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DE2638850A1 - Aralkylamide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Aralkylamide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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Publication number
DE2638850A1
DE2638850A1 DE19762638850 DE2638850A DE2638850A1 DE 2638850 A1 DE2638850 A1 DE 2638850A1 DE 19762638850 DE19762638850 DE 19762638850 DE 2638850 A DE2638850 A DE 2638850A DE 2638850 A1 DE2638850 A1 DE 2638850A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
aralkylamides
atom
pharmaceutically acceptable
compound
methyl
Prior art date
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DE19762638850
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DE2638850C2 (de
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Ulf Henrik Anders Lindberg
Sven Oven Oegren
Svante Bertil Ross
Seth Olov Thorberg
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Astra Lakemedel AB
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Astra Lakemedel AB
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Publication date
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Application granted granted Critical
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Dr. Hans-Heinrich Willrath f
Dr. Dieter Weber Dipl.-Phys. Klaus Seiffert
PATENTANWÄLTE
D - 62 WIESBADEN 1 26. Aug. 1976 Postfach MM 6145
Gustav-Freytag-StraSe 25 U/Wh
& (06121) 372720
Telegrammadresse: WILLPATENT Telex: 4 - 186 247
LA-497-1
Astra Läkemedel Aktiebolag, Kvarnbergagatan 16, S-151 85 Södertälje
Aralky!amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
Priorität: Schwedische Patentanmeldung Nr. 7509813-7 vom 4. Sep. 1975
Die Erfindung betrifft neue Aralky!amide von Aminosäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung. Weiterhin betrifft die Erfindung Methoden zur pharmakologischen Verwendung dieser Verbindungen sowie pharmazeutische Präparate, die solche Verbindungen enthalten.
Ein Ziel der Erfindung ist es, Verbindungen mit einer Wirkung auf das Zentralnervensystem, besonders mit antidepressiver
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-Z-
Aktivität und mit verminderter Häufigkeit von Nebenwirkungen sowie mit erhöhter Wirksamkeit gegenüber derzeit auf diesem Gebiet verwendeten Mitteln zu bekommen. Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, pharmazeutische Präparate zu erhalten, die als aktiven Bestandteile eine Verbindung nach der Erfindung enthalten. Noch ein anderes Ziel der Erfindung ist es. Methoden zur Behandlung depressiver Störungen oder Krankheiten zu bekommen.
Die derzeit am meisten zur Kontrolle von Depressionen verwendete Verbindung ist Imipramin (Tofranil ^-^)
(CH3)2
Diese Verbindung ist stimmungshebend und psychomotorisch aktivierend, doch besitzt sie verschiedene Nachteile. Sie ist anticholinergisch und verursacht anticholinergische Symptome, wie Trockenheit im Mund, Tremor, Tachykardie und Schweißausbrüche, In hohen Dosierungen kann sie ernsthaft Herzarrhythmien hervorrufen, und bereits in normalen Dosierungen kann sie bei Personen mit Herzfehlern toxische Wechselwirkungen hervorrufen. Außerdem ist ein anderer Nachteil bei der Behandlung mit Imipramin das späte Anlaufen der antidepressiven Wirkung, und äiass Wirkung ist erst nach etwa drei Wochen Behandlung beobachtbar.
Es wurde gezeigt, daß Imipramin einen Effekt: auf die Wirkung der Trägersubstanzen im Zentralnervensystem hat« Spezieller hemmt Imipramin den Wiederaufnahmemechanismus für Noradrenalin (NA) und 5-Hydrotryptamin (5-HT). Der stimmungshebende Teil der
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antidepressiven Wirkung steht wohl hauptsächlich in Beziehung zu der Hemmung der 5-HT-Aufnähme.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, daß bestimmte neue Verbindungen, die als Aralkylamide von Aminosäuren beschrieben werden können, benutzt werden können, um selektiv die zentrale Neuronaufnahme von 5-Hydroxytryptamin zu hemmen. Außerdem sind die Herztoxizitäten für diese neuen Verbindungen wesentlich schwächer als jene von Imipramin.
Die neuen Verbindungen nach der Erfindung können durch die allgemeine Formel
CH9-C-NH-C-CH-NH9 (I)
CH3 CH3
wiedergegeben werden, worin R° ein Wasserstoffatom, Chloratom, Bromatom, eine Methylgruppe, Trifluormethy!gruppe oder Methoxygruppe bedeutet. Außerdem schließen die neuen Verbindungen nach der Erfindung auch die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze hiervon ein.
Da diese neuen Verbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, existieren sie in optisch aktiven Formen und können nach an sich bekannten Methoden in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden, wie durch Verwendung optisch aktiver Säuren, wie Weinsäure, Kampfer-10-sulfonsäure, Dibenzoy!weinsäure und dergleichen.
