DE1770620A1 - Neue Penicilline - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft gegen Gram-co 3.1. ti ve und Gram-negative Bakterien wirksame neue Penicilline und deren Salze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung. Die erfindungsgemäßen neuen Penicilline besitzen gegenüber den Gram-negativen Organismen ein weiteres Wirkungsspektrum als das bekannte D(-)o-Aminobenzylpenicillin.

Seitdem der Grundkörper der Penicilline, die 6-Aminopenicillansäure, im Jahre 1959 leicht zugänglich geworden ist, ist eine große Zahl von Penicillinen halbsynthetisch hergestellt worden, von denen einige auf verschiedenen Gebieten gegenüber dem Penicillin-G beträchtliche Vorteile aufzuweisen haben. In dem Artikel* 'Biological Properties of Semisynthetic Penicillins» Structure-Activity Relationships' von K. E. Price, A. Gourevitch and L. C. Cheney in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1966, findet man auf Seite 693 ein Schaubild, dem man entnehmen kann, daß bis etwa I966 einige neue Penicilline in die Therapie eingeführt wurden, die die Nachteile der bisher verwendeten

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Penicilline (Säure- und Penicillinaee-Eaipfindlichkeit) nicht besitzen. Ferner laut sich aus diesem Schaubild entnehmen, daß bezüglich der Verbesserung der Wirksamkeit gegen Gramuegative Bakterien die Erfolge noch relativ bescheiden sind. Nur ein Penicillin wurde bisher in die Therapie eingeführt, welches das Vachatum einiger Gram-negativer Bakterienarten zu hemmen vermag. Ea ist dies das a-Aminobenzylpenicillin (Ampicillin), welches gegen die wichtigsten Stämme von Eecherichia coli und Salmonellen eine gute Wirksamkeit besitzt. . Zur Bekämpfung von Infektionen- durch Gram-negative Bakterien, wie Klebsieila-, Proteus- und Pseudoaon··-Arten, ist Ampicillin jedoch nicht geeignet· Auf diesem Gebiet wurden in neuester Zeit erste Erfolge mit dem a-Carboxybenaylpenicillin (Carbenicillin) erzielt, welches gegen einige der Gram-negativen Bakterien ein weiteres Virkungsspektrum als Ampicillin besitzt.

Es wurde nun gefunden, daß Penicilline der allgemeinen Formel I

(ι) (a) R₁ NH- CO—NH- C

** ^R5 I L___LjCOOH

und deren nichttoxische Salze, worin R₁ den Rest einer Carbonsäure oder Sulfonsäure (Acylreste) mit bis au 26 Kohlenstoffatomen, Rf ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter

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oder durch Hetereoatome unterbrochener Alkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter cycloaliphatischer, aromatischer, araliphatischer oder heterocyclischer Rest ist, R₃ dieselbe Bedeutung wie R₂ hat - ohne daß im Einzelfall R₃ und R₃ identisch sein müssen - und worin R₂ und R₃ auch unter Ausbildung eines cycloaliphatischen oder heterocyclischen Ringes mit drei bis sieben Ringgliedern verbunden sein können, und, in der das mit einem Stern versehene Kohlenstoffatom asymmetrisch sein kann, gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien wirksam sind. Sie weisen bei einem Vergleich mit a-Aminobenzylpenicillin (Ampicillin) ein gegenüber den Gram-negativen Keimen stark erweitertes Wirkungsspektrum auf; d. h. bei etwa gleicher Wirksamkeit gegenüber den Atnpic illin-sensiblen Escherichia coli-Stämmen haben die erfindungsgemäßen Penicilline gegenüber Klebsieila-, Proteus- und Pseudomonaebakterien eine wesentlich stärkere Wirksamkeit als das a-Aminobenzylpenicillin. Diese Tatsache ist als ausgesprochen überraschend anzusehen) denn auf dem Gebiet der Penicilline mit freien Aminogruppen in der Seitenkette (Penicillin-N, p-Aminobenzylpenicillin, a-Aminobenzylpenicillin) herrscht die Lehrmeinung, daß bei einer Acylierung dieser freien Aminogruppe die Wirksamkeit gegenüber Gram-negativen Bakterien abnimmt (vgl. oben zitierten Artikel von Price, Gourevitch and Cheney auf S. 673» linke Spalte, S. 682, rechte Spalte und S. 683, oben). Da es sich bei den erfindungsgemäßen Penicillinen um aminogruppenhaltige Penicilline mit acylierter Aminogruppe handelt, sollte

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109846/1879 ^BA° °^R'^<Q1NAL

177062G

man erwarten, daß ihre Wirksamkeit gegenüber Gram-negativen Bakterien geringer ist. Das Gegenteil ist jedoch der Fall, wie weiter unten gezeigt werden wird.

Die erfindungsgemäüen neuen PeniciJline der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daii man unter Knüpi'ung der Bindungen (l) oder (2) (s. allgem. Formel i)

a) Penicilline der allgemeinen Formeln II oder III, bzw, deren Salze, oder IV, V, VI oder VII

CH₃

H₂ Ν— C-CO—NRH

CH₃

COOH

CH₃

H₂ N—CO—NH- C— CO—NH-ίζ R₃

XOOH

H₂N-C-CO-NH-R₂ K₃

0'

-N-

S i— NH- C— CO— NH-R₂ R₃

CH₃

CH₃

-COOSi— CH₃

COOSi^-

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- 4 109846/1879

BAD

177062G

H₂ N—CO— NH- C— CO— NH- 4

CH₃

--COOSi^-

R₃-Si-NH-CO-NH- oder

H₂ N-C=N-

0
R₃-Si

oder

HN=C-NH-0

R,—Si

JC

-C— ΐζ R₃

NH-

CH,

0OSi^-R₃

worin R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben und worin R^, R₃ und R$ gleiche oder verschiedene Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, durch Heteroatome unterbrochen Alkyl rait bis zu 10 C-Atomen oder Arylreste bedeuten, mit Acylisocyanaten der allgemeinen Formel VIII oder mit N-Acylcarbaminsäurederivaten der allgemeinen Formel IX oder X

VIII IX

R₁—N=C=O

R₁ NH—C

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-0

R₁—NH-C'

A-R₇

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BAD ORIGINAL

worin R_t die oben angegebene Bedeutung hat, X ein Rest ist, wie er in Isocyanatabspa Item vorkommt (siehe Houben-Weyl: 8 S. 13O-L35), A für -O- oder -S- steht und R₇ ein gegebenenfalls substituierter oder durch Heteroatome unterbrochener Alkylrest od^r ein gegebenenfalls substituierter cycloaliphatLscher, aromatischer, araliphatischer oder heterocyclischer Rest ist, oder die Gruppe -A-R₇ auch z.B

CO
gleich; _Q / 1 sein kann, zur Umsetzung bringt, oder

indem man unter Knüpfimg der Bindung (l) (s* allgem. Formel Χ)

b) Penicilline der allgemeinen Formeln III, VI oder VII (s.o.), worin R₂ » Rj » R* > R5 und R$ die oben angegebene Bedeutung haben, mit acylicrend wirkenden Mitteln oder Mischungen, wie Carbonsäuren der allgemeinen Formel XI

XI R₈— COOH

worin R₈-CO gleich R₁ ist, in Gegenwart von wasserabspaltenden Mitteln, wie Carbodiimiden, Carbonyldiimidazol, Carbonylditriazol oder mit acylierend wirkenden funktioneilen Derivaten der Säuren der allgemeinen Formel XI, z.B. einem Säurehalogenicl, Anhydrid, gemischten Anhydrid, Azid, Imidazolid, Pyrasolid, p-Nitrophenylester, Pseudosaccharinester /"vgl. brit. Pat. Nr. 1 OZk 8O9_7 oder anderen funktioneilen Derivaten von Carbonsäuren, wie sie in der Peptidchemie bekannt sind / vgl. N. F. Albertsont Organic Reactions 12 157-352_7,

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oder mit Isocyanaten der allgemeinen Formel XXX

N=C--O

worin R₉ der Rest eines primären Amine ist, zur Umsetzung bringt, oder indem man unter Knüpfung der Bindung (3) (s. allgem. Formel i)

c) 6-Aminopenicillansäure, ihre Salze oder Derivate der allgemeinen Formeln XIII oder XIV

H₂N

COOSi^

CH₃

Si—NH

N-

worin R4, R₃ und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Säuren der allgemeinen Formel XV

R₁ NH- C —NH- C—COOH

^ H / \ 0 R₂ R₃

Le A 11

109846/1879 _ÖAD

worin R₁ , R₂ , R₃ und C die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Carbodiimide, Carbonyldiimidazols oder Carbonylditriazols oder mit funktioneilen Derivaten der Säuren der allgemeinen Formel XV₁ z.B. einem Säurehalogenid, Anhydrid, gemischten Anhydrid, Azid, Imidazolid, Pyrazolid, p-Nitrophenylester, Pseudosaccharinester /_ vgl. brit. Pat. Nr. 1 024 8O9_/ oder anderen funktionellen Derivaten, wie sie in der Peptidchemie bekannt sind / vgl. N. F. Albertson: s.o._7 oder, im Falle der nicht silylierten 6-Aminopenicillansäure, auf* fermentativem Wege /_ vgl. K. Bauer, W. Kaufmann, H. A. Offet Natw. kj__t 469-^70 (i960) und «Antimicrobial Agents Annual - I960, Plenum Press N.Y.¹, S. l~5_J mit den Glycin-, Glykolsäure- oder Thioglykolsäurederivaten der Säuren der allgemeinen Formel XVl

XVI R| — NH- CO—NH—C-CO-B-CH₂ COOH

R₂ R₃

χ
worin R₁ , R₂ , R₃ , C die oben angegebene Bedeutung haben und

B für -NH-, -0- und -S- steht, zur Umsetzung bringt.

Zu dem in der allgemeinen Formel I der erfindungsgemäßen Penicilline aufgeführten Acylrest R_t einer Carbonsäure seien als Erläuterung einige Beispiele genannt.

