DE2646003A1

DE2646003A1 - Amino-derivate der clavulansaeure, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2646003A1
Application number: DE19762646003
Authority: DE
Inventors: Thomas Trefor Howarth; Roger John Ponsford; Irene Stirling
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1975-10-13
Filing date: 1976-10-12
Publication date: 1977-04-21
Also published as: MX4688E; AT352874B; AR213294A1; CH634323A5; CA1094563A; FR2327775B1; GR61674B; IE43840L; SE8004330L; US4438101A; AU1858276A; JPS5248686A; ZM12276A1; ES452361A1; SU639454A3; NO802662L; DK457676A; SE8004329L; DD126929A5; PT65707A

Description

Amino-Derivate der Clavulansäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

beanspruchte

Priorität: 13- Oktober 1975 - Großbritannien - Nr. 41887/75

Die Erfindung betrifft antibakterielle Substanzen mit einer ß-Lactamase-Hemmwirkung, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Substanzen und ferner Arzneimittel, die diese Substanzen enthalten.

In der BE-PS 827 92β ist u.a. die Clavulansäure der nachstehei den Formel (I)

■ H

(D

co/

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26460Q3

ΛΑ

sowie ihre Salze und Ester beschrieben. Clavulansäure ist eine wertvolle antibakterielle Substanz, die ß-Lactamase hemmende Wirkung besitzt und die eine antibakterielle Wirksamkeit von Penicillinen und Cephalosporinen gegenüber zahlreichen Gramnegativen und Gram-positiven Bakterien zu steigern vermag. Es ist nun eine weitere Gruppe von Verbindungen gefunden worden, die eine antibakterielle und ß-Lactamase hemmende Aktivität zeigt, die jedoch ein gegenüber Clavulansäure und ihren Salzen unterschiedliches Wirkungsspektrum besitzt.

Gegenstand vorliegender Erfindung sind nun Amino-Derivate der Clavulansäure der allgemeinen Formel (II)

Il ^- Ri

CH₂-

(H)

in der R₁ ein inerter organischer Rest mit bis zu 3Λ Kohlenstoff atomen ist, und R₂ einen inerten organischen Rest mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Gruppe -NR₁Rg bis zu 22 Kohlenstoffatome aufweist, und ihre Salze und Ester.

Der hier verwendete Ausdruck "inerter organischer Rest" bedeutet einen organischen Rest, der selbst stabil ist und der keine funktionellen Gruppen enthält, die ein Aufbrechen des ß-Lactam~ rings einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) verursachen. Derartige Gruppen schließen keine stark Elektronen,anziehenden Gruppen ein, die in einer Stellung angeordnet sind, daß sie ein Amin der allgemeinen Formel (Hl)

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R₂

daran beeinträchtigen, in ausreichender Weise basisch zu wirken, um ein Salz der Carboxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) bilden zu können. Außerdem enthalten solche Gruppen keine Substituenten, die das Amin der allgemeinen Formel (III) instabil machen. Üblicherweise sind R₁ und R₂ solche Reste, daß die damit verbundene Säure des Amins der allgemeinen Formel HNR₁R₂ einen pKa-Wert von 7,0 bis 11,2, vorzugsweise 8 bis 10, hat.

Zweckmäßigerweise enthält der Rest R^ nicht über 8 Kohlenstoffatome und der Rest R₂ nicht über 14 Kohlenstoffatome. Am zweckmäßigsten ist es, wenn die Gruppe -NR^R₂ nicht über 16 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele geeigneter Reste R, sind Kohlenwasserstoffreste, wie Alkyl-, Alkenyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkenylreste, die gegebenenfalls durch Halogenatome, Hydroxylgruppen oder die Reste -OR,,, -O.COgR-,, -SR, oder -COR, inert substituiert sein können, wobei R-, ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist.

Eine Gruppe von besonders geeigneter Bedeutung für R, hat die Nebenformel (a)

?♦

^R5

(a)

in der Rh ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis

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Kohlenstoffatomen ist, Rj- ein Wassers toff atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Rg einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest darstellt.

Vorzugsweise sind die Reste R₂, und R₁- Wasserstoffatome.

Der hier verwendete Ausdruck "gegebenenfalls substituierter Phenylrest" bedeutet eine Pheny!gruppe, die durch Halogenatome, Hydroxylgruppen oder die Reste -OR₇, -OCOFL,, -CO₂R₇ oder -COR₇ substituiert sein kann, wobei R₇ ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen ist. Zweckmäßigerweise bedeutet der Ausdruck einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch Halogenatome, Hydroxylgruppen oder durch Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis K Kohlenstoffatomen substituiert ist.

Besonders vorteilhafte Reste der Nebenformel (a) sind die Benzyl-, Methoxybenzyl- und Chlorbenzylgruppe, insbesondere die Benzylgruppe.

Eine weitere Gruppe von besonders geeigneter Bedeutung für R₁ hat die Mebenformel (b)

R₈
-C- C(R₁₀)^CR₁₁R₁₂ (b)

R₉

in der die Reste Rn bis R,, gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis K Kohlenstoffatomen sind, und R-₂ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten Phe-

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nylrest bedeutet.

Bevorzugt sind die Reste Ro bis R₁₁ unabhängig voneinander Wasser st off atome oder Methylgruppen. Besonders vorteilhaft ist es,

wenn die Reste R_Q bis R₁₁ Wasserstoffatome sind und R₁₀ ein Was-

0 11 1^:

serstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Eine weitere Gruppe von besonders geeigneter Bedeutung für R₁ ist die der Nebenformel (c)

^R8

- ^CHR11^R12

in der die Reste Rn bis R₁₂ die bei der Neeenformel (b) angegebenen Bedeutungen haben.

Besonders geeignete Reste Rp sind solche der Nebenformeln (a), (b) und (ο), wie sie vorstehend für den Rest R₁ beschrieben worden sind. Der Rest R₂ braucht nicht notwendigerweise den gleichen Wert wie der Rest R-, zu haben, doch ist dies manchmal zweckmäßig.

Andere besonders geeignete Reste für R₂ sind solche der Nebenformel (d)

- CHR₁₃R_lit (d)

in der R₁^, ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und R₁^ einen Alkylrest mit bis su 14 Koh

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264600:

lenstoffatomen bedeutet, der durch Hydroxylgruppen oder die Reste -OR₁₁-, -OCOR₁,- oder -COR₁C substituiert sein kann, wobei

Ip Ip Ip

R₁ r- ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist, Ip

Wenn der Rest R,^ ein Wasserstoffatom ist, bedeutet der Rest ^Rl4 ^vorzuS^swei^se keine Methylgruppe.

