DE2720579A1

DE2720579A1 - Beta-lactam-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2720579A1
Application number: DE19772720579
Authority: DE
Inventors: Karl-Georg Dr Metzger; Michael Dipl Chem Dr Preiss
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1977-05-07
Filing date: 1977-05-07
Publication date: 1978-11-09
Also published as: US4223037A; GB1579799A; JPS53137991A; FR2389631A1

Description

Bayer Aktiengesellschaft 2720579

Zentralbereich Patente. Marken und Lizenzen

509 Leverkusen. Bayerwerk

PG/AB Ia/Pha

6. Mai 1977

ß-Lactam-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue ß-Lactam-Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antibakterielle Mittel und als Mittel zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterverwertung bei Tieren.

In bestimmter Weise substituierte ß-Lactam-Verbindungen, wie in bestimmter Weise substituierte rL·-(Imidazolidin-2-oxo-1-yl-carbonylamino)-benzylpenicilline und entsprechende Cephalosporine mit einer Imidazolidin-2-oxo-1-yl-carbonylamino-Seitenkette sind aus den deutschen Offenlegungsschriften 2.104.580, 2.152.967, 2.258.973, 2.402.465 und 2.428.139 bekannt.

Gefunden wurden nun die neuen ß-Lactam-Verbindungen der Formel I

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A
*

Z-N f^2 ^N-CE-NH-CH-CO-NH-C ciP\

V V · I γ

CH₂-CH₂

in welcher

A für Wasserstoff oder Methoxy steht; B für Phenyl; durch Hydroxy, Halogen, Methoxy-, -CN und/ oder CH₃-SO₂-substituiertes Phenyl; für Thienyl;

Cyclohexenyl, 1,4-Cyclohexadien-i-yl oder Furyl steht E für Sauerstoff oder Schwefel steht; η 1 oder 2 ist;
Y für die Gruppen

CH₀

-CH CH₃ oder
COOH

steht, in welchen das Kohlenstoffatom, welches die Carboxylgruppe trägt, an das Stickstoffatom des ß-Lactamringes gebunden ist und

T für Wasserstoff, Alkyl-CO-0-, Hydroxy-, Pyridinium, Aminopyridinium, Carbamoyloxy, Azido, Cyano, Thiocarbamoylthio, die Gruppe -S-Phenyl, welche substituiert sein kann, oder die Gruppe -S-Het bedeutet, in welcher Het für einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring steht,

U für Sauerstoff, Schwefel oder die -CH₂-Gruppe steht; und

Z für die Gruppe R₀ R₁

'C=C

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bzw. ihre hydratisierte Form

steht, wobei

R₁, R₉, R₁ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen,

das weitere Substituenten tragen kann, bezeichnen oder R₁ und R₀ oder R₀ und R₁ zusammen unter Einschluß der S-Atome, an die sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylring mit 2 bis 7 C-Atomen bilden, in dem 1 oder 2 -CH~-Gruppen durch -0-, -S-, -CO-, -SO-, -SO-- oder -N-R¹-Reste, in denen R¹ Wasserstoff , Niederalkyl oder Niederalkylcarbonyl bezeichnet, ersetzt sein können, und wobei die ß-Lactam-Verbindungen der Formel I bezüglich des Chiralitätszentrums C in den beiden möglichen Konfigurationen R und S und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können und die nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen S~Ue dieser Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen neuen ß-Lactam-Verbindungen unterscheiden sich von den bekannten Verbindungen des Standes der Technik dadurch, daß das N- des Imidazolidinon-Restes mit einem olefinischen C-Atom direkt, also ohne ein Zwischenglied, wie z.B. eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe verbunden ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen starke antibakterielle Eigenschaften auf und besitzen die Eigenschaft, das

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Wachstum und die Futterverwertung bei Tieren zu verbessern.

Weiterhin wurde gefunden, daß man die ß-Lactam-Verbindungen der Formel I erhält, wenn man Verbindungen der Formel II:

H„N-(*H-CO—NH C CH ""Ν

²I I I V

(ID

-N

CT

A, B, C und Y

die oben angegebene Bedeutung haben, oder deren an der Carboxylgruppe oder an der Carboxyl- und primären Amino-Gruppen durch Silylierung erhaltenen Derivate, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III:

Z, E und η

die oben angegebene Bedeutung haben und für Halogen, Azid oder eine andere nukleofuge Abgangsgruppe steht, in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls eines Säurebindemittels bei Temperaturen von etwa -2O°C bis etwa +5O°C umsetzt und die erhaltenen ß-Lactam-Verbindungen gegebenenfalls nach Abspaltung der Silylgruppe(n), gewunschtenfalls in ihre nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze überführt oder aus den gegebenenfalls erhaltenen Salzen oder Silylestern gewunschtenfalls die freien Säuren herstellt.

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Überraschenderweise zeigen die neuen ß-Lactam-Verbindungen bei guter Verträglichkeit eine sehr gute Wirksamkeit gegen ein breites Spektrum von Krankheitserregern. Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

Verwendet man D-'3L-Amino-benzylpenicillin und 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-propenyl-imidazolidin als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

^CH3 Λ

+ Cl-CO-N₁ N-CH=CH-CH,

COOH

Tetrahydrofuran/H-0 O°C-25°C, P^H=6'⁵~⁷-

Die unsubstituierten Reste Z weisen bevorzugt 2 bis 7 Kohlenstoff atome auf. Beispielsweise seien genannt: Vinyl, Propenyl, Butenyl, Isobutenyl, sec.-Butenyl, 1-Methylisobutenyl sowie die cyclischen Reste:

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sowie deren Hydratformen.

