett, -CH₂NHCO-) und 4,43 (C-5 H).

Beispiel 36

Eenzyl-(3R^R_tZ)-2-if2-[3-(4-niethoxybenzyloxycarbonyl)-propionamido1-äthyliden} -clavam-3-carboxylat

Man fügte zu 60 ml einer gerührten Äthylacetatlö3ung,die ca. 6 ffiMol BAC enthielt, eine lösung von 1,5g DDC in 25 ml Äthylacetat, woran sich 2,0 g 3-(4-Methoxybenzyloxycarbonyl)-propionsäure in 50 ml Äthylacetat anschlossen. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt und dann filtriert. Das Piltrat wurde sukzessive mit 0,1 N HCl, gesättigtem wäßrigen NaHCO, und Wasser gewaschen. Die getrocknete organische Lösung wurde unter Erzielung eines Öls eingedampft, das an Silicagel unter Erzielung von 1,3 g Titelester in Form eines Feststoffes Chromatograph!ert wurde, [a]^ + 30° (£ 1,7; CHCl₃), 1796 (ß-Lactam) 1730 und 1740 cm" (Ester), r. 4,29 (breit,s, NH), 4,33 (d, J 2 Hz, C-5 H) und 4,80 (s, OCH₅)

Beispiel 37

Di - natrium-(3R,5R,Z)-2-[2-(3-carboxylatopropionamido)-äthylid en]-clavam-3-carboxylat

Man hydrierte eine Lösung von 0,67 g Benzyl-(3R,5R,Z)-2-{2-[3-(4-methoxybenzy loxy carbonyl)-propionamido]-äthylidenjr-clavam-3-carboxylat in 150 ml Äthanol bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur über 0,18 g 10 # Palladium auf Aktivkohle während einer Stunde. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt, mit Äthanol gewaschen und die vereinigten Filtrate auf ca. 20 ml eingeengt. Der Rückstand wurde gerührt und mit einer Lösung von 0,4 g Natrium-2-äthylhexanoat in 5 ml Äthanol und annohließend mit 30 ml Äther behandelt. Dor erhaltene Niederscnlag wurde gesammelt, gewaschen und unter Erzielung von 0,35 g Titelsalz getrocknet, O]S° + 27° (c 0,78; U₀O),

-1

(NuJoI) 1776 cm (ß-Lactam) τ(^₂O) 4,29 (d, J 2 Hu, C-¹ 6,17 (d, J 7 Hz, -CH₀NH) und 7,50 (a, (CH₉CH₉).

-#09817/0953

18.X

27A7599

Beispiel 38 Benzyl-(3R« 5R,Z)-2- r2-(3-carboxypropionamldo)-äthyllden1-

clavain-3-carboxylat

Man fügte zu 50 ml einer gerührten Äthylacetatlösung, die ca. 5 mMol BAC enthielt, eine Lösung von 0,52 g Bernsteinsäureanhydrid in 20 ml Äthylacetat. Die Mischung wurde 40 Minuten hei Raumtemperatur gerührt und dann 2 Minuten mit 0,5 N wäßrigem NaHCO, geschüttelt. Sie abgetrennte organische Phase wurde mit weiterem 0,5 N wäßrigen NaHCO, extrahiert und die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit 2 N HCl angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der getrocknete Äthylacetatextrakt wurde unter Erzielung eines Öls eingedampft, das bei der Behandlung mit Äther fest wurde und 0,81 g Titelester ergab, [o]2° + 40° (_£, 1,19; CHCl₃), _Vaax (CHBr₃) 1790 cm"¹ (ß-Lactam), r(CDCl₃) 3,62 (breit, NH), 4,31 (d, J 2 Hz, C-5 H) und 7,2 - 7,7 (m, CH₂CH₂).

Beispiel 39

Pl-natrium-(3R«5R,Z)-2-r2-(3-carboxylatoproplonamldo)-äthylideni-clavam-3-carboxylat

Man hydrierte eine lösung von 0,46 g Benzyl-(3R,5R,Z)-2-[2-(3-carboxypropionamido)-äthyliden]-clavam-3-carboxylat in 100 ml Äthanol und arbeitete nach der in Beispiel 37 beschriebenen Verfahrensweise unter Erzielung von 0,34 g Titelsalz auf. Die spektroskopischen Eigenschaften des Produkte waren den in Beispiel 37 beschriebenen ähnlich.

Beispiel 40

Benzyl-(3R«5R«Z)-2-r2-(acetamldoacetamldo)-äthyliden1-clavam-3-carboxylat

Man behandelte eine Lösung von 1,5 "g BAC in 50 ml Äthylacetat mit einer Lösung von 1,08 g DCC in 25 ml Xthylacetat und anschließend mit 0,61 g N-Acetylglycin in 10 ml N,N-Dimethylformamid. Die Mischung wurde 2 Stunden gerührt, mit 0,2 g

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weiterem N-Acetylglycin und 0,45 g DCC behandelt und weitere 2 Stunden gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtrieren entfernt und die erhaltene lösung sukzessive mit N HCl, 0,5 N wäßrigem NaHCO, und Wasser gewaschen. Die getrocknete organische lösung wurde unter Erzielung von 0,58 g Titelester eingedampft, [a]£⁰+ 39° (c 0,95; CHCl₃), M796 cm (ß-Lactam), Γ (CDCl₅) 4,28 (d, J 2 Hz, C-5 H), 5,9 - 6,2 (m, CH₂NHCOCH₂) und 7,96 (s, CH₃). */SUax (^CiIBT^

Beispiel 41

Natrium-(3R_t 5R,Z)-2-[2-(acetaroldoacetamido)-äthyliden"]-clavain-3-carboxylat

Man hydrierte eine lösung von 0,5 g Benzyl-(3R,5R,Z)-2-[2-(acetamidoacetamido)-äthyliden]-clavam~3-carboxylat in 50 ml Äthanol während 15 Minuten bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur über 0,2 g 10 $> Palladium auf Aktivkohle. Der Katalysator wurde durch Filtrieren durch Kieselgur entfernt und das Filtrat auf ca. 5 ml eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer Lösung von 0,2 g Natrium-2-äthylhexanoat in 5 ml Äthylacetat und anschließend mit ca. 50 ml Äther behandelt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, mit Äther gewaschen und im Vakuum unter Erzielung von 0,3 g Titelealz getrocknet, [a]£° + 26° (c 0,98; H₃O), V_max (Nujol) 1780 cm"¹ (ß-Lactam) r (D₂O) 4,28 (d, J 2 Hz, C-5 H), 6,16 (s, CH₂NHCOCH₃) und 7,96 (s, CH₃).

