DE2639429A1

DE2639429A1 - Chinoxalin-di-n-oxide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

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Publication number: DE2639429A1
Application number: DE19762639429
Authority: DE
Inventors: Karl-Georg Dr Metzger; Florin Dipl Chem Dr Seng
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1976-09-02
Filing date: 1976-09-02
Publication date: 1978-03-09

Description

Chinoxal in-di-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstell-
ung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue Chinoxalin-di-N-oxide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antibakterielle Mittel und Futterzusatzmittel.
Es ist bereits bekannt geworden, daß 2-Methyl-3-carbamoxylchinoxalin-di-N-oxide antibakterille Eigenschaften besitzen (J.K. Landquist, J.A. Silk, J.chem.Soc. 1956, 2052). Diese Stoffe sind jedoch wegen ihrer hohen Toxizität für eine praktische Verwendung nicht zu gebrauchen.
Es wurde gefunden, daß die neuen Chinoxalin-di-N-oxide der Formel(I) in welcher R' und R2 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy stehen können sehr gute antibakterille Eigenschaften bei niedriger Toxizität aufweisen.
Weiterhin wurde gefunden, daß man die Chinoxal in-di-N-oxi tle der Formel (II) erhält, wenn man 2-Methyl-3-carbonamido chinoxalin-di-N-oxide der Formel (II) in welcher Rt und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Formaldehyd oder formaldehydabgebenden Mitteln in Gegenwart von tertiären aliphatischen Aminen in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.
Uberraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Chinoxalindi-N-oxide eine stärkereantibakterielle Wirkung bei geringerer Toxizität als die bereits bekannten Verbindungen. Sie stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Verwendet man 2-Methyl-3-carbamoyl-chinoxalin-di-N-oxid, Formaldehyd und Triäthylamin als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden: In der Formel I stehen Ri und R2 für Wasserstoff, Halogen wie z.B. Fluor, Chlor und Brom, insbesonder Fluor oder Chlor, Alkylreste mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxyreste mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, wobei einer der Reste R1 und R2 Immer Wasserstoff sein muß.
Die erfindungsgemäß verwendbaren 2-Methyl-3-carbamoyl-chinoxalin-di-N-oxide sind bekannt (J.K. Landquist und J.A. Silk, J.chem.Soc. 1956, 2052).
Als Beispiele seien genannt: 2-Methyl-3-carbamoyl- -chinoxalin-di-N-oxid " 5-bzw.6-methyl- " " -äthyl- " 1I -pro;pyln -butyl-IJ -fluor--chlor- II II -brom- II " -methoxy- " " - äthoxy- " " -propoxy- " II -butoxy- II Die erfindungsgemäß als Katalysator verwendbaren tertiären Amine sind bereits bekannt. Als Beispiel seien genannt: Trimethylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, N-Methyl-pyrrolidin, N-Methyl-piperidin, N,N'-Dimethylpiperazin und Triäthylendiamin.
Formaldehyd kann in fester Form als Paraformaldehyd oder in Form einer wässrigen Lösung verwendet werden. Als Verdünnungsmittel kommen polare organische Lösungsmittel in Frage. Itierzu gehören vorzugsweise Nitrile wie Acetonitril, Propionsäurenitril, Adipinsäuredinitril, Benzonitril, Formamide wie Formamid, N-Methyl-formamid, N,N-Dimethylformamid und Dimethylsuf oxyd. Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 0° und etwa 100°C, vorzugsweise zwischen 20° und 700C.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäflen Verfahrens setzt man auf 1 Mol 2-Methyl-3-carbamoyl-chinoxalin-di-N-oxid, mindestens 1 Mol Formaldehyd ein. Es kann aber auch ein Uberschuß an Formaldehyd verwendet werden. Das als Katalysator verwendete tertiäre Amin wird im allgemeinen in molaren Mengen in die Reaktion eingesetzt. Durch Verkleinerung bzw. Vergrößerung der Katalysatormenge wird die Reaktion verlangsamt bzw. beschleunigt.
Die Reaktion wird so durchgeführt, daß man das Gemisch aus Chinoxalin-di-N-oxid, Formaldehyd und tertiärem Amin in einem Verdünnungsmittel bei Temperaturen zwischen 200 und 700 umsetzt. Das Ende der Reaktion kann daran erkannt werden, daß die Endprodukte im Gegensatz zu den Ausgangsprodukten im Reaktionsmedium klar gelöst sind. Man gewinnt die dabei entstandenen Produkte durch Eindampfen der Reaktionslösung.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe weisen bei geringer Toxizität eine starke und breite antimikrobielle Wirksamkeit auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Medizin sowie als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialien, insbesondere von organischen Materialien aller Art, z.B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können gramnegative und grampositive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.
Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Wirkstoffe gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorgasmen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human-und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.
Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden: Micrococcaceae, wie Staphylokokken, z.B. Staphylococcus aureus, Staph.epidermidis, Staph.aerogenes und Gaffkya tetragena (Staph. = Staphylococcus); Lactobacteriaceae, wie Streptokokken, z.B. Streptococcus pyogenes, a-bzw. B-hämolysierende Streptokokken, nicht (y-)-hämolysierende Streptokokken, Str.viridans, Str.
faecalis (Enterokokken), Str.agalactiae, Str.lactis, Str.equi, Str.anaerobi£ und Diplococcus pneumoniae (Pneumokokken) (Str. = Streptococcus); Neisseriaceae, wie Neisserien, z.B. Neisseria gonorrhoeae (Gonokokken), N.meningitidis (Meningokokken), N.catarrhalis und N.flave (N.=Meisseria); Corynebacteriaceae, wie Corynebakterien, z.B. Corynebacterium diphtheriae, C.pyogenes, Mycobacteriaceae, wie Erreger von Mykobakteriosen, z.B.
Mycobacterium tuberculosis, M.bovis, M.avium, sogenannte atypische Mykobakterien der Runyon-Gruppen I, II, III und IV, M.leprae (M. = Mycobacterium); Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien der Coli-Gruppe: Escherichia-Bakterien, z.B. Escherichia coli, Enterobacter-Bakterien, z.B. E.aerogrenes, E.cloacae, Klebsiella-Bakterien, z.B. K.pneumoniae, K.pneumoniae, K.ozaenae, Erwiniae, z.B. Erwinia spec., Serratia, z.B.
Serratia marcescens (E. = Enterobacter) (K. = Klebsiella), Proteae-Bakterien der Proteus-Gruppe: Proteus, z.B.
Proteus vulgaris, Pr.morganii, Pr.rettgeri, Pr.mirabilis, Providencia, z.B. Providencia sp. (Pr. = Proteus), Salmonelleae: Salmonella-Bakterien, z.B. Salmonella paratyphi A und B, S.typhi, S.enteritidis, S.cholerae suis, S.typhimurium (S. = Salmonella, Shigella-Bakterien, z.B.
Shigella dysenteriae, Sh. ambigua, Sh.flexneri, Sh.boydii, Sh.sonnei (Sh. = Shigella!; Pseudomonadaceae, wie Pseudomonas-Eakterien, z.B.
Pseudomonas aeruginosa, Ps.pseudomallei (Ps. = Pseudomonas), Aeromonas-Eakterien, z.P. Aeromonas liquefaciens, A.
hydrophila (A. = Aeromonas); Parvobacteriaceae oder Brucellaceae, wie Pasteurella-Bakterien, z.B. Pasteurella multocida, Past.pestis (Yersinia), Past.pseudotuberculosis, (Past.=Pasteurella), Haemophilus-Bakterien, z.B. Haemophilus influenzae, (H. = Haemophilus), Bacterioidaceae, wie Bacteroides-Bakterien, z.B. Bacteroides fragilis, (B. = Bacteroides), Bacillaceae, wie aerobe Sporenbildner, z.B. Bacillus anthracis (B.subtilis, B.cereus) B. = Bacillus), Anaerobe Sporenbildner-Chlostridien, z.B. Clostridium perfringens, Cl.tetani, Cl.botulinum (Cl.= Clostridium).
Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden in vitro- und in vivo-Versuche beispielhaft demonstriert werden: 1. In vitro-Versuche 2-Metilyl-3-hydroxymethyl-carbonyl-chinoxalin-di-N-oxid, welches als typischer Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen betrachtet werden kann, wurde mit Müller-Hinton-Nährbrühe auf einen Gehalt von 100 ug/ml verdünnt.
5 In der Nährlösung befanden sich jeweils 1 x 10 bis 2 x 10 Bakterien pro Milliliter. Die Röhrchen mit diesem Ansatz wurden jeweils 24 Stunden bebrütet und anschließend wurde der Trübungsgrad bestimmt. Trübungsfreiheit gibt Wirkung an. Bei der Dosierung von 100/ug/ml waren die folgenden Bakterienkulturen trübungsfrei (sp. = species): Klebsiella pneumoniae; Enterobacter aerogenes sp.; Providencia; Serratia marcescens; E.coli BE; Salmonella sp.; Shigella sp.; Proteus, indolnegativ und indolpositiv; Pasteurella pseudotuberculosis; Brucella sp.; Haemophilus influenzae; Bordetella bronchiseptica; Staphylococcus aureus 133; Neisseria catarrhalis sp.; Diplococcus pneumoniae sp.; Streptococcus pyogenes W.; Enterococcus sp.; Lactobacillus sp.; Corynebacterium diphteriae gravis; Corynebacterium pyogenes M; Clostridium tetani; Pseudomonas aeruginosa sp.
Mykoplama gallisepticum, Mykobact. tub.
2. In vivo-Versuche Aus der folgenden Tabelle 1 geht die Wirkung der Verbindungen des Beispiels 1 gegen eine Reihe von Bakterien im Tierversuch mit der weißen Maus hervor. Die weißen Mäuse vom Stamm CF1 wurden intraperitoneal mit der jeweils angegebenen Bakterienart infiziert.
Zum Vergleich sind die entsprechenden Werte des aus dem Deutschen Patent 1 670 935 bekannten 2-Methyl-3-(ß-hydroxyäthyl.carbonyl) -chinoxalin-1 ,4-di-N-oxid (I) angegeben.
Tabelle 1 Uberlebende Tiere in %, 24 Stunden nach der Infektion