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R₁ kann sein t

N5C- ⁰J^C- C₂H₃-O-CO- H-C₃H₁₁-O-CO- Cl-^Jh-CH₂-O-CO- -0-C0- CH₃-CO- F-CH₂-CO- F₂CH-CO- F₃C-CO-

Cl₂CH-CO- Cl₃C-CO- (CHj)₂CH-CO- (CHj)₃C-CO- N-C-CH₂-CO-CH₃-CH₂-CO- (C₂H₃J₂CH-CO- (CHj)₂CH-CH₂-CH₂-CO-

CH₃-(CHa)₃-CH-CO- CH₃-(CH₂)S-CO- £² ^pCH-O-CH₂-CO-

C₂H₃

HV-O-CH₂-CO-

CH₃-(CH₂)^-CO- C₂H₃-O-CH₂-CO-

Hj

H₂N-CO-CH₂-CO- H₂N-CO-CH₂-CH₂-CO- (CHjO)₂CH-CO- (C₂ H₃ O)₃ C-CO-(C₂H₃O-CH₂ )₂ CH-O-CH₂ -CO- C₂H₅OOC-CH₂-CH₂-CO- CH₂-CH-CO-

CH₂BC-CO- CH₃-CHeCH-CO- CH₂ »CH-CHj -rCO- CH₃-CH-CH-CHaCH-CO-CH₃

CH₂-CH-(CH₂)J-CO- CH₃-(CHa)₇-CH=CH-(CH₂ )₇-CO- CH₃-CH-C-CO-

Br

-CO-NH-CH₂ -CO-

-CO-

CH₃
^N-CH-CO-

(CHj)₂N-CO- CH₃

(' Vn- co-

N-CO-

-Qi-CO- (^Λϊ-CO-

CO-

O^co-

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- 9 109846/1879

177062G

CN
I
CH-CO-

CN

-CO- AA-CH₂-CO CH₃ ^^

CH-, CO-

Ac-O

^CH-CH₂ -CH₂ -CO-

CH₉

I CO

-CO-O-L

CH₃
O

Q-

Si(CH₃ )_a-^ ca-co-

Cl

CH-CO- CH₃-O-V. /HO-CH₂ -CO-CO-

Cl I —CO- H₃C-C

Cl CO-CO- C₂

CO -CO-

CH,

CH₃

Cl

-CH-CO-CH,

Cl

Cl-(^-O-CH₂-CO-Cl -0-CH-CO-

I
C₂H₃

-O-CH-CO- CH₃ -(

CH. OCH,

-CO- i ,VO-CH—CO-COOC₂H₉

Le A 11 483

- 10 -

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BAD ORIGINAL

177062G .

-0-C—CO-CH

JH-CO-C₂H,

y 0-CH₂ -CH₂ -CO-

0-

o-

H₃CO-C Λ-CH-CO- CH₃-O-C—CO-

I C₄H₅ CH₃—C—CH, -CH₂ -CO· C₄H₃

CH₃

-CH₂-CH₂-CO- Cl-^-CH₂-CO- CH₃O-^-CH₂-CH₂-CO-Cl-^-CH₂ -CH₂ -CO-

C₂H₅

0-CH₂ -CO-C₂H₅

J-S-CH₂-CO Cl CH₃

S-CH₂ -CO

S-S-CH₁-CO-

CO

-CO- I Wi-O-CH₂ -CO-

2H-C—CO-CH₃

CH-CH-CO-

ι C

CH₃

,/-C=CH-CO- Cl -L .V-CH-CH-CO- C₂H,

Cl .-(^-CH-CH-CO-Cl

Cl-C /V-CH-CH-CO-

^CH-CH-CO-CO- Cl-4 Λ-CH-CH-CO-CO-

ci Ci

Le A 11

- 11 -

1098A6/18-79

CH₃ -O-^^-CHsCH-CO-CO- CH₃ -(CH₈ )₃ -O~Q>-CH-CH-CO-CO-

Cl-^)-S-CH=CH-CO-

4 ^)-O-CHaCH-CO- CH₃ -0-ΛΛ

CH₂ -CO-

S-CHeCH-CO-

Cl

C1\J-	\J-CO-
	Cl
	Cl
-CO-	.^co~ Cl
ci-Q-co- Cl

^CO- ^Cl

Cl

Cl

Cl

-CO-V-CO-

Cl-(_x /-CO- CH₃ O-C /)—CO-

Cl

Cl

O-

F₃C

F₃C

CO- C₂H₅-S-^A-CO- 0Η₃-0-ζ~\~

CO-

Cl

H₃C-O

CO- 4 >C0-

H₃C-O

OCH₃ H₃C-

CO-

H3C	A	J-CO-
	CH3
Le	11 483

OCH₃

H₃C-^~V-CO CH₃

H,C-(

CH₃

- 12 -

109846/1879 BAD ORIGINAL

177062G

CO-

C(CH₃),

co-

C(CH₃),

C₂ H₅

H₃CO

Cl

H₃C-O-/\-CO-Cl

-CH₂-

CH₃ -CH₂ -CH₂ -CH-CH₃

CH₃ -CH-CH-CH₂ -O-

C^

CH₃-(CH₂ )₉-0-<λ)—CO- CHj-(CH₂J_n-O-(^-CO- CH₂ SCH-CH₂ -O-O7CO-

CH₂ -C-CH₂ -0-<Γ~\— CO-CH₃

HC=C-CH₂

-0-^)-CO-

^ //"CH₂ -

C1-4 J.

-0-ς _/Γ-00- H₃CK_n y-CHa-0

-CO-

ri-^ H₇ -0-^J)-CO- (CH₃ )₂ CH-O-^' /r-CO- n-C^H,-O-A^y—CO-

n-C₃ H₁ , -0-<\-C0- CH₃ -0-CH₂ -CH₂ -0-^ ^*- CO- O₂ N-(_v /)—CO-

O-C0- W-CO-

M ζ-⁷

^F3^C^/-^C0"

NO₂ CH₃

F₃C

CH₃ -C0-0-(_N V-CO- HO

*ο-(ν>- co- Ci-^y-CO-

Cl OH

Cl

O₂N

CO-0-COCH₃

S-CH₃ CO-

-CO-

OH

H₃CO

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- 13-

CH₃-CO-NH-Ty-CO-

N-CH₃ NH₉

H₃C-GO

H S

_CO- H₂N-SO₂-V-CO-CO-

-CO-

VcO-CH₃ H₃C 0-CO-C(CH₃),

H₃C

H₃C 0

CO-CH₃

(CHj)₃C

, — CO-0-CO-CH₃ -CO-

CH₃ -CO-

0-CO-C₆H₃ Q-CO-CH₃

H₃C-O₁

H₃C-O

C₂ H₉ -O

CH₃ -CO-O-^—CO- C₂ H₃ -0-^y-CO- _{v /y}>-CO-

0-CO-CH₃ S-CH₂-CHa-O-CO-CH₃ C₂H₉-O

H₃ CO CO-

H₃ C-

(CH₃ )₂ N-SO₂ -λ« ₇ —CO- CH₃ -NH-SO₂ -λ_ν . -CO-

(CH₃ )₂ N-SO₂ -ζ~j -CO-Cl

H₃ C-

Cl

„_% ,—CO- -CO-

Cl

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SO₂

/η

C₄H₃

- 14 -^Q-co-(^-co-

CO

Cl

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BAD ORIGINAL

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coco

CH₃

OCH₃

H₃CO

OCH₃

H₂N-Q)-CO-

CO-

OCH₃

(CH₃), N^Q

F₃C

CO-

CO-

CO- CH₃ -C ,

co-

CF₃

CH₃ H M» >-CO-

Cl

CH₃ CH₃

C₂H₅

CH₃-CO-NH-Q-CO-

CH,

CH₃ -CO-N-Q)-CO-CH₃

CH₃-(CH₂ ),-CO-N

CH₃ -CO-N-Q-CO- CH₃ -CH₂ -CO-NH-Qh-CO-C₄H, (η)

^C°-

CO-

H₂N-CO

CO-

NH

CH₃ -O^y-CO-

NH

CO-CH₃

OCH₅

SO₂ N(CH₃ )₂

CO

CK,

CO-

OCH₃

OCH,

0-

co-

N-CO-CH₃

CH₃

CO-

CO-

CO-

Cl

OCH,

-CO-

Le A 11 483

- 15 -109846/1879

BAD ORIGINAL

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CO-

-CO-

Q-CO-NH-Q-CO -

CO- Cl

Cl-y.'->-S.

Cl

Cl-Q-S-CH₂ J_xJ Cl

4 Λ-S -CO-

CH,

Cl
Cl-^V-O-CH₂

Cl

Cl-V^y-O-CH₂

Gl C₂ H₅ -0-CH₂ -LJ-CO-

₂Hj-S-CH₂ -I₀JlCO- Cl -ζ ,/-SO₂ -CH₂ -Ü^-CO- CH₃-

Cl-(^V-CH₂ -0-CH₂ -C₀XcO" ClH^-CO-NH-CH₂

C₂H₅-CO-NH-CH₂J^j-CO-

CH₃

CH₃ CO-

H₃C CO-

CH,

N N

N—N

Cl-^-O-CH₂

N—N

Cl-^

yS-CH₁ Cl Cl-^y-S-CH₂

N—,

C 1-( _ ClQv-S-CH₂

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- 16 -

1 09846/1879 _BAD

177062G

CO-

SO₂NH₂

Cl

CO-

0-

CO-

C₂H₅

0-

CO-

co-

CH

I "
CSN

CO-

CO-

NH
I
SO₂ C1-(_N >_ S-CH₂

CO-NH-d y- CO-

H₃C-CO-NH CO-

" ^N-

o-

-SO, - H,

Cl-^J-SO₂ -

H₃

Cl Br

/>-S0₂-.-SO₂-Cl

/^SO,-

Cl -SO₂-

ci

O₉N

H₃C

so, -

SO₂ - CH₃ -0-TV SO₂ - CH₃ -(CH₂ )₃ -0-T

/r°Q*-

H₃ CO-^ >-SO_a

C₂H₅O

O₉-

Λ-so,

Cl

CO-Br

Cl
SO₂ - (_N ^-CO-

0-C₄H₉

CO-

0OCH₉

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- 17 -

177062G

Zu dem in der allgemeinen Formel X enthaltenen Rest Ry seien

als Erläuterung dieses Restes die folgenden Beispiele aufgeführt.

K₇ kann sein t H₉C- C₂H,- CH,-0-CH₁-CH₂ - Cl-CH, -CH₂ - (CH, J₁M-CH₂ -CH₁ - F₉C-CH,- Cl₉C-CHi- CH₁-CH-CHj- C₂H₉O-CO-CH₁- MSC-CH₁- ( /CI^ - Cl-C^V-CH₁-

Cl-

Zu de« in der allgemeinen Formel XXI aufgeführten Beet R₉ eines primären Amins seien als Erläuterung die folgenden Beispiele genannt.

R₉ kann sein t

Cl Cl

1 Cl

Cl-

Cl

^C1"\ i/~ ^ '/ Cl Cl Cl Cl

Cl

CH, -O Cl Cl

Cl

Cl

CHj-O-

CH₂-CH-CH₁-O

CH,-(CH₁ )_%

CH,

CH,

Le A 11 483

- 18 -

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CH, (CH₁ ),

F₉ C Γ, C

F₉d

177062G

,HH />

Cl

CH₃-SO₂-T

Cl-

CH₃

CH₃

SO₂

H₃C-/ CH₃

CH₃- C₂H₃- C₃H₇- (n- u. ieo-)

Cl

-(CH₂U- CH₃-(CH₂)^₁₁- CH₂-CH-CH₂- C₂H₃O-CO-CH₂-

H- CO-CO-CH- i H,

CH₃

Ferner seien zu des Teil der allgemeinen F ο inn· 1 I der erfin en Penicilline, der R₂, R₃ und C* enthält, die

folgenden Beispiele genannt :

kann sein t

G^

CO-

λ CH₃ -N C

CO-

CH₃" C₂ Η,'"

Le A 11

CO-

HO'

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- 19 -

ORIGINAL INSPECTED

CH₃. CH,-

CH,, C₂H₃-

C₂H₃, C₂H₃-

Ο":

-NH-CO-

-NH- -CO-

,NH-CO-

,NH-

'CO-

KH-

'CO-

H.