Besonders zweckmäßige Reste für die Nebenformel (d) sind die Isopropyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, Äthyl-, 2-Acetoxyäthyl- oder die 2-Methoxyäthylgruppe.

Bevorzugte Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) weisen die nachstehenden Formeln (IV) und (V) auf

- N

^lC0„ -

CH - ΑΙ.

(IV)

(V)

CH₂ - N

und schließen ihre Säureadditionssalze mit ein, wobei bei den Formeln R. und R₂ die bei der allgemeinen Formel (II) angegebenen Bedeutungen besitzen, A. ein Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, der durch Halogenatome oder Reste der allgemeinen Formel -OA , -OCOA , -SA oder -SOpA substituiert sein kann, wobei A ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffato-

men ist, A ein Wasserstoff atom, einen Alley Ir es t mit bis zu . ¹^ Kohlenstoffatomen oder die Pheny !gruppe bedeutet, die gegebe-

/ι«. 25A6003

nenfalls durch Halogenatome oder Reste A^ oder -QA^ substituiert sein kann, wobei A^ ein Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, und P? einePhenylgruppe darstellt, die gegebenenfalls durch Halogenatome oder Reste kr oder -OA^ substituiert sein kann, wobei P? ein Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist.

Geeignete Saureadditionssalze schließen solche ein, die mit pharmakologisch verträglichen Säuren gebildet sind, wie sie zur Salzbildung mit Estern von Penicillinen oder Cephalosporinen, die eine basische Gruppe enthalten, als geeignet bekannt sind.

Eine weitere geeignete Gruppe von Estern stellen die in einfacher Weise in vivo hydrolysierbaren Ester dar. In der BE-PS 827 926 sind derartige in vivo hydrolysierbare Ester beschrieben, beispielsweise Phthalidyl-, Acetoxymethyl-, Trimethylacetoxymethyl-, (X'-Acetoxyäthyl-, Xthoxycarbonyloxymethyl- oder der ctf-A'thoxycarbonyloxyäthylester,

Wenn die Verbindungen vorliegender Erfindung nicht verestert sind, liegen sie gewöhnlich in Salzform vor. Derartige Salze sind vorzugsweise zwitterionische Salze der allgemeinen Formel (VI)

M —-<

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Andere Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) umfassen die mit pharmakologisch verträglichen salzbildenden Ionen, wi-e sie in der BE-PS 827 926 beschrieben sind, und auch die mit pharmakologisch verträglichen Säuren gebildeten Salze. Diese anderen Salze stellen in keiner Weise ein bevorzugtes Merkmal vorliegender Erfindung dar.

Aus den vorstehenden Ausführungen ist ersichtlich,, daß bestimmte besonders geeignete Verbindungen vorliegender.Erfindung die nachstehenden Formeln (VII) bis (IX) aufweisen:

CH₂ - N

CH₂-R₆

(VII)

- N

15

CH₀ - CH=CH-CHR R.

12

(VIII)

- N'

15

(IX)

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und ihre in vivo hydrolysierbaren Ester, wobei die Reste Rg und R,2 die ^{bei den} Nebenformeln (a), (b) und (c) angegebenen Bedeutungen besitzen, und R.^ ein Rest -CH₂Rg, -CH₂CH=CHR₁₂, -CH₂-CH₂-CH₂-R₁₂ oder -CHR₁Jl₁^ ist, wobei R₁₅ und R₃^ die bei der Nebenformel (d) angegebenen Bedeutungen besitzen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) können als besonders wirksam bezüglich einer Hemmung der durch Grarn-positive Bakterien erzeugten ß-Lactamasen angesehen werden. Verbindungen der allgemeinen Formeln (VIII) und (IX) werden als wertvoll hinsichtlich ihres breiten Spektrums der ß-Lactamase-Hemmung betrachtet .

Ein weiterer Gegenstand vorliegender Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Amino-Derivate der Clavulansäure der allgemeinen Formel (II) sowie deren Salze und Ester, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Amin der allgemeinen Formel (III)

(III)

in der R₁ und R₂ die bei der allgemeinen Formel (II) angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (X)

(X)

umsetzt, in der der Rest -COpA eine veresterte Carboxylgruppe

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- κΤ-

ist, und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Verbindung in die entsprechende freie Carbonsäure oder deren Salz überführt,

Das Dien der allgemeinen Formel (X) kann gebildet werden, bevor die Umsetzung mit dem Amin der allgemeinen Formel (III) erfolgt, oder das Dien kann in situ hergestellt werden. Zweckmäßige Verfahren zur Herstellung des Diens in situ ist der Ersatz einer Sulfat- oder Carboxylatgruppe aus einer Verbindung der nachstehenden Formeln (XI) oder (XII)

-H

.CH₂ - 0 -

C-)

HN

CO₂A

^Q Q

(XI)

CH₂-O-CO-Q

(XU)

in denen A die bei der allgemeinen Formel (X) angegebenen Bedeu-

1 2 "5
tungen besitzt, Q , Q, und Qr mit dem Stickstoffatom den Rest

12 3 ^

eines tertiären Amins NQ, Q₁ Qr bilden, und Q' einen organischen

Rest bedeutet.

Zweckmäßiger-weise findet die Umsetzung des Amins der. allgemeinen

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2B46003

Formel (III) mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln (X), (XI) oder (XII) in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dimethylformamid oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel, bei nicht extremen Temperaturen, beispielsweise von -10⁰C bis +50⁰C, gewöhnlich bei -5⁰C bis +25°C und zweckmäßigerweise innerhalb eines Temperaturbereiches von 0 bis 20⁰C statt.

12 "5 Ein oder mehrere der Reste Q , Q oder Qr sind zweckmäßigerweise Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl- oder Äthylgruppe. Der Rest Q ist zweckmäßigerweise ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Benzyl- oder die Dichlormethylgruppe.

Es ist häufig vorteilhaft, einen vorgebildeten Dienester der allgemeinen Formel (X) einzusetzen als diesen in situ zu erzeugen.

Wenn eine Verbindung der allgemeinen Formeln (XI) oder (XII) beim Verfahren vorliegender Erfindung verwendet wird, kann ein bestimmter Grad eines unmJifcelbaren Austausches der abzuspaltenden Gruppe durch das Amin stattfinden, doch wird angenommen, daß gewöhnlich die meisten oder möglicherweise wirksam alle der gewünschten Verbindungen über ein Dien erzeugt werden. -

Gegenstand vorliegender Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Säuren der allgemeinen Formel (II) und deren Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen entsprechenden Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel .-(II) verseift und gegebenenfalls gleichzeitig oder anschließend die

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Carboxylgruppe in die Salzform überführt. .

