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DE2555626A1 - Isoclavulansaeure, deren salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents

Isoclavulansaeure, deren salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

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Publication number
DE2555626A1
DE2555626A1 DE19752555626 DE2555626A DE2555626A1 DE 2555626 A1 DE2555626 A1 DE 2555626A1 DE 19752555626 DE19752555626 DE 19752555626 DE 2555626 A DE2555626 A DE 2555626A DE 2555626 A1 DE2555626 A1 DE 2555626A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
radical
esters
compound
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19752555626
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Trefor Howarth
Irene Stirling
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beecham Group PLC
Original Assignee
Beecham Group PLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB54788/74A external-priority patent/GB1534508A/en
Application filed by Beecham Group PLC filed Critical Beecham Group PLC
Publication of DE2555626A1 publication Critical patent/DE2555626A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

"Isoclavulansäure, deren Salze und Este"·*, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate"
Priorität: 18. Dezember 1971J, Grossbritannien, Nr. "5^788/7^ 14. April 1975, Grossbritannien, Nr. 15211/75
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen mit einem ß-Lactamring, die die ß-Lactamase hemmen und auch bis zu einem gewissen Grad antibakteriell wirksam sind.
In der BE-PS 827 926 ist unter anderem die Clavulansäure der Formel O1 deren Salze und Ester beschrieben.
CO2H
CH2OK
(0)
609 82 7/0970
Diese Verbindung hemmt die ß-Lactamase und ist auch ein antibakterielles Mittel.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, deren Salze und Ester,
(I)
-N.
0" ; CHoOR
in der R ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist.
Pur R geeignet ist ein Acylrest mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist jedoch das Wasserstoffatom.
Bedeutet R einen Acylrest, so ist dieser vorzugsweise ein Rest, wie er in der Acylamino-Seitenkette der bekannten antibakteriell wirksamen Penicilline oder Cephalosporine vorkommt, z.B. ein {y-Aminoacetyl-, 0(-Aminophenylacetyl-, Ctf-Arnino-JJ-hydroxyphenylacetyl-, Phenylacetyl-, Phenoxyacetyl-, 2-Thieny!acetyl-, 3-Thienylacetyl-, OC-Hydroxyphenylacetyl-, 0(-Carboxypheny!acetyl-, (X-Carboxy-3-thienylacetyl-, 0(-Azidopheny!acetyl- oder p-Hydroxyphenylacetylrest. Bei Anwesenheit einer Aminogruppe kann diese in herkömmlicher Weise geschützt werden, z.B. durch eine Carboxybenzylgruppe.
Für den Acylrest R geeignet ist ein Rest der folgenden Formel
609827/0970
CO-CH-,1
Cl·
- R'
in der η 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder ein Phenyl- oder Phenoxyrest, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen oder ein Rest der Formel CO-R-5 ist, in der R ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.
Vorzugsweise bedeutet η 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3, R
ρ das Wasserstoffatom oder den Phenyl- oder Phenoxyrest und R
4 das Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel CO3R , in der R der Phenyl- oder Benzylrest ist.
Die Salze oder Ester der Verbindungen der Formel I, in der R ein Acylrest ist, entsprechen den Salzen oder Estern der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I, in der R das Wasserstoff atom bedeutet.
Besonders geeignete erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I sind Verbindungen der Formel II sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze und Ester.
CH2OH
(ID
609827/0 970
Geeignete Salze sind das Natrium-,' Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Aluminiumsalz und herkömmliche substituierte Ammoniumsalze.
Besonders geeignete Salze der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel II sind Salze der Formel III
J>
«V^
(in)
co« rf»
A.
in der M ein Natrium-oder Kaliumion ist.
Diese Salze können Hydrate bilden.
Besonders zweckmässige erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I sind Verbindungen der Formel IV
(IV)
CH2OH
in der A ein inerter organischer Rest mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen ist.
Für A geeignet sind Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder Aryl-
z.B.
alkylreste, die gegebenenfalls mit/mindestens einem Halogenatom,
609827/0970
. · vorzugsweise
einem Alkoxy-j Acyloxy- oder Aryloxyrest mit/bis zu 7 Kohlenstoffatomen-oder mit mindestens einer Hydroxyl- oder Nitrogruppe oder gegebenenfalls substituierten Aminogruppe substituiert sind.