Cl

H₃C

CO-

V-V

,NH-CO-

Cl

-NH- -CO-

-NH-CO-

OCH₃

CO-

CH₃

H₃C^ _^-KH-

^c «C

^CO-

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ORIGINAL INSPECTEO

CO-

.NH-

CO-

.NH-

CO-

H₃C

Cl

CH₃

NH-CO-

Die erfindungegeeäßen neuen Penicilline enthalten in der Seitenkette gegebenenfalls ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatom·. Sie können dann in mehreren stereoiaomeren Formen existieren. Die Erfindung besieht sich auf jede dl«««r Formen wie auch auf alle Mischungen derselben.

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- 21 -

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ORIGINAL INSPECTED

j 177062C

Zur Herstellung der erfindungegemäßen neuen Penicilline führen wir folgende· au· t

Verwendet man als Ausgangsmaterial Penicilline der allgemeinen Formeln II oder IXX und aetzt diese alt Acyliaocyanaten der allgemeinen Formel VXXX oder mit N-Acylcarbemineäurederivaten der allgemeinen Formel XX bzw. X um, oder verwendet man als Ausgangsmaterial Penicilline der allgemeinen Formel III und setzt diese mit acylierend wirkenden funktioneilen Deri» vaten der Säuren der allgemeinen Formel XI, z.B. einem Säurehalogenid, Anhydrid, gemischten Anhydrid, Aaid, Xmidazolid, Pyrazolid, Triazolid, p-Nitrophenylester, Pseudosaccharinester (oder -amid) oder anderen acylierend wirkenden funktioneilen Derivaten der Carbonsäuren XI, beispielsweise solchen, wie sie in der Peptidehemie gebräuchlich sind / vgl. N. F. Albertson t s.o._7 um, oder setzt man Penicilline der allgemeinen Formel III in Gegenwart von waaserabspaltenden Mitteln wie Carbodiimiden, Carbonyldiimidasol oder Carbonyldltriazol mit Säuren der allgemeinen Formel XI oder mit Isocyanaten der allgemeinen Formel XII um, oder verwendet man als Ausgangsmaterial 6-Aminopenicillansäure bsw. Salme dar 6-Aminopenicillansäure und aetzt diese entweder in Gegenwart von beispielsweise Carbodiimiden, Carbonyldiimidasol oder Carbonylditriazol mit Säuren der allgemeinen Formel XT₁ oder direkt mit acylierend wirkenden Derivaten der Sämren XV, z.B. einem Säurehalogenid, Anhydrid, gemischten Anhydrid, Azid, Xmidazolid, Pyrazolid, p-Mitrophenylester,

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ORIGINAL INSPECTED

Peeudoeaccharxnester bzw. -amid oder anderen funktionellen, acylierend wirkenden Derivaten der Säuren XV, beispielsweise solchen, wie sie in der Peptidchemie verwendet werden, um, so kann nan diese Reaktionen beispielsweise in Lösungsmitteln, wie Wasser, Aceton, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, DimethyIacetamid, Pyridin oder Dimethylsulfoxid, oder in deren Mischungen, beispielsweise in wäßrigem Aceton, wäßrigem Tetrahydrofuran oder aucb in wäßrigen Alkoholen durchführen.

Dabei bringt man zweckmäßigerweise zuvor das Ausgangspenicillin bzw. die freie 6-Aminopenicillansäure in dem Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch mit Hilfe einer Base, beispielsweise einem Trialkylamin wie Triäthylamin, N-Aethylpiperidin oder, falls dieses nicht schon als Lösungsmittel zugesetzt wurde, mit Pyridin oder mit einem Alkali-, Erdalkalihydroxyd, -oxyd, -carbonat oder -bicarbonat in Lösung und gibt dann eines der oben aufgeführten acylierend wirkenden Mittel oder Mischungen als solches, oder gelöst in einem indifferenten Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen etwa -15°G und 4-5O⁰C, vorzugsweise bei O⁰C bis Raumtemperatur hinzu. Main kann jedoch auch umgekehrt verfahren und die acylierend wirkenden Agenzien vorlegen und dann die Penicilline bzw. 6-Aminopenicillansäure zugeben. Arbeitet man in Yasser oder wasserhaltigen Lösungsmitteln, so kann es für die Erzielung einer besseren Ausbeute von Vorteil sein, wenn man während der Reaktion den pH, evtl. durch Zugeben entsprechender

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109846/1879 _0RlriKS&l

ORiGiNAL INSPECTED

Mengen Base, im Bereich von 6,5 bis 8,0 hält. Die Reaktion läßt sich aber auch in einem anderen pH-Bereich, beispielsweise zwischen 5»0 und 9»0 ausführen. Da die Ausgangspenicilline der allgemeinen Formeln II und III und die 6-Aminopenicillansäure auch Basen sind, kenn man sie mit Hilfe von Säuren als Salze in Lösung bringen und dann acylieren. Die Ausbeuten sind dann aber, besonders bei Verwendung der N-Acylcarbaminsäurederivate der allgemeinen Formel X und von Mischungen der Säuren der allgemeinen Formel XI und wasserabspaltender Mittel, wie beispielsweise Carbodiimide, meistens schlechter.

Um die Reaktionsmischung in einem bestimmten pH-Bereich zu halten, kann man auch Pufferlösungen verwenden. Geeignete Puffermischungen sind z.B. Mischungen von organischen und anorganischen, wasserlöslichen Säuren und Basen oder Salzen, wie Na-Acetat/Essigsäure, Calciumacetat/Essigsäure, Pyridin/ Essigsäure, Ameisensäure/Ammoniak usw.. Man muß dabei gegebenenfalls in wäßriger Lösung arbeiten oder dem Verdünnungsmittel so viel Wasser zusetzen, daß die Salze des Puffergemisches in Lösung bleiben.

Ferner ist es oft möglich, in mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, vorzugsweise Chloroform oder Methylenchlorid, unter Zusatz von vorzugsweise Triäthylamin oder N-Aethylpiperidin zu arbeiten. In diesen Geraischen sind manche Penicilline der allgemeinen Formel II bzw. III und die 6-Aminopenicillansäure gut löslich. Wenn es auch weniger zweckmäßig

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BAD

177062C 15

ist, so kann man die Ausgangspenicilline auch, in Suspension in Gegenwart von Basen zur Umsetzung bringen. Die Zahl der dabei brauchbaren Basen ist kaum begrenzt, sofern sie frei von leicht acylierbaren Gruppen sind. Die Reaktionspartner werden vorzugsweise in äquimolekularen Mengen miteinander zur Reaktion gebracht. Xn einzelnen Fällen kann es jedoch zweckmäßig sein, einen der beiden Reaktionspartner im Ueberschuß zu verwenden, um sich die Reinigung oder Reindarstellung des gewünschten Penicillins zu erleichtern oder die Ausbeute zu erhöhen. Die Menge der verwendeten Basen ist , z.B. durch die gewünschte Einhaltung eines bestimmten pH festgelegt. Wo eine pH-Messung und Einstellung nicht erfolgt oder wegen des Fehlens von ausreichenden Mengen Wassers im Verdünnungsmittel nicht möglich oder sinnvoll ist, werden vorzugsweise per Mol Ausgangspenicillin ein Moläquivalent, dort, wo bei der Reaktion saure Spaltprodukte entstehen, 2 Moläquivalente Base verwendet. Diese Mengen müssen jedoch nicht genau eingehalten werden.

Durch Zusatz äquivalenter Mengen von beispielsweise Pyrazol, 4-Brom- oder 4-Nitropyrazol oder 1,2,4-Triazol kann aan die Reaktion beschleunigen /_ vgl. H. C. Beyermann, W. Maassen, von den Brink : Proceed, ehem. Soc. 1963t S. 266_/.

Verwendet man als Ausgangsmaterial für die Herstellung der erfindungsgemäßen Penicilline die Penicillinderivate der allgemeinen Formeln XV, V, VX oder VXX und setzt diese mit

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177062G

.Acylisocyanaten der allgemeinen Formel IiIII oder mit N-Acylcarbaainsäurederivaten der allgemeinen Formel IX bzw. X um, oder verwendet man als Ausgangsmaterial Penicillinderivate der allgemeinen Formeln VI oder VII und setzt diese mit acylierend wirkenden funktioneilen Derivaten der Säuren der allgemeinen Formel Xl, z.B. einem Säurehaiogenid, Anhydrid, gemischten Anhydrid, Azid, Imidazolid, Pyrazolid, Triazolid, p-Nitrophenylester, Pseudosaccharinester (oder -amid) oder anderen acylierend wirkenden funktionellen Derivaten der Carbonsäuren XI (s.u.), oder, in Gegenwart von Carbodiimide^ Carbonyldiimidazol oder Carbonylditriazol mit Säuren der allgemeinen Formel XI oder mit Isocyanaten der allgemeinen Formel XII um, oder verwendet man als Ausgangsmaterial die o-Aminopenlcillansäurederivate XIIl oder XIV und setzt diese entweder in Gegenwart von beispielsweise Carbodiimiden, Carbonyldiimidazol oder Carbonylditriazol mit Säuren der allgemeinen Formel XV oder direkt mit acylierend wirkenden Derivaten der Säuren XV, z.B. einem Säurehalogenid, Anhydrid, gemischten Anhydrid, Azid, Imidazolid, Pyrazolid, p-Nitrophenylester, Pseudosaccharinester (bzw. -amid) oder anderen funktioneilen, acylierend wirkenden Derivaten der Säuren XV, beispielsweise solchen, wie sie in der Peptidchemie verwendet werden (s.o.), um, so kann man diese Reaktion genauso ausführen, wie die Acylierung der Penicilline der allgemeinen Formel II oder III und der freien 6-Aminopenicillansäure, nur daß man in nicht hydroLysierend wirkenden Lösungsmitteln bzw. Lösungsmittelgemischen, wie beispielsweise Aether,

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Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Methyläthy!keton, Acetonitril, Dimethylformamid, Benzol, Chloroform, Methylenchlorid, Aethylenchlorid oder Essigester, arbeiten muß. In den Fällen, in denen in Verlauf der Reaktion saure Gruppen oder saure Spaltprodukte entstehen, setzt man zweckmäßig eine diesen äquivalente Menge eines säurebindenden Stoffes, z.B. eines Amins, wie Triethylamin, Pyridin, Lutidin, Chinolin, Diäthylanilin oder Diisopropylamin, zu.

Die Reaktion kann prinzipiell in einem weiten Temperaturbereich, beispielsweise zwischen -25°C und +80⁰C ausgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man jedoch bei 0⁰C bis Raumtemperatur. Ia allgemeinen legt nan die Penicillinderivate vor und gibt dann die Acylierungsmittel zu. Man kann aber auch umgekehrt verfahren.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Penicillinderivate der allgemeinen Formeln ,IV, V, VX und VXl erhält man aus den Penicillinen der allgemeinen Formel XX und XXX in derselben Weise, wie man die entsprechenden Silylierungsprodukte aus 6-Aminopenicillansäure erhält / vgl. z.B. K. ¥. Glombitza * Ann. 673. 166 ; L. Birkhofer, belg. Pat. 615 ¹K)I, und B. 0. H. Sjober«, B. A. Bkström, belg. Pat. 628 23iJ7.