Z kann mono-, di- oder tri-, vorzugsweise mono- oder disubstituiert, insbesondere monosubstituiert sein. Als Substituenten seien beispielhaft genannt: Niederalkyl, insbesondere Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl, vorzugsweise Methyl; Niederalkyliden, insbesondere Methylen, Äthyliden und Isopropyliden;Vinyl, Propenyl, Allyl, Isopropenyl; Niederalkoxymethyl, insbesondere Methoxymethyl; Niederalkylthiomethyl, insbesondere Methylthiomethyl; Trifluormethyl; Hydroxymethyl; Formyl; Niederalkanovl, insbesondere Acetyl; Niederalkanoyloxymethyl, insbesondere Acetoxymethyl; Benzyl; Aryl, insbesondere Phenyl; Cyanomethyl; die Gruppen CH₃-NH-CO-CH₂- und (CH₃J₂-N-CO-CH₂-; Niederalkoxycarbonyl, insbesondere Methoxycarbonyl und Äthoxycarbonyl; Carboxy; Cyano; Hydroxy; Niederalkanoyloxy, insbesondere Acetoxy; Niederalkoxy, insbesondere Methoxy und Äthoxy; Benzyloxy; Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, Brom, vorzugsweise Chlor; Mercapto; Niederalkylthio, insbesondere Methylthio und Äthylthio; Niederalkylsulfinyl, insbesondere Methylsulfinyl und Äthylsulf inyl; Niederalkylsulfonyl, insbesondere Methylsulfonyl und Äthylsulfonyl; die Gruppen CH₃-CO-NH-, CH₃-CO-N(CH₃)-, CH₃-SO₂-NH- und CH₃-SO₂-N- .

CH₃

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Bevorzugt sind die Alkenylreste Z unsubstituiert.

A steht besonders bevorzugt für Wasserstoff und E besonders bevorzugt für Sauerstoff. U bedeutet besonders bevorzugt Schwefel.

In der Definition von T bedeutet Alkyl in Alkyl-CO-O-vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Methyl und Äthyl genannt, vorzugsweise Methyl. Besonders bevorzugt steht T für Wasserstoff, OH oder Methyl-CO-O-.

Der Thiocarbamoylthiorest (Definition von T) kann am N-Atom durch einen oder zwei Niederalkylreste substituiert sein. Ferner kann dieses N-Atom Bestandteil eines Pyrrolidin-, Piperidin-,

4
Morpholin- und N -Niederalkylpiperazinringes sein.

Der heterocyclische Ring Het in -S-Het (Definition von T) besteht aus 5 oder 6 Ringgliedern und enthält I bis 4, vorzugsweise 2 bis 4, ganz besonders bevorzugt 3 oder 4 gleiche oder verschiedene Heteroatome, wobei als Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff stehen. Bevorzugt ist der heterocyclische Ring unae -ättigt und enthält besonders bevorzugt 2 Doppelbindungen. Der heterocyclische Ring kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere einen Substituenten enthalten. Als Substituenten seien beispielhaft aufgeführt: Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Chlor und Brom; Amino, Niederalkylamino; Diniederalkylamino, Niederalkyl, Cycloalkyl (mit 3 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil), Niederalkyloxy (Bedeutung von "Niederalkyl" siehe unten), Trifluormethyl, Phenyl, Benzyl und Acylamino mit vorzugsweise 2 bis

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5, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen. Als -S-Het seien als besonders bevorzugt aufgeführt;

XT \

R¹

•j |ί ₂ R² - M, CH₃, CFj, KHCHj, NKCHO, N(CH₃J₂ oder

NHCOCH₃ ;

X-O, Si Ji CH₃ i

_N — N j! I

R ■ H cder

Der -S-Pher.ylrest in der Definition von T kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis .3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen, wobei als Substituenten diejenigen bevorzugt werden, welche oben als mögliche Substituenten des Restes -S-Het aufgeführt werden.

Unter nukleofugen Abgangsgruppen in der Definition von W sind alle üblicherweise in der organischen Chemie verwendeten nukleofugen Gruppen und vor allen solche zu verstehen, welche in Angewandte Chemie, 8J_ (1969) , Seite 543 beschrieber, sind.

Der Phenylrest B kann einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 und ganz bevorzugt 1 der oben genannten Substituenten tragen. Bei Monosubstitution steht der Substituent vorzugsweise in 4-Stellung (bezogen auf die Bindung des Phenylrestes an das asymmetrische Kohlenstoffatom).

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Kalogen als Substituent in Pher.ylrest 3 bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Fluor und Chlor.

Besonders bevorzugt steht B für Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 1,4-Cyclohexadien-i-yl und Furyl.

Nichttexische, pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I sind Salze dieser Verbindungen mit anorganischen und organischen Basen an der sauren Carboxylgruppe beziehungsweise den sauren Carboxyl- und Sulfonsäuregruppen. Als Basen können hierzu alle in der pharmazeutischer. Chemie, insbesondere in der Chemie der Antibiotika, üblicherweise verwendeten Basen eingesetzt werden. Als anorganische Basen seien beispielhaft genannt: Alkaliur.d Erdalkalihydroxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate und Alkalihydrcgencarbonate, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Calcium- und Magnesiumhydroxid, Natrium- und Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natrium- ur.d Kaliumhydrogencarfccr.at; Aluminiumhydroxid und Ammoniumhydroxid. Als organische Easer, kennen primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische Amir.e sowie heterocyclische Amine eingesexzt v/erden. Beispielhaft seien genannt: Di- und Triniedrlgalkylamine, z.3. Diethylamin, Triäthylamin, Tri-ß-hydroxyäthylamin, Procain, Dibenzylamln, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin, N-Benzylß-phenyl-äthylamin, N-Methy1- und N-Aethylmorpholin, 1-Ephenamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin. Auch sogenannte basische Aminosäuren wie Lysin oder Arginin können vorteilhaft als Basen Verwendung finden. Besonders bevorzugte Salze sind die Natriumsalze.

Kit dem Au3druck "Niedrigalkyl" werden Jeweils sowohl gerackettige als auch verzweigte Alkylgruppsn mit 1 bis 5 vorzugsweise 1 bis 3» insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatonen verstanden. Im Zusammenhang mit anderen Gruppen, wie in "Di-

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r.iedrigalkylaaino", bezieht sich der Ausdruck "-niedrigalkyl-" nur auf den Alkylteil der betreffenden Gruppe.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, in welchen

A für Wasserstoff steht;

B für Phenyl, Hydroxyphenyl (besonders bevorzugt p-Hydroxyphenyl), 1,4-Cyclohexadien-1-yl oder Furyl steht;

E für Sauerstoff steht;
Y für die Gruppen

/^C\ C

-CH CH₃ ^C-CH₂-T steht,

COOH ^L

COOH

wobei

T -0-CO-CH₃, -OH, i-Methyl-tetrazol-5-yl-thio, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-thio, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl-thio, oder 2-Trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-thio bedeutet,

Z für Vinyl, Propenyl, Isopropenyl, Isobutenyl, sec-Butenyl, 1-Methylisobutenyl inclusive der hydratisierten Formen steht,

C* in der D- = R-Konfiguration vorliegt, sowie die Natriumsalze dieser Verbindung.