Beispiele- für A sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, geradkettige oder verzweigte Butyl-, Pentyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl- Undecyl-, Dodecyl-, Vinyl-, Allyl-, Butenyl-, Cyclopropyl-jCyQlobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclohexenyl-, Cyclohexadienyl-, Methylcyclopentyl-, Methylcyclohexyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Phenyläthyl-, Naphthylmethyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Propinyl-, Tolyl-, 2-Chloräthyl-, 2,2,2—Trichloräthyl-, 2,2,2—Trifluoräthyl-, Acetylmethyl-, Benzoylmethyl-,2~Methoxyäthyl-,2-Dimethylaminoäthyl-, 2-Doäthylaminoäthyl-, 2-Piperidinoäthyl-, 2-Morpholinoäthyl-, 3-Dimethyl-
aminopropyl-, p-Chlorbenzyl-j.p-Methoxybenzyl-i p-Nitrobenzyl-, p-Brombenzyl-, m-Chlorbenzyl-, D-Methoxynaphthyl-2-methyl-, p-Chlorphenyl- oder p-Methoxyphenyl-Reste.
Bevorzugt sind Reste der Formeln a bis d
A2 - X ^ CO - A3 (a)
CH-Z
Ii - (b)
- CHA4A5 (c)
609827/0970
in denen A. das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe j A„ das Wasserstoffatom oder ein Alkylrest, mit. 1, bis 1I. Kohlenstoff atomen, ein Phenyl- oder Benzylrest, A ein niederer Alkyl-, Aryl- oder C-^-Arylalkylrest, X das Sauerstoff- öder Schwefelatom, Z'ein " divalehter organischer Rest, A. das Wasserstoff atom oder ein·-,.;- '· inerter-Arylrest, A ein inerter Ärylrest,,A^ ein Kohlenwasser-. Stoffrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom oder'einem' niederen Alkyl- oder: Acylrest oder mit einer niedrig verätherten oder acylierten . "■ Hydroxylgruppe substituiert ist.
In den Formeln a bis d bevorzugt für A-. ist das Wasserstoff atom,' für Α- das Wasserstoffatom oder-der Methylrest, für A, der Methyl-, tert«-Butyl- oder Phenylrest, für X das Sauerstoffatom, für Z der Äthylen- oder Äthenylrest oder ein Rest der nachstehenden Formeln
OCH,
für Aj, und A1. je der Phenyl-, Tolyl-, Halogenphenyl- oder Methoxyphenylrest und für A^ ausserdem das Wasserstoffatom und für Ag ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit mindestens einem Chlor-, Brom- oder Jodatom, einem Trifluormethyl-, tert.-Butyl-, Methoxy-, Acetyl-, Benzoyl- oder Acetoxyrest substituiert ist.
Für A in Formel IV besonders bevorzugt sind .Reste der Formeln e und f
-C-O-CO-A9 . (e)
A8
" fl2 ' (f)
Alö~ C -
609827/0970
in denen A7 das Wasserstoff atom o'der der Methylrest, Aq das Wasserstoffatom, der Methyl-, Äthyl- oder Phenylrest, A ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Phenyl- oder Benzylrest, A _ der Äthylen-, Äthenyl-, o-Phenylen-, 4,5-Dimethyl-o-phenylen- oder 4,5-Dimethoxy-o-phenylenrest, A11 und A12 je das Sauerstoff- oder Schwefelatom sind.
In den Formeln e und f ist Ag vorzugsweise das Wasserstoffatom, A_ der Methyl-j Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Phenylrest, A _
der o-Phenylen- oder 4,5-Dimethoxy-o-phenylenrest, A . und A _ je das Sauerstoffatom.
Ester der Verbindungen der Formel I, in denen der Esterrest in die freie Carboxylgruppe oder deren Salz umgewandelt werden kann, sind wichtige Zwischenverbindungen bei der Herstellung der Verbindungen der Formel II oder deren Salz.
Besonders geeignete erfindungsgemässe Verbindungen sind Verbindungen der Formel V
.La
(V)
σ ;. Ck2OR
in der R wie in Formel I definiert und der Rest CO-R ein Esterrest ist, der durch Hydrierung leicht in die freie Carbonsäuregruppe oder deren Salz umgewandelt werden kann.
609827/0370
5
Für R geeignet ist der Benzyl-, 'Naphthylmethyl-, Benzhydryl-, Trityl-, 4-Brombenzyl-, 3,lJ-Dimethoxybenzyl-, 6-Methoxy-2-naphthylmethyl-, ^,^-Dimethoxybenzhydryl- oder 2-Nitrobenzylrest.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, deren Salze oder Ester, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel VI, deren Salz oder Ester, isomerisiert;
H CH2OR
(VI)
CO2H
in der Rein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist.
