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DE1793679B2 - S-d'-R-r-X-S'-Oxo-cyclopentyl)propionsSuren und deren Allylester - Google Patents

S-d'-R-r-X-S'-Oxo-cyclopentyl)propionsSuren und deren Allylester

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Publication number
DE1793679B2
DE1793679B2 DE1793679A DE1793679A DE1793679B2 DE 1793679 B2 DE1793679 B2 DE 1793679B2 DE 1793679 A DE1793679 A DE 1793679A DE 1793679 A DE1793679 A DE 1793679A DE 1793679 B2 DE1793679 B2 DE 1793679B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
oxo
cyclopentyl
ecm
propionic acid
ethylenedioxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE1793679A
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English (en)
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DE1793679A1 (de
DE1793679C3 (de
Inventor
Robert Dr. Clichy-Sous- Bois Bucourt
Jean Paris Raynal
Michel Neuilly-Sur-Seine Vignau
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of DE1793679A1 publication Critical patent/DE1793679A1/de
Publication of DE1793679B2 publication Critical patent/DE1793679B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1793679C3 publication Critical patent/DE1793679C3/de
Expired legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

worin R' ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und X die Gruppe
R"
bedeutet, wobei R" einen Alkylenrest mit 2 Kohlenstoffatomen darstellt.
Diese Verbindungen können in racemischer
optisch aktiver Form vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Zwi schenprodukte zur Herstellung von optisch aktiven 13-Alkyl-gona-pentaenen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind notwen digerweise von entscheidender Bedeutung für die Darstellung von optisch aktiven 13-Alkyl-gona-pentae- nen nach dem Verfahren gemäß Patent 16 68 602, welches durch das in der Zeichnung dargestellte Reaktionsschema veranschaulicht wird. Ein beträchtli cher Vorteil dieses Verfahrens besteht darin, daß die Wiedergewinnung des während der Aufspaltung der racemischen Verbindung der Formel V mit R'= 11 erhaltenen nicht gewünschten Isomeren möglich ist. Hierzu unterwirft man dieses Isomere der Einwirkung einer wäßrigen Säure, die die Spaltung der Ketalfunktinn hervorruft und die von Natur aus inaktive S-ll'-R^'^'-Dioxo-cyclopentylJ-propionsäure (VC) (vgl. die Zeichnung) liefert, überführt diese dann in die dl-3-(l '-R^'-X-S'-Oxo-cyclopentylJ-propionsäure (V) durch Einwirkung eines Ketalisierungsagens und anschließende Behandlung mit wäßrigem Alkali, um den intermediär gebildeten Ester der Carboxylfunktion zu verseifen. Daran kann wieder eine Spaltung in die optischen Antipoden angeschlossen werden. Ferner erlaubt die Anwesenheit der Ketalfunktion in den
ίο Verbindungen der Formel V die direkte Reaktion der daraus erhaltenen ketalgeschützten Verbindungen der Formel VI mit den magnesiumorganischen Verbindungen gemäß Patent 16 68 602.
Die Möglichkeit der Wiederverwendung des uner-
wünschten Isomeren ist auf dem vorliegenden Gebiet der Steroidsynthese ganz außergewöhnlich und erlaubt theoretisch eine maximale Ausbeute von 100%, wogegen die bekannten Synthesen, einschließlich der in Angewandte Chemie, 77. Jahrgang, 1965, Seite 185 bis 205, beschriebenen Verfahrens auf eine theoretische Ausbeute von höchstens 50% begrenzt waren.
Die Wiederverwendungsmöglichkeit des unerwünschten Isomeren ist um so überraschender, als es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um Monoketale handelt; die Erzielung dieser Monoketale durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VC (vgl. Zeichnung, Blatt 2), die zwei Ketofunktionen aufweist, mit einem Ketalisierungsmittel ist völlig unerwartet. Nach dem Stand der Technik war zu erwarten, daß man ein Produkt mit zwei Ketalfunktionen erhalten würde, so daß die Selektivität der Ketalisierungsreaktion durchaus ungewöhnlich ist.
Zur Herstellung eines Steroids der Formel IX in racemischer Form bedurfte es gemäß US-PS 32 02 686
Ji der Durchführung von neun Verfahrensstufen, wonach das fertig ausgebildete Steroidmolekül in weiterer 6stufiger und nur mit Schwierigkeiten durchzuführender Verfahrensweise in die optisch aktive Verbindung umgewandelt werden mußte. Demgegenüber eröffnen die erfindungsgemäßen Verbindungen einen nur 11 stufigen Syntheseweg zu dem Steroid der Formel IX, wobei bereits in einem frühen Synthesestadium die optische Aufspaltung durchgeführt werden kann, d. h. an einem Molekül, dessen Aufbau noch wenig fortgeschritten ist.