Dabei ist es zweckmäßig, wenn man die zu silylierenden Penicilline möglichst wasserfrei einsetzt. Xm FaXIe des α-Aminobenzylpenicillins, weiches gewöhnlich 10-14 % Wasser enthält,

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177062G

sollte man eine Trocknung vorschalten oder von dem wesentlich weniger Wasser enthaltenden sogenannten 'Ampicillin B¹ /_ vgl. US-Pat. 3 -1^4 ^5_/ ausgehen. Man kann aber auch so vorgehen, daß man das zu si lylierende Penicillin z.B. in Methylenchlorid als Trläthylaminsalz löst und diese Lösung zunächst trocknet, bevor man mit der Silylierungsreaktion beginnt.

Benutzt man für die Herstellung der erfindungsgemäßen Penicilline 6-AminopenicilJ ansäure oder deren Silylderivate der allgemeinen Formal XIIl oder XIV und Säuren der allgemeinen Formel XV als Ausgangsmaterialien, so kann man sich zur Ausführung dieser Reaktion größtenteils der vielen Methoden bedienen, wie sie bei entsprechenden Reaktionen in der Peptidchenie benutzt werden und allgemein bekannt sind £Vgl. a. E. Schröder, K. Lübke, The Peptides, Methode of Peptide Synthesis, Vol. 1, S. 76-128_/. Beispielsweise kann man die Säurechloride der Säuren der allgemeinen Formel XV in Lösung herstellen, gegebenenfalls unter schonenden Bedingungen mit Hilfe der Methoden von G. P₁ Vlasov, Mitin und Koton / Dokl. Akad. SSSR. l68, 1O69_7 unter Verwendung von N-Methylacetimidchlorid als Reagenz oder nach der Methode von I. B. Lee l_ I. Amer. Chem. Soc. tijB, 3440 (l966)_/ unter Verwendung von Tetrachlorkohlenstoff - Triphenylphosphin als Reagenz, oder nach der Methode von L. Heslinga, I. F. Arens / Rec. Trav. Chim. 76, 982 (l957)_7 mit Hilfe von ο,a-Dichlordialkyläthern, oder der Methode \on M. Zaoral und Z. Arnold / Tetrahedron

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177062G

IS

Letters, S. 9 (l96O)_7, oder auf konventionellem Wege, gegebenenfalls unter Katalyse mit Dimethylformamid und eventuell auch ohne vorherige Isolierung mit der 6-Aminopenicillansäure oder ihren Silylverbindungen umsetzen.

Man kann aber auch die Säuren XV in funktioneile Derivate überführen, die den Säurechloriden äquivalent sind und diese für die Acylierung der 6-Aminopenicillanaäure, ihrer Salze oder Silylderivate verwenden. Die im folgenden aufgeführten funktioneilen Derivate sind bekannt. Zu ihnen gehören z.B. die Säurebromide, Anhydride und gemischten Anhydride, beispielsweise mit den aliphatischen Memoes tern der Kohlensäure, mit Alkyl- und Arylsulfonsäuren oder mit Säuren, die eine sterisch gehinderte Carboxylgruppe enthalten, wie Diphenylessigsäure oder Trimethylessigsäure. Ferner kann man als funktioneile Derivate der Säuren der allgemeinen. Formel XV die Azide und die aktiven Ester und Thioester, insbesondere mit p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol und Thiophenol, verwenden. Man kann die 6-Aminopenicillansäure außerdem mit den freien Säuren der allgemeinen Formel XV dadurch acylieren, daß man ein geeignetes Enzym zusetzt oder die Acylierungsreaktion durch Zugabe wasserabspaltender Mittel, wie N,N'-Carbonyldiimidazol, Ν,Ν'-Carbonylditriazol, eines Carbodiimide, insbesondere N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N¹-Diisopropylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N¹-tert.-butylcarbodiimid /"vgl. DBP 1 070 6J9_J', eines Alkmylamin» /"vgl. R. Buijle, Viehe : Angew. Chem., Int. Ed., 2, 582 (l964)_7,

* ²⁹ - BAD ORIGINAL

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. eines Ketenimins / vgl. Stevens, Monk t I. Aatr. Chen. Soc. 80. kO65 (l95ö)_7 oder eines Isoxazoliuaaalzea / vgl. Woodward, Olofsson, Mayer, I. Aner. Chem. Soc. B^, 1010 (l96l)_/ durchfuhrt.

Weitere funktionelie, für die Acylierung der 6-Aminopenicillansäure geeignete Derivate der Säuren der allgemeinen Formel XT sind die Azolide, d.h. Amide, bei denen der Amidstickstoff Bestandteil eines quasi aromatischen Fünfringes ist und der mindestens zwei Stickstoffatome als Ringglieder enthält, z.B. Imidazole, Pyrazole, Triazole, Benzimidazole, Benztriazole und deren Substitutionaderivate. Zur Herstellung der Azolide kann man z.B. eine Säure der allgemeinen Formel IX mit eine·» Moläquivalent eines N₁N*-Carbonyldiimidazols beispielsweise in Tetrahydrofuran, Chloroform,- Dimethylformamid oder einem analogen inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder unter Kühlung reagieren lassen, wobei sich das Azolid, beispielsweise das Imidazolid, unter Freisetzung von Kohlendioxyd und Imidazol bildet. Das Imidazolid kann dann, ohne daß es isoliert werden muli, mit 6-Aminopenicillansäure unter Bildung des Penicillins der allgemeinen Formel I umgesetzt werden.

Es ist durchaus möglich, daß bei der Ueberführung der Säuren der allgemeinen Formel XV in an der Carboxylgruppe aktivierte Derivate, auch intermediär innere Anhydride der allgemeinen Formel XTII

Le A 11 483 - 30 -

109846/1879 _BAD

177062Ü

R₂—C CO

ί o ^XVI1

NH

A,

gebildet werden, die dann Jedoch ebenfalls mit der 6-Aminopenicillansäure oder deren Silylverbindungen zu den erfindungsgemäßen Penicillinen weiterreagieren.

Verwendet man zur Synthese der erfindungsg-emälien Penicilline 6-Aminopenicillansäure oder deren Salze und die Säuren der allgemeinen Formel XV. in Form ihrer Glycin-, Glykolsäure- oder Thioglykolsäurederivate der allgemeinen Formel XVI als Ausgangsmaterialien, so kann man diese Reaktion in saurem wie auch schwach alkalischem wäßrigen Medium durchführen,, und zwar in Gegenwart von gewaschenen Zellen von Escherichia coli-Bakterien, die in ihren Zellwänden Enzyme haben, die die gewünschte Reaktion zu katalysieren vermögen, d.h. die amidartige Verknüpfung der 6-Aminogruppe der 6-Aminopenicillansäure mit der Carboxylgruppe der Säuren der allgemeinen Formel XV bewirken, wobei Glycin, Glykolsäure oder Thioglykolsäure in Freiheit gesetzt wird.

Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Herstellung der erfindungsgemäßen Penicilline erfolgt durchweg in der bei den Penicillinen,allgemein bekannten Art und Weise. Beispielsweise kann man die Penicilline, die zunächst im allgemeinen

Le A -3-1 483 - 21 -

in Form ihrer gelösten Salze anfallen, gegebenenfalls nach Entfernung der organischen Lösungsmittel und Verdünnen mit Wasser durch Ansäuern auf etva pH 2 ausfällen und als freie Säure isolieren. Man kaii.u diese aber auch in ein organisches Lösungsmittel aufnehmen und dann beispielsweise mit einer ätherischen Natrium- oder Kalium-2-äthylhexanoatlösung das Natrium- bzw. Kaiiumsalz ausfällen. Man kann zudem die Säureform der iiputn Penicilline leicht dadurch in ein Salz überführen, daß man sie in Wasser oder einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel mit einer geeigneten Base zusammenbringt, hie Behandlung eines erfindungsgemäßen Penicillins mit wäßrigem Ammoniak ergibt das Ammonsalz. Xn ähnlicher Weise kann. v.r. aiidtr« Salze, wie Calcium-, Magnesium-, Aluminium-, Kai Lina - , Natrium-Salze erhalten. Außerdem kann man Aminsalze, so z.H. dna Procain-, Dibenzylamin-, N,N'-Dibenzyläthylendiaiain-, Dehydroabietylamin-, 1-Ephenarain-, N-Benzyl-ß-phen>läthylamin- und Dicyclohexylaminsalz, dadurch herstellen, daß raajri eine Lösung des betreffenden Penicillins in einem wäßrigen oder nichtwäßrigen Lösungsmittel mit dem gewünschten Amin z;i«-a;nrr^nbringt · Außerdem kann man die Aminsalze der Penicilline erhalten, indem man ein Metallsalz derselben, Z.B. das Natriumsalz, in wäßriger Lösung mit einem Säuresalz des entsprechenden Amins, beispielsweise dem Arainhydrochlorid oder acettt, zusammenbringt. Gegebenenfalls kann man Salze der Penicilline dadurch isolieren, daß man ihre Lösungen einfriert und der Gefriertrocknung unterwirft.

Le A 11 483 - '52 -

109846/1879 ^BAD ORIGINAL

Die erfindungsgemäßen neuen Penicilline der Formel I zeichnen sich, wie erwähnt, durch vorteilhafte Eigenschaften gegenüber manchen Gram-negativen Bakterienarten aus, wie aus nachstehenden ausgewählten Resultaten der mikrobiologischen Prüfung hervorgeht.

Tabelle 1
Auswahl geprüfter Verbindungen der allgemeinen Formel 1

Penicillin

Nr. ^R* R₂ R₃

1 Benzoyl Phenyl Wasser

stoff

2 4-Methoxybenzoyl " "

3 4-Chlorbenzoyl " ' ·

4 2-Chlorbenzoyl ^f · ' '

5 2-Brombenzoyl * ' "

6 2,5-Dichlorbenzoyl " ··

7 3,4-Dichlornenzoyl " "

8 2,4-Dichlorbenzoyl »« "

9 2,4-Dichlorcinnamoyl ^fl "

2,4-Dichlorphenoxyacetyl " ^fl

11 4-Methylphenylsulfonyl

12 3,4-Dichlorphenylsulfonyl

13 4-Chlorphenylsulfonyl

/(^)-NH-CO- ^f ' "

15 2-Chlor-4-äthylthiobanzoyl

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Le A 11 48j - 33 -

Il Il

Il ti

Il Il

Il Il

177062G

co ^

16 ,, JnAp,, Phenyl Wasser-^Η>° ^ΠΗ' stoff

17 ij^L-co- »· " J.8 α-Naphthoyl- " ι»

J^O "3 ^w It il I » » ·

20

ti it

	H2N-CO
21	3-Chlorbenzoy1
22	2-Chlor~4-äthylthiobenzoyl
23	U-Methoxybenzoyi
2k	2-Chlor-5-methoxybenzoyl
25	2-Jodbenzü/1
26	3-JodbenzoyL
27	4-Jodbenzoyl

-(CH₈ )%-

Le A 11 4B5 - -54 -

109846/1879 *^{AD 0R1GlNAL}

Di· chemotherapeutische Wirksamkeit der neuen Penicilline wurde in -ritro und in vivo geprüft.

Tabelle 2 und 3 »eigen da· im Röhrchen-Reihenverdunnungeteet in «in·· flüssigen Kährmedium ermittelt· Wirkung·epektrue der neuen Subitamen (5.9518 · 10^e E ■ 1 Mol.).