Vorzugsweise führt man das erfindungsgemässe Verfahren mit einer Verbindung der Formel VI durch," in der R das Wasserstoffatom bedeutet.
Die Isomerisierung der Verbindung der Formel VI erfolgt im allgemeinen mit einem Übergangsmetall-Katalysator in Gegenwart von Wasserstoff.
Wird die Isomerisierung mit einem Ester der Verbindung der Formel VI durchgeführt, in der der Esterrest ein Rest der
609827/0970
Formel CO3R5 ist, der gemäss Formel V definiert ist, so erhält man oft als Endprodukt eine Verbindung der Formel I oder deren Salz.
Ein besonders geeignetes erfindungsgemässes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II oder deren Salz ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
P CH2OH
N / (VII>
in der R wie in Formel V definiert ist, mit einem übergangs-
in Berührung bringt/ metall-Katalysator in Gegenwart von Wasserstoff /
wobei man zur Herstellung eines Salzes der Verbindung der Formel II die Reaktion in Gegenwart einer Base durchführt.
Als Übergangsmetall-Katalysator besonders geeignet ist Palladium, z.B. lOprozentiges Palladium auf Kohle.
Bei der erfindungsgemässen Isomerisierung beträgt das Gewichtsverhältnis von Übergangsmet all-Katalysator zu Verbindung der Formel VI oder VII im allgemeinen unter 1:3, z.B. 1:2,5 bis 1:3. Im Gewicht des übergangsmetall-Katalysators ist auch das Gewicht des für den Katalysator notwendigen Trägers enthalten.
B09827/097Ö
Wird die Reaktion mit 1 Atmosphäre Wasserstoff durchgeführt, so 'ist sie normalerweise in weniger als 10 Stunden beendet. Besonders lange Reaktionszeiten sollten vermieden werden, da sie zu einer unerwünschten Reduktion der exocyclischen Doppelbindung der Verbindung der Formel I oder II führen.
Die Isomerisierung erfolgt bei nicht extremen Temperaturen, z.B. bei -20 bis 10C0C, wie -5 bis 40°C, insbesondere bei 0 bis 200C.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie niedere Alkanole, z.B. Äthanol, niedersiedende Halogenkohlenwasserstoffe , z.B. Chloroform oder Dichlormethan, oder Äther, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formeln VI und VII werden nicht immer vollständig in die entsprechenden Verbindungen der Formeln I oder II umgewandelt, man erhält oft ein Gleichgewichtsgemisch von Verbindungen der Formeln VI und I oder VII und II. Diese Gemische werden gegebenenfalls in herkömmlicher Weise,ζ .B. durch Chromatographie, getrennt.
Die Erfindung betrifft ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, deren Salze oder Ester, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel VI, deren Salz oder Ester, durch UV-Bestrahlung isomerisiert.
609827/097ü
- Il -
Diese UV-Bestrahlung erfolgt am besten mit einem Benzylester einer Verbindung der Formel VI, z.B. mit dem Benzylester der Verbindung der Formel VI, in der R ein Wasserstoffatom ist.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem entgasten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Tetrachlorkohlenstoff oder Acetonitril, in einer inerten Atmosphäre, wie Argon oder Stickstoff, durchgeführt. Im allgemeinen erfolgt die Isomerisierung bei Raumtemperatur, man kann jedoch jede nicht extreme Temperatur verwenden, z.B. -20 bis 80 C, obwohl mittlere Temperaturen, z.B. 0 bis 300C, bevorzugt werden.
Man kann dem Gemisch in herkömmlicher Weise einen Photosensibilisator, wie Dibenzyl, Jod, Acetophenon oder Benzophenon, zusetzen.
Zur photοIytischen Isomerisierung der Verbindung der Formel VI kann man ein weites oder enges UV-Spektrum verwenden. Es wurde festgestellt, dass Hanovia-Quecksilberlampen mittleren oder niedrigen Drucks zufriedenstellende Ergebnisse geben. Man kann diese Lampen mit einem wassergekühlten Mantel aus Quarz oder Glas versehen.
Bei der Bestrahlung der Verbindung der Formel VI mit UV-Licht erhält man häufig ein Gemisch der Verbindung der Formel I, mit Ausgangsmaterial und anderen Verbindungen. Dieses Gemisch kann man in herkömmlicher Weise, z.B. durch Chromatographie, trennen. Säulenchromatographie, z.B. mit Kieselgel und Äthylacetat/Cyclo·
609827/0070
hexan als Eluiermittel, ist im allgemeinen für die Abtrennung , der Verbindungen der Formel I geeignet.