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Alle Kristallformen ur.d Hydratf ormen der erfindungsgemäßen Verbindungen dar allgemeinen Formel I ur.d ihrer Salze sind in gleicher Weise antibakteriell wirksam.

Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bereits bekannt oder nach bekannten Methoden erhältlich (vgl. z.B. E.H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Academic Press, New York and London, 1972).

Als Beispiele seien genannt:

^-Amincbenzylpeniciliin (Kurzbezeichnung: Ampicillin) , öl -Amino-p-hydroxybenzylpenicillin (Kurzbezeichnung: Amoxicillin) e/ -Amino-p-nethyIbenzy!penicillin, c^-Amino-p-chlorbenzylpenicillin, 6-(2-Amino-2-(1^-cyclohexadien-l-yl)-acetamido) penicillansäure (Kurzbezeichnung: Epicillin) , 7- (-^-Amir.ophenyl^cetamido) -3-~.ethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure, 7- (*C-Aminophenylacetamido)-3-acetoxy-methy1-ceph-3-em-4-carbonsäure (Kurzbezeichnung: Cephaloglycin), 7-(e^S-Amino-phenylacetamidc)-3-( (1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure, 7- {&£-Amino-pheny!acetamido)-3-((2-methyl-1,3,4-thiadiazcl-5-yl) -thiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure sowie die Natriumsalze ur.d die Mono- und Di-(trimethylsilyl)-Derivate dieser Verbindungen.

Alle Kristallformen, Hydratformen und Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel II sind als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren geeignet.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III sind bekannt bzw. nach bekannten Methoden erhältlich. Sie können z.B. in üblicher Weise durch die Umsetzung der heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Fonael IV:

2 —N NH

N—/ IV

η = 1 ,2
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nit z.B. molaren Mengen der Verbindungen der allgemeinen Formel V.-CZ-V., wie z.B. Phosgen oder Thiophosgen, in inerten organischen Lösungsmitteln wie z.B. Tetrahydrofuran oder in Geraischen aus Wasser und inerten organischen Lösungsmitteln wie z.B. Chloroform bei Temperaturen von O bis 25°C in Abwesenheit oder in Gegenwart der molaren Menge einer Base wie z.B. Triäthylamin und übliche Aufarbeitung und Reinigung hergestellt werden.

Die Herste llung der Verbindunger, der allgemeinen Formal IV und III ist jeweils, so weit sie in der Literatur nicht beschrieben sind, in den Beispielen angegeben. Analog sind alle übrigen Ausgangsverbindungen leicht zugänglich.

Als Beispiele seien genannt:

Z'-N

N-COW

ISl	W	Z¹	W
Vinyl	Cl	Vinyl	Cl
Propenyl	Cl	Propenyl	Cl
Isobutenyl	Cl	Isobutenyl	Cl
sec.-Butenyl	Br	sec.-Butenyl	^N3
1-Methyl-isobutenyl		1-Methyl-isobutenyl	Br

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Ais Verdünnungsmittel kommen bei der erfindungsgem£ßen Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III Wasser und praktisch eile üblicher, inerten organischen Lösungsmittel gegebenenfalls in Mischung mit Wasser infrege.

Verwendet man für die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III die nichtsilylierten Verbindungen der allgemein, c-r. Formel II, so kann man diese Reaktion beispielsweise in beliebigen Mischungen von Wasser mit solchen organischen Lö sur.gsmittelr., die mit Wasser mischbar sind, z.B. Ketonen/ wie Aceton, Ringäthem z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan, Nitrilen,ζ .B. Acetonitril, Formamiden, z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Alkoholen, z.B. Isopropanol durchführen. Dabei hält mar. den pH der Reaktionsmischung durch Zusatz von Basen oder Verwendung von Pufferlösungen (z.B. Phosphat- oder Citratpuffern) beispielsweise zwischen etwa 6,5 und etwa 8,0. Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich aber auch ebenso in einem anderen pH-Bereich, zwischen pH 1,5 und pH 9,5 beispielsweise zwischen 4,5 und 9,0 oder bei pH 2,0 bis 4,5 durchführen. Ferner ist es möglich, die Reaktion in mit Wasser nicht nischbaren Lösungsmitteln, z.B. halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Methylenchlorid unter Zusatz einer Base vorzugsweise von Triethylamin, Diäthylamin oder N-Aethylpiperidin durchzuführen. Weiterhin l£3t sich die Reaktion in einem Gemenge aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Aether, z.B. Οία thy lather, halogenierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Chloroform und Methylenchlorid, Schwefelkohlenstoff, Ketonen, z.B. Isobutylmethylketon, Estern, z.B. Essigsäureäthylester, aromatischen Lösungsmitteln z.B. Benzol usw. ausführen, wobei es zweckmäßig ist, kräftig zu rühren, und den pH-Wert durch Basenzusatz oder Verwendung von Pufferlösungen zwischen 1,5 und 9,5, vorzugsweise zwischen 4,5 und 9,0 oder z.B. 2,0 und 3,0 zu halten. Man kann die Reaktion aber auch in Wasser allein in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base oder unter Zusatz von Pufferstoffen durchführen.

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Als Silylreste für die Verbindungen der allgemeinen Formel II eignen sich alle in der Literatur beschriebenen und für ähnliche Zwecke verwendeten Silylgruppen. Von einigen dieser Silylgruppen, beispielsweise der Trimethylsilylgruppe, ist bekannt, daß sie durch Wasser oder HO-Gruppen enthaltende Lösungsmittel rasch abgespalten v/erden. Von anderen Silylgruppen, beispielsweise den Dimethoxy-methyl- oder den Dimethyl-tert.-butyl-silylgruppen ist dagegen bekannt, daß sie wesentlich hydrolysebeständiger sind. Je nach der Art der verwendeten Silylreste muß man deshalb gegebenenfalls in völlig v/asserfreien ur.d hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln arbeiten. Verwendet man für die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III monosilylierte Verbindungen der allgemeinen Formel II, so kann man mit oder ohne, vorzugsweise mit Zusatz einer Base arbeiten.