Da· Wirkung·epektrue umfaßt sowohl Gram-positive al· auch Gram-negativ· Bakterien. Der besondere Vorteil der Penicillin· liegt darin, daß sie Gram-negative, Ampicillin-reeistent· Bakterien z.B. aus der Klebsiella- und der Proteus-Gruppe in Kon«entrationen von 1,56-12-50 E/ml hemmen. Auch di· üblicherwei·· Ampicillin-resietenten Paeudomona· aeruginoaa-Stamm· benötigen als minimale Hemmkenasentration nur 3-12-50 S/ml.

Wie die Versuche mit dem O(-(3,4-Dichlorbenzoyl-ureido)-benzylpenicillin (Tab 1; Penicillin Nr. 7) an der weißen Maus (Tab. 4) zeigen, erzielt man mit den Penicillinen therapeutisch wirksame Blut- bzw. Gewebskonzentrationen bei Infektionen der Maus mit Gram-positiven (z.B. Staphylokokkus aureus) und Gram-negativen (z.B. Bact. coil, Klebsiella) Krankheitserregern. Ss wurden entweder eine einmalige Dosis 1/4 Stunde vor oder «wei Doeen 1/2 und 1 1/2 Stunden nach Infektion gegeben.

Gibt man Kaninchan 50 000 E/kg Penicillin Nr. 7 (Tab. l) i. m., • o erhtilt man maximale Serutaaktivitäten, die 18,5-38 E/ml entsprechen. Di· Serumspiegel sinken rasch ab, nach 6 Stunden

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109846/1879

3AD ORIGINAL

sind keine Aktivitäten mehr meßbar. Nach gleicher Dosis werden, bestimmt mit dem Aupiuillin-resistenten Proteus morganii 1272, bei stündlichen Mengen von 6,5 bis 43 ml im Harn in den ersten 5 Stunden nach Gabe Konzentrationen erreicht, die 64-240-465 E/ml entsprechen.

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it	I	i	BAD ORIGINAL	Tabelle	2 {	Gießen	7705	In	vitro-Versuche mxt dem Röhrchen-Reihenverdünnungstest	56	Minimale Hemmkonzentration in 1 von in Tabelle 1 aufgeführten ]	Llin 3	Nr.	t 4	E	12	j	5	S/ml Nährböden nach 24-atündiger Penicillinen.	25	7	56	8	12	11	Bebrütung	<
				3400	. ATCC				Penici] 2	3,	12 j	I 6,25	3.		»2i%	ί		1,		3,		3,12	1
	Stamm		Psdm.Lodenkämper Padm. Bonn		Ampici	Hin		1,56	200		200	50			6,		50		100		>4oo	6,25
	E. coli	14	Scaph.	0,	76		100	>400		>400	400	,5	100		>400		4oo		>400	200
	E. coli	A 201	Bnterok 9790	>4oo		,5	>4C0	>400		>4oo	>4oo	,5	>4oo		>400	25	400	5	>4oo	>400	177062G
CD co!	E. coil	T 7		>4oo			>;oo	Λ.2	5	25	12		>4oo	,25	6,	56	12,	12	200	>4oo
σ»	E. coli	T 20 II	>400		i.i.3	6	25	6,25	6		25		1	25	3,	5	1,56	25
OO co	Klebsiella	100-200	1,56	25		50	25		6		6	,5	12		>400	6,25
	Proteus	1	•J.25	NJ Ut Ui O		50 25	25 12		25	,5	25 12		25 25	,5	100 50	50
Proteus	>4oo	NJ Ut Ut C	25		25	12		NJ Ut Ut C		25	,5	12	,5	25	NJ NJ Ut Ut
4oc 200	50	12	,5	12,5	25	12	•	12		12		50	50
50	25					25				12,5
12

Tabelle 3

In vitro-Versuche mit dem Röhrchen-Reihenverdünnuriga test,

M.H.K. in E/ml nach 24-stündiger Bebrütung von in Tabelle 1 aufgeführten Penicillinen.

	Penicillin	Nr.	I 2 1	t '	Ampicillin
Stamm	< 0,78 <	7	£ 0,78
Sfcaph. SG 511	4 °'78 <	0,78	S 0,78
Staph. P 209	200	0,78	400
Staph. 1219	200	100	400
Staph. 7705	3,12	200	I.56
Strept.faec. 8564	< 0,78 < s s	3,12	3,12
Strept.faec. 8$8O	6,25 ;	0,78	6,25
Strept.faec. 8709	12,5 :	3,12	3,12
Strept,faec. ATCC 9790	1,56	12,5	1,56
E.coli 14	3,12	1,56 !	6,25
E.coli C I65	3.12	6,25	6,25
E.coli 055 B 5		3,12 ;	6,25
E.coli 26/6		3,12	>4oo
E.coli A 26I	3.12 j	400 ;	>400
E.coli T 7	200	4oo	>4oo
E.coli T 20 II	>400 >	400	L56
Klebs. 8085	>4oo >	0,78	200
Klebe. K 10	1,56 £	25 ;	100
Klebs. 63	50	12,5	50
Klebs. 69	L2.5	12,5	200
Klebs. 70	12,5	13,5 j	50
Klebs. 75 , ..·	12,5	25
f.e /\ ]1 48 5	12,5	46/1879
11 ... ; ti -
098

BAD ORIGINAL

(Forts. Tab. 3)

Klebe. 1498
Klebe. 1774
Psdm. Walter
Pedal. Maus
Psdm. 3^00
Psdm. Lodenkämper Psdm. 1

Psdm. Freiburg
Psdm. McCune
Psdm. V 7602
Psdm. V 7608
Prot.mir.Gießen
Prot.vulg. 3400
Prot.vulg. IOI7
Prot.vulg. 766
P ot.rettg. IO5O
Γrot.morg. 12?2
Prot.morg. 932
Prot.morg. 1102
Prot.mir. 605
Prot.mir. 1235
S.typhi. ATCC 6539 S.paratyphi. B oll Shig.flexneri III

400

UDO

25 6,25

6,25 12,5 12.5

3,-12

12, *.

3,1* 6,25 >4ü0 12,5

25

400 100

3.12 1,56

1,56

6,25 100

4oo

12 _t ^K. 12,5

•-,25 12,5

6,25

3,12

6,25

12.5 6,25 1 ,50 6,25 j..1.2 3,12 J 400
3.I

12, ϊ 100
I 56 0,78 ■ ,56

200 400 50 400 200 400 400

1,56

;. «iOO Ü0

♦υο

-00

4oo >4oo

0 /8

Le A 11 48?

- 59 BAD OBlGiNAU

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Tabelle k :

Tierversuche mit dar weißen Maus

O to oo

Präparat der !Tabelle 1 (Penicillin Nr.	Dosierung E/Maus subcutan	X X	3000 1500	E/M. E/M.	Infektionskeim	133	1P Ueberlebende Therapie-Tiere	24	Stdn. nach Infekt· Kontroll-Tiere
t i i	L i	X X	3000 1500	E/M. £/M ,	Klebsielia 8Ο85	100 90		0-20
/	1 2	X X	1500 750	E/M. E/M.	Bakt , coli C I65	100 90		IC 10
7	1 1	Staphylokokkus aureus	100 100		10 - 20

177062G Hi

Da die Penicilline eine zum Tej.1 hohe bäurefestigkeit besitzen, ist die Möglichkeit einer oralen Anwendung gegeben.

Die verfahrensgemäßen Penicilline können alleine oder in Kombination mit einer pharmaaeut iseh unDedenklichen Trägersubstanz nach üblicher pharmazeutischer Ve rfahrensweιs e formuliert und verabreicht werden. Für die orale Verabreichung können sie in Form von Tabletten, die zum Beispiel zusätzlich Stärke, Milchzucker, gewisse Typer; von Tonerde u.s.w. enthalten können, oder in Form \on Kapseln, Tropfen oder Granulaten, alleine oder zusammen mit denselben oder äquivalenten Zusätzen gegeben werden. Sie können außerdem oral in Form von Säften oder Suspensionen, die für solche Zwecke übliche Geschmackskorrigentien oder Farbstoffe enthalten können, gegeben werden.

Ferner können die verfahrensgemäßen Penicilline durch parenterale Applikation, z.B. intramuskulär, subcutan oder intravenös, eventuell als Dauertropfinfusion, verabreicht werden« Im Falle der parenteralen Verabreichung geschieht dieses am besten als sterile Lösung, die noch andere Lösungsbestandteile, wie Natriumchlorid oder Glucose enthalten können, um die Lösung isotonisch zu machen. Um solche Lösungen zu bereiten, kann man zweckamäfligerweise Penicilline in Form von Trockenampullen verwenden. Bei oraler und parenteraiei Verabreichung iet eine Dosierung von 25 000 bis 1 Mill. E/kg Körpergewicht/ Tag zweckmäßig. Man. kann sie als Einzelgabe oder auch verteilt

Le A 11 483 - 41 -

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auf mehrere Dosen geben. FUr eine lokale Behandlung kann man die verfahrensgemaüen Penicilline als Salben oder Puder
zubereiten und anwenden.

Die erl induiigsgemäüen neuen i'enicilline und ihre nichttoxischen Salze sollen als anti bakterielle Mittel in der Human- und
Veterinärmedizin, als Tierfuttermittelzusätze, als Mittel zur Behandlung der Rindermastitis und als therapeutische Mittel zur· 3eJ iuipiung von durch Gram-positive und Gram-negative
Bakterien verursachte Infektionen bei Geflügel, anderen Tieren und dem menschlichen Körper dienen.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie zu begrenzen.

Man kann in dar. Beispielen dort, wo o-Aminobenzylpenicillin (* Ampicillin A) verwendet wurde, auch ebenso gut das sogenannte 'Ampicillin B' /~vgl. US-Pat. 3 ikk 445_7 einsetzen.

Al ie Schmelzpunkte wurden auf der Kofierheizbank bestimmt. Sie sind korrigiert.

Die bei den Wirksamkeiten gegen bestimmte Bakterien angege benen Zahlen (E/ml) sind minimale Hemmkonzentrationen im
Röhrchen-Reihenverdunnungstest nach 24-stündiger Bebrütung.

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109848/1879

^r BAD ORIGINAL

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Der ß-Lactamgehalt wurde jodometrisch ermittelt. Alle Penicilline zeigen ein ihrer Konstitution entsprechendes IR-Spektrum (i.KBr).

Die als Ausgangematerial verwendeten Acylxsocyanate, Isocyanate und Acylisothiocyanate wurden nach bekannten Methoden, zum Beispiel die Acylisocyanate aus den entsprechenden Amiden mit Oxalylchlorid, die Isocyanate aus den entsprechenden Aminen mit Phosgen und die Acylisothiocyanate aus den entsprechenden Säurechloriden mit Bleirhodanid oder mit Trimethylsilylthiocyanat dargestellt. Die Acylisocyanate wurden zum Teil auch aus den entsprechenden Säurechloriden mit Trimethylsilylisocyanat hergestellt.

Die IR-Spektren dieser Zwischenprodukte zeigten die mit der gewünschten Konstitution im Einklang stehenden Banden.

