DE2740041A1 - Dioxanderivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Description

• Dioxanderivate und Verahren zu deren Herstellung.
• Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Dioxanderivate der allgemeinen Formel worin R ein Wasserstoffatom, den Acylrest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Monocarbonsäure, insbesondere den Acylrest einer gesättigten oder ungesättigten Fettsäure mit etwa 16 bis 22 Kohlenstoffatomen oder den Acylrest einer phemakologisch unbedenklichen aromatischen, sraliphatischen, cycloaliphatischen oder heterocyclischen Carbosäure, insbesondere den Furoyl-(2)-rest, den Benzyolrest, den Nicotinoylrest, den Campheroylrest, den α-Bromisoranyleriaroylrest oder den Carbamoylrest bedeutet, Beispiele für geeignete gesättigte Fettsäuren sind Stearinsäure, Palmitinsäure, Arachinsäure, Nargarinsäure und Behensaure.
• Beispiele für geeignete ungesättigte Fettsäuren sind Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure und Rizinolsäure sowie Pnlmitölsäure, Petrosilinsaure und Erucasäure.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Psychopharmaka wertvoll. Sie besitzen insbesondere gedächtnisstimulierende Eigenschaften, d.h. sie dienen zur Verbesserung der Merkfähigkeit und des Lernvermögens.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aus Öl, das aus den Samen von Celastrus paniculatus ausgepreßt wurde, gewonnen werden. Dieses Öl wird in asiatischen Ländern und in Indien hauptsächlich als Brennöl verwendet, allerdings gilt das Öl in der Volksmedizin auch als mildes Nervinum.
• Die Verbindungen können dadurch erhalten werden, dan man kalt gepreßtes fettes Samenöl von Celastnus paniculatus mit o,5 N, gegebenenfalls alkoholischer Enlil.auge oder Natronlauge verseilt, darauf ansäuert und mit Äther nusschüttelt, aus der wässrigen, die Dioxanverbindungen enthaltenden Phase das Wasser verdampft und aus dem Rückstand in an sich bekannter Weise das geminschte Produkt gewinnt, wobei, wenn R der Formel ein Wasserstoffatom bedeutet, die Verbindung durch Destillation aus dem Rückstand erhalten wird, und wenn R der Formel die vorstehend angegebenen Acylreste bedeutet, die gewünschten Verbindungen durch Destillation aus dem Rückstand und anschließendes Verestern der Verbindungen oder erst Verestern des Rückstandes und anschließende Destillation des veresterten Produktes gewonnen werden.
• Die Verseifung des Öles mit o,5 N, gegebenenfalls alkoholischer Kalilauge oder Natronlauge erfolgt meist bei 80 bis 100° C, wobei im Wasserbad gearbeitet wird.
• Zum Ansäuern kann Jede geeignete Säure verwendet werden.
• Vorzugsweise wird l N Salzsäure verwendet. Die Überführung des freien Alkohols in die entsprechenden gewiinschten Ester erfolgt nach an sich bekannten Verfahren, z.B. nach Schotten-Baumann unter Verwendung der entsprechenden Acylhalogenide in Gegenwart verdünnter Alkalien oder eines tertiären Amins oder anderen üblichen Veresterungsverfahren.
• Die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen können auch auf synthetischem Wege hergestellt werden.
• Das synthetische Verfahren zur Herstellung der Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man 1,1-Dimethylglycerin in an sich bekannter Weise mit Paraformaldehyd oder einem seine Diacetale umsetzt, das erhaltene Isomerengemisch trennt und gegebenenfalls die dabei erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Ester iiberfiihrt.
• Dic Umsetzung wird meist ohne Lösungsmittel bei Temperaturen von 150 bis 1600 C oder in siedendem absolutem Benzol durchgefiihrt. Vorzugsweise werden pro Mol 1,1-Dimethylglycerin 1,2 Mol Paraformaldehyd oder eines der Diacetale, vorzugsweise das Di-t-butyldiacetal, verwendet.
• Gegebenenfalls kann die Umsetzung in Gegenwart von katalytischen Mengen p-Toluolsulfonsäure durchgefiihrt werden.
• Die Isomerentrennung erfolgt nach üblichen Methoden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation oder Destillation oder durch Umsetzung mit optisch aktiven Partnern.
• Aus dem Alkohol werden die gewünschten Ester nach an sich bekannten Verfahren erhalten.
• Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
• Beispiel 1 loo g Öl aus den Samen von Celastrus paniculatus werden während 4 Stunden mit 500 ml 1 N alkoholischer Natronlauge verseift und anschließend durch Destillation im Vakuum vom Alkohol befreit. Der Rückstand wird in 400 ml Wasser aufgenommen und 4 mal mit Äther extrahiert. Die Verseifungslauge wird mit 1 N Salzsäure genau neutralisiert und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand (34.8 g) wird mit 80 m absolutem Methanol digeriert, das unlösliche NaCl abgesaugt und zweimal mit absolutem Methanol nachgewaschen. Die gesammelten Methanolextrakte werden eingeengt, wobei 3m,4 g eines leicht hraunen Öles zurückbleiben.
• Das Öl wird mittels präparativer Dünnschichtchromatografie (SiO2 PF 254 (Merck):Benzol/Aceton 1:1) aufgetrennt.
• Die Zone mit einem RF-Wert von o.34 - o.38 wird isoliert.
• 1.5 g der aus dieser tone isolierten Substanz (erhalten aus weiteren Verseifungsreaktionen) wird mit 3.5 g Nitrobenzoylchlorid in Pyridin behandelt. Das Reaktionsprodukt (2.o g) wird mittels präparativer Dünnschichtchromatografie (SiO2 PF 254; Benzol/Äthylacetat 9:1) in drei Zonen getrennt.
• Die zweite Zone, die Hauptfraktion, (RF: o.5) wird nochmals mittels Trockensäulenchromatographie getrennt. Der Rückstand (nach Elution des SiO2 mit Äthylacetat) ergab nach Umkristallisation o.31 g weiße Kristalle (Fp.p. 79-ôo° C).
• Die Analyse ergab: gefunden C : 47.85 io H : 4.36 % N : 8.46X ber. für C13H14N2O4:C: 48.59 %, H : 4,29%, N : 8,59 % Auf Grund der NMR- und massenpektrometrischen Daten der synthetischen 1,3 Dioxolan- und 1,3 Dioxan-alkohole wurde die Struktur des aus Colastrus-Öl erhaltenen Alkohol s als 414-Dimethyl-1,3-dioxan-5-ol festgestellt.
• Beispiel 2 A) 300 Teile des Öls, das aus den Samen von Celastrus paniculatus ausgepreßt wurde, werden in bekannter Weise mit 6oo Teilen 5 N Natronlauge und t ooo Teilen Wasser verseift. Anschließend wird in der Siedehitze mit etwa 1 ooo Teilen Kochsalz ausgesalzen und der nach dem Erkalten erstarrende Seifenkuchen abgehoben.
• B) 300 Teile des Öls, das aus den Samen von Celastrus paniculatus ausgepreßt wurde, werden in bekannter Weise mit 4 ooo Teilen o,5 N alkoholischer Knli- oder Natronlauge verseift und danach durch Destillation im Vakuum vom Alkohol befreit.
• Die nach A oder B gewonnene Verseifungslauge wird mit Salzsäure genau neutralisiert, die ausgeschidenen ergani schen Säuren werden abfil triert und/odor die Lauge wird zur Entfernung dieser Säuren mit maximal 250 Teilen Äther extrahiert. Die so behandelte wässrige Lauge wird anschließend im Vakuum eingedampft. Der während des Konzentrierens entstehende Niederschlag wird abgesaugt, mit ctwas Alkohol gewaschen, und das Filtrat wird möglichst vom Wasser befreit. Der Rückstand wird mit 150 Teilen eines Alkohol/ Äther-Gemisches digeriert und vom Unlöslichen abgesaugt.
• Das Filtrat wird so weit wie möglich eingeengt und der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Die Fraktion zwischen Kp10 75 bis 90° C enthält vorbnehmlich das 4,4-Dimethyl-1,3 dioxan-5-ol, das durch wiederholte Destillation oder durch Umkristallisieren seiner Ester gereinigt wird.
• Das so erhaltene reine 4,4-Dimethy]-1,3-dioxan-5-ol (Ausbeute ca. 20 %) ist gekennzeichnet durch Kp10 75 bis 800 C.
• Beispiel 3 120 Teil Formaldehyd-diisobutylacetal und 81 Teile Dimethyl glycerin werder in Gegenwart on katalytischen Mengen p-Toluolsulfonsäure 25 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
• Der zunächst aus zwei Phasen hestehende Kolbeninhalt ist am Ende der Reaktion homogen. Bei einem Vakuum von etwa 35 mm Hg werden bei einer Siedetemperatur von 40 - 70°C 110 Teil Isobutylalkohol und unverbrauchtes Formaldehyd-diisobutylacetal abdestiliert. Die Fraktion Kp10 mm = 40 bis 95° C enthält 70 Teile eines Gemisches aus dem gewünschten 4,4-Dimethyl-1,3-dioxan-5-ol und seiner beiden Isomeren.