Beispiel 42

Benzyl-(3R,5R.Z)-2-f2-(dichloracetamido)-äthyliden"l-clavam-3-carboxylat

Man behandelte eine Lösung von 0,58 g BAC und 0,41 ml Pyridin in 50 ml Äthylacetat mit einer Lösung von 0,5 ml Dichloracetylchlorid in 15 ml Äthylacetat. Nach 10 Minuten wurde die Reaktionsmischung sukzessive mit 0,5 N HCl, 0,5 N wäßrigem NaHCO₃ und Wasser gewaschen. Die getrocknete organische Lösung wurde unter Erzielung eines Öls eingedampft, das an

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Silicagel unter Erzielung von 0,29 g Titelester chromatographiert wurde, [a]£° + 43° (c 0,86; CHCl₃), ν _lllax (CHBr₃) 1792 cm"¹ (ß-Iactam), T(CDCl₃) 3,30 (breit, NH), 4,10 (3, CHCl₂) und 4,30 (d, J 2 Hz, C-5 H).

Beispiel 43

Natrium-(3Rt5R,Z)~2-r2-(dichloracetaciido)-äthyliden1-clavF.r.v-3-carboxylat

Man hydrierte eine Lösung von 0,62 g Benzyl-(3R,5R,Z)-2-[2-(dichloracetamido)-äthyliden]-clavam-3-carboxylat in 50 ml Äthanol und arbeitete gemäß der in Beispiel 41 beschriebenen Arbeitsweise unter Erzielung von 0,305 g Titelsala auf, [a]^ + 25° (c 1,15; H₉O), tf _mev (Nujol), 1782 cm"¹ (ß-Lactam),

(D₂O) 3,70 (s, CHCl₂), 4,23 (d, J 2 Hz, C-5 H) und 6,03 (d, J 7 Hz, CH₂NHCO).

Beispiel 44

Bensyl-(3R % 5R,Z)-2-[2-(cyanoacetamido)-äthylid en]~clavam-3-carboxylat

Man behandelte eine gerührte Lösung von 1,5 g BAC in 100 ml Äthylacetat mit 1,37 g DCC in 50 ml Äthylacetat und anschlisasend mit 0,56 g Cyanoessigsäure in 50 ml Äthylacetat. Nach 45 Minuten wurden weitere Anteile von 0,2 g DCC und 0,1 g Cyanoessigsäure zugegeben und die Mischung weiter 30 Minuten gerührt. Der ausgefallene Peststoff wurde durch Filtrieren entfernt und die erhaltene organische Lösung wurde sukzessive mit N HCl, 0,5 N wäßrigem NaHCO₃ und Wasser gewaschen. Die getrocknete Lösung wurde unter Erzielung eines Öls eingedampft, das an Silicagel unter Erzielung von 0,48 g Titelester chroiijatographiert wurde, [cc]*⁰+ 52° (c 0,68; CHCl,), \? _mnv (CHBiv) 17QA οτη~ ' I β-Τ.ηΛ + ηττΛ 'Χ ^ΠΤίΓΠ Λ "*> Rf> f\\-nai + WtT^ / ICi (A .T

1794 cm"¹ (ß-Lactam), ^(CDCl₃) 3,50 (breit, NH), 4,30 (d_$ 2 Hz, C-5 H), 6,06 (t, J 6 Hz, CH₂,NHCO) und 6,09 (s, CJL,

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Beispiel 45

Natr.lum-(3R,5R,Z)-2-r2-(cyanoacetaniido)-äthyliden]-clavam-3-carboxylat

Man hydrierte eine lösung von 0,35 g Benzyl-(3R,5R,Z)-2-[2-(cyanoacetamido)-äthyliden]-clavam-3-carboxylat in -35 ml Äthanol und arbeitete gemäß der in Beispiel 41 beschriebenen Arbeitsweise unter Erzielung von 0,23 g Titelsalz auf, [oc]_D + 27° (c 0,79; H₂O), _x)_Hax (Nujol), 1778 cnf¹ (ß-Lactam)

TT(D₂O) 4,27 (d, J 2 Hz, C-5H) und 6,10 (d, J 7 Hz, CH₂NHCO).

Beispiel 46

Benzyl-(3R,5Rt^)-2-r2-(inethoxyacetamldo)--äthyliden1-clavan)-3-carboxylat

Man behandelte eine Lösung von 1,5g BAC in 50 ml Äthylacetat mit 1,05 g DCC in 25 ml Äthylacetat und 0,416 g Methoxyessigsäure in 25 ml Äthylacetat. Nach 45 Minuten wurde die Mischung filtriert und das Filtrat sukzessive mit N HCl, 0,5 N wäßrigem NaHCO, und Wasser gewaschen. Die getrocknete organische Lösung wurde unter Erzielung eines Öls eingedampft, das an Silicagel unter Bildung von 0,93 g Titelester chroraatographiert wurde, [cc]*⁰ + 42° (c 1,53; CHCl₃), _])χα&χ (CHBr₃), 1790 cnf¹ (ß-Lactam), _r(CDCl₃) 3,42 (breit, NH), 4,33 (d, J 2 Hz, C-5 H), 6,16 (s, CH₂OCH₃) und 6,63 (s, OCH₃).

Beispiel 47

Natrlui7i-(3R,5R.Z)-2-r2-(methoxyacetamido)-äthylidenlclavam-3-carboxylat

Man hydrierte eine Lösung von 0,67 g Benzyl-(3R,5R,Z)-2-[2-(methoxyacetamido)-äthyliden]-clavam-3-carboxylat in 50 ml Äthanol und arbeitete gemäß der in Beispiel 41 beschriebenen Arbeitsweise unter Erzielung von 0,465 g Titelsalz auf, [a]_ + 30° (c 1,22; H₉O), 0 _mov (Nujol), 1780 cm"¹ (ß-Lactam), T (D₂O) 4,28 (d, J 5 Hz, C-5 H), 6,04 (s, CH₂OCH₃ und 6,60

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(a, OCH₅).

Beispiel 48

Benzyl-(3Ri5R«Z)~2-r2~(hydroxyacetamido)-äthyliden1-clavam-3-carboxylat

Man behandelte eine gerührte lösung von 1,5 g BAC in 100 ml Äthylacetat mit einer lösung von 1,07 g DCC in 25 ml Äthylacetat und anschließend mit 0,4 g Glykoleäure. Nach 55 Minuten wurden weitere Anteile an 0,6 g DCC und 0,3 g Glykolsäure zugegeben und die Mischung weitere 40 Minuten gerührt. Der ausgefallene Peststoff wurde durch Filtrieren entfernt und die erhaltene Lösung sukzessive mit 0,5 N HCl, 0,5 N wäßriger NaHCO, und Wasser gewaschen. Die getrocknete Lösung wurde unter Erzielung eines UIs eingedampft, das an Silicagel chromatographiert wurde, wobei man 0,21 g Titelester erhielt, [a]£° + 45° ( (c 0,74; CHCl₃), γ> _Ββχ (CHBr₃) 1790 cm"¹ (ß-Lactam), T(CDCl₃) 3,24 (breit, NH), 4,32 (d, J 2 Hz, C-5), 5,99 (s, CH₂OH) und 6,34 (breit, OH).