Die als Rohprodukte erhaltenen Penicilline können, wenn gewünscht, durch Chromatographie, z.B. an Silikagel, entsprechend einer bei den Penicillinen bekannten Verfahrensweise, gereinigt werden.

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1 09846/1879 BAD ORiGfNAL

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Beispiel 1

Di -) a-(Beiizoy x-ureido) -benzylpenicillin-Kalium:

D(-) oc-Aminobenzylperii , illin (Ampicillin) (21 Gew. TIe.) wurde in 60 tigern n-äßr-'^en Ta trahydrot uran (200 VoI , Tie.) suspendiert, dann unter Kühren so viel Triethylamin (ca. 7,5 Vol. TIe.) bei 20°C zugetropft, daß da» u-Aminobenzylpenicillin eben gelöst war und das pH der Mischung sich zwischen 7»5 und b,l befand (Glaselektrode). Dan>i wurd« unter Rühren bei etwa 20⁰C die Lösung von Benzoyli.socyanat (ö,9 Gew. TIe.) in Tetrahydi'ofuran (35 Vol. TIe.) im Laufe von etwa 30 Minuten zugetropft und dabei das pH durch entsprechendes Zugeben von Triäthylamin bei 7»5 gehalten. Anschließend wurde noch so lange gerührt (ca. 45 Minuten), bis vur Aufrechterhaltung des pH 7»5 kein Triäthylamin mehr zugesetzt werden mußte. Nun wurde mit 200 ml Vasser verdünnt, das pH mit etwas verdünnter Schwefelsäure auf 6,5 eingestellt, im Rotationsverdampfer das Tetrahydrofuran weitgehend entfernt, die verbleibende wäßrige Lösung mit Aether ausgeschüttelt. dann die wäßrige Phase mit einem i/l-Geraisch von Aether und Esstgester (6OO Vol. TIe.) überschichtet und unter langsamem Rühren das pH mit verdünnter Schwefelsäure auf 2,0 eingestellt. Die organische Phase wird dann abgetrennt, dreimal mit je .:· 00 Vol. TIn. Vasser gewaschen, ^ 5 Minuten über Magnesiumsulfat bei etwa O⁰C getrocknet und nach Filtration vom Trockenmittel mit einer etwa 1-molaren Lösung von Kaiium-2-äthylhexanoat in Aether, dem eine kleine Menge Methanol zugesetzt wurde, das Kaliumsalz des in der Lösung befindlichen Penicillins gefällt. Die Mischung wurde über Nacht bei etwa

Le A 11 4b3 -4·; - „ _{ft Λ η} , _Λ ,

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BAD ORIGINAL

177062C

te

O°C stehengelassen, dann von der Fällung abgegossen, letztere anschließend mit Aether verrieben, abgesaugt und im Exsiccator

über PaO₃ getrocknet.

Ausbeute (Rohprodukt)j 6,4 Gew. TIe.,

Schmelzpunkt: Zersetzung bei ca. 200⁰C (Kofierheizbank),

ß-Lactamgehalt (jodometrisch ermittelt): 95^ E/mg, Wirksamkeit gegen Bakterxum Proteus 34OO: 50 E/ml.

Beispiel 2

Di -) a-(4-Methoxybenzoyl--ure'ido) -benzylpenicillin-Kaliumi Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 18 Gew. TIn. D( -) a-Amiriobenzylpeni cillin (Ampicillin) und 11,9 Gew. TIn. 4-Methoxybenzoylisocyanat (Kp₁₃ = l4O-42°)

in 60 %igem wäßrigen Tetrahydrofuran hergestellt.

Ausbeute (Rohprodukt): 4,4 Gew. TIe., Schmelzpunkt : Zersetzung bei ca. 170⁰C, ß-Lactamgehalti 64l E/mg,

Spezifische Drehung : Z~a_7_g + 96,2° (l,0; 50 % wss. Methanol),

Wirksamkeit gegen Bakterium Proteus 3^00: 6,25 E/ml.

Beispiel 3

D(-)a-(4-Chlorbenzoyl-ure'ido) -benzylpenicillin-Natriumi Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 20 Gew. TIn. Di-)o-Aminobenzylpenicillin (Ampicillin) (158O E/mg) und 10,4 Gew. TIn. 4-Chlorbenzoylisocyanat (ca.t " 76-85°) in 75 %igem wäßrigen Tetrahydrofuran durch

, 1—U , λ.

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BAD ORiGINAL

Fällung mit Natrium-2 -äthylhexanoat hergestellt.

Ausbeute (Rohprodukt .i t S, L Gew. TIe., Schmelzpunkt; Zersetzung bei ca. 215°C, J3-Lactamgehalt! 957 B/mg,

Spezifische Drehung? /_ O_y' _g+ 151,2° (l,OO6; 50 <jb wss. Methanol),

C₂₄Ha₂ClN^NaO₆S (553) her. C 52,1 H 4,0 Cl 6, 4 N 10,1 S 5,8

gef. C 52,30 H 4,73 Cl 7,0 N 8,30 S 5,38, Wirksamkeit gegen Bikterium Pseudomonas Bonn: 25 E/ml.

Beispiel 4

Di -)a-(2-Chlorbenzoyl-ure'ido) -bensylpenicillin-Natriumi Dieses Penicillin wurde in der in den Beispielen 1 bzw. J beschriebenen Waise aus 20 Gew. TIn. D(-)a-Aminobenzylpenicillin (Ampicillin)" und 10,4 Gew. TIn. 2-Chlorbenzoylisocyanat (Kp » H7-19⁰) in 75 tigern wäßrigen Tetrahydrofuran hergestellt.

Ausbeute (Rohprodukt;s 7,2 Gew. TIe., Schmelzpunkt: Zersetzung bei ca. 155°C, ß-Lactamgehalt: 813

Spezifische Drehung: Ζ~^α._7,-₈ο^{+ 12}^»5° (l»0? 50 ^b wss. Methanol), Wirksamkeit gegen ßakterium Pseudomonas Bonn: 25 E/ml.

Beispiel 5

Di -) a-(2-Brombenzoyl-ure'idü) -benzylpenicillin-Kalium! Dieses Penicillin wurde in der in de* Beispiel 1 beschrie benen Weise aus 20 Gew. TIn. Di-)a-Aminobenzyipanicillin und

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13,0 Gew. Tin. 2-Brombenzoylisocyanat (Kp = I63⁰) in 75 /tigern wäßrigen Tetrahydrofuran hergestellt. Ausbeute (Rohprodukt); 6,5 Gew. Tie., Schmelzpunkt: Zersetzung bei ca. 208°C, ß-Lactamgehaltt 7ho E/mg,

Spezifische Drehung: / <*J7 kqq⁺ H²*, 9° (1,006} 50 > vss. Methanol), Wirksamkeit gegen Bakterium Klebsiella K 10: 12,5 E/ml..

Beispiel 6

D(-)e-(2,5-Dichlorbenzoyl-ure'ido) -benzylpeniciliin-Natrium: Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 bzw. 3 beschriebenen Veise aus 17 »5 Gew. TIn.. Di-)a-Arainobenzylpenic ill in und 10,8 Gew. Tin. 2,5-Dichlorbeiizaylisocyanat (Kp_{n K}= 12^-126°) in 75 >igemTetrahydrofuran hergestellt.
Ausbeute (Rohprodukt): k,9 Gew. TIe.,
Schmelzpunkt: Zersetzung bei ca, 2O6°G,
ß-Lactamgehalt: 811 E/mg,

Spezifische Drehung: '/_ a_7_g + 123t5° (O,998| 50 % wss. Methanol), Wirksamkeit gegen Bakterium Pseudomonas Bonn: 25 E/ml.

Beispiel 7

D( -) a-(3 »4-Dichlorbenzoyl-ure'ido) -benzylpeniciliin-Natrium: D(-)a-Aminobenzylpenicillin (30,3 Jew. Tie.) wurde in abs.
Tetrahydrofuran (300 Vol. TIe.) suspendiert, Triäthylaniin
(ll,2 Vol. TIe.) zugegeben, anschließend bei Raumtemperatur die Lösung von 3,^-Dichlorbenzoylisocyanat (17,^ Gew. Tie.)

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SADORfGiNAL

in Tetrahydrofuran ( 30 Vol. Tie.) zugetropft, dann 20 Minuten nachgerührt. Die klare Reaktionslösung wurde dann mat Wasser (200 Vol. TIe.) verdünnt (pH der Mischung war dann 7»8) und dann in de: im Beispiel 1 bzw,, 3 beschrieber cn Weise aufgearbeitet .

Ausbeute (Rohprodukt): 8,8 Gew. TJe.,
Schmelzpunkt: Zersetzung bei ca. 210°C, ß-Lactamgehialt t 9O7 E/mg,

Spezifische Drehung: /~a_7c_ög ⁺ 126,3° (l»0; 50 % wss. Methanol), C₂I¹^i Cl₂K₄NaO₆S (587) ber, C 49,1 H 3,6 Cl 12,1 N 9,5 S 5,5

gef. C 48, 4l H 4,37 Cl 11,73 N 8,98 S 5,34 Wirksamkeit gegen ßakterium Pseudomonas Bonn: 12,5 E/ml.

Beispiel 8

D(-)a-(2, 4-Dichlorbenzoyl-ure'ido) -benzylpenici Hin-Natrium: Dieses Penicillin wurde aus D(-)a-AminobenzylpeniciHin (25 Gew. TIe.) und 2,4-Dichlorbenzoylisocyanat (Kp = 87-91°)

U , 1

in der im Beispiel '] beschriebenen Weise hergestellt.

Ausbeute (Rohprodukt): 6,9 Gew. TIe.,

Schmelzpunkt: Zersetzung bei ca. 210°C,

fl-Lactamgehalt: 857 E/mg,

Spezifische Drehung! / a__7 _ßg+ 135,9° (l.O; 50 ⁰Jo wss. Methanol), Wirksamkeit gegen Bakterium Proteus 3^-00: 12,5 E/ml.

Beispiel 9

D( -) α- (2 , 4-Dichloro innaiiioyl-ure'ido) -benzylpenicill in-Natriumx Dieses Penicillin wurde aus D(-)a-Aminobenzylpenicillin

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a 11 4e; .; 48 -

BAD OBlGINAL

(26,5 Gew. Tie . ) und 2 , ^-Dichlorcinnamoylisocyanat (Kp =

U₁J...

125-3O⁰C) in der im Beispiel 7 beschriebenen Weise hergestellt. Ausbeute (Rohprodukt): 15,5 Gew. TIe., Schmelzpunkt: Zersetzung bei ca. -220⁰C,

ß-Lactamgehalt: 789 E/mg,
Spezifische Drehung: / <x__7egg ⁺ 1^3° (l,002; 50 # wss. Methanol).