Vorzugsweise erfindungsgemäße Verbindungen sind solche, bei denen R = CH3 oder C2H5, R' = C2H5 oder ein Wasserstoffatom und X die Gruppe
/O- CH,
X)-CH2
bedeuten und wenn R' ein Wasserstoffatom darstellt, die beiden optisch aktiven Isomeren der 3-(1'-R-2'-X-5'-Oxo-cyclopentyl)-propionsäure, worin X die Gruppe
/Q-CH2
M)-ClI2
und R CH3oder C2H5 bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man ein 2-R-Cyclopentan-1,3-dion (I) (vgl. Zeichnung) mit einem entsprechenden Alkylacrylat (II), in dem R' dnen Alkylrest mit i bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, kondensiert, indem man in alkalischem Milieu arbeitet, wobei das von Natur aus inaktive Alkyl-3-( 1 '-R-2"5'-dinxocyclopcntyl)-propionat
(IH) erhalten wird. Letzteres wird mit einem entsprechenden Ketalisierungsagens zum AIkyl-dl-3-(r-R-2'-X-5'-oxo-cyclopentyl)-propionat (I V) mittels eines alkalischen Agens verseift, die Aufspaltung der erhaltenen dl-3-(I'-R-2'-X-5'-Oxo-cydopentyl)-propionsäure (V) in ihre optischen Antipoden mittels einer optisch aktiven Base durchführt und das Isomere der 3-(l '-R-2'-X-5'-Oxo-cyclopentyl)-propioiisäure von natürlicher Konfiguration (VA) erhält Die Alkalität des Milieus zur Kondensation von 2-R-Cyclcpentan-13-dion mit einem Alkylacrylat wird durch Anwesenheit eines tertiären Amins, wie Triäthylamin, geschaffen.
Als Ketalisierungsagens eignet sich ein entsprechendes Alkylenglykol oder ein Dioxolan
0-CH2-CH2-O-CH;
wie MethyläthyldioxolsD in Anwesenheit von Äthylenglykol und man arbeitet in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie p-Toluol-sulfonsäure oder Methyl-sulfonsäure.
Die Verseifung des Alkyl-dl-3-(r-R-2'-X-5'-oxo-cyclopentyl)-propionats wird mittels einer Alkalibase, wie Natronlauge oder Kalilauge, durchgeführt
Die Aufspaltung der dl-3-(r-R-2'-X-5'-Oxo-cyclopentyl)-propionsäure wird mittels einer optisch aktiven Base, wie Cinchonin, D( —)-Threo-(1-p-nitrophenyl)-2-N,N-dimethyl-aminopropan-13-diol oder 1-Nor-adrenalin. Yohimbin durchführt
Gemäß dem Verfahren des Patents 16 68 602 werden die Isomeren von natürlicher Konfiguration der Formel V A durch Einwirkung eines Lactonisierungsagens, durch Kondensation der Lactone der Formel Vl mit einem 3-m-NiedermolekularaIkoxyphenylpropyl-magnesiumhalogenid (VII, Hal-Halogenatom), Reaktion des Kondensationsproduktes mit einem alkalischen Agens und dawn mit einem Cyclisierungsagens zu dem entsprechenden 3-NiedermolekularaIkoxy-13/?-R-l 7-oxogona-1,3,5( 10)8( 14)-pentaen (IX) umgesetzt
Das Lactonisierungsagens ist das Anhydrid einer niedrigen aliphatischen Säure, wie Acetanhydrid, in Anwesenheit eines Alkalimetallsalzes einer niedrigen aliphatischen Säure, wie Natriumacetat
Die Kondensation des Lactons der 3-(1'-R-2'-X-5'-Hydroxy-4'-cyclopentenyl)-propionsäure mit einem 3-m-Niedermolekularalkoxy-pnenylpropylmagnesiumhalogenid, wie -bromid, wird in einem Äther, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt und die anschließende alkalische Behandlung wird mittels einer starken alkalischen Base, wie methanolischer Kalilauge, durchgeführt
Das Cyclisierungsagens ist eine starke Säure, wie eine Mineralsäure, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure und Phosphorsäure oder eine Sulfonsäure.
Das Cyclisierungsagens ist eine Mischung von Phosphorsäure und Phosphorsäureanhydrid und man arbeitet bei einer Temperatur in der Gegend von 70°C.