Beispiel 49

Benzyl-(3R«5R«Z)-2-r2-(azidoacetamido)-äthyliden1-clavam-3-carboxylat

Man behandelte eine gerührte Suspension von 0,723 g Kaliumazidoacetat in 5 ml Methylenchlorid, die 4 Tropfen N,N-Dimethylformamid enthielt, bei O⁰C mit einer Lösung von 0,43 ml Oxalylchlorid in 5 ml Methylenchlorid. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur zurückkehren und rührte 5 Minuten. Die orhaltene Suspension wurde in eine Lösung von 1,5g BAC und 2,04 ml Pyridin in 25 ml Äthylacetat bei O⁰C gegossen. Nach 20 Minuten wurde die Mischung sswischen 0,5 N HCl und Äthylacetat verteilt. Die abgetrennte organische Phase wurde sukzessive mit 0,1 N HCl, 0,5 N wäßrigem NaHCO₃ und Wasser gewaschen» Die getrocknete Lösung wurde eingedampft und der Rückstand an Silicagel unter Erzielung von 0,99 g Titelester chromatographiert, [a]?° + 39® (c 1,15; CHCl,), '>)_._ (CHBr,)

8O0%17/Ö98f

1794 cm"¹ (ß-Lactam), T(CDCl₃) 3,58 (breit, NH), 4,27 (d, J 2 Hz, C-5 H) und 6,03 (s, CH₂N₃).

Beispiel 50

Natrium-(3R.5R,Z)-2-r2-(amlnoacetamldo)-äthyliden1-clavam-3-carboxylat

Man hydrierte eine Lösung von 0,5 g Benzyl-(3R,5R,Z)-2-[2-(azidoäthyliden]-clavam-3-carboxylat in 50 ml Äthanol bei Atmo— Sphärendruck und Raumtemperatur über 1,3 g 10 $> Palladium auf Aktivkohle während 15 Minuten. Die Aufarbeitung gemäß der in Beispiel 41 beschriebenen Arbeitsweise ergab 0,11 g Titelsalz, \> ™o„ (Nujol) 1776 cm"¹ (ß-Lactam), χ (D₉O) 4,29 (d, J 2 Hz, C-5 H), 6,10 (d, J 7 Hz, CH₂NHCO) und 6,50 (s, CH₂NH₂).

Beispiel 51

Benzyl-(3R,5R_tZ)-2-[2-(bromacetamido)-äthyliden1-claTam-3-carboxylat

Man behandelte eine gerührte Lösung von 1,53 g BAC in 50 ml Äthylacetat bei O⁰C mit 1,03 ml Pyridin und anschließend mit 0,45 ml Bromacetylbromid. Nach 10 Minuten wurde die Mischung sukzessive mit N HCl, 0,5 η wäßrigem NaHCO, und Wasser gewaschen. Die getrocknete Lösung wurde eingedampft und der Rückstand an Silicagel unter Erzielung von 0,85 g Titelester chromatographiert, [α]².⁰ + 42° (c 1,02; CHCl_x), y> _me^ (CHBr₃) 1796 cm"¹ (ß-Lactam), T(CDCl₃) 3,45 (breit, NH), 4,28 (d, J 2 Hz, C-5 H) und 6,14 (s, CH₂Br).

Beispiel 52

Natrlum-(3R.5R.Z)-2-(2-azetamidoäthyliden)-clavam-3-carboxylat

Man hydrierte eine Lösung von 0,45 g Benzyl-(3R,5R,Z)-2-[2-(bromacetamido)-äthyliden]-clavam-3-carboxylat in 50 ml Äthanol und arbeitete gemäß der in Beispiel 41 beschriebenen Ar-

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beitsweise auf, um 0,28 g Titelsalz zu erhalten. Die spektralen Eigenschaften des Produkts waren den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich.

Beispiel 53 Ben7.yl-(3R«5R,Z)-2-(2-oxamidoäthyllden)-clavani-3-carboxyla!;

Man behandelte eine gerührte lösung von 2,0 g BAC in 30 ml Äthylacetat mit einer Lösung von 0,8 g Oxamid in 15 ml N,N-Dimethylformamid und anschließend mit 1,5 g DCC in 10 ml Äthylacetat. Nach 2 Stunden wurden weitere Anteile von 0,4 g Oxamid und 0,75 g DCC zugegeben und die Mischung weitere 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde dann zwischen Wasser und Äthylacotat verteilt und filtriert. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser und mit Salzlösung gewaschen. Die getrocknete Lösung wurde eingedampft und der Rückstand an Silicagel unter Erzielung von 0,984 g Titelester chrcraatographiert, v* _mox (Nujol), 1790 cm"¹ (ß-Lactam), T (DMSO-d₆) 1,21 (t, J 6 HzT NH), 1,97 und 2,33 (breite Singuletts, NH₂), 4,26 (d, J 2 Hz, C-5 H) und 6,16 (t, J 6 Hz, CH₂NH).

Beispiel 54 (3R»5R,2)-2-(2-Oxamidoäthyliden)-clavam-3-carbonsäure

Man hydrierte eine Lösung von 0,75 g (3R,5R,Z)-2-(2-oxamidoätbyliden)-clavam-3-carboxylat in 20 ml Äthylacetat und 20 ml Äthanol bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur während 15 Minuten über 0,4 g 10 i» Palladium auf Aktivkohle. Der Kataly-Hator wurde durch Filtrieren durch Kieselgur entfernt und das Piltrat auf ca. 15 ml eingeengt. Das erhaltene ausgefallene Material wurde gesammelt, mit Äther gewaschen und unter Erzielung von 0,162 g Titelsäure getrocknet, ^) (Nujol), 1792 cm"¹ (ß-Lactam, χ (DMSO-d₆) 1,22 (t, J 6 Hz, HH), 1,98 und 2,26 (singuletts, NH₂), 4,29 (d, J 2 Hz, C-5 H) und 6,16 (t, J 6 Hz, CH₂NH).

Das Piltrat aus der obigen Kristallisation wurde mit einer

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Lösung von 0,45 g Natrlum-2-äthylhexanoat in 5 ml Äthanol behandelt und die erhaltene Suspension mit Äther verdünnt. Der Feststoff wurde gesammelt, gewaschen und unter Erzielung von 0,325 g Natriumsalz der Titelsäure getrocknet, [α]-η + 23 (£ 1,07; H₂O), \J_mayi (NuJoI) 1776 cm"¹ (ß-lactam), χ (D₂O) 4,25 (d, J 2 Hz, C-5 H) und 6,02 (d, J 7 Hz, CH₂NH).

Beispiel 55

Benzyl-(3R, 5R,Z)-2-[2-(f oriiiamidoaoetamido)-äthyliden 1-clavam-3-carhoxylat

Man behandelte eine gerührte Lösung von 1,7 g BAC in 10 ml Methylenchlorid mit 1,4 g DDC in 5 ml Dichlormethan und anschließend mit 0,67 g N-Formylglycin in 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid. Nach einer Stunde wurden weitere Anteile von 0,35 g DCC und 0,17 g N-Formylglycin zugegeben und die Mischung wurde weitere 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat zwischen Äthylacetat und Salzlösung verteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter Erzielung eines Öls eingedampft, daa an Silicagel untor Gewinnung eines Öls Chromatograph i er t wurde. Das ül wurde aus Äthylacetat kristallisiert, um 0,948 g Titelester zu erhalten, ^ (Nujol), 1800 cm"¹ (ß-Iactam), χ (DMSO-dg) 1,87 (breit, NHCOCH₂NH), 1,89 (s, NHCHO) und 4,27 (d, J 2 Hz, C-5 H).