• Der Destillationsrückstand (ca. 10 - 20 Teile) enthält höher molekulare Anteile und wird verworfen.
• Ds 4,4-Dimethyl-1,3-dioxan-5-ol wird durch Destillation an einer (Drehband)-Kolonne in reiner Form gewonnen; Kp10 75 bis 800 C, n2D5o = 1,4355, Ausbeute: ca. 35 % der Theorie.
• Beispiel 4 Die Darstellung der Ester des wie vorstehend beschrieben hergestellten 4,4-Dimethyl-1,3-dioxan-5-ols erfolgt, wenn nicht anders angegeben, durch Umsetzung der Säurechloride in Gegenwart einer Hilfsbase in Benzol oder einem anderen mit Wasser nicht mischbaren aprotonischem Lösungsmittel bei Raumtemperatur. Nach Waschen mit Wasser liegen die Ester in reiner Form vor. Auf diese Art und Weise wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien die folgenden Ester hergestellt: Furan-(2)-carbonsäureester: Kp12 loo bis 1o50 C Nicotinsäureester: Fp. 130 bis 1350 c Stearinsäureester: Fp. 70 bis 750 C Linolensäureester: erstarrt bei -2o0 C α-Bromoisovaleinsäureester: Kp17 1o5 - 1070 C Beispiel 5 Der D-Camphersäure-a (bzw. o)-ester (1,2,2-Trimethyl-cyclopentandicarbonsäure-(1,3)-1-ester) wird durch Behandeln des Natriumsalzes vom 4,4-Dimethyl-1,3-dioxan-5-ol mit Camphersäureanhydrid in Benzol hergestellt und weist einen Schmelzpunkt von 175 his 176° C auf.
• Beispiel 6 4,4-Dimethyl-1,3-dioxan-5-ol wird in an sich bekannter Weise mit NH3 und Phosgen umgesetzt. Das Carbaminat weist einen Schmelzpunkt von 12o 1230 C auf.

Claims (9)

1. Patentanspriiche 1.) Dioxanderivate der allgemeinen Formel in der R ein Wasserstoffatom, den Arylrest eine gPsittigten oder ungesattigten aliphatischen Monocarbonsäure oder den Acylrest einer pharmakologisch unbedenklichen aromatischen, araliphatischen, cycloaliphatischen oder heterocyclischen Carbonsäure oder den Carbamoylrest bedeutet.
2. 2.) Dioxanderivate nach Anspruch 1), dadurch gekennzeichnet daß R den Acylrest einer gesättigten oder ungesättigtem Fettsäure mit etwa i6 bis 22 C-Atomen bedeutet.
3. 3.)Furon-(2)-carbonsäure-(4,4-dimethyl-1 5-ol)-ester.
4. 4.) Nicotinsäure-(4,4-dimethyl-1,3-dioxan-5-ol)-ester.
5. 5.) Stearinsäure-(4,4-dimethyl-1,3-dioxan-5-ol)-ester.
6. 6.) Linolensäure-(4,4-dimethyl-1,3-dioxan-5-ol)-ester.
7. 7.) α-Carbaminsäure-(4,4-dimethyl-1,3-dioxan-5-ol)-ester.
8. 8.) Carbaminsäure-(4,4-dimethyl-1,3-dioxan-5-ol)-ester.
9. 9. ) Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1) bis 8), dadurch gekennzeichnet, daß man entweder a) kalt gepreßtes fettes Öl aus den Samen von Belastung paniculatus mit 0,5 N, gegebenenfalls alkoholischer, Kalilauge oder Natronlauge verseift, darauf ansäuert und mit Äther ausschüttelt, aus der wässirigen Phase Wasser verdampft und aus dem Rückstand in sich bekannter Weise durch Destillation und Versesterung die gewünschte Vorhindung gewinnt, oder b) 1,1-Dimethylglycerin in an sich bekannte Weise mit Fahrformaldehyd oder einen seinen Diacetyle umsetzt, der enhaltene Isomerangemisch trennt und gegebenenfalls die dabei erhaltene Verbindug in an sich bekannter Weise vervestet.

   1 a) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Erhalt an Verbindung nach Anspruch 1) bis 8).