Die betreffenden 13-Alkyl-gona-pentaene können leicht in andere Steroidderivate mit interessanten pharmakologischen Eigenschaften, wie 19-Nortestosteron oder 1 3/?-Äthy1-18,11-dinortestosteron. übergeführt werden.
Die erlindungsgcmäßen Verbindungen können nach einer Verfahrensvariante auch dadurch hergestellt werden, daß das betreffende Alkylacrylat (II) durch Acrylnitril ersetzt wird. Die Kondensation dieser Verbindung mit dem 2-R-Cyclopentan-l,3-dion (I) in alkalischem Milieu führt zu 3-(l'-R-2',5'-Dioxo-cyc!opentyl)-propionitril, das man der Einwirkung eines entsprechenden Ketalisierungsagens unterwirft dann verseift man das gebildete dl-3-(l'-R-2'-X-5'-Oxo-cyclapeiityl)-propionitril mit einem starken alkalischen Agens und erhält die dl-3-(l'-R-2'-X-5'-Oxo-cyclopentyl)-propionsäure (V). Letztere wird dann wie vorstehend erläutert in die Verbindung IX übergeführt
Es ist für den Fachmann offensichtlich, daß entsprechend der optisch aktiven Base, die zur Aufspaltung der racemischen Säure der Formel V ausgesucht wurde, das eine oder das andere der beiden möglichen Epimeren vorzugsweise isoliert wird, was ermöglicht gewünschtenfalls nicht nur zu den Steroiden der natürlichen Reihe, sondern gleichfalls zu ihren Antipoden zu gegangen.
Beispiel 1
Herstellung der 3-( 1 '-Methyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionsäure
Stufe A
Äthyl-dl-3-( 1 '-methyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopenty!)-propionat
Zu einer Mischung von 200 ecm Benzol, 200 ecm Methyläthyldioxolan und 3 ecm Äthylenglykol gibt man unter Stickstoffatmosphäre 0,750 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat, dann 21,2 g Äihyl-3-(l'-methyl-2'^'-dioxo-cyclopentyl)-propionat zu, rührt 7 Tage bei Raumtemperatur, fügt 1,2 ecm Triäthylamin zu, entfernt das Benzol durch Destillation, fügt Essigsäureäthylester zu, wäscht die erhaltene organische Lösung mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, dann mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung
und schließlich mit Wasser, trocknet und konzentriert zur Trockne.
Der Rückstand wird unter reduziertem Druck rektifiziert und man erhält 16,78 g Äthyl-dl-3-(l' methyl-2'i'-äthylen-dioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionat, Kp.
130- 132°C bei einem Druck von 0,199 mbar.
Dieses Produkt ist eine Flüssigkeit vom Brechungsindex η =1,473.
Gewichtsanalyse in % für C13H2OO5 = 256,29:
Berechnet: C 60,91, H 7,86;
gefunden: C 61,0, H 7.6.
Stufe B
pentyl)-propionsäure
In eine Mischung von 48,5 ecm Wasser und 30 ecm wäßriger 2 n-Natronlaugelösung führt man unter Stickstoffatmosphäre 12 g des oben erhaltenen Äthyldl-3-(r-methyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-
ϊ·> propionats ein, rührt 1 Stunde 45 Minuten bei Raumtemperatur, kühlt auf 00C und bringt den pH-Wert des Reaktionsmediums durch Zugabe einer wäßrigen 10%igen Kaliumbisulfatlösung auf etwa 8, extrahiert die wäßrige Phase mit Äthyläther und
W) entfernt diese Extrakte. Man bringt sodann den pH-Wert der wäßrigen Lösung durch Zugabe von Kaliumbisulfat auf 4.0, sättigt das Milieu mit Natriumchlorid, extrahiert mit Äthyläther, vereinigt die ätherischen Extrakte, wäscht die erhaltene Lösung mit einer gesättigten wäßrigen Natiiumchloridlösung, trocknet sie und konzentriert sie zur Trockne.
Der Rückstand wird aus einer Mischung von Isopropyläther und Petmläthei kristallisiert und man
erhält 8,85 g dl-3-(l'-Methyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxocyclopentyl)-propionsäure vom F. 66°C.
Eine Probe dieses Produkts wird durch erneute Kristallisation aus einer Mischung von Isopropyläther und Petroiäther gereinigt, F. = 66°C.