Verwendet man disilylierte Verbindungen der allgemeinen Formel II, so kann man mit oder ohne, vorzugsweise ohne Zusatz von Base arbeiten.

Als Base können alle in der organischen Chemie üblicherweise verwendeten anorganische und organische Basen verwendet werden, wie Alkali- und Erdalkalihydroxide, Erdalkalioxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate und Hydrogencarbonate, Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische und aromatische Amine sowie heterocyclische Basen. Beispielhaft seien Natrium-, Kalium und Calziumhydroxid, Calziumcxid, Natrium- und Kaliumcarbonat, Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat, Athylamin, Methyl-Äthylamin, Triethylamin, Hydroxiäthylamin, Anilin, Pyridin und Piperidin genannt.

Als Puffergemische eignen sich alle in der organischen Chemie üblicherweise verwendeten Puffergemische, wie Phosphatpuffer, Citratpuffer und Tris-(Hydroxymethyl)aminomethan-Puffer.

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Die Reaktionstenperaturen können bei der Umsetzung der Verbindungen II und III in einem größeren Bereich variiert werden.

Ir. allgemeinen arbeitet man zwischen etwa -2O°C und etwa +50 C, vorzugsweise zwischen 0 und +25 C. Wie bei den meisten chemischen Reaktionen können auch höhere oder niedrigere Temperaturen als die angegebenen verwendet werden. Geht nan jedoch beträchtlich über die angegebenen Werte hinaus, werden in zuneh-endem Maße Nebenreaktionen stattfinden, die die Ausbaute vermindern oder die Reinheit der Produkte nachteilig beeinflussen. Andererseits vermindern übermäßig erniedrigte Reaktior.ste-?=raturen die Reaktionsgeschwindigkeit so stark, daß Ausbeuteninderungen auftreten können.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei verminderten oder erhöhtem Druck ausgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren können die R2aktions?artner in äquiir.olekularen Mengen miteinander zur Reaktion gebracht werden. Es kann jedoch unter Umständen zwecknä3ig sein, einen der beiden Reaktionspartner im Überschuß zu verwenden, Uni sich die Reinigung oder Reind^rstellung des gewünschten ß-Lactam-Antibioticums zu erleich ^_r und die Ausbeute zu erhöhen.

Beispielsweise kann man die Reaktionspartner der allgemeinen Fcr-el II mit einem Ueberschuß von 0,1 bis 0,3 Moiäquivaler.ten einsetzen und dadurch eine geringere Zersetzung der Reaktionspartner der allgemeinen Formel III in einem wasserhaltigen LösungsEittelgemisch erreichan. Der Ueberschuß der Reaktionspartner der allgemeinen Formel II läßt sich wegen der guten Löslichkeit in wäßrigen Mineralsäuren bein Aufarbeiten des Reaktionsgemisches leicht entfernen.

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Andererseits kann man aber auch cit Vorteil die Reaktionspartner der allgemeinen Formel ΠΙ mit einem Ueberschuß von beispielsweise 0,1 bis 1,0 Koläquivalenten einsetzen. Dadurch werden die Reakticnspartr.er der allgemeinen Formel II besser ausgenützt und die als Nebenreaktion in wasserhaltigen Lösungsmitteln ablaufende Zersetzung der Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formel ΠΙ kompensiert. Da die im Ueberschuß zugesetzten Verbindungen der allgemeinen FormelHI sich in Wasser rasch in neutrale stickstoffhaltige Heterocyclen umwandeln, die sich leicht entfernen lassen, wird die Reinheit der ß-Lactam-Verbindungen hierdurch kaum beeinträchtigt.

Basen können in äquimolaren Mengen, jedoch auch im Überschuß gegenüber den Reaktionspartnern der Formeln II und III zugegeben werden. Die Menge der Base ist selbstverständlich abhängig von der Einhaltung des gewählten pH-Wert-Bereiches.

Die Aufarbeitung der Reaktior.sansätze zur Herstellung der erfincur.gsgemäßen ß-Lactazn-Verbindungen und ihrer Salze sowie die Reinigung dieser Verbindungen erfolgt durchweg in der bei den Penicillinen bzw. Cephalcsporinen allgemein üblichen Art und Weise, z. B. durch Entfernen des Lösungsmittels, Aufnehmen in organische Lösungsmittel, Ausfällen und Umkristallisieren.

Die Natriumsalze werden in besonders vorteilhafter Weise durch Fällung ir.it Natriu.-n-2-äthylhexanoat aus einer ätherischen Lösung der freien Säuren erhalten.

Verwendet man bei den erfindungsgemäßen Reaktionen die mono- oder disilylierten Verbindungen der allgemeinen Formel II, so erfolgt die hydrolytische Abspaltung der oder des Silylrestes im Zuge der wäßrigen Aufarbeitung der Reaktionsansätze, gegebenenfalls bei saurem pH.

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Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt (Formel V, VI, VII und VIII)

2 —

COOH

CH₂=CH- Phenyl

" 4-Hydroxyphenyl

CH₃-CH=CH- Phenyl

" 4-Hydroxyphenyl

" 4-Cyanophenyl

CH^w^ Phenyl

CH<$~ 4-Hydroxyphenyl

CH₃-- _CH_ Phenyl

CH<^^ 4-Hydroxyphenyl

„ 4-Cyanophenyl

" Furfuryl

=CH- Phenyl

4-Hydroxyphenyl

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^CH2"^T

COOH

CH₂=CH- Il ■I Il	Phenyl 4-Hydroxyphenyl 4-Cyanophenyl Furfuryl	-0-CO-CH₃ η Il η
^CH2\	Phenyl	Il
^CH3
ti CH₃-CH=CH-	4-Hydroxyphenyl Phenyl	η -0-CO-CH₃
Il	Il	»Τ Vt
		-S-«L N
	■1	CH₃
Il	N N

4-Hydroxyphenyl -O-CO-CH,

N N

CH

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CH₃-CH=CH-	4-Hydroxyphenyl	Ν"Ν
Il	4-Cyanophenyl	-0-CO-CH₃
Il	Il	N N -s A pi
Il	Il	CH₃ N N
CH₃-CH=CH-	Furfuryl	-0-CO-CH₃
Il	M	N—,N JU.