Die Carbonsäuregruppe in Stellung 2 der Verbindung der Formel I kann in herkömmlicherweise in eine andere Carbonsäuregruppe umgewandelt werden. Eine freie Carbonsäuregruppe in Stellung 2 kann daher durch Umsetzen mit einem Alkohol der Formel AOH, in der A wie in Formel IV definiert ist, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Umsetzen mit einer Diazoverbindung, z.B. Diazomethan, in einen Ester umgewandelt werden. Durch Behandeln mit einer Base, z.B. Natrium- oder Kaliumbicarbonat, kann man diese freie Carbonsäuregruppe in ein Salz umwandeln.
Auch ein Salz der Verbindung der Formel I kann in einen Ester durch herkömmliche nucieophile Substitution umgewandelt werden, d.h. durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel AQ., in der A wie in Formel IV definiert und Q ein leicht abspaltbarer Rest,
/Methylsulfonylwie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, ein / oder Tolylsulfo-
nylrest;ist.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I, in der R ein Acylrest ist, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I, in der R ein Wasserstoffatom ist, durch herkömmliche Acylierungsreaktionen hergestellt werden, z.B. durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel ROH, in der R ein Acylrest ist. Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid. Geeignete
609^27/0970
Acylierungsreaktionen sind in der GB-Patentanmeldung 45738/74 beschrieben.
Die Erfindung betrifft ferner Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I, deren Salz oder Ester, als Wirkstoff in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gekennzeichnet sind.
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate werden im allgemeinen an Menschen und Säugetiere verabreicht, z.B. in herkömmlicher Weise zur Behandlung von Infektionen der Harnwege, des Respirationstraktes und der Weichteile sowie zur Behandlung der Otitis media und Mastitis.
Geeignete Formen der erfindungsgemässen Arzneipräparate sind Tabletten, Kapseln, Cremes, Sirups, Suspensionen, Lösungen,Trockenpräparate und sterile Formen, die für Injektionen oder Infusionen geeignet sind.
Als pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel geeignet sind Bindemittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel und Zerfallhilfsmittel.
Die Verbindungen der Formel I, deren Salze oder Ester, können in den erfindungsgemässen Arzneipräparaten als einziger therapeutischer Wirkstoff vorliegen oder zusammen mit anderen therapeutischen
60 88 27/0370
/einem
Mitteln, wie ^ Penicillin oder Cephalosporin. Geeignete Penicilline oder Cephalosporine, die in das erfindungsgemässe Arzneipräparat einverleibt werden können,sind Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Carbenicillin, Methicillin, Propicillin, Hetacillin, Ampicillin, Amoxycillin, Ticarcillin, Cephaloridin,
Cefoxitin, Cephalothin, Cephalexin, Cephamandol, Cephaloglycin,/ Cefuroxim und in-vivo-hydrolysierbare Ester dieser Verbindungen, wie der Phenyl- und Indanylester von Carbenicillin und Ticarcillin, der Acetoxymethylester von Benzylpenicillin und der Trimethylacetoxymethyl- und Phthalidylester von Ampicillin und Amoxycillin.
Ist im erfindungsgemässen Arzneipräparat noch ein Penicillin oder Cephalosporin vorhanden, so beträgt das Verhältnis von Verbindung der Formel I zu Penicillin oder Cephalosporin 10:1 bis 1:3, z.B. 5:1 bis 1:2, insbesondere 3:1 bis 1:1. -
Die Gesamtmenge an antibakteriellen Mitteln in einer Einzeldosis beträgt im allgemeinen 50 bis 1500 mg, insbesondere 100 bis 1000 mg. Injektionen oder Infusionen können jedoch grössere Mengen an Wirkstoff enthalten, z.B. 4 g oder mehr.