Beispiel 10

D(-)<x-(2, ^-Dichlorphenoxyacetyl-ure'ido) "benzylpenicillin-Natrium: 19,5 Gew. TIe. Di-) a-Ure'idobenzylpenicillin (Reinheitsgrad 82,4 "jo% I25O E/mg) wurden in 200 Vol. TIe. eines Gemisches von Aceton und Wasser (i»l) unter Zugabe von 7»5 Gew. TIn. Natriumhydrogencarbonat gelöst. Unter Rühren wurden bei 0⁰C 12 Gew. TIe. 2 ,^-Dichlorphenoxyacetylchlorid (Kp β 157-Ι58⁰)

in 50 Vol. TIe. Aceton zugetropft. Es wurde 1 Stunde bei O⁰C lind anschließend noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Aceton am Rotationsverdampfer abdestilliert, die Lösung mit 100 Vol. TIn. Wasser weiter verdünnt und mit einem Gemisch Aether/Essigester (l:l) überschichtet. Unter Rühren und Eiskühlung wurde das pH mit In Schwefelsäure auf 2 gestellt und die Organische Phase abgetrennt. Diese wurde zweimal mit je 100 Vol. TIn. Wasser gewaschen, anschließend 2 Stunden über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren tropfenweise mit einer ca. 1-molaren Lösung von Natrium-<-2-äthylhexanoat in Isobutyl-methylketon versetzt, um das Natriumsalz des Penicillins zu fällen.

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Ausbeute (Rohprodukt)ί 3»9 Gew. Tie., Schmelzpunkt: Zersetaiunjs· ab ca. 18O°C, ß-Lactamgehalt: 74O E/mg, Wirksamkeit gegen Proteus Gießen« <0,7& E/ml, Wirksamkeit gegen Pseudomonas Bonn: 50 E/ml.

Beisf)iel 11

Df -) a-(4-Meth.ylphenylsuif'onyl-ureido) -benzylpenicillin-Natrium: Dieses Penicillin wurde in der in Beispiel 10 beschriebenen Weise aus 19· 5 Gew. TIn, D( -) ot-Ureldobenzylpenicillin und 9,5 Gew. TIn. p-Toluolsulfochlorid erhalten. An Stelle eines Aether- Essigestergemisches wurde mit Isobuty1-methylketon überdchiehtet. Nach Trocknen der organischen Phase wurde hieraus mit Natriuki~2-äthylhexanoat das Natriumsalz gefällt. Ausbeute (Rohprodukt): t,5 g,
Schmelzpunkt: Zersetzung um ca, 200⁰C, ß-Lactamgehalt: 1169 E/mg,
Wirksamkeit g&gen Bakterium Pseudomonas Bonn: 5° E/ml.

Beispiel 12

D( -) 0£-(3 ,4-Dichlorpheriylsulf onyl-ure'ido) -benzylpenicillin-Natrium t Dieses Penicillin wurde in der in Beispiel 10 beschriebenen Weise aus 19,5 Gew.. TIn. D(-)a-Ureidobenzylpenicillin und 12,5 Gew. TIn. 3,4-Dichlorbenzolsulfonsäurechlorid erhalten, Es wurde hiervon abweichend wieder mit Isobutyl-methylketon Überschichtet und daraus das Natriuassalz gefällt.

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Ausbeute (Rohprodukt)t 2,5 Gew. TIe., Schmelzpunkt ι Zersetzung um ca. 2OO°C, ß-Laetamgehaltt IO38 E/mg,

Wirksamkeit gegen Proteus Gieöent<0,78 E/ml, Wirksamkeit gegen Paeudomonas Bonn: 50 E/ml.

Beispiel 13

D(-) a-(4-Chlorphenylsulf onyl-ure'ido) -benzylpenicillin-Natrium:

Dieses Penicillin wurde in der in Beispiel 10 beschriebenen Weise aus 19,5 Gew. TIn. Di-)a-Ureidobenzylpenicillin und

10,5 Gew. TIn. Λ-Chlorbenzolsulfonsäurechlorid erhalten.

Es wurde wieder mit Isobutyl-methylketon überschichtet und hieraus das Natriumsalz mit ca. 1-molarer Lösung von Natrium-

2-äthylhexanoat in Isobutyl-methylketon gefällt.

Ausbeute (Rohprodukt)t 3,5 Gew. TIe., Schmelzpunkt: Zersetzung bei ca, 220⁰C, ß-Lactamgehaltt 1153 E/mg,

Wirksamkeit gegen Proteus Gießen* <0,7ö E/ml, Wirksamkeit gegen Pseudomonas Bonn: 5° E/ml.

Beispiel 14

D.(-) a-(Phenylcarbamoyl-ure'ido) -benzylpenicillin-Kaliumt 19,5 Gew. TIe. D(-) o-üre'idobenzylpenicillin (Reinheitsgrad 82, i* ^v, 1250 E/mg) wurden in 300 Vol. TIe. eines pemisch·« aus Tetrahydrofuran und Wasser ItI suspendiert. Es wurde auf 0^cC gekühlt und unter Rühren langsam 7,0 Vol. TIe. Triäthylamin

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SAD

zugegeben, wobei das pH sich auf 7♦5-7»8 einstellte. Anschließend wurden 6,0 Gew. Tie. Phenylisocyanat in 50 Vol. TIe. Tetrahydrofuran zugetropft, L Stunde bei 0⁰C weitergerührt und dann noch 5 Stunden bei Raumtemperatur. Das Tetrahydrofuran wurde danach am Rotationsverdampfer i.V. abgezogen, und die wäßrige Lösung mit einem Gemisch aus Aether und Essigester IiI iiberschichtet. Untdi· Eiskühlung wurde mit In Schwefelsäure auf pH 2 angesäuert und die organische Phase abgetrennt. Die wäßrxge Phase wurde noch zweimal mit je 100 Vol. TIe. des gleichfeil Gemisches ausgeschüttelt. Die vereinigten Auszüge wurden mit wenig Wasser gewaschen und dann mit Natriumsulfat 2 Stunden getrocknet. Die Fällung des Penicillinsalzes erfolgte aii t einer Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat in Aether. Ausbeute (Rohprodukt): 3,5 Gew. TIe., Sclimelzpunkt: Zersetzung bei ca. 170⁰C, ß-Lactamgehaltϊ 860 E/mg,

Wirksamkeit gegen Proteus Gießent <O,78 E/ml, Wirksamkeit gegen Pseudomonas Bonn: 50 E/ml.

Le A 11 483 - 52 -

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BAD ORIGINAL

Beispiel 15

D(-) α-(2-Chi or-4-äthylthio-benzoy"l~ur*e'ida) -benzylpenicillin KaIiumt Dieses Penicillin wurde in der xii Beispiel 7 beschriebenen Weise aus 21 Gew. TIn. D( -) cc-Aminobenzylpenicillin und l4,5

Gew. TIn. 2-Chlor-4~äthylthio-benzoylisocyanat (Kp^₁ _■ »

168-172°) dargestellt» Die Aufarbeitung erfolgte wie in

Beispiel 1 angegeben. Gefällt wurde mit Kalium-2-äthylhexanoat.

Ausbeute (Rohprodukt)s 3,2 Gew. TIe., . A

Schmelzpunkt:' Zersetzung bei ca. 200⁰C, ß-Lac tauige halt (jodom. Best.): 822 E/mg, Wirksamkeit gegen Proteus 3400: 6,25 E/ml, Wirksamkeit gegen Pseudoinoiias Boxua: 12,5 E/ml.

Beispiel l6

D(-)a-(2 , 5-Dimethyl-furan-3-carbonyl-ure'ido) -benzylpenicillin-KaIiums

Dieses Penicillin wurde in der in Beispiel 7 beschriebenen JK

Weise aus 21 Gew. TIn. D(-)a-Aminobenzylpenicillin und 10 Gew. TIn. 2,5-Dimethyl-furancarbonylisocyanat (Rohprodukt) erhalten. Die Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel 1 angegeben. Gefällt wurde mit Kalium-2-äthylhexanoat. Ausbeute (Rohprodukt): 9i2 Gew. TIe., Schmelzpunkt: Zersetzung bei ca. 190⁰C, ß-Lactamgehalt: 956 E/mg,

Wirksamkeit gegen Proteus 3400: 12,5 E/ml,

Wirksamkeit gegen Pseudomonas Lodenkämper: 25 E/ml.

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Le All 483 ■- b'5 -

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177062Ü

Beispiel x_/ m*L

Di-) ot-(Furaii"2-cai boiiyl --urei.io) benzylpenicilliu-Kalium:

Dieses Penicillin wurde in der in Beispiel 7 beschriebenen Weise aus 21 Gew. TIn. D(~)a-Aminobenzylpenicil1 in und 8,1 Gew. TIn. Furan-2-carbonylisocyanat (Rohprodukt) erhalten.

Die Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel 1 angegeben.

Gefällt wurde mit Kälium-2-äthylhexanoat.

Ausbeute (Rohprodukt)t 6,9 Gew. TIe., Schmelzpunkt: Zersetzung ab 18O°C, ß-Lactamgehalfc i 972 E/mfe-.

Wirksamkeit g&gtm Proteus 3^^0: 50 E/ml,

Wirksamkeit gegen Pseudomonas Lodenkämperi 12,5 E/ml.

Beispiel IB

Di -) a-(Naphthoyl-ura'ido) -benzylpenicillin-Kaliuin:

Dieses Penicillin wurde in der in Beispiel 7 beschriebenen Weise aus 21 Gew. TIn. D(-)o-Aminobenzylpenicillin und 12

Gew. TIn. Naphthoylisocyanat (Kp „ » 118°) dargestellt.

Die Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel 1 angegeben.

Gefällt wurde mit Kalium-2-äthylhexanoat.

Ausbeute (Rohprodukt): k,2 Gew. TIe., Schmelzpunkt: Zersetzung ab 200°C, ß-Lactamgehalt ϊ 685 .L/mg, Wirksamkeit gegen Pseudomonas Bonn» 50 E/ml.

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Beispiel 19

55

DC-) α-(3 , S-Dimethylisoxazol-if-carbonyl-ureido)-benzylpeni-

ciliin-Kalium:

Dieses Penicillin wurde in der in Beispiel 7 beschriebenen Weise aus 21 Gew. TIn. D(-)a-Aminobenzylpenicillin und 9»9 Gew. TIn. 3»5-Dimethylisoxazol-4-carbonylisocyanat erhalten.

Die Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel 1 angegeben'.

Gefällt wurde mit Kaliunt-2-äth.ylhexanoat .

Ausbeute (Rohprodukt)t 3,9 Gew. TIe., Schmelzpunkt: Zersetzung ab ca. 180⁰C, ß-Lactamgehalt: 790 E/mg,

Wirksamkeit gegen Klebsieila K 10: 50 E/ml, Wirksamkeit gegen Pseudomonas Bonn: 100 E/ml.

Beispiel 20

Di -)a-(U-Chlor-3-carbamoyl) -ure'ido-benzylpenicillin-Kaliuni: Dieses Penicillin wurde in der in Beispiel 7 beschriebenen Weise aus 21 Gew. TIn. Di*)a-Aminobenzylpenicillin und 13,5 Gew. TIn. ^-Chlor-^-carbamoylbenzoylisocyanat (Rohprodukt) hergestellt. Die Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel 1 angegeben. Gefällt wurde mit einer ca. 1-molaren Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat in Aether. Ausbeute (Rohprodukt): 9,2 Gew. TIe., Schmelzpunkt: Zersetzung ab 17O⁰C,
ß-Lactamgehalt: 800 E/mg,

Wirksamkeit gegen Proteus 3400: 25 E/ml,

Wirksamkeit gegen Pseudomonas Lodöiikämper: 25 E/mi, Wirksamkeit gegen Pseudomonas Bonn; 25 E/ml.