Beispiel 56

Natriuro-(3R, 5R, Z)-2-[2-(Cormamidoacetamido)-äthylidenl-clavam-3-carboxylat

Man hydrierte eine Lösung von 0,84 g Benzyl-(3R,5R,Z)-2-[2-(formamidoacetamido-äthyliden]-clavam-3-carboxylat in 20 ml Äthylacetat und 20 ml Äthanol und arbeitete gemäß der in Beispiel 41 beschriebenen Methode unter Erzielung von 0,64 g Titelsalz auf, [a]{-° + 37° (c 1,14; H₉O), 0 _mQY (Nujol) 1782 cm"¹ (ß-Lactam) _τ (DgO) 1,80 (s, NHCHO), 4,25 (d, J 2 Hz, C-5 H).

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X 27Λ7599

si

Beispiel 57

yatrl\im-(3R.5R«Z)-2-r2-(hydroxyacetaiBldo)-äthyllden1-clavam-3-carboxylat

Man hydrierte eine Lösung τοη 0,11 g Benzyl-(3R,5R,Z)-2-[2-(hy« droxyacetamido in 20 ml Äthanol und arbeitete gemäß der in Beispiel 41 beschriebenen Methode unter Erzielung τοη 0,07 g Titelsala auf, [a]£° + 24° {o 0,53*; H₂O), γ> ^_1x (HuJoI) 1776 cm"¹ (ß-Lactam), T(D₂O)' 4,26 (d, J 3 Hb, C-5 Η), 6,05

₂ (d, J 7 Hz, Ch₂BHCO) und 5,94 (s, CH₂OH).

Beispiel 58

Natrlum-(3R«5R«Z)-2-r2-(bromacetamldo)-äthyliden'l-clavam-3-carboxylat

Man hydrierte eine Lösung τοη 0,65 g Benzyl-(3R,5R,Z)-2-[2-(bromacetamido)-äthyliden]-claTam-3-carboxylat in 20 ml Äthyl acetat und 20 ml Äthanol 5 Minuten bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur über 0,325 g 10 1» Palladium auf Aktivkohle. Der Katalysator wurde durch filtrieren durch Kieselgur entfernt und das Filtrat auf ca. 10 ml eingeengt. Der gerührte Rückstand wurde mit 0,22 g Hatrium-2-äthylhexanoat in 5 ml Äthylacetat und anschließend mit einem Überschuß Äther behandelt . Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, gewäsehen und getrocknet und ergab 0,41 g Titelsale, [a]^ +31 (c 0,9; H₂O), ))_aBX (Nujol) 1778 caT¹ (B-Lactam), χ (D₂O) 4,27 (d, J 3 Hz, C-5 H), 6,10 (d, J 7 Hb, CH₂HHCO) und 6,12 (s, CH₂Br).

Beispiel 59

(3R* 5R. Z)-2-r2-(Amlnoacetamido)-äthylidenVclaTam-3-oarbonsäure

Man säuerte eine Lösung τοη 0,40 g (3R,5R,Z)-2-[2-a-(benzyloxycarbonrlamino)-acetamldoäthyliden]-claTam-3-carboxylat in 10 ml Wasser auf pH 2 an und extrahierte mit 2 mal 10 ml

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Äthylacetat. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über NapSO. getrocknet und zum Teil im Vakuum auf 9 ml eingeengt. Die «eingeengte lösung wurde mit 3 ml Äthanol verdünnt und über 0,45 g 10 $> Palladium auf Aktivkohle eine Stunde hydriert. Die Reaktionsmischung wurde mit 5 ml Wasser geschüttelt und durch Kieselgur filtriert. Das Filtrat wurde mit 15 ml Äthylacetat gewaschen, die organische Schicht verworfen und die wäßrige Phase unter Erzielung von 14-0 mg Titelverbindung Iy ophilisiert, deren spektroskopische Eigenschaften den in Beispiel 33 angegebenen ähnlich waren.

Beispiel 60

Benzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-phenylglyoxamidoäthyllden)-clavam-3-carboxylat

Man fügte eine lösung von 1,13 g DCC in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zu einer lösung von 0,75 g Pheny!glyoxylsäure und 1,44 g BAC in 30 ml Tetrahydrofuran und rührte die Mischung auf einem Eiswasserbad 90 Minuten. Die Mischung wurde filtriert und das Piltrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an einer Silicagelsäule unter Verwendung von Äthylacetat /Petroläther (1 : 2) als Eluierungsmittel Chromatograph!ert, wobei man 460 mg Titelester erhielt, \)max (^CHBr3) ¹?94 ^cm""¹ (ß-Lactam), T(CDCl₅) 1,66 und 2,3 - 2,6 (m, -COPh), 4,29 (d, J 2 Hz, C-5 H) und 5,96 (t, J « 7 Hz, C-2· Protonen).

Beispiel 61

Natrium-(3R,5R,Z)-2-(2-phenylglyoxamldoäthyllden) -clavam-3-carboxylat

Man fügte eine lösung von 0,27 g 4-Nitrophenylglyoxylat in 2 ml Tetrahydrofuran zu einer lösung von 0,20 g ACC und 85 mg NaHCO, in 2 ml Wasser und rührte die Mischung rasch bei Raumtemperatur während 20 Minuten. Die Mischung wurde mit 10 ml Salzlösung verdünnt und mit 2 mal 10 ml Äthylacetat gewaschen. Die organischen Extrakte wurden verworfen und die wäßrige Phase mit verdünnter wäßriger HCl auf pH 4 angesäuert. Die saure Lösung

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6ϊ

wurde mit Äthylacetat extrahiert, die organischen Extrakte über Na₂SO. getrocknet und zu einer Lösung von 80 mg Natrium-2-äthylhexanoat in Äthylacetat zugegeben. Die trübe lösung wurde auf ca. 5 ml eingeengt und mit 20 ml Äther verdünnt. Der ausgefallene Peststoff wurde abfiltriert und ergab 80 mg Titelverbindung, V _max (Nujol) 1780 cm"¹ (ß-Iactam), T(D₂O) 2,03 und 2,2 - 2,6 (m, Phenyl Protonen), 4,25 (d, J = 2 Hz, C-5 II), und 5,95 (d, C-2¹ Protonen).

Beispiel 62

Bengyl-(3R,5R,Z)-2-r2-(chloracetamido)-athylidenl-clavam-3-carboxylat

Man fügte zu einer gerührten Lösung von 1,5 g BAC in 30 nl Äthylacetat bei O⁰C 1 ml Pyridin und anschließend 0,475 ml Chloracetylchlorid. Nach 10 Minuten wurde die Mischung zwischen Äthylacetat und 0,5 H HCl verteilt. Die abgetrennte organische Phase wurde sukzessive mit 0,5 N HCl, 0,5 N

NaHCO₇ und Wasser gewaschen. Die getrocknete organische Lösung wurde eingedampft und der Rückstand an Silioagel unter Erzielung von 0,55 g Titelester chromatographiert, \) "¹

r₃) 1794 cm"¹ (ß-Lactam), γ (CDCl₅) 3,30 (breit, NH), 4,2⁽J (d, J 3 Hz, C-5 H), 5,99 (s, CH₂Cl) und 6,03 (t, J 6 Hz, CH₂NHCO).