Gewichtsanalyse in % fürCiiH,bO5 = 228,24:
Berechnet: C 57,88, H 7,06;
gefunden: C 57,7, H 6,9.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete Äthyl-3-(l'-methyl-2',5'-dioxo-cyclopentyl)-propionat ist wie folgt hergestellt worden:
Zu 125 ecm wasserfreiem Essigsäureäthylester gibt man unier Siickstoffatmosphäre 50 g 2-Methyl-cyclopentan-13-dion, 125 ecm Essigsäureäthylester, 240 ecm Äthylacrylat und 118 ecm einer 20%igen Triäthylaminlösung in Essigsäureäthylester zu. Die Mischung wird zum Rückfluß gebracht und man hält sie 19 Stunden unter Rückfluß. Man konzentriert unter reduziertem Druck zur Trockne, rektifiziert dann den Rückstand und erhält 86,54 g Äthyl-3-(l'-methyl-2',5'-dioxo-cyclopentyl)-propionat vom Kp. 117 -119° C unter einem Druck von 0,733 mbar.
Das erhaltene Produkt ist eine Flüssigkeit vom Brechungsindex η =1,4685.
Gewichtsanalyse in % fürCuH,6O4 = 212,24:
Berechnet: C 62,24, H 7,6;
gefunden: C 62,2, H 7,7.
Stufe C
Aufspaltung
1. Mit Cinchonin
a) Bildung des rechtsdrehenden Salzes des
Cinchonins der 3-(1'-Methyl-2',2'-äthylendioxy-
5'-oxo-cyclopentyI)-propionsäure
Zu 180 ecm Äthanol gibt man 11,6 g Cinchoninbase zu, rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur, bringt '—in unter Rühren zum Rückfluß und führt i0 g des in Stu<_ B erhaltenen dI-3-(l '-Methyl^'^'-äthylendioxy-S'-oxo-cyclopentyl)-propionsäure ein. Man rührt 10 Minuten unter Rückfluß, entfernt dann 80 ecm Äthanol durch Destillation. Man bringt die Reaktionsmischung auf 200C, rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur, senkt dann die Temperatur des Reaktionsmediums auf eine Temperatur zwischen 0 und +50C und rührt 2 Stunden bei dieser Temperatur. Man läßt sodann 15 Stunden bei dieser Temperatur stehen. Man trennt den gebildeten Niederschlag durch Filtrieren ab, wäscht ihn mit kaltem Äthanol und erhält 15,4 g des rohen d-Cinchoninsalzes. [α] =+119° (c= 1%, Äthanol), das durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt wird. Man erhält das rechtsdrehende Cinchoninsalz der 3-(l'-Methyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionsäure vom F. 186°C,[ix] = + 127,5° (c= 1 %, Methanol).
Zirkulardichroismus (Äthanol):
bei 295 mu. Δε = +1,25.
b) Isolierung der d-3-(l'-Methyl-2',2'-äthyIendioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionsäure
In 25 ecm Wasser suspendiert man 5 g des oben erhaltenen rechtsdrehenden Cinchoninsalzes der 3-(Γ-
Methyl-2'^2'-äthylendioxy-5'-oxo-cycIopentyl)-propionsäure, fügt dann tropfenweise unter Rühren 1,13 ecm wäßrige 10.7 η-Ammoniaklösung zu. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur, entfernt das Unlösli ehe durch Filtrieren, sättigt das erhaltene Filtrat mi Natriumchlorid und säuert mit einer wäßrigen Kalium bisulfatlösung auf pH 4,0 an. Die wäßrige Phase wird mi ■> Äther extrahiert, die ätherischen Lösungen werder vereinigt, man wäscht die erhaltene organische Lösunj mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung trocknet sie dann und konzentriert sie zur Trockne. Dei Rückstand wird durch Kristallisieren aus einer Mi κι schung von Isopropyläther und Hexan gereinigt unc man erhält d-3-(r-Methyl-2\2'-äthylendioxy-5'-oxo-cy clopentyl)-propionsäure vom F. 70 - 7 Γ C, [λ] = + 9,3C ^c= 1,1%, Dioxan).
.. Zirkulardichroismus (Äthanol):
bei 302 mu, Δε = + 0,58.
c) Isolierung und Gewinnung des unerwünschten Isomeren
Die zurückbleibenden Cinchoninsalze, die von dei Aufspaltung stammen und durch Destillation dei Kristallisationslaugen des der rechtsdrehenden Säur« entsprechenden Diastereoisomeren zur Trockne erhal ten wurden, werden zersetzt und die rohe freie Säur« wird abgetrennt, wie es in dem vorstehenden Absatz b angegeben ist.