Escherichia Pseudomonas aeruginosa W.

coli Neumann 25 mg/kg s.c.

10 mg/kg s.c.

Verbindung des 1. Tag 1. Tag 2. Tag

Beispiels 1 100 80 70

1 30 50 0

Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäßen Wirkstoffe verhindert, gebessert und/oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt: Erkrankungen der Atmungswege und des Rachenraumes; Otitis; Pharyngitis; Pneumonie; Peritonitis; Pyelonephritis Cystitis; Endocarditis; Systeminfektionen; Bronchitis; Arthritis ;lokale Infektionen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halten oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel Jeder Art zu verstehen.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten,Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z,B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B.
Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calclum-und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Ueberzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, da sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Eint,etbspmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C*-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.3. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und emulgatoren, z.B. wasser, Aethylalkohol, Isopropylalkohol, Aethylcarbonat, Aethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Oele, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Rettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur parenteralen !.pplikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z .B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit-und Sorbitanester, mikrokristallineCellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Saccharin, enthalten.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5 , vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise oral oder parenteral wie intravenös oder intramuskulär appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.
Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 100, insbesondere 2 bis 50 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannte Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen Verbindungen in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen zusammenvmit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch gramnegative oder grampositive Bakterien verhindert, gebessert und/oder geheilt werden und ebenso eine Förderung des Wachstums und eine Verbesserung der Verwertung des Futters erreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Zwecke der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung mit anderen antimikrobiellen Wirkstoffen kombiniert werden.
Beispiel 1 2-Ne thyl-3flydroxyme thylcaroamoylchinoxalin-di-N-oxid 21,9 g (0,1 Mol) 2-Methyl-3-earbamoyl-chinoxalin-di-N-oxi werden in 200 ml Acetonitril suspendiert, Dazu gibt man 4,5 g (0,15 Mol) Paraformaldehyd und 8,5 g (0,1 Mol) N-Methylpyrrolidin und erhitzt die Suspension 3 Stunden auf 70 C. Die dabei entstandene fast klare Lösung wird filtriert und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das beim Eindampfen hinterbleibende Öl wird in Methanol angerührt. Dabei erhält man 21 g (88 %) 2-Methyl-3-hydroxymethyl-carbamoyl-chinoxalin-di-N-oxid als gelbe Kristalle die bei 184 - 1860 unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel 2 Derselbe Ansatz wie in Beispiel 1 wird wiederholt, nur mit 0,85 g (0,01 Mol) N-Methylpyrrolidin als Katalysator. Dabei beträgt die Reaktionszeit 7 Stunden.