Das Verseifen kann mittels üblicher milder Verfahren, wie hydrierender Spaltung oder milder basischer Hydrolyse, erfolgen.

Geeignete Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel (XI), die hydrierend gespalten werden.können, sind Benzylester oder ähnliche Ester. Derartige Ester können unter Anwendung eines niedrigen oder mittleren Wasserstoffdruckes, beispielsweise etwa 1 at, bei im wesentlichen Raumtemperatur, beispielsweise bei etwa 12 bis 20⁰C, in einem üblichen inerten Lösungsmittel, wie Äthanol, gespalten werden. Wenn eine Base im Reaktionsgemisch vorliegt, kann sich ein basisches Salz bilden. Üblicherweise liegt jedoch keine Base vor, und es bildet sich ein zwit— 'terionisches Salz oder ein inneres Salz aus.

Geeignete basische hydrolysierbare. Ester sind die Acetoxymethyl- oder die Phthalidylester, die hydrolysieren, wenn sie in einem wäßrigen Medium bei einem pH-Wert von 7 bis 8,5 gehalten werden. Derartige Umsetzungen laufen rasch ab, beispielsweise in 10 bis 60 Minuten. Am zweckmäßigsten finden derartige Reaktionen in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder Wasser zusammen mit einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, statt. Gewöhnlich verläuft die Reaktion bei Temperaturen von 5 bis 20⁰C ausreichend rasch ab. Der pH-Wert kann durch vorsichtige Zugabe einer Base auf der richtigen Höhe gehalten werden. Dies ist im allgemeinen ein weniger geeignetes Verfahren als die Spaltung eines Esters in Gegenwart von Wasserstoff.

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Verbindungen der allgemeinen Formel (II) , bei denen einer oder beide der Reste R₁ und R₂ ein Rest der vorstehend beschriebenen Nebenformel (c) bilden, können durch Reduzieren einer entsprechenden Verbindung hergestellt werden, die einen entsprechenden Rest der Nebenformel (b) enthält. Derartige Umsetzungen werden gewöhnlich durch Hydrieren in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators in üblicher Weise durchgeführt.

Ein weiterer Gegenstand vorliegender Erfindung sind Arzneimittel mit einem Gehalt an einer Verbindung der- allgemeinen Formel (II) gegebenenfalls in Kombination mit pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien und/oder Verdünnungsmitteln und/oder anderen Wirkstoffen.

Die Arzneimittel nach vorliegender Erfindung können für eine orale, äußerlich anwendbare oder parenterale Anwendung angepaßt werden,und können auch zur Behandlung von Infektionen bei Säugern einschließlich Menschen verwendet werden.

Beispiele geeigneter Formen von Arzneimitteln nach vorliegender Erfindung sind Tabletten, Kapseln, Cremes, Sirupe, Suspensionen, Lösungen, TrockensaftPräparate sowie sterile Formen, die für Injektions- oder Infusionszwecke geeignet sind. Derartige Arzneimittel können übliche pharmakologisch verträgliche Substanzen, wie Verdünnungsmittel, Bindemittel, Farbstoffe, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Zerfallhilfsmittel und dergleichen, gemäß der üblichen pharmazeutischen Praxis in einer Weise enthalten, wie sie dem Fachmann auf dem Gebiet der Formulierung von Antibiotika wohlbekannt sind.

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Injizierbare oder infundierbare Arzneimittel von Salzen der Verbindungen" der allgemeinen Formel (II) sind besonders geeignet, da große Mengen an einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) nach einer Verabreichung mittels Injektion oder Infusion im Gewebe auftreten können. Aus· diesem Grunde ist ein bevorzugtes Arzneipräparat im Hinblick auf vorliegender Erfindung ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) in steriler Form.

Einzeldosierungen mit einem Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel (il) oder deren Salz oder Ester, die für eine orale Verabreichung angepaßt ist,, bilden ein weiteres bevorzugtes Arzneimittel nach vorliegender Erfindung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) oder deren Salze oder Ester können in den Arzneimitteln als einziger therapeutischer Wirkstoff oder sie können zusammen mit anderen therapeutisch wirksamen Verbindungen, wie einem ß-Lactarn-Antiblotikum, vorliegen. Geeignete ß-Lactam-Antibiotika, die in den Arzneimitteln vorliegender Erfindung enthalten sein können, sind Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Carbenicillin, Azidocillin, Propicillin, Ampicillin, Amoxicillin, Epieillin, Ticarcillin, Cyclacillin, Cefatriazin, Pirbenicillin, ct-Sulfonyloxybenzylpenicillin, Cephaloridin, Cephalothin, Cefazolin, Cephalexin, Cefoxitin, Cephacetril, Cephamandol-nafat, Cephapirin, Cephradin, h-Hydroxy-cephalexin, Cefaparol, Cephaloglycin und andere bekannte Penicilline und Cephalosporine oder deren Vorprodukte, wie Hetacillin, Metampicillin, 4-Acetoxyampicillin, die Acetoxymethyl-, Äthoxycarbonyloxymethyl-, Trimethylacetoxymethyl- oder

7 0 9 8 il 6 / 1 1 6 7 .

Phthalidylester von Benzylpenicillin, Ampicillin, Arnoxycillin, oder Cephaloglycin oder die Phenyl-, Tolyl- oder Indanyl-06-ester von Carbenicillin oder Ticarcillin oder dergleichen. Derartige Verbindungen werden häufig in Form eines' Salzes oder des Hydrats verwendet.

Wenn ein Penicillin oder Cephalosporin in dem Arzneimittel vorliegt, ist es natürlich nicht für eine orale Verabreichung geeignet; dann wird das Arzneimittel für eine parenterale Verabreichung angepaßt.

Das Verhältnis von der Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder dessen Salz oder Ester, wenn es in einem Arzneimittel zusammen mit einem ß-Lactam-Antibiotikum vorliegt, zu diesem ß-Lactam-Antibiotikum kann über einen weiten Bereich schwanken, beispielsweise von 10 : 1 bis 1 : 3 und vorzugsweise von 5 J 1 bis 1 i 2, beispielsweise von J3 '· 1 bis 1:1.

Die Gesamtmenge an antibakteriellen Substanzen, die in einer Einzeldosierung vorliegt, liegt gewöhnlich zwischen 50 und I5OO mg und üblicherweise zwischen 100 und 1000 mg.

Die Arzneimittel vorliegender Erfindung können zur Behandlung von Infektionen u.a. der Atemwege, des Harnsystems, der Weichteile und der Rindermastitis eingesetzt werden.