So liefern 16 g Cinchoninsalze 7,5 g rohe Säure, dii man unter Rühren 15 Minuten bei 95— 1000C mi 75 ecm Wasser und 19 ecm 1 η-Schwefelsäure behan
μ delt Man kühlt, saugt ab und wäscht. Man erhält die voi Natur aus inaktive 3-(l '-Methyl-2',5'-dioxocyclopentyl) propionsäure vom F. 126° C.
Man behandelt 9,2 g der vorstehenden Säure vom F 126° C 135 Stunden unter Rühren bei 20° C mit 100 cen Methyläthyldioxolan, 100 ecm wasserfreiem Benzol
1,5 ecm Äthylenglykol und 0375 g p-Toluolsulfonsäure.
Man fügt dann 0,62 ecm Triethylamin zu, wäscht mi
Wasser und destilliert zur Trockne. Der erhalten« Rückstand wird unter kräftigem Rühren 5 Stunden be 25° C mit 48 ecm Wasser und 35 ecm 2 n-Natronlaugi behandelt Man bringt den pH durch Zugabe voi 10%igem wäßrigem KHSO4 (etwa 26 ecm) auf Ϊ extrahiert dann mit Methylenchlorid. Die abgetrennt! wäßrige Lösung wird mit 20 g NaCl versetzt, auf +5°( gekühlt und durch Zugabe von 10%igem wäßrigen KHSO4 (etwa 38 ecm) auf pH 3,5 bis 4 gebracht. Mai extrahiert mit Äther und destilliert zur Trockne. Der au Isopropyläther und Petroiäther kristallisierte Rückstani liefert dl-(1 '-Methyl-2'^'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopen tyl)-propionsäure vom F. 66° C, die mit dem oben ii Stufe B erhaltenen Produkt identisch ist.
2. MitD(—)-Threo-(l-p-nitrophenyl)-2-N,N-dimethylaminopropan-13-diol
a) Herstellung des Salzes des D( — )-Threo-( 1 -p-nitrophenyl)-2-N,N-dimethylaminopropan-1,3-diols der rechtsdrehenden 3-(l '-Methyl-2'^'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionsäure
Zu 25 ecm Methanol gibt man 5 g des in Stufe I erhaltenen dl-3-(1 '-Methyl-2'^'-äthylendioxy-5'-oxo-cy clopentyl)-propionsäure zu, fügt 535 g D( —)-Threo-(1 p-nitrophenyI)-2-N,N-dimethylamino-propan-13-diol (in der FR-PS 14 81 978 beschrieben) zu, rührt 1 Stundi 45 Minuten bei Raumtemperatur, läßt dann 15 Stundei bei +5°C stehen. Man saugt den gebildeten Nieder schlag ab, wäscht ihn mit Methanol und trocknet ihr Das erhaltene Rohprodukt wird durch Kristallisiere!
aus Methanol gereinigt und man erhält 3,6 g des Salzes des D( — )-Threo-(l-p-nitrophenyl)-2-N,N-dimethylaminopropan-l,3-diols der rechtsdrehenden 3-(l'-Methyl-
2',2'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionsäure, vom F. 145° C, [λ] = - 19,7° (c= 0,9%, Methanol).
Zirkulardichroismus (in Äthanol):
Δε = +0,47 bei 297 πιμ.
b) Zersetzung des Salzes und Gewinnung der
rechtsdrehenden 3-(l '-Methyl-2',2'-äthylendioxy-
5'-oxo-cyclopentyI)-propionsäure
Zu einer Mischung von 10 ecm Wasser und 0,4 ecm wäßriger 10,7 n-Ammoniaklösung gibt man 2 g des oben erhaltenen Salzes des D(—)-Threo-(i-p-nitrophenyi)-2-N,N-dimethylaminopropan-l,3-diols der rechtsdrehenden 3-( 1 '-Methyl^'^'-äthylendioxy-S'-oxo-cyclopentyl)-propionsäure hinzu, rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, saugt das Unlösliche ab, das aus D(-)-Threo-(!-p-nitrophenyl)-2-N,N-dimethylamino-propan- 1,3-diol besteht, wäscht mit Wasser, mit 1 n-Natronlauge, dann mit Wasser und fügt diese Waschwässer zu dem erhaltenen Filtrat. Das Filtrat wird mit Essigsäureäthylester zur vollständigen Entfernung der noch vorhandenen Base extrahiert. Das wäßrige Filtrat wird mit Natriumchlorid gesättigt und durch eine wäßrige Kaliumbisulfatlösung auf pH 3,5-4,0 angesäuert. Man extrahiert die wäßrige Lösung bei pH 3,5—4,0 mit Essigsäureäthylester. Die Extrakte werden vereinigt, mit gesättigten Natriumchloridlösungen gewaschen, getrocknet, dann unter reduziertem Druck zur Trockne konzentriert.