CH₃

>=CH- Phenyl

-0-CO-CH₃

N— N

CH₃ . Ν— Ν -S A g JJ-CH₃

Hydroxyphenyl -0-CO-CH₃

Ν— Ν

CH₃

Ν—,Ν

■S-lcJ^CHj

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-C=CH-

Furfuryl -O-CO-CH-

CH₅

Z-N N-CO-NH-CH-CO-NH

VIII

COOH

CH₃-CH=CH-

Phenyl -O-CO-CH-

C=CH-

Z-

O

.11 HL

* -CH ^CH

*
"N-CONH-CH -CONH-

COOH

CH₂=CH-CH₃-CH=CH-

Phenyl Phenyl p-Hydroxyphenyl

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CH_K

_CHpC=CH- Phenyl

CH₂ CH₃

p-Hydroxyphenyl Phenyl

0 0

¹V * Ii H. e

^N-CONH-CH-CONH-r—f^S

β ^

COOH B

CH₂=CH- Phenyl

CH₃-CH=CH- Phenyl

" p-Hydroxyphenyl

/-ITT

^ 3^>c=CH- Phenyl

p-Hydroxyphenyl

Phenyl

CH₃ CH

Soweit in den Resten Z der allgemeinen Formel I und III eines oder mehrere asymmetrische Zentren oder eis- und trans-Formen auftreten, gelten alle möglichen R-, S-, cis- und trans-Formen und alle möglichen Kombinationen dieser Formen.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen bei geringer Toxizicät und guter Verträglichkeit eine starke antimikrobiell Wirksamkeit auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als Wirkstoffe in eier Medizin sowohl als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialien, insbesondere von organischen Materialien aller Art, z.B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und EoIz, vor. Lebensmitteln und von Wasser.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe kennen 2.3. Gram-negative und Gram-positive Bakterien und bakterienihr.liche Mikroorganismen bekär.pft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/ oder geheilt werden.

Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tierr.edizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.

Beispielsweise können lokale und/oder systenische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden:

Micrococcaceae, wie Staphylokokken, z.B. Staphylococcus aureus, Staph. epidermidis, Staph. aerogenes und Gaffkya tetragena (Staph. « Staphylococcus);

Lactobacteriaceae, wie Streptokokken, z.B. Streptococcus pyogenes, -£- bzw. ß-hänolysierende Streptokokken, nicht (γ -)-hämolysierende Streptokokken, Str. viridans, Str.

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faecalis (Enterokokken), Str.agalactiae, Str. lactis, Str. equi, Str. anatrobis und Diplococcus pneunoniae (Pneumokckken) (Str* « Streptococcus);

Neisseriaceae, wie Neisserien, z.B. Neisseria gonorrhoeae (Gcnokokken), N.meningitidis (Meningokokken), N.catarrhalis und N.flava (N. ■ Neisseria);

Corynebacteriaceae, wie Corynebakterien, z.B. Corynebacterium diphtheriae, C. pyogenes, C. diphtheroides, C. acnes; Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Baxterien der Coli-Gruppe, Escherichia-Bakterien, z.B. Escherichia coli, Enterobacter-Bakterien, z.B. E.aeroger.es, E.cloacae, Klebsiella-Bakterien, z.B. K.pneunoniae, K.ozaer.ae,

Serratia, z.B. Serratia marcescens (E. ■ Enterobacter) (K. *» Klebsiella), Proteae-Bakterien der Proteus-Gruppe, Prcteus, z.B. Proteus vulgaris, Pr.ir.organii, Pr.rettgeri, Pr.mirabilis (?r. = Proteus), Providencia z.B. Providencia s?., Salmonelleae, Salnonella-Bakterien, z.B. salr.onella paratyphi A und B, S. typhi, S.enteritidis, S.cholerae suis, S.typhimurium (S. = Salmonella), Shigella-Bakterien, z.B. Shigella dysenteriae, Sh.a.T±»igua, Sh.fle*neri, Sh.boydii, Sh.sonnei (Sh. * Shigella); Pseudomonadaceae, wie Pseudomonas-Bakterien, z.B. Pseudomonas aeruginosa, Aeromonals-Bakterien, z.B. Aeromonas liquefaciens, Spirillaceae, wie Vibrio-Bakterien, z.B. Vibrio cholerae, Parvobacteriaceae oder Brucellaceae, wie Pasteurella-Bakterien, z.B. Pasteurella multocida, Haemophilus-Bakterien, z.B. Haemophilus influenzae, Bordetella-Bakterien, Z.B. B.bronchiseptica (B.=Bordetella) Bacteroidacea, wie Bacteroides-Bakterien, z.B. Bacteroides fragilis, Fusiforme-Bakterien, z.B. Fusobacterium fusiforme, Sphaerophorus-Bakterien, z.B. Sphaerophorus necrophorus, Sph. necroticus, Sph.pyrogenes (Sph. = Sphaerophorus); Bacillaceae, wie aerobe Sporenbildner, z.B. Vacillus anthracis, B.Subtilis, B.cereus (B. = Bacillus), anaerobe Sporenbildner-Clostridien z.B. Chlostridium perfringens.

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Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen.

Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt:

Erkrankungen der Atmungswege und des Rachenraumes;

Otitis; Pharyngitis; Pneumonie; Peritonitis; Pyelonephritis; Cystitis; Endocarditis; Systeminfektionen; Bronchitis; Arthritis.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.3. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägarstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel/ Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.

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Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Loticns, Puder und Sprays genannt.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, ζ.3. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltenittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciurr.carbonat und Natriumbicarbor.at, (e) Lcsungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z. B. quarternäre Arsr.oηiumverbindungen, (g) Netzmittel, z.3. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.3. Kaolin und 3entonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum,Calciux- und Magnesiums tearat und feste Pclyäthylenglykole oder Genische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltender. L'barzügen und Hüllen verseher, sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einen bestirnten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Suppositorien kennen neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.3. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C₁₄-AIkOhOl mit C₁₆-Fettsäure) und Gemische dieser Stoffe.

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Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, 2.3. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragarm, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Tragerstoffe enthalter., 2.3. Milchzucker, Talkuni, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Genische dieser Stoffe. Sprays können 2usätzlich die üblichen Treibmittel 2.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten*.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Ärhylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1 ,3-Butyler.glykol, Dimethylformamid, öle, insbesondere Baumwollsaatöl, ErdnuGöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, 2.B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, 2.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiurnetahydroxid, Sentonit, Agar-Agar und Tragant oder Genische oder Stoffe enthalten.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschnachsvarbesserr.da Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel 2.3. Saccharin enthalten.