Gewöhnlich werden zwischen 50 bis J5000 mg einer erfindungsgemässen Verbindung je Tag der Behandlung verabreicht, doch ist es üblicher, zwischen 100 und 1000 mg einer Verbindung vorliegender

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Erfindung täglich zu verabreichen, beispielsweise in 1 bis 6 Dosierungen, gewöhnlich in 2 bis H- Dosierungen.

In den synergistischen Arzneimitteln vorliegender Erfindung liegen Penicilline oder Cephalosporine gewöhnlich bis zu oder ungefähr in derjenigen Menge vor, in der sie üblicherweise angewendet werden.

Besonders vorteilhafte Arzneimittel vorliegender Erfindung enthalten 150 bis 1000 mg Amoxycillin, Ampicillin oder deren Vorprodukte und 50 bis 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder deren Salz oder deren in vivo hydrolysierbaren
Ester· und insbesondere von 200 bis 500' mg Amoxycillin, Ampicillin oder deren Vorprodukte und 50 bis 25O mg einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder deren Salz oder in vivo hydrolysierbaren Ester.

Die in den Arzneimitteln vorliegenden Substanzen können gegebenenfalls als Hydrate vorliegen, beispielsweise kann man Ampicillin- trihydrat oder Amoxycillin-trihydrat einsetzen. Die
Gewichte der Antibiotika in derartigen Arzneimitteln werden
auf der Basis des aus dem Arzneimittel theoretisch verfügbaren
Antibiotikums und nicht etwa auf der Basis des Gewichts des Vorprodukts ausgedrückt.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

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Beispiel 1

3- (2-Dibenzylamino-äthyliden) -7-OXo^-OXa-l-aza-bieyclo/^, 2, O/-

heptan-2-carbonsäure-benzy!ester (e2)

- O - S - Q HN(CHj,; ·

(e 1)

CO₂CH₂C₆H₅ (e Z)

500 mg roher Benzylester des Trimethylammoniumsalzes des Clavulanylsulfats in 5 ml frisch destilliertem Dimethylformamid werden im Verlauf von 15 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 450 mg Dibenzylamin in 2 ml Dimethylformamid behandelt. Das Reak tionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 50 ml eines Gemisches aus einem Teil Äthylacetat und einem Teil Petroläther vom Siedebereich- 60 bis 8O⁰C verdünnt. Dann wird die Lösung unmittelbar an Silikagel chromatographiert. Als erstes eluiertes Produkt erhält man 84 mg des Dibenzylamino-desoxy-clavulansäure-benzylesters (e2) als hellgelbes öl. Eine nochmalige Chromatographie liefert 38 mg der reinen Verbindung (e2) als farbloses öl.

Die Herstellung der Verbindung (el) ist in der älteren Patentanmeldung P 26 16 087, bzw. in der US-Patentanmeldung 675 273 bzw..der britischen Patentanmeldung 15236/75 beschrieben.

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NMR-Spektrum in CDCl₃:S*3,OO (IH, d, J=17 Hz, 6J3-CH);

3,20 (2H, d, J=8 Hz, CH₂N); 3,52 (IH, dd, J=17 Hz, 6o(-CH); 3,57 Z¹TH, s, N(CH₂Ph)₂_7; 4,84 (IH, brei tes Triplett, J=8 Hz, olefinische CH); 5,13 (IH, breites Singulett, 3-CH); 5,25 (2H, s, CO₂CH₂Ph); 5,69 (IH, d, J=2,5 Hz, 5-CH); 7,41 (I5H, s, aromatische Protonen).

Wenn die nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellte Verbindung gegenüber bestimmten Organismen auf eine S-Lactamase-Hemmwirkung, wie sie in der BE-PS 827 926 beschrieben ist, untersucht wird, erhält man die nachstehenden I₅₀-Werte:

	ungefährer Ip-Q-Wert
Organismen	(in ug/ml)
E. coil JT4	0,02
E. cbli JTlO	0,24
Klebsiella aerogenes AE70	0,40
Staphylococcus aureus Russell	ο,οβ
Pseudomonas aeruginosa	0,14
Citrobacter mantio	0,15

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Beispiel 2
3~(2-Dibenzylamino-äthyliden)-7-0X0-4- heptan-2-carbonsäure-methylester

(e 2) (β3)

100 mg" der Verbindung (e2) in 5 ml Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur und Normaldruck 1 Stunde in Gegenwart von 50 mg lOprozentiger Palladium-Kohle hydriert. Dann filtriert man die Lösung durch Kieselgur, dampft das Lösungsmittel ab, löst den Rückstand in 10 ml Äthylacetat und extrahiert viermal mit je 10 ml Wasser. Das Wasser wird abgedampft, und man erhält eine gummiartige Substanz, die in 5 ml Methanol gelöst und dann mit überschüssigem Diazomethan bei 0⁰C behandelt wird. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und nach Chromatographieren erhält man die gewünschte Verbindung, nämlich den Dibenzylamino-desoxyclavulansäure-methylester (e3) als farblose gummiartige Substanz.

IR-Spektrum (CHCl₃) I8OO, 1755, 1700 cm"¹.

NMR-Spektrum in CDCl₃:^,94 (IH, d, J=17 Hz, 6ß-CH);

3,17 (2H, d, J=7 Hz, =CH-CH₂); 3,41 (IH, dd, J=17 Hz, J^X=2,5 Hz, 6V-CH); 3,53 (4h, s, N/CHpgH^); 3,74 (3H, s, CO₂CH₃)J 4,78 (IH, breites Triplett, J=7 Hz, ^=CH-CH₂)J 5,01 (IH, breites

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Singulett, 3-CH); 5,6O (IH, d, J=2,5 Hz, 5-CH); 7,30 (1OH, s,

in Methanol).

Beispiel 3
N-Benzyl-N^-hydroxyathylamino-desoxy-clavulansaure-benzy!ester

H CH. _ττ ■ f^H2^CH2 ^0H

· ^XCOC

f '^CO2^CH2^C6^H5 (et) (e5)

0,5 g Clavudien-benzylester in 10 ml Acetonitril werden auf 0°C gekühlt und dann mit 0,36 g N-Benzyl-2-hydroxyäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden gerührt. Dann fügt man 100 ml Äthylacetat hinzu und engt das Gemisch unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierungsmittel chromatographiert. Die Verbindung, die in einer niedrigen Ausbeute isoliert wird, besitzt ein IR-Spektrum (Plüssigkeitsfilm) von 3400 (breit, OH-Gruppe), l800 (ß-Lactara-C=O), 1740 (Ester-C=O), I7OO (C=C), 695 cm"¹ (aromatische Protonen) .

Das NMR-rSpektrum stimmt mit dem gewünschten Produkt (e5) überein.