Der Rückstand wird aus Isopropyläther kristallisiert und man erhält 0,725 g rechtsdrehende 3-(l'-Methyl-
2',2'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionsäure
vom F. 70 - 71 ° C, [«]· = + 9,3° (c= 1,1 %, Dioxan).
Zirkulardichroismus (Dioxan):
Δε bei 302 ιτιμ=+ 0,58.
Dieses Produkt ist mit der oben nach Ib) erhaltenen rechtsdrehenden 3-(l '-Methyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionsäure identisch.
Durch Konzentrieren der methanolischen Mutterlaugen aus der Herstellung und der Kristallisation des unter a) erhaltenen Salzes zur Trockne erhält man das rohe Salz des D(-)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-N,N-dimethylamino-propan-l,3-diols der linksdrehenden 3-(1'-MethyI-2',2'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionsäu- re, aus der man die linksdrehende Säure in analoger Weise wie bei der Gewinnung der rechtsdrehenden Säure erhält.
Die linksdrehende Säure schmilzt bei 7O-71°C und ihr Rotationsvermögen beträgt —9,3° (c—1,1%, Dioxan). Sie kann auf eine analoge Weise, wie vorstehend beschrieben, racemisiert werden.
Beispiel 2
Herstellung der dl-3-(l'-MethyI-2\2'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionsäure durch Kondensation des 2-Methyl-cyclopentan-l,3-dions mit Acrylnitril
Stufe A
dl-3-(l'-Methyl-2',2'-äthyIendioxy-5'-oxo-cycIopentyl)-propionitril
Man rührt 5 g 3-(1'-Methyl-2',5'-dioxocyclopentyl)-propionitril in 50 ecm Methyläthyldioxolan, das 2% Äthylenglykol und 1 g p-Toluolsulfonsäure enthält, 9 Stunden bei 20°C. Man fügt 2 ecm Triäthylamin zu.
verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser und destilliert zur Trockne. Man erhält 6,5 gdl-3-(l'-Methyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionitril.
Stufe B
dl-3-(l'-Methyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionsäure
Man erhitzt 1 ecm Äthylenglykol, 2 ecm Wasser und
ίο 0,5 ecm Kalilauge (von 700 g/Liter) mit 0,3 g der oben erhaltenen dI-3-(l'-Methyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionitrils unter Rühren 15 Minuten bei 100-110°C. Man kühlt und extrahieri mit Methylenchlorid. Die wäßrige abgetrennte Lösung wird durch Zugabe von KHSO4 auf pH 3,5 bis 4 gebracht, dann mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der zur Trockne gebrachte organische Extrakt liefert die dl-3-(l '-Methyl-
2',2'-äthylen-dioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionsäure,
die mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 3-(Γ-Methyl^'.S'-dioxo-cyclopentylJ-propionitril ist wie folgt hergestellt worden:
Man erhitzt 20 g 2-Methyl-cyclopentan-l,3-dion in 100 ecm Essigsäureäthylester, der 10% Triäthylamin enthält, und 58,5 ecm Acrylnitril 64 Stunden unter Rückfluß. Man verdampft die Lösungsmittel und überschüssigen Reaktionsteilnehmer im Vakuum. Das verbleibende Öl wird bei 0,2 bis 0,3 mm destilliert. Man
jo erhält 22 g 3-(l'-Methyl-2',5'-dioxo-cycIopentyl)-propionitril, das bei 136 — 140° C übergeht.
Analyse für C9HnO2N = 165.19:
Berechnet: C 65,43, H 6,71, N 8,48%;
r, gefunden: C 65,2, H 6,7, N 8,4%.