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Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in can oben aufgerührten pharmazeutischen Zubereitungen .vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,$, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können ausser den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.3. durch Mischen des oder der Wirkstoffe nach dem oder den Trägerstoffen.

Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgenä3en Wirkstoffe sowie vor. pharmazeutischen Z'^bereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäß.e Wirkstoffe ent-, halten, in der Human- und Veterinärmedizin bei der Bekämpfung von bakteriellen Erkrankungen.

Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös und intramusculös appliziert werden.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 6 bis etwa 800, vorzugsweise 15 bis 300 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer, z.B. von 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 2 bis etwa 300, insbesondere 10 bis 150 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von

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den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von äer Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraun bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der eben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderer. Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden nuß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.

In Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen Verbindungen in üblicher Weise zusarrr.en mit den Futter bzw. ir.it Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch gram-negative oder grarr.-pcsitive Bakterien verhindert und ebenso eine bessere Verwertung des Futters erreicht werden.

Die neuen ß-Lactam- Verbindungen zeichnen sich durch starke antibakterielle Wirkungen, die in vivo und in vitro geprüft wurden, und durch orale Resorbierbarkeit aus.

Die erfindungsgemäßen ß-Lactan-Verbindungen können zum Zwecke der Erweiterung des Wirkungsspektrums oder zur Wirkungssteigerung z.B. auch mit Ajr.inoglykosidantibiotika wie Gentamicin, Sisomicin, Kanamicin, Amikacin oder Tobramycin kombiniert werden.

Ebenso können Isoxazolyl-Penicilline (z.B. Oxacillin, Dicloxacillin) als Kombinationspartner benutzt werden.

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Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen ß-Lactam-Verbindungen kann beispielhaft durch die folgende in vitro- und in vivo-Versuche demonstriert werden:

a) In vitro-Versuch

Die Verbindungen der Beispiele 2, 5 und 6, welche als typische Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen betrachtet werden können, wurden mit Müller-Hinton-Nährbrühe auf einen Gehalt von 1OO,ug/ml verdünnt. In

'5 5

der Nährlösung befanden sich jeweils 1 χ 10 bis 2 χ 10 Bakterien pro Milliliter. Die Röhrchen mit diesem Ansatz wurden jeweils 24 Stunden bebrütet und anschließend wurde der Trübungsgrad bestimmt. Trübungsfreiheit gibt Wirkung an. Bei der Dosierung von 100,ug/ml waren die folgenden Bakterienkulturen trübungsfrei (sp. = species):

Klebsiella pneumoniae; Enterobacter aerogenes sp.; Serratia marcescens; Escherichia coli BE; Salmonella sp; Shigella sp.; Proteus, indolnegativ und indolpositiv sp.; Pasteurella pseudotuberculosis; Haemophilus influenzae; Bordetella bronchiseptika;Staphylococcus aureaus 133; Neisseria catarrhalis sp.; Diplococcus pneumoniae sp.; Streptococcus pyogenes W.jEnterococcus sp.; Lactobacillus sp.; Corynebacterium diphteriae gravis; Corynebacterium pyogenes M; Clostridium botulinum; Clostridium tetani.

b) in vivo-Versuch

Aus der folgenden Tabelle 1 geht die Wirkung einer der neuen ß-Lactam-Verbindungen, welche als typisch für die erfindungsgemäßen Verbindungen betrachtet werden kann,

Le A 18 O46

gegen ainige der aufgeführten Bakterien im Tierversuch mit der weißen Maus hervor. Die weißen Mäuse vom Stamm CF. wurden intraperitoneal mit der jeweils angegebenen Bakterienart infiziert .

Tabelle

Tierversuch mit der weißen Maus; Bestimmung der ED_1m nach 24 Stunden

Keim Dosis in mg der Verbindung von Bei

spiel 2 pro kg/Körpergewicht (subcutan)

Escherichia coli C 165 1 χ 200 Klebsiella 2 χ 150

Therapie: Imalig: 30 Minuten nach Infektion

2malig: a) 30 Minuten nach Infektion b) 90 Minuten nach Infektion

Die ED₁₀₀ ist die Dosis, bei der 100 % der infizierten Tiere nach 24 Stunden noch überleben.

Das erfindungsgemäße Verfahren sei durch die folgenden Beispiele erläutert:

Das in den folgenden Beispielen verwendete dCrAminobenzylpenicillin enthält etwa 14 % Wasser, man kann aber auch ebensogut wasserfreies J^Aminobenzylpenicillin /yergl. US-Patent 3 144 445_7 verwenden.

Le A 18 04 6

80984^8 4~93

Die in den Beispielen verwendete 7-(J_-Amino-phenylacetamido)· 3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure enthält 8 % Wasser, man kann aber ebensogut auch wasserfreie 7-(jl-Amino-phenylacetamido)-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure verwenden.

Der Wassergehalt der Ausgangsverbindungen ist für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ohne Belang.

Mit "Ampicillin" ist dasjenige -Ü-Aminobenzylpenicillin mit der D = R-Konfiguration in der Seitenkette gemeint.

Mit "Cephaloglycin" diejenige 7- ( j^.-Amino-phenylacetamido) 3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure mit der D=R-Konfiguration in der Seitenkette gemeint.

Bei den NMR-Angaben bedeutet: s = Singulett AB = AB-System sept. = Septett

Erläuterung der in den Beispielen verwendeten Abkürzungen:

Gew.-Tie. = Gewichtsteile Essigester = Essigsäureäthyl-VoI.-TIe. = Volumenteile ester

Stdn. = Stunden Raumtempera-

tür = ca. 20 C

Stde. = Stunde ,

abs. = absolut

THF = Tetrahydrofuran

Zers.-p. = Zersetzungspunkt

Die Ausbeuteangaben in % bedeuten Ausbeuten in % der Theorie.

Le A 18 046

Beispiel 1

Zu einer Suspension von 8,0 Gew.Tin. l-Propenyl-2-oxoixidazolidin (hergestellt nach DAS 1 057 126)in 100 Vol.TIn. abs. Essigester werden erst 6,3 Gew.TIe. Phosgen, dann 11,8 Gew.TIe. Tri-n-butylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt und eingeengt. Das entstandene l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-propenyl-imidazolidin wird im Gemisch mit Tributylammoniumchlorid für Beispiel 2 verwendet. IR (Paraffinöl): 1800, 1710 cm"¹.