Beispiel 63

Natrium-(3R«5R,Z)-2-r2-(chloracetamido)-äthyliden"l-clavam-3-carboxylat

Man hydrierte eine Lösung von 0,43 g Benzyl-(3R,5R,Z)-2-[2-(chloracetamido)-äthyliden]-clavam-3-carboxylat in 35 ml Ätbylacetat und 70 ml Äthanol und arbeitete gemäß der in Beispiel beschriebenen Arbeitsweise unter Erzielung von 0,26 g Titelsalz auf, [a]|° + 33° (£0,7; H₂O), Ό _m&x (Nujol) 1778 cm~¹ (ß-Lactam), Tr(D₂O) 4,27 (d, J 3 Hz, C-5 H), 5,90 (a, CH₂Cl) und 6,07 (d, J 7 Hz, CH₂NHCO).

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Beispiel 64

Benzyl-(3R,5R,Z)-2-[2-(trichloracetamido)-äthyliden~l-clavam-3-carboxylat

Man fügte zu einer gerührten Lösung von 0,94 g BAC in 100 ml Äthylacetat eine Lösung von 0,67 g DCC in 50 ml Äthylacetat und anschließend eine Lösung von 0,53 g Trichloresaigsäure in 50 ml Äthylacetat. Nach 45 Minuten wurde die Mischung filtriert und das "Filtrat sukzessive mit 0,5 N HCl, 0,5 N NaIICO₅ und Wasser gewaschen. Die getrocknete organische Lösung wurde eingedampft und der Rückstand an Silicagel unter Erzielung

von 0,54 g Titelester chromatographiert, \) _mav (CHBr,) 1794 λ max j

cm"' (ß-Lactam), T(CDCl₅) 3,13 (breit, NH), 4,29 (d, J 3 Hz, C-5 H) und 6,00 (t, J 6 Hz, CH₂NHCO).

Beispiel 65

:, 5R,Z)-2-[2-(trichlorac;etamido)-äthyliden ]-cJavam-

3-carbo;:ylat

Man hydrierte eine Lösung von 0,43 g Benzyl-(3R,5R,Z)-2-[2-(trichloracetainido)-äthyliden]-clavam-3-carboxylat in 35 ml Äthylacetat und 70 ml Äthanol und arbeitete gemäß der in Beispiel 41 beschriebenen Arbeitsweise unter Erzielung von 0,11 g Titelsalz auf, 0 „,. (Nujol) 1782 cm"¹ (ß-Lactam), T(D₀O) 4,25 (C-5 H) und 6,05 (d, J 6 Hz, CH₂NHCO).

Beispiel 66

Benzyl-(3R,5R,Z)-2-r2-r(methylthlo)-acetamido1-äthyliden^- clavam-3-carboxylat

Man behandelte eine Suspension von 0,158 g Kalium-(inethylthio)-acetat in 10 ml Methylenchlorid, die 3 Tropfen N,N-Dimethylformamid enthielt, bei O⁰C mit einer Lösung von 0,95 g Oxalylchlorid in 5 ml Methylenchlorid und rührte eine Stunde. Die erhaltene Mischung wurde langsam zu einer Lösung von 0,3 g BAC und 0,16 ml Pyridin in 20 ml Äthylacetat bei O⁰C zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt und dann zwischen 0,5 N

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HCl und Äthylacetat verteilt. Die abgetrennte organische Phase wurde sukzessive mit 0,5 N HCl, 0,5 H wäßrigem KaHCO, und Wasser gewaschen. Die getrocknete organische Lösung wurde unter Erzielung eines UIe eingedampft, das bei der Behandlung mit Äther fest wurde. Der Feststoff wurde gesammelt, gewaschen und unter Erzielung von 0,26 g Titelester getrocknet, \J _max (CHBr₃) 1794 cm"¹ (ß-Lactam), T(CDCl₃) 3,06 (breit, FH), 4,29 (d, J 3 Hz, C-5 H), 6,03 (t, J 7 Hz, CHgNHCO), 6,83 (s, CH₂SCH₅) und 7,92 (β, SCH«).

Beispiel 67

Hatrimn-(3R. 5R. Z)-2-fe clavain-3-carboxylat

Man hydrierte eine Lösung von 0,28 g Benzyl-(3R,5R,Z)-{2-[(rae thylthio)-acetamido]-äthyliden}-clavam-3-carboxylat in 50 ml Äthanol 45 Minuten bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur über 1,47 g 10 36 Palladium auf Aktivkohle. Der Katalysator wurde durch Filtrieren durch Kieselgur entfernt und das Eiltrat auf ca. 10 ml eingeengt.Der Rückstand wurde mit einer Lösung von 0,1 g Hatciun- 2-äthylhexanoat in 5 ml Äthylacetat und anschließend mit einem Überschuß Äther behandelt und gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, gewaschen und unter Erzielung von 0,115 g Titelsalz getrocknet, [<*]τ) + 27° (c 1,2; H₂O), ^ (HuJoI) 1780 cm"¹ (ß-Lactam), X (D₂O) 4,26 (d, J 3 Hz, C-5 H), 6,10 (d, J 7 Hz, CH₂NHCO), 6,80 (s, CH₂SCH₃) und 7,91 (s, CH₃).

Beispiel 68

Natrium-(3R. 5R. 2)-2-(2-pronionaaidoath.vliden)-clavam-3-carboxylat

Man fügte zu einer Lösung von 0,5 BlC in 15 al Äthylacetat 0,36 g DCC in 5 ml Äthylacetat und anschließend 0,13 ml Acryl säure in 5 ml Äthylacetat. lach 30 Minuten wurde die Mischung filtriert und das Filtrat sukzessive mit 0,5 H HCl, 0,5 N wäßrigem HaHCO₃ und JfotffS jäPftfti⁹"*¹¹* ^Die getrocknete orga-

nische Lösung wurde eingedampft und der Rückstand an Silicagel unter Erzielung von 0,11 g Benzyl-(5R,5R,Z)-2-(2-acrylamidoäthyliden)-clavam-3-carboxylat chromatographiert. Dieses Material wurde in 15 ml Äthanol gelöst und dann hydriert und gemäß der in Beispiel 41 beschriebenen Arbeitsweise unter Erzielung von 0,03 g Titelsalz aufgearbeitet, ^) (Nujol) 1780 cm"¹ (ß-Lactam), r(D₂O) 4,26 (d, J 2 Hz, C-5 H), 6,12 (d, J 7 Hz, CH₂NHCO) 7,75 (q, J 8 Hz, CH₂CH₃) und 8,89 (t, J 8 Hz, CH₂CH₅).

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Beispiele A bis F

In den Beispielen A, B, D und E wird (3R, 5R,Z)-2-(2-ForriUiiilüoäthyliden)-clavaiii-3-carbonsUure in Form von verdichteten Granulaten verwendet, die 1 f· Gew/Gew MagneDiumatoarat enth?.ltoin und wie folgt hergestellt worden.