Im allgemeinen beträgt die tägliche Dosis an erfindungsgemässem Arzneipräparat 50 bis 6000 mg, insbesondere 500 bis 3000 mg. Bei schweren Körperinfektionen oder Infektionen eines besonders schwer beeinflussbaren Organismus können in Übereinstimmung mit der klinischen Praxis höhere Dosen verwendet werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
609827/09
Beispiel 1
CH2OH
CO2CH2COC6H5
(D
h-o
CHpOH CO2CH2COC6H5
(2)
(D
Eine verdünnte Lösung von Clavulansäure-phenacylester (1) in trockenem Benzol wird in einem Quarzgefäss mit einer 450 Watt Hanovia-Quecksilberlampe mittleren Drucks 3 Stunden unter Stickstoff schutz bestrahlt (Lampe von Engelhard Hanovia Lamps,Bath Road, Slough ,Buckinghamshire, England. Das Lösungsmittel wird, entfernt, der Rückstand wird dünnschichtchromatographiert. Man erhält zwei Komponenten, die durch Chromatographie über Kieselgel getrennt werden. Die polarere Komponente wir spektroskopisch untersucht, sie ist mit dem Ausgangsmaterial identisch. Die weniger polare Komponente wird durch Hochdruck-Flüssigchromatographie untersucht, sie besteht aus einem Gemisch von zwei Verbindungen, die durch präparative Hochdruck-Flüssigchromatographie getrennt werden. Die zweite eluierte Verbindung ist ein farbloses öl und hat gemäss der Spektroskopie die Struktur (2).
IR (Film): 3^80, 1790, 1750, I69O cnf1.
NMR /(CDCl3): 3,02 (IH, dd, J=17Hz, Jf=lHz, 6ß-H); 3,52 (IH, dd, J=17Hz, J'=3Hz, 6θς-Η); 4,27 (2H, d, J=9Hz, CH0OH); 5,43 (IH, s, CHCO-R); 5,48 (IH, m, 1CHCH0OH); 5,52 (2H, s, CHnCOPh); 5,73 (IH,
609827/0970
dd, J=3Hz, J«=lHz, 5-H) und 7,7 (5H, m, aromatisches Proton)
Beispiel 2
CH2OH
CO2CH2C6H5
(3)
h*>
ι I
1H2OH
CO2CH2C6H5
Eine Lösung von Clavulansäure-benzylester (3) in trockenem Benzol wird unter St5ckstoffschutz in einem Quarzgefäss mit einem Hanovia photo chemischen "Reading Reactor" bestrahlt. Man erhält Isoclavulansäure-benzylester (4) als farbloses öl in einer Ausbeute von 40 % nach der Säulenchromatographie·. Die Lampe ( von Engelhard Hanovia Lamps, Bath Road, Slough, Buckinghamshire, England) enthält zwei Niederdruck-UV-Lampen mit 45 Watt, jede mit einem Energiemaximum bei 254 nm·
IR (CH2Cl2): 3550, 1795, 171IO, 1685 cm"1.
NMR(Z(CDCl ): 1,85 (IH, s, CH2OH); 2,98 (IH, dd, J=17Hz, J'=lHz,
6ß-H); 3,45 (IH, dd, J=17Hz, £·=2,5Ηζ, 6<χ-Η); 4,05 (2H, d, J = 7Hz, CH2OH); 5,18 (2H, s, CH2CgH); 5,32 (IH, s, CHCO2CH2C6H5);
5,35 (IH, m, durch ein Signal bei 5,32 verdunkelt, CHCH2OH);
5,63 (IH, dd, J=2,5Hz, J'=lHz, 5~H); 7,36 (5H, s, aromatisches Proton). Das Massenspektrum des Produkts zeigt ein Molekularion bei m/e = 289,09^9 (berechnet für C 15 H 15 NO5: 289,0950).
609827/0970
Beispiel 3
CH2OH
H ι
-N
CH2OH
ff
-O,
CH2OH
(3)
1CO2CH2C6H4Br
(5)
CO2CH2C6H4Br
(6)
94 mg Clavulansäure-benzylester (3) in 8 ml Äthanol werden in Gegenwart von 30 mg lOprozentigem Palladium auf Kohle und 28 mg Natriumhydrogencarbonat 60 Minuten hydriert. Der Katalysator wird abfiitriert m^ Wasser und Äthanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft. Der Rückstand wird in 2,5 ml trockenem Dimethylformamid, das 245 mg p-Brombenzylbromid enthält, gelöst und bei Raumtemperatur 2 Stunden stehengelassen. Die Lösung wird über Kieselgel mit Äthylacetat/Hexan im Verhältnis 1:1 und schliesslich mit Äthylacetat als Eluiermittel fraktioniert. Die Fraktionen 16 bis 19 werden eingedampft, man erhält 11 mg Isoclavulansäure-p-brombenzylester/als dünne Stäbchen, Fp. 134 bis 134,5°C (aus Methylenchlorid/Tetrachlorkohlenstoff). Die Fraktionen 21 bis 24 werden eingedampft, man erhält 52 mg Clavulansäure-p-brombenzylester(6) als Nadeln, Fp. 103 bis 1040C (aus Methylenchlorid/Tetrachlorkohlenstoff).