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Beispiel 4 N-Benzyl-N-isopropylamino-desoxy-clavulansäure-benzy!ester

/Ctf(CH₃)₂

(β6)

0,5 g des Esters (e4) werden in 10 ml Acetonitril im Eiswasser gekühlt.lann fügt man unter Rühren 0,39 g (1*3 Mol) N-Isopropylbenzylamin hinzu. Dann läßt man die Temperatur des Reaktionsgemisches aus Raumtemperatur ansteigen, rührt das Reaktionsgemisch 3 Stunden, fügt dann 10Ö ml Äthylacetat hinzu und engt die Lösung unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird an Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan und Äthylacetat als Eluierungsmittel chromatographiert. Nach dem nicht umgesetzten Dien wird die Verbindung (e6) eluiert.

IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): l80^ (ß-Lactam-C=O), 1845 (Ester-C=O), 1700 (C=C), 695 cm" (aromatische Protonen).

Das NMR-Spektrum entspricht der vorstehend genannten Verbindung.

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Dibenzylamino-desoxy-clavulansäure-benzylester

■rl- ,'—'

{el) (e2)

0,8 g Dichloracetyl-clavulansäure-benzylester werden in wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und auf 0⁰C gekühlt und dann im Verlauf von 15 Minuten mit 768 üLiter (0,004 Mol) Dibenzylamin in 4 ml wasserfreiem Dimethylformamid behandelt, wobei die Temperatur auf 0 C gehalten wird. Die erhaltene gelbe Lösung wird 2,5 Stunden bei 0⁰C und dann 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. ,Dann fügt man 100 ml Äthylacetat hinzu und wäscht die Lösung dreimal mit je 25 ml Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Der Rückstand wird durch Chromatographieren an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches von fithylacetat und Cyclohexan als Eluierungsmittel mittels einer rasch verlaufenden Elution gereinigt. Ausbeute: 0,33 S·

IR-Spektrum (Film): I810, 1755, 1700 cm"¹.

NMR-Spektrum in CDClyS=2,92 (IH, J=17 Hz, 6ß-H); 3,12 (2H, d,

J=8 Hz, =CH-CH₂N); 3,38 (IH, dd, J=I7 Hz, J^X=2,5 Hz, 6o<-H); 3,46 (4H, s, N(CH₃Ph)₂); 4,72 (IH, doppeltes Triplett, J=8 Hz, -CH-CH₂)J 5,01 (IH, breites Sdngulett, CH-CO₂B₃); 5,12 (2H, s, CO₂CH₂Ph);

5,33 (IH, d, J=2,5 Hz, 5-CH); 7,22 (I5H, s, aromatischen).

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4 , * 26Α6003

Beispiel 6

Dibenzylamino-desoxy-clavulansäure-benzylester

(e 2)

4 ml

271 mg des Diens (e*l·) in/wasserfreiem Acetonitril werden im Verlauf von 5 Minuten bei O⁰C mit 197 mg Dibenzylamin in 2 ml wasserfreiem Acetonitril behandelt. Dann rührt man das Reaktionsgemisch 2 weitere Stunden bei 0⁰C und anschließend 2 weitere Stunden bei Raumtemperatur. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels ,wird der Rückstand in Ä'thylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und an Silikagel fraktioniert. Man erhält die gewünschte Verbindung (e2), die chromatographisch gereinigt wird.

Beispiel 7

N-Benzyl-9-(dl-2-hydroxypropylamino)-9-desoxy-clavulansäurebenzylester

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0,8 g Dichloracetyl-clavulansäure-benzylester in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden auf 0⁰C gekühlt und dann mit einer Lösung von 0,65 g dl-l-Benzylamino-2-propanol in wasserfreiem Dimethylformamid langsam versetzt. Das Rühren wird noch 4 Stunden bei 0⁰C fortgesetzt.

Es wird eine polare Verbindung gebildet (Dünnschichtchromatogra phie) und wie in Beispiel 5 beschrieben aufgearbeitet. Nach dem Chromatographieren erhält man 0,l6 g der gewünschten Verbindung (e8).

IR-Spektrum (Film): 3450, I8o8, 1750, 1700 cm*"·¹.

NMR-Spektrum in CDCly.<5»0,9 (3H, d, J=6 Hz,

2,32 (2H, dd, J=7 Hz, J¹=2 Hz,

); 2,97 (IH, dd, J=17,5 Hz, J^3-=I,5 Hz, 6ß-H); 3,17 (2H, d, J=7 Hz, =CH.CH₂); 3,56 (IH, dd, J=17,5 Hz, J^X=2,5 Hz, 6ofr-H); 3,48 (2H, s, N-CH₂Ph); 4,75 (IH, breites Triplett, J=7 Hz, =CH-CH₂); 5,1 (IH, s, C-3); 5,18 (2H, s, CO₂-CHPh); 5,63 (IH, d, J=2,5 Hz, 5-H); 7,21-7,3 (lOH, s, aromatische H).

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2846003

Beispiel 8

Diallylamino-desoxy-clayulansäure-benzylester

(e9)

0,4 g Dichloracetyl-clavulansäure-benzylester werden in 7 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und auf O⁰C gekühlt. Dann fügt man eine Lösung von 246 uLiter (0,002 Mol) Diallylamin in 2 ml wasserfreiem Dimethylformamid hinzu, während die Temperatur bei 0⁰C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird dann 2 Stunden bei O⁰C und weitere 15 Minuten bei 15°C gerührt. Dann gibt man ,75 ml Äthylacetat hinzu, wäscht die Lösung zweimal mit je 35 ml V/asser, trocknet sie und dampft sie ein. Mittel Säulenchromatographie an Silikagel wird eine stärker polare Verbindung isoliert . Man erhält 0,18 g eines gelben Öls.

IR-Spektrum (Film): I8o4, 1755, 1695, l640 cm"¹.

NMR-Spektrum in CDCl₃: £= 2,96 (IH, d, J=17 Hz, 6ß-H);

2,97 (4H, d, J=6 Hz, N(CH₂-CH=CH₂);

3,15 (2H, d, J=7 Hz, =CH-CH₂N<);

3,41 (IH, dd, J^X=2,5 Hz, 6o<-H);

4,68 (IH, doppeltes Triplett, J=7 Hz,

=CH-CH₂); 4,97-5,15 (5H, m, 3-CH und

N(CH₂CH=CH₂)₂); 5,13 (2H, auf breitem Multiplett überlagertes Singulett, CO₂CH₂Ph); 5.62 (IH, d, J=2,5 Hz, 5-H); • . 5,75 (2H, m, NZCH₂CH=CH₂/); 7,

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Beispiel 9
Diallylamino-desoxy-clavulansäure-p-methoxy-benzylester

(elO) (eil)

0,^6 g des Sulfats (elO) werden in 7 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und auf O⁰C gekühlt. Dann tropft man langsam Oj175 g Diallylamin in 2 ml wasserfreiem Dimethylformamid hinzu. Das Reaktionsgeinisoh wird 2 Stunden bei 0⁰C gerührt und dann wie in Beispiel 5 angegeben aufgearbeitet. Nach der Säulenchromatographie erhält man die Verbindung (eil) als gelbes öl.