Beispiel 3
Herstellung der 3-(l'-Äthyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionsäure
Stufe A
Äthyl-dl-3-( 1 '-äthyl^'^'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionat
Zu einer Mischung von 2000 ecm Methylenchlorid, 2000 ecm Methyläthyldioxolan und 50 ecm Äthylenglykol gibt man 6 g p-Toluolsulfonsäure und 200 g Äthyl-3-(l '-äthyl-2',5'-dioxo-cyclopentyl)-propionat hinzu. Man bringt die Reaktionsmischung unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß, wobei man das Kondensat über eine Säule mit entwässerndem Material, wie einem alkalischen Aluminiumsilikat, zurückführt. Man hält den Rückfluß 12 Tage bei, wobei man das entwässernde Mittel erneuert und in das Reaktionsmedium in 3 Anteile 1,5 g p-Toluolsulfonsäure und 10 g Äthylenglykol einführt Man kühlt ab, macht mit Triäthylamin alkalisch, wäscht die organische Lösung mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser, vereinigt die wäßrigen Extrakte, extrahiert sie mit Methylenchlorid, fügt diesen Methylenchloridextrakt zu der organischen Hauptlösung, trocknet die erhaltene organische Lösung, konzentriert sie unter reduziertem Druck zur Trockne und erhält 248,4 g rohes
Äthyl-3-( 1 r-äthyI-2',2'-äthyIendioxy-5'-oxo-cyc1opentyl)-propionat (Produkt A), das als solches zur Gewinnung der freien Säure verwendet wird.
Eine Probe dieses Produkts wird unter reduziertem Druck rektifiziert Die Verbindung siedet unter einem Druck von 333 mbar bei 160° C, ni° = 1,4790.
Stufe B
ίο
dl-3-(l'-Äthyl-2',2'-äthylendioxy-
5'-oxo-cyclopentyl)-propionsäure
Zu 1430 ecm wäßriger 2 η-Natronlauge gibt man
248,4 g des vorstehend nach A erhaltenen Produkts ein und rührt die Reaktionsmischung 3 Stunden bei Raumtemperatur. Man kühlt das Reaktionsmedium auf + 50C und bringt seinen pH-Wert durch Zugabe einer wäßrigen Kaliumbisulfatlösung auf 9,0. Man extrahiert die wäßrige alkalische Lösung mit Äther, sättigt sie mit Natriumchlorid, bringt ihre Temperatur auf +50C und
:, stellt ihren pH-Wert durch Zugabe einer wäßrigen
; Kaliumbisulfatlösung auf 4,0 ein. Man extrahiert die
Λ wäßrige saure Lösung mit Äther, indem man nach jeder
!"I Extraktion den pH-Wert auf 4,0 einstellt. Die ätheri-
?! sehen Extrakte werden mit einer wäßrigen gesättigten
:i Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet, mit
Tierkohle entfärbt und unter reduziertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird aus Isopropyläther kristallisiert und man erhält in zwei Chargen
f. 148,6 g 3-(r-Äthyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopen-
[; tyl)-propionsäure vom F. 76 — 77° C.
j Eine Probe dieses Produkts wird aus Isopropyläther
H umkristallisiert, F. 77° C.
Durch Auflösen in Essigsäureäthylester und Zugabe
j$ von 2,5-Diphenyl-piperazin erhält man das 2,5-Diphe-
nyl-piperazinsalz der 3-(1'-Äthyl-2',2'-äthylendioxy-5'-
!; oxo-cyclopentylj-propionsäure, F. 142° C, dessen Stick-
stoffwert 3,8% g (Theorie: 3,82) beträgt.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete Äthyl-3-
[| (l'-äthyl-2',5'-dioxo-cyclopentyl)-propionat ist wie folgt
|i hergestellt worden:
j| In eine Mischung von 1000 ecm Äthylacrylat und
§ 1000 ecm Essigsäureäthylester mit 10% Triäthylamin
ψ führt man 200 g 2-Äthyl-cyclopentan-l,3-dion ein. Man
bringt die Reaktionsmischung unter Stickstoffatmo-
p| Sphäre zum Rückfluß und hält den Rückfluß 21 Stunden
bei. Die erhaltene Lösung wird unter reduziertem Druck
zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird im Vakuum rektifiziert
Man erhält 321 g Äthyl-3-(l'-äthyl-2',5'-dioxo-cyclopentyl)-propionat vom Kp. 126° C bei einem Druck von 0,666 mbar, π =1,4700.
Stufe C
Aufspaltung
a) Bildung und Isolierung des Salzes des
linksdrehenden Nor-adrenalins und der
rechtsdrehenden 3-(l '-Äthyl-2',2'-üthylen-
dioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionsäure
Zu einer Mischung von 20 g dl-3-(l'-Äthyl-2',2'-äthylen-dioxy-5'-oxo-cyck> pentyl)-propionsäure und 14 g 1-Nor-adrenalin gießt man 30 ecm heißes Wasser, erhitzt die Reaktionsmischung unter Rühren im Wasserbad, entfernt geringfügige verbleibende unlösliche Anteile durch Filtrieren, impft durch Kratzen an, bewahrt 48 Stunden bei 0°C unter Lichtausschluß auf, isoliert durch Absaugen den gebildeten Niederschlag, teigt ihn mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung an und trocknet ihn unter reduziertem Druck. Dieses Rohprodukt wird durch dreimaliges aufeinanderfolgendes Umkristallisieren aus einer wäßrigen Natriumchloridlösung gereinigt und man erhält 9,4 g des Salzes des linksdrehenden Nor-adrenalins mit der rechtsdrehenden 3-( 1 '-äthyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionsäure vom F. 184°C, [α]Γ =-26° (c=\°/o. Wasser).