Beispiel 3 Derselbe Ansatz wie in Beispiel 1 wird wiederholt, nur mit 17 g (0,2 Mol) N-Methylpyrrolidin als Katalysator. Dabei beträgt die Reaktionszeit 15 Minuten.
Beispiel 4 2-Methyl-3-hydroxymethylcarbamoyl-6(7)-methoxy-chinoxalin-di-N-oxid 24,9 g (0,1 Mol) 2-Methyl-3-carbamoyl-6(7)-methoxy-chinoxalin di-N-oxid werden in 200 ml Acetonitril suspendiert und zuspannen mit 4,5 g (0,15 Mol) Paraformaldehyd und 9,9 g (0,1 Mol) N-Methylpiperidin 8 Stunden auf 700 erwärmt. Anschlieflend saugt man ab und erhält 24 g (86 %) 2-Methyl-3-hydroxymethylcarbamoyl-6(7)-methoxy-chinoxalin-di-N-oxid als gelbe Kristalle, die bei 2430 unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel 5 2-Methyl-3-hydroxymethyl-carbamoyl-6(7)-Xthoxy-chinoxalin-di-N-oxid 26,3 g (0,1 Mol) 2-Methyl-3-carbamoyl-6(7)-äthoxy-chinoxalindi-N-oxid werden in 400 ml Acetonitril zusammen mit 9 g (0,3 Mol) Paraformaldehyd und 9,9 g (0,1 Mol) Triäthylamin 30 Minuten bei 700 gerührt. Die dabei entstandene Lösung wird aufgearbeitet wie in Beispiel 1. Dabei erhält man 23 g (78 %) 2-Methyl-3-hydroxymethylcarbamoyl-6(7)-äthoxy-chinoxalin-di-N-oxid als gelbe Kristalle, die bei 2360 unter Zersetzung schmelzen, Beispiel 6 2-Methyl-3-hydroxymethylcarbamoyl-6(7)-chlor-chinoxalin-di-N-oxid 25,3 g (0,1 Mol) 2-Methyl-3-carbamoyl-6(7)-chlor-chinoxalindi-N-oxid werden in 200 ml Acetonitril zusammen mit 9 g (0,3 Mol) Paraformaldehyd und 8,5 g (0,1 Mol) N-Methylpyrrolidin vorgelegt und 7 Stunden bei 20 - 250C gerührt.
Die dabei gebildete Lösung wird aufgearbeitet wie in Beispiel 1 und man erhält 15 g (53 %) 2-Methyl-3-hydroxymethylcarbamoyl-6 (7) -chlor-chinoxalin-di-N-oxid als gelbe Kristalle, die nach dem Umlösen aus Methanol bei 146-1480C unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel 7 2-Methyl-3-hydroxymethylearbamoyl-6(7)-methyl-chinoxalin-di-N-oxid 23,3 g 2-Methyl-3-carbamoyl-6(7)-methyl-chinoxalin-di-N-oxid werden zusammen mit 4,5 g (0,15 Mol) Paraformaldehyd und 11,5 g (0,1 Mol) N,N'-Dimethylpiperazin in 200 ml Acetonitril suspendiert und eine Stunde auf 700C erwärmt. Die dabei gebildete Lösung wird aufgearbeitet wie in Beispiel 1 und man erhält 14 g (53 %) 2-Methyl-3-hydroxymethylcarbamoyl-6(7)-methylchinoxalin-di-N-oxid vom Zers.Pk. 208 - 2100 C.

Claims

Patentansprüche 12 i;? Chinoxalin-di-N-oxide der Formel I in welcher R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy stehen.
2. Verfahren zur Herstellung von Chinoxalin-di-N-oxiden der Formel in welcher R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy stehen, gegebenenfalls ungesättigten heterocyclischen Ring bilden: können, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Methyl-3-carbonamido-chinoxalin-di-N-oxide der Formel II in welcher 1 2 d und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit Formaldehyd oder formaldehydabgegebenden Mitteln in Gegenwart von tertiären aliphatischen Aminen und inerten Lösungsmitteln umumsetzt.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß iSnspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
4. Futterzusatzmittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägers to ffen.
5. Verfahren zur Herstellung von antibakteriellen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Chinoxalin-di-N-oxide gemäß Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.