Beispiel 2

Il , ,

CH, -CH=CH-N N-CONH-CH-CONH

OOH, Na

25,6 Gew.TIe. Ampicillin-Trihydrat werden in 150 Vol.TIn. 8C-pro2. wäßrigem THF durch Zugabe von 4-proz. Natronlauge bei 5-10° gelöst. Dabei soll ein pH-Wert von 8.3 nicht überschritten werden. Dazu werden 31,4 Gew.TIe. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-propenyl-imidazolidin (l:l-Gemisch mit Tributylammoniu.T.chlorid von Beispiel 1), gelöst in 100 Vol.TIn. THF, getropft, wobei der pH durch sukzessive Zugabe von 2-proz. Natronlauge zwischen 7.3 und 7.5 gehalten wird. Wenn keine

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Natronlauge mehr verbraucht wird, setzt man 250 Wasser zu und zieht das TKF ab. Die wäßrige Phase wird mit Essigester extrahiert, abgetrennt, auf 5° gekühlt, mit kalten Essigester überschichtet und angesäuert. Es wird mehrere Male mit Essigester ausgeschüttelt, die vereinigten Essigesterphasen über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 100 Vol.TIn. kaltem Methanol gelöst, mit 49 Vol.TIn. einer 1 m methanolischen KatriuQcaprylatlösung versetzt und auf die Hälfte des Volumens eingeengt. Durch Zugabe von Aether, der 5 # Methanol enthält, wird das Natrium-£D-a£(2-oxo-3-propeny1-imidazolidin-l-yl)-carbcnylamino_7-phenylacetamido ~\- penicillanat ausgefällt. Man erhält 20,0 Gew.TIe. vom Zersp. 170-175°.

IR(KSr): 1770, 1715, 1660, 1605, 1520, 1400, 1255 cm"¹.

Das Produkt liegt teilweise in der hydratisierten Form

Beispiel 3

A
C = CH - N NH

CH₃' ^

l-Isobutenyl-2-oxo-imidazolidin wird analog dem 1-Propenyl-2-oxo-imidazolidin hergestellt. Kp 0,4 mm 152°, Fp. 86-90°.

IR (CHCl₃): 3260, 1695, 1485, 1425, 1280, 1205 cm"¹. NMR(CDCl₃): s, breit 6.43 (NH), sept. 5.94 (IH), A₂B_a zentr. bei 3.67 (4H), s 1.72 (3H), s 1.69 (3H) ppm (<f).

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Beispiel 4

C = CH - N N-COCl

5,0 Gew.Tie. l-Isobutenyl-2-oxo-imidazolidin, 3,5 Gew.TIe. Phosgen und 6,6 Gew.TIe. Tri-n-butylamin werden wie in Beispiel 1 umgesetzt. Das entstandene l-Chlorcarbonyl-2-oxoisobutenyl-imidazolidin wird zusammen mit dem Tributylamaioniunchlorid für Beispiel 5 verwendet.

IR (Paraffinöl): 1800, 1720 cn"¹.

Beispiel 5

O
C=CH-N N-CONH-CH-CONH-

36,0 Gew.TIe. Ampicillin-Trihydrat in 300 Vol.TIn. 80-proz. wäßrigem THF werden mit 18,1 Gew.TIn. l:l-Gemisch aus l-Chlorcarbonyl^-oxo^-isobutenyl-iEidazolidin und Tributylaiamoniumchlorid wie in Beispiel 2 umgesetzt. Man erhält 11,6 Gew.TIe. Natrium-6- {2l)-a/X2-oxo-3-isobutenylinidazolidin-l-yl)-carbonylaminq7-phenylacetamido_}-penicillanat vom Zersp. 180-185°.

IR(KBr): 1770, 1720, 1665, 1605, 1530, 1250 cm"¹.

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Das Produkt liegt zum größten Teil in der hydratisierten Form vor: 2720579

^CH3\ A (D) _s

CH-CH-N N-CONH-CH-CONH-,—\\y ^CH3

^CH3 OH rp^l

COOH,Na

Beispiel 6

In gleicher Weise wie Beispiel 5 wurde dargestellt, ausgehend von Cephaloglycin-Dihydrat:

\ A (D)

C=CH-N N-CONH-CH-CONH-

N—/ X j_„ .i. ™_la0C0CH3

COOH,Na

Die Verbindung liegt analog P-'spiel 5 größtenteils in der hydratisierten Form vor.

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Claims

.) ß-Lactam-Verbindungen der Formel I

-JW-

j^ NH - CK - CO- NH - C — CH \ / ι ι I CH₂-CH₂ B r υ

in welcher

A für Wasserstoff oder Methoxy steht; B für Phenyl; durch Hydroxy, Halogen, Methoxy-, -CN und/oder CH₃-SO₂-substituiertes Phenyl; für Thienyl;

Cyclohexenyl, 1,4-Cyclohexadien-i-yl oder Furyl steht; E für Sauerstoff oder Schwefel steht; η 1 oder 2 ist;
Y für die Gruppen

C I.

— CH CH₃ oder ^c steht,

I COOH

COOH

in welchen das Kohlenstoffatom, welches die Carboxylgruppe trägt, an das Stickstoffatom des ß-Lactamringes gebunden ist und

T für Wasserstoff, Alkyl-CO-O-, Hydroxy-, Pyridinium, Aminopyridinium, Carbamoyloxy, Azido, Cyano, Thiocarbamoylthio, die Gruppe -S-Phenyl, welche substituiert sein kann, oder die Gruppe -S-Het bedeutet, in welcher Het für einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring steht,

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2Q9845/CU93 ORIGINAL INSPECTED