Beispiel 10
9-(N,N~Dibenzylamino)-9-desoxy-clavulansäure

^ Cora r ü O

Eine Lösung von 330 mg des Benzylesters (e2) in 20 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur und Normaldruck unter Verwendung von 110 mg lOprozentiger Palladium-Kohle hydriert. Die Reaktion ist nach 15 Minuten beendet.

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Man filtriert den Katalysator ab, dampft das Piltrat ein., löst das Rohprodukt in 20 ml Äthylacetat und extrahiert fünfmal mit je 5 nil Wasser. Dann dampft man das Wasser unter vermindertem Druck ab und erhält in einer Ausbeute von 41 $ die gewünschte Verbindung (el2) als blaßgelbe gummiartige Verbindung.

IR-Spektrum: 3400 (breit), l800, 1700 (C=C), 1620 (breit) cm"¹.

Beispiel 11
N-Benzyl-N-norborn7/lamino-desoxy-clavulansäure-ben2:ylester

(e-13)

0,5 g Clavu&ien-benzylester in 10 ml Acetonitril werden bei -15°C mit 0,%8 g (JL,3 Mol) 2-(N-Benzyl)-norbornylamin behandelt. Dann läßt man die Temperatur des Reaktionsgemisches während etwa 2 Stunden auf Räumtemperatur ansteigen, läßt das Reaktionsgemisch 1 Stunde stehen, fügt dann 100 ml Äthylacetat hinzu und engt das Reaktionsgemisch ein . Der Rückstand wird einer Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan und

einer steigenden Menge Cyclohexan

Äthylacetat als Eluierungsmittel mit / unterworfen. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgedampft, und man erhält die gewünschte Verbindung (elj) als blaßgelbes öl.

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IR-Spektrum: l8O2 cm" (ß-Lactam-C=O).

NMR-Spektrum:S =0,9-3*7 (mehrere unbestimmbare Maxima).

4,65 (IH, t, CH=); 4,97 (2H, 5,1 (IH, s, 3-

Beispiel 12
9-(N,N-Dipropylamino)-9-desoxy-clavulansäure

(e<7) ' Un)

₍9-(N,N-Diallylamino)-9-desoxy-clavulansäure-benzylester (e9) wird in 10 ml Äthanol gelöst und bei Raumtemperatur und Normaldruck unter Verwendung von 70 mg lOprozentiger Palladium-Kohle hydriert. Nach dem Filtrieren durch Kieselgur dampft man das Lösungsmittel ab, löst den Rückstand in 25 ml Äthylacetat und extrahiert dreimal mit je 10 ml Wasser. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man in 85prozentiger Ausbeute die zwitterionische Verbindung (el4) als gelbe gummiartige Substanz.

IR-Spektrum (Film): 3400 (breit), 2500 (breit), 1790, 1695*

1625 cm"¹.

NMR-Spektrum in D₂0:£ = 0,83 (6H, t, J=7 Hz, N(CH₂CH₂CH₃)₂);

1,6 (4h, m, N(CH₂CH^)₂); (2,9 (5H, m, 6ß-H, N(CH₂CH₂CH₃)₂); 3,25 (IH, dd, J=l8 Hz, J¹=? Hz, 6oi-H);

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5,75 (2H, d, J=8 Hz, =CH.CH₂);

4,66 (IH, t, verdeckt durch HOD-Maximum,

=CH-CH₂); 4,95 (IH, s, -H);

5,72 (IH, d, J=3 Hz, 5-H).

Beispiel I^
9-/DL-N-Benzyl-N- (2-hydroxypropyl) -amino7-9-desoxy-clavulansäure

90 mg des 9-^L-N-Benzyl-N-(2-hydroxypropyl)-amino_7-9-desoxyclavulansäure-benzylesters (e8) in 10 ml Äthanol werden bei Raumtemperatur und bei Normaldruck unter Verwendung von 33 ^g lOprozentiger Palladium-Kohle als Katalysator hydriert. Nach J)O Minuten ist die Reaktion beendet. Dann wird der Katalysator mittels filtrieren durch Kieselgur entfernt, und das Filtrat wird eingedampft. Die erhaltene gummiartige Substanz wird in 20 ml Äthylacetat aufgenommen und die Lösung viermal mit je 10 ml Wasser extrahiert« Die wässrigen Extrakte werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält in 52prozentiger Ausbeute die gewünschte Verbindung (el5) als b]a ßgelbe gummiartige Substanz.

IR-Spektrum (Film):- 54θΟ (breit), 1790, I695, I620 cm"¹.

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Das Massenspektrum mittels Pelddesorption zeigt ein Maximum bei einem m/e-Verhältnis von 3^7, entsprechend (M+l) und ein Maximum bei einem m/e-Verhältnis von 165.(PhCH₂^HCH₂CHOHCH₃).

Beispiel

Wirksamkeit

(a) Die Verbindungen vorliegender Erfindung zeigen keine starke akute Toxizität. Beispielsweise weisen die Verbindungen der Beispiele 8 und 12 bei Mäusen ID^₀-Werte von über 500 mg/kg Körpergewicht auf, wenn sie subcutan oder oral verabreicht werden.

(b) Die Wirksamkeit der Verbindungen vorliegender Erfindung als Synergisten kann mittels üblicher Mindesthemmkonzentrations-Untersuchungen gezeigt werden, bei denen Ampicillin allein, Ampicillin + synergistische Verbindung und synergistische Verbindung allein verglichen werden. Die nachstehenden Untersuchungsergebnisse werden unter Verwendung eines Stammes Staphylococcus aureus Russell erhalten, der durch Gaben von 250 pg/ml Ampicillin bzw. 5 ug/ml der synergistischen Verbindung nicht gehemmt wird;

Verbindung des Beispiels Nr.	Mindeshemmkonzentration von Ampi cillin in /ag/ml in Gegenwart von 1 Mg/ml des Synergisten
2 1 8 10	3,12 7,8 <0,09 0,156

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Allgemeines Verfahren zur Herstellung des Sulfonats

Das nachstehende Verfahren zur Herstellung der in Beispiel 1 genannten Verbindung (el), nämlich des Trimethylaminsalzes des Sulfats des Clavulansäure-benzylesters, kann für die Herstellung analoger Ester durch Einsetzen eines geeigneten Esters der Clavulansäure für den Ester (el) angepaßt werden.