Eine Probe dieses Produkts wird aus Wasser kristallisiert, F. 185° C.
Zirkulardichroismus(in Äthanol):
Δε bei 288 - 290 Γημ =+ 0,34.
Durch Sättigen der Kristallisationsmutterlaugen des Rohprodukts mit Natriumchlorid, Alkalischmachen mit Ammoniak, Absaugen, dann Waschen des gebildeten Niederschlag gewinnt man das entsprechende linksdrehende Nor-adrenalinsalz vom F. 242°C(Kofier).
b) Isolierung der rechtsdrehenden
3-( 1 '-Äthyl-2',2'-äthyIendioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionsäure
Zu 14,1 ecm Wasser gibt man 4,68 g des vorstehend erhaltenen Salzes des ünksdrehenden Nor-adrenaüns und der rechtsdrehenden 3-(l'-Äthyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionsäure (F. 184° C) hinzu, rührt die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Lichtausschluß, kühlt sie unter Stickstoffatmosphäre auf + 50C, bringt den pH-Wert des Milieus durch Zugabe einer wäßrigen Ammoniaklösung von 22° Be auf 10,0. Man rührt, läßt dann 15 Sekunden bei O0C stehen, isoliert durch Absaugen den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn mit einer verdünnten wäßrigen Ammoniaklösung, dann mit Wasser und trocknet ihn. Man erhält 1,86 g des linksdrehenden Nor-adrenalinsalzes.
Das Filtrat und die vereinigten Waschwässer werden mit Natriumchlorid unter Stickstoffatmosphäre gesättigt. Man kühlt das Reaktionsmedium auf +50C, bringt seinen pH-Wert durch fortschreitende Zugabe einer wäßrigen Kaliumbisulfatlösung auf 3,5. Ein Niederschlag bildet sich. Man extrahiert ihn mit Äther, wäscht die vereinigten ätherischen Extrakte mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet sie, konzentriert sie unter reduziertem Druck und unter Stickstoff zur Trockne. Man erhält 2,62 g rechtsdrehende S-O'-Äthyl^'^'-äthylendioxy-S'-oxo-cyclopentylJ-propionsäure, [et] ' = + 44,9° (c= 1 %, Dioxan).
Zirkulardichroismus (Dioxan):
Δε bei 288- 290 mn =+ 0,11.
Soweit bekannt ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
c) Isolierung der linksdrehenden
3-(1 '-Äthyl^'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionsäure
Durch Einwirkung von Yohimbin auf nach a) erhaltene dl-3-(1 '-Äthyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionsäure erhält man das Yohimbinsalz der linksdrehenden 3-(l '-Äthyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxocyclopentyl)-propionsäure, das man durch Kristallisieren aus Äthanol reinigt, F. 194° C.
Zirkulardichroismus (Dioxan):
μ
Δε 270 Γημ= + 1,7.
Aus dem obigen Yohimbinsalz setzt man die linksdrehende Säure frei und reinigt sie auf analoge Weise, wie zur Gewinnung der rechtsdrehenden Säure, ausgehend von dem entsprechenden Nor-adrenalinsalz, angegeben wurde, wobei man die linksdrehende 3-(l'-Äthyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionsäure, [λ] ·,'' = - 5° (c= 1 %, Dioxan) erhält
Zirkulardichroismus (Dioxan):
debei296nHi=-0,10.
Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    a-O'-IW-X-S'-Oxo-cyclopentyO-propionsäuren und deren Alkylester der allgemeinen Formel
    worin R' ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und X die Gruppe
    R"
    bedeutet, wobei R" einen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
    Die Erfindung betrifft S-O'-R^'-X-tyl)-propionsäuren und deren Alkylester der allgemeinen Formel
DE1793679A 1966-08-25 1967-08-22 3-(1' -R-2' -X-5' -Oxo-cyclopentyl)-propionsäuren und deren Alkylester Expired DE1793679C3 (de)

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