Die Strukturen und die absolute Stereochemie der beiden Produkte (5) und (6) werden durch Röntgenstrahlanalyse bestätigt .
609827/097J
Beispiel
-O
-N-
(7)
CH„OH
si. £.
H ι ι
-N-
j CH2OH
CO2CH2C6H5Br
(5)
19j5 mg Isoclavulansäure-natriumsalz (7) werden 3 Stunden mit 22,5 mg p-Brombenzylbromid in trockenem Dimethylformamid behandelt. Nach dieser Zeit zeigt die DünnschichtChromatographie mit Butanol/Äthanol/Wasser im Verhältnis von 16:4:73 dass die Reaktion fast vollständig ist. Das Lösungsmittel wird unter ver mindertem Druck entfernt, der Rückstand wird über Kieselgel mit Äthylacetat/Cyclohexan im Verhältnis 1:1 chromatographiert. Man erhält 1*1,5 mg des gewünschten Produkts (5), Pp. 132 bis 0
Beispiels
-0
CiH^CHCO9H 6 5, 2 __^
CH2OH
CO2CH2C6H5
CO2CH2C6H5
0'
CH2OCCHC6H5
CO2CH2C6H5
(4)
(8)
609827/0970
255S626
82 mg Isoclavulansäure-benzy!ester (4) werden in trockenem Methylenchlorid gelöst und mit J6 mg Phenylmalonsäure-monobenzylester versetzt. Die Lösung wird auf 00C abgekühlt und mit 57,7 mg Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 0 C gerührt und dann bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Das Gemisch wird filtriert, das Piltrat wird eingeengt. Man erhält das Rohprodukt (8), das durch Fraktionierung über Kieselgel und Gradientenelution mit Äthylacetat/Cyclohexan gereinigt wird. Ausbeute;42 mg (32 % ) eines gummiartigen farblosen Produkts (8).
IR (Film): 1805, 171IS, 1695 cm"1.
NMR (^ (CDCl,): 2,95 (IH, dd, J = 17Hz, J'=lHz, 6ß-H); 3,42 (IH,
j —* —*
dd, J=17Hz, Jf=3Hz, 6(X-H); 4,57 (2H, m, C=CHCH0); 4,59 (IH, s, OCOCHPh); 5,08 (2H, s, CHPhCO2CH2Ph);. 5,12 (IH, m, verdunkelt, C=CHCH0); 5,14 (2H, s, NCHCO-CHnPh); 5,35 (IH, bs, NCHCO.CH^C.H^);
— c. c.—~"a c ά υ J>
5,63 (IH, dd, J=3Hz, Jf=lHz, 5-H) und 7,28 (15H, s,aromatisches Proton), Molekulargewicht (Massenspektrometrie): 541..
Beispiel 6
CH2OH CO2CH2C6H5
(4)
(7)
CH2OH
609827/0970
Ein Gemisch von 60 mg Isoclavulahsäure-benzylester, 17»6 mg Natriumhydrogencarbonat und 20 mg lOprozentigem Palladium auf Kohle wird bei 200C und einer Atmosphäre Wasserstoffdruck Minuten hydriert. Nach dieser Zeit zeigt die Dünnschichtchromatographie mit Athylacetat/Cyclohexan im Verhältnis 1:1, dass die Reaktion vollständig ist. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Piltrat und die vereinigten Waschwasser werden eingedampft. Der Rückstand wird zweimal mit Äthanol gewaschen und eingedampft, dann mit Aceton gewaschen und eingedampft und schliesslich mit Aceton/Äther behandelt. Man erhält 30 mg Isoclavulansäurenatriumsalz (7) als weissliches Pulver.
NMR(Z(D2O): 3,10 (IH, d, J=17,5 Hz, 6ß-CH); 3,64 (IH, dd, J=17,5Hz, J'=3,0Hz); 4,18 (2H, d, J=7,5Hz, CH2OH); 5,22 (2H, m, =CH-CH2OH, 3~CH); 5,86 (IH, d, J=3,0Hz, 5-CH).
Die minimalen Hemmkonzentrationen, angegeben in jig/ml, von Isoclavulansäure-natriumsalz,Ampicillin und Kombinationen von Isoclavulansäure-natriumsalz mit Ampicillin gegen gewisse ß-Lactamase produzierende Organismen sind in der Tabelle zusammengefasst. Die Ergebnisse wurden durch Mikrotitration einer 1/500-Impfung einerüber Nacht kultivierten Brühe erhalten.