U für Sauerstoff, Schwefel oder die -CH₂~Gruppe steht; und Z für die Gruppe

^R3

OH bzw. ihre hydratisierte Form R^v , ^-R. steht, wobei

^R3 H ^ R₁, R_, R₃ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, das weitere Substituenten tragen kann, bezeichnen oder R₁ und R₂ oder R₂ und R₃ zusammen unter Einschluß der C-Atome, an die sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylring mit 2 bis 7 C-Atomen bilden, in dem 1 oder 2 -CH₂-Gruppen durch -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO₂- oder -N-R¹-Rest, in denen R' Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkylcarbonyl bezeichnet, ersetzt sein können und wobei die ß-Lactam-Verbindungen der Formel I bezüglich des Chiralitätszentrums C in den beiden möglichen Konfigurationen R und S und als Gemisch der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können und die pharmazeutisch verwendbaren Salze dieser Verbindungen.
2. Verbindungen gemäß Ansprach 1, in denen A für Wasserstoff steht;
B für Phenyl, Hydroxyphenyl (besonders bevorzugt p-Hydroxy-

phenyl), 1 ,4-Cyclohexadien-1-yl oder Furyl steht; E für Sauerstoff steht;
Y für die Gruppen

C oder _ru / \ T'²

-CH CH₃ . /C-CHa-T steht,

CCCH j

COOH wobei

T -0-CO-CH₃ , -OH, "l-Methyl-tetrazol-5-yl-thio, 2-Methyl-

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1,3,4-thiadiazol-5-yl-thio, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl-thio, oder 2-Trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-

thio bedeutet;
Z für Vinyl, Propenyl Isopropenyl, Isobutenyl, sec.-Butenyl, 1-Methylisobutenyl,

inclusive der hydratisierten Formen _Λ steht
C in der D- = R-Konfiguration vorliegt, sowie die

pharmazeutisch verwendbaren Salze dieser Verbindungen.
3. Verbindung der Formel

^ (D) CH

CH^-CH=CH-N N-CONH-CH-CONH-i \ T

³ JLT

und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze
4. Verbindung der Formel
0

CH^-CH--CH-N N-CONH-CH-CCNH

■1 * ι \/

(D)
•N N-CONH-

\ /
OH

und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze,
5. Verbindung der Formel
0

^CH > ^(D) c /CH N-CONH-CH-CONHT^bC

COOH und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.

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6. Verbindung der Formel 0

^ (D) CH

-CH-N N-CONH-CH-CONH-^ \

^0H

und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.
7. Verbindung der Formel

O
CH-. /\ (D)

•>-C=CH-N N-CONH-CH-CONH-i [^ ^i

r \ / ι J ι I

^Λ ' (<i^S Cr "x^CHp OCOCH,

COOH

und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.
8. Verbindungen der Formel

^CH3\

„„■^CH-CH-N N-CONH-CH-CONH

³ ™^W r-.i -

COOH ^^

und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.
9. Die Natriumsalze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8.
10. Verfahren zur Herstellung von ß-Lactam-Verbindungen der Formel I

7 _ μ - ν -N-CE - NH - CH - CO- NH - C — CH ²~ ^a . O^

in welcher

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A für Wasserstoff oder Methoxy steht; B für Phenyl; durch Hydroxy, Halogen, Methoxy-, -CN und/oder CH^SC^-substituiertes Phenyl; für Thienyl;

Cyclohexenyl, 1,4-Cyclohexadien-1-yl oder Furyl steht; E für Sauerstoff oder Schwefel steht; η 1 oder 2 ist;
Y für die Gruppen

\ OH,

^c I

/ \ \ ^C-CH₂ -T

-CH CH₃ oder γ steht,

i ^C00H

in welchen das Kohlenstoffatom, welches die Carboxylgruppe trägt, an das Stickstoffatom des ß-Lactamringes gebunden ist und

T für Wasserstoff, Alkyl-CO-O-, Hydroxy-, Pyridinium, Aminopyridinium, Carbamoyloxy, Azido, Cyano, Thiocarbamoylthio, die Gruppe -S-Phenyl, welche substituiert sein kann, oder die Gruppe -S-Het bedeutet, in welcher Het für einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring steht,

U für Sauerstoff, Schwefel oder die -CH₂~Gruppe steht; und Z für die Gruppe

/R₁
C=C.

^R3 ^X

OH bzw. ihre hydratisieren Form R-. , ^R₁ steht, wobei

R₁, R₂, R₃ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, das weitere Substituenten tragen kann, bezeichnen oder R₁ und R₂ oder R» und R, zusammen unter Einschluß der

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C-Atome, an die sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylring mit 2 bis 7 C-Atomen bilden, in dem 1 oder 2 -CH₂~Gruppen durch -O-, -S-, -CO-, -SO-, -SO₂- oder -N-R'-Rest, in denen R¹ Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkylcarbonyl bezeichnet, erstetzt sein können und wobei die ß-Lactam-Verbindungen der Formel I bezüglich des Chiralitätszentrums C in den beiden möglichen Konfigurationen R und S und als Gemisch der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können und die pharmazeutisch verwendbaren Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II

H-N-CH CO NH C CH^-N

I I I }

A, B, C und Y die oben angegebene Bedeutung haben, oder

deren an der Carboxylgruppe oder an der Carboxyl- und primären Air.ino-Gruppe durch SiIylierung erhaltenen Derivate, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III:

N N CE W

2 , E und η die oben angegebene Bedeutung haben und

W für Halogen, Azid oder eine andere nukleofuge

Abgangsgruppe steht, in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls eines Säurebindenittels bei Temperaturen von etwa -20⁰C bis etwa

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+50⁰C umsetzt und die erhaltenen ß-Lactam-Verbindungen gegebenenfalls nach Abspaltung der Silylgruppe(n), gewünschtenfalls in ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze überführt oder aus den gegebenenfalls erhaltenen Salzen oder Silylestern gewunschtenfalls die freien Säuren herstellt.
11. Arzneimittel,gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer ß-Lactam-Verbindung und/oder deren Salz gemäß den Ansprüchen 1 bis 9.
12. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man ß-Lactam-Verbindungen und/oder deren Salze gemäß den Ansprüchen 1 bis 9 mit pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
13. Verwendung von ß-Lactam-Verbindungen und/oder deren Salzen gemäß Ansprüchen 1 bis 9 bei der Bekämpfung von bakteriellen Erkrankungen bei Mensch und Tier.
14. Verwendung von ß-Lactam-Verbindungen und/oder deren Salzen gemäß den Ansprüchen 1 bis 9 zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterauswertung bei Tieren.
15. Tierfutter enthaltend eine ß-Lactam-Verbindung und/oder deren Salz gemäß den Ansprüchen 1 bis 9.

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