DE1054088B - Verfahren zur Herstellung von Dehydrierungsprodukten des Piperidins und Pyrrolidins - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Dehydrierungsprodukten des Piperidins und Pyrrolidins Es sind bereits mehrere Wege bekannt, auf denen es gelingt, das Piperidin in eine um 2 Wasserstoffatome ärmere Dehyd-roverbindung, das als Base leicht trimerisierbare Jl-Piperidein-(3,4,5,6-Tetrahydropyridin) überzuführen (C. Schöpf, A. Komzak, F. Braun und E. Jacobi, Liebigs Arm. Chem., Bd. 559 [1948], S. 1 bis 42). Die meisten dieser Verfahren geben niur schlechte Ausbeuten. Das Verfahren, das die relativ besten Ausbeuten liefert, führt Piperidin oder ein geeignetes Salz des Pip.eridins mit einer Hypochloritlösu.ng z. B. Chlorkalklösung, in N-Chlbrpiperii,din über, aus dem (dann durch Kochen mit alkoholischem AIkaldhy d@roxyd Chlorßasserstoff unter Bildung von dl-Piperidein bzw. von dessen stereoisomeren Trimeren:, d. h. von a- oder ß-Tripiperi,dein, abgespalten wird. Dieses Verfahren ist aber zur Herstellung größerer Mengen von dl-Piperi,dein. ungeeignet, weil das zunächst isolierte N-Chlor-piperiddn eine giftige und sehr zersetz.liche Verbindung ist, die schon beim Aufbewahren bei Zimmertemperatur, rascher beim Erwärmen und auch schon in konzentrierterer ätherischer Lösung unter Bildung von Piperi@din-hydrochlorid zerfällt, wobei insbesondere beim Erwärmen .die Selbstzersetzung sich bis zur Verpuffung steigern kann. Es ist aus diesem Grunde nicht möglich, das 1\T-Chlor-piperüdin auch nur in etwas größerer Menge, also etwa im Maßstab von 100 g und darüber, herzustellen; das bisherige Verfahren ist auf die Darstellung im Laboratoriumsmaßstab beschränkt.
• Auch die Überführung von Pyrroli-din in eine Dehydroverbindung, das als Base gleichfalls leicht trimerisierbare dl-Pyrrollin, erfordert die Darstellung des sehr zersetzlichen N-Chlorpyrroli,dins. Ebenso muß bei der Überführung von supstituierten Piperidinen, z. B. von. Coaiin (a-@n-Propyl-piperidin) in eine Dehy droverbindung, das um 2 Wasserstoffatome ärmere y-Conicein, das N-Chlor-coniin als Zwischenproduktdargestellt werden, das das N-Chlor-piperidin noch an Zersetzlichkeit übertrifft (E. Lellmann, Ber. Dtsch. Chem. Ges., Bd.22 [1889], S. 1000 bis 1004.
• Es wurde nun gefunden, daß man Dehydrierungsprodukte des Piperidins Pyrrolidins und deren an den Kohlenstoffatomen substituierte Derivate in beliebigem Maßstabe und ohne Isolierung der giftigen und zersetzlichen N-Chlorverbinidungen durch Umsetzung .der entsprechenden Pipers,dine und Pyrrolidine mit Hypochloriten unter Kühlung, vorzugsweise bei Temperaturen unter 0° C, und Behandeln: der Reaktionsprodukte mit Lösungen von. @Alkal;ihyhydroxyden oder Alkalialkoholaten in Alkohol bei erhöhten Temperaturen herstellen kann, wenn man 1 Mal Piperidin oder 1 Mal Pyrrolidin mit 1 Mol eines tert.-Alkylhypochlorits, vorzugsweise tert.-Butyl- oder Amyl-hypochlorits, in Gegenwart eines indifferenten organischen Lösungsmittels umsetzt und die Lösung anschließend mit Afkalyhydroxyd oder Alka,lialkoholat, vorzugsweise mit einer siedenden Lösung davon, behandelt. Dabei scheidet sich fast augenblicklich die berechnete Menge Alkalichlorld ab. Das Filtrat davon wird in üblicher Weise aufgearbeitet. Die im Falle des P,iperi@dins entstehende Dehydroverbindung, das dl-Pip.eridein, wird nach der Destillation über etwas festem Kaliumhydroxyd in Form des instabilen ß- oder des stabilen a-Tripiperideins in 50°/aiger Reinaus;beute erhalten.
• Als indifferentes organisches Lösungsmittel bei ider Umsetzung der Ausgangsstoffe mit den tert.-Alkylhypochloriten eignet sich vorzugsweise Benzol. Die anschließende Umsetzung mit einer alkoholischen AI-kalihydroxyd- oder AlkaliaIkohdlatlösun.g bewirkt eine :A.bspalitwng von Chlorwasserstoff; sie gelingt besonders gut mit Natriummethylat in siedendem Methanol. Vorzugsweise ist für diese Reaktion 1 Mol Alkailihydroxyd oder Alkalialkoholat zu verwenden. Ein Überschuß ist jedoch nicht schädlich.