Man mischt (3R, 5R,Z) -2- (2-Formamid ο Ut hy lid en)-el avaiTi~'5--er.rl· oniiäure mit 1 fi Magnoüiumstoarat und «teilt durch direkte:; Pressen auf einer Tablettie schino Tablettenrohlifi^o her. Man bricht die Rohlinge mit Hilfe einer Reihe von Sieben (1,60, 1,41, 1,00 und 0,84 mm Maschenweite (10, 12, 16 und 20 ra.-.-sh)) auf einem Rotationsgranulator auf, um freifließende verdichtete Granulate mit einer scheinbaren Schüttdichte von ca. 0,7 g/mm zu erhalten (BSS-Methode).

Die in Beispiel B verwendeten Amoxycillintrihydratgra-.iuLatg und die in Beispiel E verwendeten Ampicillin-trjhydra-c(ir?-^:.>iulcxtc können in analoger Weise hergestellt werden.

Beispiele A, und B
Formulierung .je Tablette Beispiel A

Verdichtete (3R,5R,Z)-2-(2~Formamidoäthyliden)-clavam-3-carbonsäure, enthaltend 1 "J Magneeium-

stearat, 252,5 Mg

Empicol LZ 3,5 mg

Explotab 7,0 mg

Avicel pH 101 für ein Tablettenkerngewicht von 350,0 mg

Beispiel B

Vord i chtet e (3R, 5R, Z) -2- (2-F ormamid oiithy lid en) cli!vain-3-oarbonsaure, enthäutend 1 */> Magnesium-

r; tf.arat 2 Si?, S wr.

Vrrd j fhtrte Amoxycillintrilo/dratf r' nu!l^l-ö, en1 -

809817/0953 BAD

haltend 1 $ Magnesiuinstearat, entsprechend

2^r)0 mg Amoxycillin ca. 300,0 r.ig

Explotab 12,5 reg

Emcomp!-'Pf;« für ein Tablettenkerngev/ieht von 6*50,0 in:¹,

Her;: ti,-11 un^smeth od j?

Man inincht die Granulate mit dem ftei.t der JDxcipientcn und preßt die Mischung auf einer Tablettiermaschine unter· Verwendung von normalen oder tiefen Kon);; votompeln ni.it ein fm geeigneten Durchmesser (9 bis 12 nun).

Man verdichtet (3R, ^r>R, Z)-2-(2-Porm:'riidoäthyliden)-clc-.vam-3-carbonciäure, indem man mit ca. 2 ⁰Jo Stürkepaote misch L und granuliert,. Dann werden die Granulate getrocknet und durch einen Rotationtigranulator unter Verwendung von Sieben mit oinor Maschenweite von 1,68, 1,41, 1,00 und 0,04 mm (10, 12, 16 oder 20 Hionh) g^eben, um freifließende verdichteto Granulate zu bilden.

Foi-mu? i cruiu; je Tab], et te

Verdichtete (3R, 5R,Z)-2-(2-Formaiaidoäthyliden)-elavam-3-carbonsäure, enthaltend ca. 2 ^ Stärkepaste, ca. 255,0 mg lactose 75,0 mg Explotab 7,5 mg Magnesiuinstearat 3,5 mg Getrocknete Maisstärke für ein Tablettenkerngewicht von 350,0 mg

Herste 1 lunpismet hod e

Man mischt die Granulate mit dem Heat der Excipienten ;?nd preßt die Mischung auf einer Tablettiermaschine unto:· Vcrwoii_t'^ nov;;aler oder tiefer KonLavstempel mit e i notu { or i ;■.(; teil

809817/0953 BAD ORIGINAL

Durchmesser (9 bis 12 mm).

Beispiele D und E Pornm] j.crung; .je Kapsel Beispiel D

Verdichtete (3R,5R,Z)-2-(2-Formamidpäthyliden)-clavam-3-carbonsäure, enthaltend 1 # Magneslumstearat 252,5 nig Explotab 4,5 ms

Aerosil 200 2,0 ng

Beispiel E

Verdichtete (3R,5R,Z)-2-(2-Formamidoäthyliden)-clavaro-3-carbonsäure, enthaltend 1 $> Magnesiumstearat

Verdichtete Ampieillintrihydratgranulate, enthaltend 1 56 Magne slums tearat entsprechend 250 mß Ampicillin ca.

Explotab Aerosil 200

Herst ellunpcsmethode

Man mischt die Granulate und Excipienten und füllt die Mischung in harte Gelatinekapseln (vom eingepaßten Verschlußtyp) mit der Größe 2 (Beispiel D) oder Größe 0 (Beispiel E) auf einer automatischen Kapselfüllmaschine.

Beispiel F Trockenes Pulver für die Injektion

Man miseht 1 Teil steriles Natrium-(3R,5R,Z)-2-(2-formami~ doäthyliden)-clavam-3-carboxylat innig unter aseptischen Bedingungen mit · 1 Teil sterilem Cephazolinnatrium. Man füll» die stabile Mischung aseptisch in Glasfläschchen unter einer sterilen Stickstoffatmosphäre derart, daß jedes Fläschchen

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252,5	mg
300,0	mg
10,0	mg
5,0	mg

500 mg eines jeden Antibiotikums enthält. Man schließt die Fläschchen unter Verwendung von Kautschukscheiben oder Verschlüssen, die durch Aluminiumverschlußringe in der richtigen Stellung gehalten werden, wobei man einen Gasaustausch oder ein Eindringen von Mikroorganismen verhindert. Man bereitet das Produkt durch Auflösen in Wasser für Injektionen kurz vor Verabreichung auf. Andere geeignete sterile Träger können anstelle von Wasser für Injektionen verwendet werden.

Die in den Beispielen A bis P verwendeten Komponenten können wie folgt erläutert werden:

Erapicol IZ ist Natriunilaurylsulfat, das von der Marchon ltd.

erhältlich ist.

Explotab ist Natriumstärkeglykolat, das von der Greeff Pine Chemicals Ltd., Croydon, Surrey, England, erhältlich ist.

Avicel pH 101 ist mikrokristalline Cellulose, die von der FMC Corporation, USA, erhältlich ist und Emcompress ist Dicalciumphosphatdihydrat NP.

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Claims (39)

1. Patentansprüche
   1. Verbindungen der Formel I

   η ο

   ^ _n ^ _v (D

   worin R eine Monoacylaminogruppe oder eine cyclische
   uminogruppe bedeutet, deren Acylgruppen unter Bi] dung eines
   heterocyclischen Rings verbunden sind, bedeutet und R eine
   Carboxyl- oder veresterte Carboxylgruppe darstellt sowie deren Salzforraen.
2. 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R eine Moiioacyls-mincgruppe bedeutet.
3. 3. Verbindungen gemäß Anspruch 2, worin R eine veresterte
   Carboxylgruppe, die sich von einem aliphatischen oder araliphatischen Alkohol, Phenol oder Stannanol ableitet, bedeutet.
4. 4. Verbindungen gemäß Anspruch 2 oder 3, worin R eine vor-

   7 7
   esterte Carboxylgruppe -COOR , in der R eine geradkettig© oder verzweigte substituierte oder unsubstituierte Alkyl- cder Alkenylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit bis au 12 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls enthaltend ein oder mehrere Heteroatome in dem Ringsystem oder eine Stannylgruppe mit bis zu 24
   Kohlenstoffatomen, bedeutet, darstellt.