57»8 mg Clavulansäure-benzylester in 0,8 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden mit 55*6 mg eines Komplexes aus Trimethylamin und Schwefeltrioxid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Nach dem Eindampfen der Chloroformlösung wird der Rückstand mehrere Male mit Diäthyläther extrahiert, um den Clavulansäure-benzylester zu entfernen. Das in Äther unlösliche öl ist das Trimethylaminsalz des O-Sulfonats des Clavulansäure-benzylesters (el), und zwar in einer Ausbeute von 60 $>.

Beim NMR-Spektrum zeigt sich das -CH₂OSCU-Proton als Dublett bei <$= etwa 4,71 im Vergleich zu 8 = etwa 4,24 bei der Ausgangsverbindung.

Allgemeines Verfahren zur Herstellung des Dienesters

Das nachstehende Verfahren zur Herstellung des Benzylesters des Clavula-diens kann zur Herstellung anderer entsprechender Ester durch Ersetzen der Ausgangsverbindung Clavulansäure-benzylester

durch einen entsprechenden Ester der Clavulansäure angepaßt werden.

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0,2 g Clavulansäure-benzylester werden zu 6 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid und j5 ^l wasserfreiem Benzol gegeben, das O,4;5 g Diöyclohexylcarbodiimid enthält. Dann werden 0,0β9 g wasserfreie Orthophosphorsäure in 2 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Dünnschichtchromatographie zeigt einen sich schneller bewegenden Fleck, der eine blaue Fluoiöszenz bei J>66 nm zeigt. Nach dem Abfiltrieren des Dicyclohexylharnstoffes und nach Zugabe von Benzol zum FiI-trat wird die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Eine Fraktionierung an Silikagel ergibt in 71prozentiger Ausbeute ein farbloses öl. Das Dien wird als Lösung in Aceton mit einem Gehalt von 0,01 % Hydrochinon als Stabilisator aufbewahrt.

IR-Spektrum (Film): 1810, I700, 1628, I565 cm"¹.

Beispiel I5

2-(N-Benzyl)-norbornylamino-desoxy-clavulansäure-methylester

(el6) (el7)

2,9 g Natrium-clavulanat-tetrahyd'rat (el6) in 25 ml Dimethylformamid werden im Verlauf von 1 Stunde bei Raumtemperatur mit 25 ml Methyljodid behandelt. Dann fügt man 10 ml Acetonitril hinzu und dampft das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockne, um überschüssiges Methyljodid zu entfernen. Die restliche Dimethylform-

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amidlösung wird in Eis gekühlt und mit 1,5 g Phthalsäureanhydrid und 5 ml Triäthylamin versetzt. Nach 1 Stunde bei einer Temperatur unter 5°C werden zweimal je 25 ml Acetonitril zugegeben, wobei nach jeder Zugabe unter vermindertem Druck eingedampft wird. Dann fügt man 4 g 2-N-Benzylnorbornylamin hinzu und rührt das Reaktionsgemisch über Nacht bei 5°C. Dann wird der größte Teil des Dirnethylformamids unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in 100 ml eines Gemisches aus einem Teil Äthylacetat und einem Teil Cyclohexan gelöst. Die Lösung wird mit 15 g Silikagel, das für chromatographische Zwecke geeignet ist, behandelt. Dann filtriert man das Silikagel ab und engt das FiI-trat auf ein geringeres Volumen ein. Der Rückstand wird einer Chromatographie an Silikagel unter Verwendung von Äthylacetat

mit steigenden Mengen Äthylacetat und Cyclohexan als Eluierungsmittel/unterworfen. Schließlich wird die polare, einen ß-Lactamring enthaltende Substanz durch Abdampfen der Lösungsmittel aus den diese Verbindung enthaltenden Fraktionen isoliert. Man erhält 50 mg 2-(N-Benzyl)-norbornylamino-desoxy-clavuiansäure-methylester (βίγ) als gelbes Öl.

IR-Spektrum: l800 - (ß-Lactarn-C=O), I750 (Ester-C=O), 1695 cm"¹ (C=C).

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Beispiel 16
N-Benzyl-N-athylamino-desoxy-clavulansaure-benz-y !ester

0,44 g CQavuladien-benzylester in 8 ml Acetonitril werden auf -10⁰C gekühlt und mit 0,27 g N-Benzyläthylamin behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten bei einer Temperatur von -5° bis O⁰C gehalten. Dann fügt man 70 ml Äthylacetat hinzu und engt das
Gemisch auf ein geringes Volumen ein. Der Rückstand wird einer Säulenchromatographie an Silikagel unter Anwendung einer stufenweise steigenden Elution unterworfen, wobei man mit einem Verhältnis von 7 Teilen Gyclohexan und 1 Teil Äthylacetat beginnt und rasch auf 2 Teile Cyclohexan und 1 Teil Äthylacetat steigert.

Unmittelbar nach der Ausgangs verbindung wird die Verbindung in Fraktionen gesammelt. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel erhält man 4-5 mg der in der Überschrift genannten Verbindung (el8) als blaßgelbes öl.

IR-Spektrum: l803 (ß-Lactam-C=O), 1750 (Ester-C=O), I700 cm"¹ (C=C).

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Claims

.Patentansprüche

Π/ Amino-Derivate der Clavulansäure der allgemeinen Formel (II)

in der R, ein inerter organischer Rest mit bis zu 14 Kohlenstoff atomen ist und Rp einen inerten organischen Rest mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Gruppe -NR₁R₀ bis zu 22 Kohlenstoffatome aufweist, und ihre Salze und Ester.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, Formel (II), dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R₁ die nachstehende Nebenformel (a)aufweist,

in der Rh ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, Rj- ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R^ eine Pheny!gruppe darstellt, die substituiert sein kann.

3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R^ und R₁- Wasserstoffatome sind und der Rest Rg die Phenylgruppe bedeutet, die durch Halogenatome, Hydroxylgruppen

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ORIGINAL INSPEGTEd

oder Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.

4. Verbindungen nach Anspruch ~5, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest Rg die Phenyl-, Methoxyphenyl- oder die Chlorphenylgruppe ist.

5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R, die nachstehende Nebenformel (b)

■ - C - C(R₁Q)=CR₁₁R₁₂ (b)

aufweist, in der die Reste Rg bis R,, gleich oder verschieden sind, und Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind und R₁ρ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch Phenylgruppen substituiert sein kann.