• Das Verfahren läßt sich ohne Schwierigkeiten in größerem Maßstab durchführen; es erlaubt z. B. ausgehend vom Piperidin die TripiperIdeine, die durch Auflösung in Säure in Salze des äußerst reaktionsfähigen @Il-Piperideins übergehen, in für technische Zwecke ausreichenden Mengen herzustellen.
• Nach demselben Verfahren läßt sich auch Pyrrolidin in eine Dehydro:verbirndung, ;das 41-Pyrrolin, überführen, das als Trimeres isoliert wird. Auch hierbei wird erfindungsgemäß .die Isolierung des gleichfalls sehr zersetzlichen 1\T-Chllor-pyrro-liildi@ns vermieden. Das Verfahren ist ohne weiteres auf Dernvate des Piperidins und Pyrrolidins übertragbar, die an einem der Kohlenstoffatome des Ringes oder auch an mehreren Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- und/oder veresterte Carboxylgruppen, allgemein also solchen Gruppen tragen, die nicht mit tert.-Alkyl-hypochloriiten reagieren. Bei der Chlorwasserstoffabspaltung unter Bildung der Dehydroverbin@dung wird im übrigen nicht in allen Fällen eine Doppelbindung in das Molekül eingeführt; es ist auch möglich, daß die Chlorwasserstoffabspaltung zur Bildung eines neuen Ringes Veranlassung gibt. So wurde z. B. gefunden, daß Piperidin-3-carbonsäure-äthylester bei der Umsetzung mit tert.-Butylhypochlorit und Alkohdl.at eine Dehydrov erbindung vom Siedepunkt 12 101 bis 102° C liefert, deren Reaktionen zeigen, daß in ihr innerhalb des Pi.peridinrings ein Äthylenimineing zusätzlich ausgebildet wurde.
• Die nach der Erfindung erhältlichen Dehy:drierungsprodukte des Piperidi.ns und Pyrroli:dins und ihrer Derivate stellen äußerst reaktionsfähige Zwischenprodukte für die Synthese von pharmakologisch wirksamen Basen dar. Beispiel 1 6,46k-" Piperidin -,verden in 3,81 Benzol in einer emaillierten, mit einem Kühlmantel versehenen Eisenbirne gelöst und zu der Lösung 8,22 kg tert.-Bu:tylhypochlorit zugetropft, das nach Teeter und Mitarbeitern (Ind. Eng. Chem., B,d. 41 [1949], S. 849 bis 852; Organic Synth:eses, Bd. 32 [1952], S. 20 bis 22) unter Kühlung bei 3 bis 6° C hergestellt, mit verdünnter .Natronlauge säurefrei gewaschen und über Chlorcalcium getrocknet worden war. Während des Zutropfen.s wird kräftig gerührt und unter Kühlung mit einer Kältesole von etwa -25° C die Zutropfgeschwindigkeit so einreguliert, daß die Innentemperatur -4 bis -6° C nicht überschreitet. Das Zutropfen dauert etwa 4 Stunden. Läßt man die Temperatur über 0° C steigen, so tritt schon in der Lösung teilweise Selbstzersetzung .des Zwischenprodukts unter Abscheidung von Piperidin-hydrochlorild ein.
• Die so erhaltene, schließlich auf -10° C gekühlte Lösung wird anschließend in Anteilen von 1 1 unter Rühren in eine siedende, aus 3,5 kg Natrium und 32 1 Methanol hergestellte Natriummethylatlösung eingetragen, die sich .in einem mit einem absteigenden Kühler versehenen V 2A-Kessel von 801 Inhalt befindet. Die Lösung muß dabei ständig im Sieden bleiben; sie wird - nach dem Eintragen noch weitere 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Anschließend werden innerhalb 1 Stunde bei Atmosphärendruck etwa 201 Lösungsmittelgemisch abdestilliert. Die restliche Lösung wird auf etwa 40° C abgekühlt, das ausgeschiedene Natriu.mchlori:d abgesaugt und aus dem Filtrat der größte Teil des restlichen Lösungsmittels im Laufe von 8 Stunden über eine Glasfüllkörperkolonne abdestilliert. Der Rückstand wird in 201 2 n-Natronlauge eingetragen und das Reaktionsprodukt durch viermaliges Ausschütteln mit je 5 1 Äther gewonnen. Es wird nach dem Trocknen der Ätherlösung über Natriumsulfat und nach dem Abdampfen des Äthers unter Zusatz von 800 g feingepulvertem Kaliumhydroxyd im Hochvakuum destilliert. Nach 0,6 kg eines Vorlaufs vom Siedepunkt, 100 bits 130° C gehen bei 185 bis 188° C unter Torr 3,43 kg Reaktionsprodukt (55% der Theorie) über, das innerhalb 1 Stunde durchkristallisiert. Durch mehrstündiges Kochendes erhaltenen Kristallisats aus a- und ,B-Tripiperi:dei:n in Aceton am Rückfluß und Abdestilli.eren des Lösungsmittels werden 3,08 kg (49% der Theorie) reines a-Tripiperidein vom Schmelzpunkt 59 bis 61° C erhalten.