   •7
5. 5. Verbindungen gemäß Anspruch 4, worin -COOR' eine metaboliech labile Estergruppe 1st.

   - 7
6. 6. Verbindungen gemäß Anspruch 3 oder 4, worin R eine Dipfct—

   nylmethylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Bensylgruppe, oub~

   809817/0953 ORIGINAL WSPEOfED

   stituiert durch eine ο- oder p-Nitro-, p-Methoxy- oder p-Metbylgruppe bedeutet.
7. 7. Verbindungen gemäß Anspruch 4, worin R eine Benzyl-, Methyl- oder Acetoxymethylgruppe bedeutet.
8. 8. Verbindungen gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, worin R eine Monoacylaminogruppe, die sich von einer Carbonoder Thiocarbonsäure oder einer Sulf'onsäure ableitet, bedeutet.
9. 9. Verbindungen gemäß Anspruch 7, worin R die Gruppierung -NR²R³, in der R² eine Gruppe -CYR⁴, -CY.ZR⁶ oder -CYlTR⁴R⁵, worin Y und Z die gleich oder verschieden sein können, Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, -SO₉NR⁴R⁵ oder -SO^R, worin R⁴

   5
   und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder aliphatische, araliphatisch^, cycloaliphatische Aryl- oder C-gebundene heterocyclische Gruppen bedeuten oder R zusammen mit R und einem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, bedeuten und R wie vorstehend für R⁴ definiert ist, jedoch nicht Wasserstoff bedeutet und R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, darstellt.
10. 10. Verbindungen gemäß Anspruch 9, worin R , R und R jev/eilß bedeuten entweder:

    eine geradkettige oder verzweigte unsubstituierte oder substituierte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Alkoxy-, Aryloxy-, Acyloxy-, Cyano-, Acyl-, Carboxyl-, geschützte Carboxyl-, Amino-, geschützte Amino-, Hydroxyl-, geschützte Hydroxyl-, Thiol-, geschützte Thiol- oder Cycloalkenylgruppen substituiert ist,

    oder eine Arylmethylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wobei etwaige Substituenten an der Methylengruppe der Arylmethylgruppe, wenn die Arylgruppe eine Phenylgruppe ist, Amino, Carboxy oder Hydroxy oder deren geschützte Formen umfassen, etwaige Substituenten an der Arylgruppe, v/enn die Arylgruppe eine Phenylgruppe ist, eine p-Hydroxygruppe und m-Sulfonamidogruppe

    809817/0953

    umfassen und wenn die Arylgruppe eine heterocyclische Arylgruppe ist, etwaige Substituenten eine niedrig-Alkylgruppe umfassen, oder eine Arylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie eine Arylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatoia oder eine Cyano-, Alkoxy- oder Alkylgruppe substituiert ist, oder eine Cycloalkylgrxippe mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen,

    oder R und R bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring, der 5 bi» 7 Ringglied'er enthält und gegebenenfalls Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel als weiter-e Heteroatome enthält und ein oder mehrere Alkylcubstituenten als etwaige Substituents aufweist.
11. 11. Verbindungen gemäß Anspruch 9, worin wenn R* eine Gruppe -CYR bedeutet, Y ein Schwofel- oder Sauerstoffatom darstellen und R* bedeutet: ein Wasserstoffatom, eine C₁ ,-Alkylgi-uppe, eine Cj .-Alkylgruppe, substituiert durch 1 bin 3 Kaiogenatome oder eine Cyano-, Azido-, Hydroxyl-, f-j /-Alkoxy-, C₂_4-Alkanoyloxy-, Cj^-Alkylthio- (die durch 1 bis 3 Hal of., en atome substituiert sein kann), Phenozy-, Amino-, C₁...-Alkanoylaniino-, geschützte Amino-, Carboxyl- oder geschützte Carboxylgruppe; eine Cg *-Alk.enylgruppe; eine Benzy!gruppe, eine Bensylgruppe, substituiert in dor α-Stellung durch eine Azido-, Carboxyl-, geschützte Carboxyl-, Hydroxyl™, gecchiltate Hydroxyl-, Amino- oder geschützte Aminogruppe und/oder substituiert an dem Phenylring durch eine Hydroxylgruppe; eine Phenyl- oder Pyridylgruppe; oder eine Methylgruppo, substituiert durch einen Kohlenstoff gebundenen 5- bis 7-gliedrigon aromatischen heterocyclischen Ring, in dem die Heteroatome ausgewählt sind unter Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen

    2 6

    wenn R eine Gruppe -CY.ZR bedeutet, Y und Z Sauerstoffatome sind und R eine C₁ .-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet oder

    wenn R eine Gruppe -CYNR^R³ bedeutet, Y Sauerstoff oder Schwefel darstellt und einer der Reste R* und R ein Y/asserstoffatom bedeutet, wobei der andere ein Wasserstoffatom oder eine C.j ,-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder einen Kohlenstoff ge-

    809817/0953

    bundenen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, in dem die Heteroatome ausgewählt sind unter Sauerstoff-,Stickstoff-und Schwefelatomen, bedeutet oder

    2 6 6

    wenn R eine Gruppe -SO₂R darstellt, R eine C₁ ,-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, substituiert durch eine Nethylgruppe ist, oder

    wenn R² eine Gruppe -SO₂NR^4-R⁵ bedeutet, R⁴ und R⁵, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff atome oder C^ _.-Alley 1-gruppen bedeuten.
12. 12. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 oder 3 bis 7,

    2 3 worin R eine Diaoylaminogruppe -NR R

    2 3
    bedeutet, worin R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden, in der das Stickstoffatom an zwei Acylgruppen gebunden ist.

    2 3
13. 13. Verbindungen gemäß Anspruch 12, worin R und R einen Ring

    mit 5 bis 7 Ringgliedern, gegebenenfalls kondensiert an einen weiteren Ring, bilden.
14. 14. Verbindungen gemäß Anspruch 7, worin R die Gruppe -NHCO-CONR⁴R⁵ oder -NHCO.Ci
    Anspruch 8 definiert sind.