609827/0970
Tabelle
Minimale Hemmkonzentration, angegeben in μκ/ml, von Isoclavulansäure, Ampicillin und Gemischen dieser Verbindungen Regen Staphylococcus aureus Russell und Klebsiella aerogenes EJO
CD O (O OO K)
Organismus Verbindungen Ampicillin
(ug/ml)		 Ampicillin +
1 jig/ml Iso-
clavulansäure-
natriumsalz		 Ampicillin +
5 jag/ml Iso-
clavulansäure-
natriumsalz		 Ampicillin +
20 jig/ml Iso-
clavulansäure-
natriumsalz		 Isoclavulan
säure -
natriumsalz
(>ig/mi;
Staphylococcus
aureus Russell
Klebsiella
aerogenes E70		 500
500		 3,9
15,6		 0,78
12,5		 0,39
6,2		 125
500
KJ cn cn CTi cn Nj CD
-N
Beispiel 7
C6H5CH2OCONHCH2Co2H
Ή20Η
CO2CH2C6H5
2OOCH2
(9) COpCH2C6H5
!C7OCHoCiH
120 mg Isoclavulansäure-benzylester (4) werden mit 84 mg Benzyloxycarbonylglycin, 32 mg Pyridin und 82 mg Dicyclohexylcarbodiimid in Methylenchlorid bei 00C versetzt. Die Lösung wird über· Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Durch
Chromatographie über Kieselgel erhält man das gewünschte Produkt (9) als farbloses gummiartiges Produkt in 72prozentiger Ausbeute.
IR (Film): 3370, l8l0, .1700-1760, 1665 cm"1.
NMR(Z(CDCl3): 3,02 (IH, dd, J=17,5Hz, J'=lHz, 6ß-H); 3,49 (IH,
dd, J=17,5Hz, J'=3Hz, 6c\-H); 3,9 (2H,d, J=6Hz,
; 4,67
(2H, m, C=CH. CH2 ),· 5,14 (2H, s, NCHCO2CH2Ph); 5,21 (2H, s,
NHCOCH2C6H5); 5,46 (IH, bs, NCH.CO2CH2CgH5); 5,72 (IH, dd, J=3Hz, J'=lHz, 5-H); 7,38 (1OH, s, aromatisches Proton).
609827/0970

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    '1J Verbindungen der Formel I und deren Salze oder Ester
    (D
    ' CH2OR-COoH
    in der R ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel II und deren pharmakologisch verträgliche Salze und Ester.
    (II)
    CHnOH
    3. Verbindungen nach Anspruch 1, Formel I, in der R ein Acylrest mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen ist.
    1I. Verbindungen nach Anspruch 1 und 3* dadurch gekennzeichnet, dass R ein Acylrest der folgenden Formel ist
    609 8 27/0070
    CO-CH- (CH_) 2 η
    in der η 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, R ein
    Wasserstoffatom, der Phenyl- oder Phenoxyrest, R ein Wässerig 4 stoffatom oder ein Rest der Formel COpR ist, in der R den
    Phenyl- oder Benzylrest bedeutet.
    5. Salze nach Anspruch 1 der Formel III
    in der M ein Natrium- oder Kaliumion ist
    6. Ester nach Anspruch 1 der Formel IV
    -0
    (III)
    (IV)
    in der A ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder Arylalkylrest ist, der gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom, Alkoxy-, Acyloxy- Oder Aryloxyrest mit bis zu 7 Kohlenstoff-
    6098 2 7/0970
    atomen oder mindestens einer Hydroxyl- oder Nitrogruppe oder gegebenenfalls substituierten Amin-ogruppe substituiert ist.
    7. Ester nach Anspruch 1 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass A der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, geradkettiger oder verzweigter Butyl-, Pentyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Vinyl-, Allyl-, Butenyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclohexenyl-, Cyclohexadienyl-, Methylcyclopentyl-, Methylcyclohexyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Phenyläthyl-, Naphthylmethyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Propinyl-, Tolyl-, 2-Chloräthyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, 2,2,2-Trifluoräthyl-, Acetylmethyl-, Benzylmethyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Dimethylaminoäthyl-, 2-Diäthylaminoäthyl, 2-Piperidinoäthyl-, 2-Morpholinoäthyl-, 3-Dimethylaminopropyl-, p-Chlorbenzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, p-Brombenzyl-, m-Chlorbenzyl-, 6-Methoxynaphthyl-2-methyl-, p-Chlorphenyl- oder p-Methoxyphenyl-Rest ist.