• Beispiel 2 Zu einer auf -5° C gekühlten Lösung von 35 g Pyrrolidin in 50 ccm Benzol läßt man unter Beibehaltung dieser Temperatur eine ebenfalls auf -5° C gekühlte Lösung von 54 g tert.-Butyl-hypochilorit in 50 ccm Benzol eintropfen. Man kühlt anschließend auf -15° C und läßt die Lösung unter gutem Rühren in eine siedende Lösung von 54 g Natriummethyl-at in 400 ccm Methanol so einfließen, daß die Lösung nicht aus dem Sieden kommt.
• Nach :dem Abkühlen wird das ausgeschiedene Natni.umchlorit abgesaugt. Aus dem Filtrat werden über eine gut wirkende Füllkörperkolonne, deren Füllung vorher zweckmäßig mit Alicalx behandelt worden war, die Lösungsmittel abdestilliert, wobei eine kleine Menge (wenliger als 10% :der Theorie) dl-Pyrrolin mit übergeht. Die Hauptmenge wird aus dem Desti.llationsrückstand durch Versetzen mit 1\Tatron1auge, Ausäthern, Abdestillieren des Äthers über eine gut wirkende Kolonne, Versetzen mit festem Kaliumhydroxyd, Abtrennen der sich dabei abscheidenden Schicht von methfanolischem Kaliumhydroxyd im Scheidetrichter und neuerliche Destillation des Rohprodukts unter Zusatz von etwas festem Kaliumhydroxyd gewonnen. Das Trim.ere des dl-Pyrrolins geht bei 16 Torr zwischen 152 und 154° C in einer Ausbeute von 60 bis 65% der Theorie über. Beispiel 3 Zu einer Lösung von 15,7g Hexahydro-nicotinsäure-äthyl-ester .in 20 ccm Benzol läßt man bei -5° C innerhalb 10 bis 15 Minuten die berechnete Menge (10,8 g) tert.-Butyl-hypochlorit zutropfen. Man läßt die Lösung anschließend rasch in eine siedende, 1 Mol entsprechende Menge 5%iger äthanolnscher Natriumäthylatlösung so einlaufen, d aß die Mischung im Sieden bleibt. Anschließend filtriert man vom ausgeschieden.enl\T,atriumchlorid unddestiil:iertdieLösungsmittel im Vakuum ab. Das zurückbleibende Dehydrierungs:produkt wird mit dem Siedepunkt 12 101 bis 102° C in einer Ausbeute von 6511/o der Theorie erhalten. Ein Nachlauf siedet unscharf zwischen 80 und 135° C bei 0,1 Torr.
• Daß dem Dehydrierungsprodukt die Konstitution eines 1-Azabicyclo-(3,1,0)-hexan-5-carbonsäure-äthylesters der Formel zukommt, geht daraus hervor, daß nach 5stündigem Kochen mitkonzentrierterSalzsäurebeimEindamp£en ein bei 192 bis 194° C schmelzender Rückstand von der Zusammensetzung eines Chlor=hexahydro-nicotinsäure-hydrochlorids erhalten wird, der beim Erhitzen über den Schmelzpunkt unter Chlorwasse rstoffspaltung in Gu.vacin-hydrochlori:d vom Schmelzpunkt 316 bis 318° C übergeht. Beim Sfiehenlassen mit M.ethyljodid werden 2 Mol Methyljodi@d zu einem Jodmethylat vom Schmelzunkt 160 bis 161° C angelagert.
• Beim Stehen des Esters in einer Lösung der äquivalenten Menge Natriumhydroxyd in wasserfreiem Äthanol bei Zimmertemperatur fällt in quantitativer Ausbeute das bei 285 bis 287° C schmelzende Natriumsalz aus, das sich aus 10n/0igem Alkohdl umkristallis.ieren läßt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Dehydrierungsprodukten des P:iperidins und Pyrrolldins und deren an den Kohlenstoffatomen substituierten Derivaten durch Umsetzung der entsprechenden Piperidine und Pyrroliidine mit Hypochloriten unter Kühlung und Behandeln der Reaktionsprodukte mit Lösungen von Alkalihydroxyden oder Alkalialkoholaten in Alkohol bei erhöhten Temperaturen, dadurch gekennzeichnet"daß man 1 Mol Piperidin oder 1 Mol Pyrrolidin mit 1 Mol eines tert.-Alkyl=hypochlorits in Gegenwart eines indifferenten organischen Lösungsmittels umsetzt und .die Lösung anschließend mit dem Alkalihydroxyd oder Alkalialkoholat behandelt. In Betracht gezogene Druckschriften: Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 559 (1948), S. 1 bis 42.