    -NHCO-CONR⁴R⁵ oder -NHCO.COR⁴ bedeutet, worin R⁴ und R⁵ wie in
15. 15· Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R eine Acetamido-, Phenylureido-, Benzamido-, Phenylthioureido- oder Tocylamidogruppe bed<
    darstellt.

    gruppe bedeutet und R eine Carboxylgruppe oder deren Salze
16. 16. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R eine Formamido-, Thiobenzamido-, Methylthioureido-, Äthylureido-, Tetrahydropyran-2'-ylureido-, Methoxycarbonylamino-, Äthoxycarbonylamino-, Methansulfonamido- oder Phthalimidogruppe bedeutet und R eine Carboxylgruppe oder deren Salze bedeutet.
17. 17· Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R eine Bromacetamido-, Chloracetamido-, Dichloracetamido-, Trifluoracetamido-, Trichloracetamido-, Cyanoacetamido-, Azidoacetamido-, Acetoxy-

    809817/0953

    acetamido-, Hydroxyacetamido-, Methoxyacetamido-, (Methylthio)-acetamido-, (Trifluormethylthio)-acetamido-, Phenoxyacetamide-, Aminoacetamido-, Benzyloxycarbonylaminoacetamido-, (N-Formylamino)-acetamido-, (N-Acetylamino)-acetamido-, Propionylamino-, 3-(4-Methoxybenzylcarbonyl)-propionylamino-, 3-0arboxypropionylamino-, Acryloylamino-, Butyrylamino-, Isobutyrylamino-, 3-Äthoxypropionylamino-, Phenylacetamido-, 2-Asido-2-phenylacetaraido-, 2-Amino-2-phenylacetamido-, 2-Hydroxy-2-phenylacetamido-, 2-Formyloxy-2-phenylacetamido-, 2-(Bensyloxycarbonyl)-2-phenylacetamido-, 2-Carboxy-2-phenylacetamidc-, 2-(Benzyloxycarbonylamino)^-phenylacetamido-, (4-Hydroxyphenyl)-acetamido-, Thien-2-ylacetamido-, Thien-3-ylacetamido-, Fur-2-ylacetamido-, Pyrid-4-ylacetamido-, Pyrid-2-ylcarbonylamino-, Pyrid-3-ylcarbonylamino-,

    Pyrid-4-ylcarbonylamino-, Succinimido-, Maleiniialdo-, Oxamido-, Phenylglyoxamido-, Ureido-, Methylureido-, Thien-2-ylureido·-, Pyrid-3-ylureido-, Thioureido-, Phenylsulfonamido-, Diiaethylsulfamoylamino- oder Methylsulfarcoylaminogruppen bedeutet und R eine Carboxylgruppe oder deren Salzo bedeutet.
18. 18. (3R, 5R,Z)-2-(2-Forrnamidoäthyliden)-clavain-3-carbonsä\ire und deren Salze.
19. 19. (3R, 5R,Z)-2-(2-Acetamidoäthyliden)-clavam-3-carbonsäui-e und deren Salze.
20. 20. (3R,5R,Z)-2-(2-Phenylureidoäthyliden)-clavam-3-carbonsäure und deren Salze.
21. 21. Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- oder Salze mit organischen Basen der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1, 2 und 8 bis 20.
22. 22. Natrium-, Kalium-, Lithium-, Calcium-, Magnesium- oder Ammoniumsalz einer Verbindung der Formel t gemäß einem der Ansprüche 1,2 und 8 bis 21.

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23. 23. Säureadditionssalze und zwitterionische Formen von Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R eine basische Gruppe enthält.
24. 24. Pharmazeutische Zusammensetzung (einschließlich einer veterinärmedizinischen Zusammensetzung), enthaltend zumindest eine Säure, ein physiologisch annehmbares Salz oder einen raetabolisch labilen Ester einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Excipienten und/oder einem weiteren ß-Iactamantibiotikum.
25. 25. Zusammensetzung gemäß Anspruch 24 in Form von Dosierungseinheiten, die 12,5 mg bis 5 g aktive erfindungsgemäße Verbindung enthalten, wenn diese allein verwendet wird und 25 mg bis 5 g Gesamt-ß-Iactamantibiotikum enthält, wenn eine erfindungsgemäße Verbindung und ein weiteres ß-Iactamantibiotikum vorliegen.
26. 26. Zusammensetzung gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel I, worin R eine· Formamido-, Acetamido- oder Phenylureidogruppe bedeutet und R eine Carboxylgruppe oder deren Salze bedeutet, enthält.
27. 27. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I

    (D 0

    gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I, worin R eine -NH₂-Gruppe bedeutet, mit einem Acylierungsmittel umsetzt.
28. 28. Verfahren gemäß Anspruch 27, dadurch gekennezichnet, daß

    2 2

    das Acylierungsmittel die Formel R X besitzt, worin R wie in Anspruch 8 definiert ist und X einen austauschbaren Substitu-

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    enten darstellt.
29. 29. Verfahren gemäß Anspruch 28, worin X ein Halogenatom, eine O-Acylgruppe, eine O-Hydrocarbyl- bzw. O-Kohlenwasserstoffgruppe oder eine Hydroxylgruppe bedeutet.
30. 30. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 27 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß das Acylierungsmittel ein Carbonsäure- oder Thiocarboiisäurehalogenid, ein Carbamoylhalogenid, ein Thiooarbamoylhalogenid, ein Sulfonylhalogenid oder ein Haloforijylester, ein Carbonsäure- oder Thiocarbonsäureanhydrid, eine Carbonsäure, eine Thiocarbonsäure oder eine Sulfonoäure in Anwesenheit eines Kupplungsmittels, ein aktiver Ester einer Carbon-, Thiocarbonoder Sulfonsäure, ein Keten, Sulfen, Isocyanat, Isothiocyanat oder aktiviertes Imid ist.
31. 31. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 27 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß das aktivierte Derivat des Stamiaamins vor der Acylierung gebildet wird.
32. 32. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 27 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß das bei der Umsetzung gebildete satire Produkt zur Bildung einer Verbindung der Formel I, in der K eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, verestert wird.
33. 33. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 27 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß ein anfänglich gebildetes Esterprodukt einer Esterspaltung und anschließend gewtinschtenfalls einer Salzbildung unterzogen wird.
34. 34. Verfahren gemäß Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß der anfänglich gebildete Ester ein Arylmethylester ist und eine Esterspaltung durch katalytisch« Reduktion durchgeführt wird.
35. 35. Verfahren gemäß Anspruch 33» dadurch gekennzeichnet, daß der anfänglich gebildete Ester ein Arylmethylester ist und die Esterspaltung durch ein sich lösendes Metallreduktionsmittel

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    durchgeführt wird.
36. 36. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 27 bis 35, dadurch ge-

    kennzeichnet, daß das aktivierte Imid die Formel R IrN.CYR be-

    2 3
    sitzt, worin R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, in dem das Stickstoffatom an zwei Carbonylgruppen gebunden ist, Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und R eine Gruppe R oder ZR bedeutet, worin Z, R und R die in Anspruch 8 angegebenen Bedeutungen besitzen.
37. 37. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 27 bis 36, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung in Anwesenheit eines Bistrialkylzinnoxids durchgeführt wird.
38. 38. Verfahren gemäß Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß die anfänglich gebildete Verbindung der Formel I ein reduzierbares Atom oder eine reduzierbare Gruppe enthält und anschließend einer Reduktion unterzogen wird.
39. 39. Verfahren gemäß Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß die anfänglich gebildete Verbindung der Forme] I in der Gruppe R eine geschützte Hydroxyl-, Thiol-·, Amino- oder Carboxylgruppe enthält und anschließend einer Schutzgruppenabspaltung unterzogen wird.

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