    8. Ester nach Anspruch 1 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass A ein Rest der Formeln a bis d ist
    CHA2 - 0 - CO - A3 (a)
    - CH- - Z
    - CHA4A5 (c)
    609827/0970
    in denen A„ ein Wasserstoffatom oder der Methylrest, A, der Methyl-, Butyl- oder Phenylrest, Z der Äthylen-, Äthenyl-, o-Phenylen- oder 4,5-Dimethoxy-o-phenylenrest,' A^ und A5 je ein Phenyl-, Tolyl-, Halogenphenyl- oder Methoxyphenylrest
    und Ah ausserdem ein Wasserstoffatom /und Ag ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls mit mindestens einem Chlor-, Brom- oder Jodatom, einem Trifluormethyl-, tert.-Butyl-, Methoxy-, Acetyl-, Benzoyl- oder Acetoxyrest substituiert ist.
    9. Ester nach Anspruch 1 der Formel V
    ■ I
    0 ; CH2OR CO2R5
    in der R nach Anspruch 1 definiert und R ein Benzyl-, Napthylmethyl-, Benzhydryl-, Trityl-, 4-Brombenzyl-, 3,k-Dirnethoxybenzyl-, 6-Methoxy-2-naphthylmethyl- oder 4,4-Dimethoxybenzhydryirest ist.
    10. Ester nach Anspruch 1 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass R das Wasserstoffatom ist.
    11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VI, deren Salz oder E'ster isomerisiert,
    609827/0970
    CH2OR
    (VI)
    in der R ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist, und gegebenenfalls in herkömmlicher Weise den Carbonsäurerest in Stellung 2 in einen anderen Carbonsäurerest und/oder Rest R in einen anderen Rest R umwandelt.
    12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isomerisierung durch Kontaktieren der Verbindung· der Formel VI mit einem Übergangsmetall-Katalysator in Gegenwart von Wasserstoff durchführt.
    13. Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung von Verbindungen der Formel II oder deren Salz, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VII
    CH2OH
    (VII)
    609827/0970
    in der R nach Anspruch 9 definiert ist, mit einem Übergangsmetall-Katalysator in Gegenwart von Wasserstoff in Berührung bringt, wobei man zur Herstellung eines Salzes der Verbindung der Formel II die Reaktion in Gegenwart einer Base durchführt.
    Ik. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isomerisierung durch UV-Bestrahlung der Verbindung der Formel VI durchführt.
    15. Verfahren nach Anspruch 11 und I1J, dadurch gekennzeichnet, dass man den Benzylester der Verbindung der Formel VI be- -.-. strahlt.
    nach Anspruch 11 .
    16. Verfahren/zur Herstellung der Verbindungen der Formel I,
    in der R ein Acylrest ist, dadurch gekennzeichnet,'dass man eine Verbindung der Formel I, in der R das Wasserstoffatom ist, deren Salz oder Ester, in herkömmlicher Weise acyliert.
    nach Anspruch 11
    17. Verfahren/zur Herstellung der Ester der Verbindungen der
    Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I oder deren Salz in herkömmlicher Weise verestert.
    18. Arzneipräparate,gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 10 als Wirkstoff in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/ oder Verdünnungsmitteln.
    19· Arzneipräparat nach Anspruch l8, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an einem Penicillin oder Cephalosporin.
    609827/0970
    20. Arzneipräparat nach Anspruch 18 und 19} dadurch gekennzeichnet, dass es als ß-Lactam-Antibiotikum Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Carbenicillin, Methicillin, Propicillin Hetacillin, Ampicillin, Amoxycillin, Ticarcillin, Cephaloridin,
    Cephaloglycin, Cefuroxim Cephalothin, Cephalexin, Cefoxitxn,/Cephamandol, den Acetoxymethylester von Benzylpenicillin, den Trimethylacetoxymethyl- oder Phthalidylester von Ampicillin oder Amoxycillin oder den Phenyl- oder Indanylester von Carbenicillin oder Ticarcillin enthält.
    21. Arzneipräparat nach Anspruch 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von Verbindung der Formel I, deren Salz oder Ester, zum ß-Lactam-Antibiotikum 5:1 bis 1:2 beträgt.
    22. Arzneipräparat nach Anspruch 18 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Gesamtmenge an antxbakteriellen Mitteln pro Dosiseinheit 100 bis 1000 mg beträgt.
    609827/0970
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2747599A1 (de) * 1976-10-25 1978-04-27 Glaxo Lab Ltd Clavulansaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen

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