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Le A 11 483 - _:= -

ÖAD ORIGINAL

177062G

Beispiel 21

D(-)α-(3-Chlorbenzoyl-urexdo)-benzylpenicillin-Kalium: Dieses Penicillin wurde in der in Beispiel 7 beschriebenen Weise aus 21 Gew. TIn. D(-)a-Aminobenzylpenicillin und 10,8 Gew. TIn. 3-Chlorbenzoy]isocyanat (Rohprodukt) dargestellt. Die Aufarbeitung erfolgte wieder wie in Beispiel 1 angegeben. Gefällt wurde mit Kalium-2-athylhexanoat. Ausbeute (Rohprodukt): 3»ö Gew. TIe., Schmelzpunkt: Zersetzung bei ca. 220°C, ß-Lactamgehalt: 978 E/mg,

Beispiel 22

2-Chlor-4-äthylthiobenzoyl-uΓexdo-l-cyclopentylpenicillin-

Natrium: . -

Dieses Penicillin wurde in der in Beispiel 7 beschriebenen Weise aus l6,5 Gew. TIn. l-Aininocyclopentylpeniciilin

(Reinheitsgrad 86,0 #) und 12,0 Gew. TIn. 2-Chlor-4-äthylthio-

benzoylisocyanat (Kp: = 160-170°) erhalten. Die Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel 1 angegeben. Gefällt wurde mit einer

ca. 1-molaren Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Isobutyl-

methylketon.

Ausbeute (Rohprodukt): 3i5 Gew. TIe., Schmelzpunkt: Zersetzung bei ca. l60°C, ß-Lactamgehalt: 702 E/mg.

Le A 11 483 - 56 -

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SAD ORiGfNAL

Beispiel 23 C*f

^-Methoxybenzoyl-ure'ido-l-cyclopentylpenicillin-Kalium: Dieses Penicillin wurde in der in Beispiel 7 beschriebenen Weise aus 16,5 Gew. TIn. l-Aminocyclopentylpenicillin (Reinheitsgrad 86,0 io) und 9»O Gew. TIn. 4-Methoxybenzoylisocyanat (Kp β 130°) erhalten. Die Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel 1 angegeben. Gefällt wurde mit einer Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat in Aether.
Ausbeute (Rohprodukt): 3,0 Gew. TIe., Schmelzpunkt: Zersetzung ab 170°C, fl-Lactamgehalt: 795 E/ml. .

Beispiel 2k

D( -) a-(5-Methoxy-2-chlorbenzoyl-ure'ido) -benzylpenicillinKalium:

Dieses Penicillin wurde in der in Beispiel 7 beschriebenen Weise aus 21 Gew. TIn. D(-)a-Aminobenzylpenicillin und 13 Gew. TIn. 3-Methoxy-2-chlorbenzoylisocyanat (Rohprodukt) dargestellt. Die Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel 1 angegeben. Gefällt wurde mit Kalium-2-äthylhexanoat. Ausbeute (Rohprodukt): 3,1 Gew. TIe., Schmelzpunkt: Zersetzung ab 170°C, ß-Lactamgehalt: 872 E/mg.

Le A 11 483 - 57 - . .

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8ADORIGINAL

■Beispiel 25

Di -) a-(2-Jodbenzoyl -ure'ido) -benzy Lpenicillin-Kalium:

Dieses Penicillin wurde in der in Beispiel 7 beschriebenen Weise aus 21 Gew. TIn. D( -) ce-Aminobenzylpenic illin und

16, 2 Gew. TIn. 2-Jodbenzoylisocyanat (Rohprodukt) dargestellt.

Die Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel 1 angegeben.

Ausbeute (Rohprodukt): 3,5 Gew. TIe., Schmelzpunkt: Zersetzung ab 18O°C, ß-Lactamgehalt: 839 E/mg.

Be !.spiel 26

D(-) a-(3-Jodbenzoyl-ure"ido) -benzylpenicillin-Kalium:

Die Darstellung und Aufarbeitung erfolgte entsprechend wie beim

2-Jod-Derivat angegeben.

Ausbeute (Rohprodukt): 2,5 Gew. TIe., Schmelzpunkt: Zersetzung ab 18O°C, ß-Lactamgehalt: 69k E/mg.

Beispiel 27

D( -) <x-(4-Jodbenzoyl-ure'ido) -benzylpenicillin-Kaliumx

Die Darstellung erfolgte entsprechend wie beim 2-Jod-Derivat

angegeben.

Le A 11 483 - 58 10984671879

BAD ORIGINAL

53

Gefällt wurde mit Kalium-2-äthylhexanoat. Ausbeute (Rohprodukt)ϊ 6,5 Gew. Tie«, Schmelzpunktt Zersetzung ab 17O⁰C, ß-Lactamgehaltt 806 E/mg.

Le A 11 483 - 59 -

1.098A6/18-79

Claims (1)

1. Patentansprüche

   177062D

   1) Penicilline der allgemeinen Formel I

   - NH—CO— KH— C — CO -NH

   R,

   COOH

   und deren nichttoxische Salze, worin R, den dest einer Carbonsäure oder Sulfonsäure (Acylreste) mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, R_? ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter oder durch Heteroatome unterbrochener Alkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter cycloaliphatischer, araliphatischen aromatischer oder heterocyclischer Rest i3t, R-, dieselbe Bedeutung wie Rp hat ohne daß im Einzelfall die beiden Reste

   und R, iden

   tisch sein müssen - und worin Rp und R, auch unter Ausbildung eines cycloaliphatischen oder heterocyclischen Ringes mit drei bis sieben Ringgliedern verbunden sein können und in der das mit einem Stern versehene Kohlenstoffatom in der racemischen oder einer der beiden optisch aktiven Formen vorliegt.

   Le A 11 483

   - 60 -

   1 09846/1879

   BAD

   177062C

   2) Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der allgemeinen Formel I

   I R_t -NH— CO— NH- C— CO—NH

   / V R₂ R₃

   . „ t—COOH

   und deren nichttoxischen Salzen, worin R₁. den Rest einer Carbonsäure oder SuIfonaäure (Acylreste) mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, R₂ ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter oder durch Heteroatome unterbrochener Alkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter cycloaliphat ischer, araliphatischen aromatischer oder heterocyclischen Rest ist, R₃ die-selbe Bedeutung wie R₂ hat - ohne daß im Einzelfall die beiden Reste R₂ und R₃ identisch sein müssen - und worin R₂ und R₃ auch unter Ausbildung eines cycloaliphatischen oder heterocyclischen Ringes ™ mit drei bis sieben Ringgliedern verbunden sein können und in der das mit einem Stern versehene Kohlenstoffatom in der racemischen oder einer der beiden optisch aktiven Formen vorliegt, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

   a) Verbindungen der allgemeinen Formel IX oderIII, bzw. deren Salxe, oder IV, V, VI oder VII

   1 09846 Al 879

   177062C

   II H₂ Ν— C — CO— NH

   COOH

   CH,

   III H₂N—CO— NH- C—CO—NH-

   R₂ R₃

   -N-

   JH,

   -COOH

   IV

   CH,

   H₂N-C—CO-NH-

   /\ R₂ R₃

   -N- ■COOSi—R,

   R₅— Si—HH- C CO—NH-

   N-

   CH,

   CH,

   -COOSi—R,

   VI H₂ N CO—NH- C — CO— NH-

   R₂ R₃

   -N-

   CH,

   -COOSi-R₃

   Le A 11 483

   - 62 109846/1879

   ^BAD

   VII R₃—Si-NH-CO-NH-

   * oder

   H₂ N-C-N-I

   oder HNeC-NH-

   -C—CO-NH R₂ R₃

   worin R₂ . Rj und C die oben angegebene Bedeutung haben und worin R*, R₃ und R{ gleiche oder verschiedene, substituierte oder durch Heteroatome unterbrochene Alkyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylreste oder gegebenenfalls substitu ierte Arylreste bedeuten, mit Acylisocyanaten der allgemeinen Formel VIII

   R, — N=" C=O

   oder mit N-Acylcarbaminaäurederivaten der allgemeinen Formel IX oder X

   R__NH— C

   R₁— NH—C

   A. -™ Kn

   worin R₁ die oben angegebene Bedeutung hat, X ein Rest ist, wie er in Ieocyanatabspaltena .

   Le A 11 483

   ^ -10 9846/1879

   Bad

   vorkommt, A für -0- oder -S- steht und R₇ ein gegebenenfalls substituierter oder durch Heteroatome unterbrochener Alkyl-, Aralkyl- oder cycloaliphatischer Rest oder gegebenenfalls substituierter Aryl- oder heterocyclischer Rest ist, zur Umsetzung bringt, oder indem man

   b) Verbindungen der allgemeinen Formeln III, VI oder VII, worin Rp, R-I, R4» Rg und C die oben angegebene Bedeutung haben, mit acylierend wirkenden Mitteln oder Mischungen, wie Carbonsäuren der allgemeinen Formel XI

   XI R₈ -GO OH

   worin Rg-CO gleicht R-, ist, in Gegenwart von wasserabepaltenden Mitteln oder mit acylierend wirkenden funktioneilen Derivaten der Säuren der allgemeinen Formel XI oder anderen acylierend wirkenden funktioneilen Derivaten von Carbonsäuren, wie sie in der Peptidchemie bekannt sind,oder mit Isocyanaten der allgemeinen Formel XII

   XlI R₉ ff= C= 0

   worin R„ der Rest eines primären Amins ist, zur Umsetzung bringt, oder indem man

   Le A 11 483 - 64 -

   109848/1879

   BAD ORIGINAL

   c) 6-Aminopenicillansäure, oder ihre Salze oder Derivate der allgemeinen Formeln XIII oder XIV

   H₂ N-

   -N-

   CH₃

   -COOSi-R₃

   ♦>s.

   COOSi^-R₃

   worin R*, R₃ und R$ die oben angegebene Bedeutung haben, mit Säuren der allgemeinen Formel XV

   R_t— NH- CO— NH—C— COOH

   worin R₁, R₂r R, und C die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Carbodiimida, Carbonyldiimidazols oder Carbonylditriazols oder mit furiictduueiien JDerivaten der Säuren der allgemeinen Formel XV oder anderen, aoy~ 1ierend wirkenden funktioneilen Derivaten der Säuren der allgemeinen Formel XV", wie sie In der Peptidchemie verwendet werden, oder j.m.

   Le A 11 48.-5

   - t

   846/1879 SAD ORIGINAL

   177062G

   Falle der nicht silylierten 6-Aeinopenicillansäure, auf fermentativem Wege mit den Glycin-, Glykolsäure- oder Thioglykolsäurederivaten der Säuren der allgemeinen Formel XVI

   XVI

   R₁

   NH- CO—NH

   CO— B-CH₈ COOH

   worin R₁ , R₄ , Rj und C die oben angegebene Bedeutung haben und B für -NH-, -0- und -S- steht, zur Umsetzung bringt.

   5) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als funktionell«* Derivate der Säuren der allgemeinen Formel XV Pseudosaccharinester bzw. -amide der allgemeinen Formel XVII

   XVII

   worin R₁₀ der Acvicsst der Säure der aligemeinen Formel KNf ist, verwandet werden.

   j fr λ II 4βί

   109846/1879 BAD ORIGINAL