6. Verbindungen nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, daß die Reste Ro, Rq, R₁₀ und R-,-, Wasserstoffatome sind und R,p ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis K Kohlenstoffatomen bedeutet.

7. Verbindungen nach Anspruch 5> dadurch gekennzeichnet, daß R,p ein Wasserstoffatom ist.

8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R₁ die nachstehende Nebenformel (c)

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■ !

- C - CHR₁₀ - CHR₁₁R₁₂ (c)

R₉

aufweist, in der die Reste Rg bis R₁₂ die bei den Ansprüchen 5 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben.

9. Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R₂ eine Gruppe der Nebenformeln (a), (b) oder (c) mit den in den Ansprüchen 2 bis 8 angegebenen Bedeutungen ist.

10. Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest Rp die nachstehende Nebenformel (d)

₃R₁₄ (d)

aufweist, in der R₁^ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und R₁h einen Alkylrest mit bis zu 14- Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch Hydroxylgruppen oder

Reste -ORi₁-, -OCOR₁₁- oder -COR₁C- substituiert, sein kann, wobei

R_1n. ein Kohlenwasserstoff rest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist. 1.5"

11. Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,

daß der Rest der Nebenformel (d) die Isopropyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 2-Acetoxyäthyl-, 2-Methoxyäthyl- oder die Äthylgruppe ist.

12. Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11,

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dadurch gekennzeichnet, daß sie die nachstehenden allgemeinen Formeln (IV) und (V) aufweisen

- N

¹CO_n -CH-A-2 ι

(IV)

(ν)

und ihre Säureadditionssalze, in der R, und R₂ die bei der allgemeinen Formel (II) angegebenen Bedeutungen besitzen, A ein Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, der durch Halogen-

4 4 4 4 atome oder Reste -OA , -OCOA , -SA oder -SOgA substituiert sein kann, wobei A ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu β Kohlenstoffatomen ist, A ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe bedeutet, die durch Halogenatome oder Reste A^ oder -OA^ substituiert sein kann, wobei A ein Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, und pP die Phenylgruppe darstellt, die durch Halogenatome oder Reste Pl oder -OA-⁵ substituiert sein kann, wobei pP ein Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist.

1^· In-vivo hydrolysierbare Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11.

1^. Phthalidyl-, Acetoxymethyl-, Trimethylacetoxymethyl-, οί-Acetoxyäthyl-, Athoxycarbonyloxymethyl- und o^-Äthoxycarbonyloxyäthylester der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) nach den Ansprüchen 1 bis 11.

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15. Eine nicht veresterte Verbindung der allgemeinen Formel (II) nach den Ansprüchen 1 bis 11.

16. Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis II in Form einer zwitterionischen Verbindung der allgemeinen Formel (VI)

(VI)

in der R₁ und R₂ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen .

17. Verbindungen der allgemeinen Formeln (VIl) bis (IX)

(VII)

12.

(VIII)

O CO₂H

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o ~ CHrj — CHp~ HZ, 2

(IX)

CO₂H

18. Dibenzylamino-desoxy-clavulansäure-benzylester.

19. Dibenzylamino-desoxy-clavulansäure-methylester.

20. N-Benzyl-N-2-hydroxyäthylamino-desoxy-clavulansäurebenzylester.

21. N-Benzyl-N-isopropylamino-desoxy-clavulansäure-benzylester.

22. N-Benzyl-(N-dl-2-hydroxypropyl)-anino-desoxy-clavulansäure-benzylester.

23. DialIylamino-desoxy-clavul_Lansäure-benzylester.

24. Diallylamino-desoxy-clavulansäure-p-methoxy-benzylester.

25. 9-Dibenzylamino-desoxy-clavulansäure.

26. N-Benzyl-N-norbornylamino-desoxy-clavulansäurebenzylester.

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ORIGINAL INSPECTED

27. 9-Di-n-propylamino-desoxy-clavulansäure.

28. 9-N-Benzyl-(N-dl-2-hydroxypropyl)-amino-desoxy-clavulan säure.

29. N-Benzyl-N-norbornylamino-desoxy-clavulansäure-methylester.

,Verfahren zur Herstellung der Amino-Derivate der Clavulansäure der allgemeinen Formel (II) sowie deren Salze und Ester nach den Ansprüchen 1 bis 29* dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel (III)

HN ζ ^x (III)

in der R, und R₂ die bei der allgemeinen -Formel (II) angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H ,O

(X)

umsetzt, in der der Rest -CO₂A eine veresterte Carboxylgruppe ist, und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Verbindung in die entsprechende freie Carbonsäure oder deren Salz überführt.

51. "Verfahren nach Anspruch JO* dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin. der allgemeinen Formel (III) gemäß Anspruch J>0 mit

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einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI)

- 0 - SO-

HN

Q¹ Q² Q³ (XI)

12 3
umsetzt, in der Q , Q und Qr zusammen mit dem Stickstoffatom

12 3

den tertiären Aminrest NQ Q Q bilden, und danach gegebenenfalls den derart gebildeten Ester in die entsprechende freie Carbonsäure oder deren Salz überführt.

Verfahren nach den Ansprüchen 30 oder 31, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel (III) gemäß Anspruch 30 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII)

- 0 - CO - CT

(XII)

umsetzt, in der Q ein organischer Rest ist, und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Verbindung in die entsprechende freie Carbonsäure oder deren Salz.überführt.

33. Verfahren nach den Ansprüchen 30 bis 32, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ester verseift.

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34. Verfahren nach Anspruch 33* dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ester in Gegenwart von Wasserstoff spaltet.

35. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Amino-Derivat der Clavulansäure der allgemeinen Formel (II) oder deren Salz oder Ester, gegebenenfalls zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder anderen Wirkstoffen.

36. Arzneimittel nach Anspruch 35* gekennzeichnet.durch einen zusätzlichen Gehalt an Penicillin oder Cephalosporin.

37« Arzneimittel nach Anspruch 36, gekennzeichnet durch einen Gehalt von I50 bis 1000 mg Amoxycillin, Ampicillin oder deren Vorprodukte und 50 bis 500 mg eines Amino-Derivats der Clavulansäure der allgemeinen Formel (II) oder deren Salz oder deren in vivo hydrolysierbare Ester.

38. Arzneimittel nach Anspruch 37* gekennzeichnet durch einen Gehalt von 200 bis 500 mg Amoxycillin, Ampicillin oder deren Vorprodukte und 50 bis 250 mg .eines Amino-Derivats der Clavulansäure der allgemeinen Formel (II) oder deren Salz oder deren in vivo hydrolysierbare Ester.

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