Eine Untergruppe von Verbindungen nach der Erfindung erhält man, wenn inxier obigen Formel I die Gruppe R° so ausgewählt wird, daß sie Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy ist.
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Eine bevorzugte Untergruppe von Verbindungen nach der Erfindung erhält man, wenn in der obigen Formel I die Gruppe R sich in para-Stellung befindet. Eine weitere bevorzugte Untergruppe von Verbindungen erhält man, wenn die Gruppe R° Chlor, Brom oder Methyl ist. Eine besonders bevorzugte Untergruppe bekommt man, wenn die Gruppe R sich in para-Stellung befindet und Chlor, Brom oder Methyl ist.
Die folgenden Verbindungen können als Beispiele von Verbindungen nach der Erfindung erwähnt werden: 2-Amino-N -/3-(4-chlorphenyl)-2-methyl-2-propyl/-propionsäureamid, 2-Amino-N -/3-(4-bromphenyl)-2-methy1-2-propyl/-propionsaureamid, 2-Amino-N /3-(4-methy!phenyl)-2-methyl-2-propyl7-propionsaureamid, 2-Ami-
1 — —
no-N -/3- (4-trif luormethylpheny 1) -2-methyl^-propyiy-propionsäureamid, 2-Amino-N -/3-(3-methylphenyI)-2-methy1-2-propyIJ-
propionsaureamid und 2-Amino-N -/_3-phenyl-2-methy 1-2-propy 1/-propionsäureamid.
Die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung können
a) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH3 O
-CH2-C-NH-C-CH-HaI (II)
R CH3 CH3
worin Hai Chlor oder Brom ist, mit Ammoniak unter Bildung einer Verbindung der Formel I oder
b) durch Reduktion eines Carbamates der allgemeinen Formel
CH3 O O
U V>-CH2-C-NH-C-CH-NH-C-O-CH2-^ \ (III)
CH3 CH3
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durch katalytisch^ Hydrierung unter Bildung einer Verbindung der Formel I hergestellt werden, wobei in den obigen Formeln R die oben angegebene Bedeutung hat.
Die Umsetzungen gemäß a) oder b) werden vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt/ das in der Lage ist, die Reaktionspartner zu lösen. Es kann irgendein geeigneter Druck und irgendeine geeignete Reaktxonstemperatur verwendet werden. Vorzugsweise werden die Umsetzungen bei Atmosphärendruck oder Uberatmosphärendruck bei einer Temperatur zwischen —10 und 100° C, vorzugsweise zwischen 0 und 30° C durchgeführt.
Die Zwischenprodukte der Formeln II und III sind neue Verbindungen und stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar.
Die Zwischenprodukte der Formel II können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(IV)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Hal-C-CH-Hal (V)
CH3
hergestellt werden, wobei R° und Hai die obigen Bedeutungen haben.
Das Zwischenprodukt der Formel III kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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HOOC-CH-NH-C-O-CH-^ y (VI)
in Gegenwart von Dicycloheylcarbodiimid hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen nach der Erfindung können therapeutisch als racemische Gemische der (+)- und (-)-Formen verwendet werden, die im üblichen Falle bei der Synthese erhalten werden. Sie können aber auch nach an sich bekannten Methoden in die optisch aktiven Formen aufgetrennt werden, die ebenfalls in der Therapie verwendet werden können. Wenn erwünscht, kann die optisch aktive Modifikation durch direkte Synthese hergestellt werden, wie beispielsweise über eine optisch aktive Verbindung der Formel VI, wie oben beschrieben wurde.
In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der Erfindung normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den aktiven Bestandteil entweder als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches, nichtgiftiges Säureadditonssalz, wie als Hydrochlorid, Hydrobromid, Lactat, Acetat, Phosphat, Sulfat, Sulfamat, Zitrat, Tartrat oder Oxalat, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthalten. Wenn demnach hier von den neuen Verbindungen nach der Erfindung allgemein oder speziell die Rede ist, soll dies sowohl die freie Aminbase als auch deren Säureadditonssalze einschließen, es sei denn, .daß der Kontext, in dem diese Bezeichnungen verwendet werden, wie in den speziellen Beispielen, eine solche breite Bedeutung nicht zuließe. Das Trägermaterial kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese
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pharmazeutischen Präparate, die 0,1 bis 95 Gewichts-% der aktiven Substanz enthalten, stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Gewöhnlich macht die aktive Substanz 0,5 bis 20 Gewichts-% bei Präparaten für Injektion und 2 bis 50 Gewichts-% bei Präparaten für orale Verabreichung aus.
Um pharmazeutische Präparate herzustellen, die eine Verbindung nach der Erfindung in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung enthalten, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten, einem Bindemittel, wie Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, und einem Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, PolyäthylengIycolwachsen und dergleichen, vermischt und dann zu Tabletten gepreßt werden. Wenn überzogene Tabletten oder Dragees erforderlich sind, können die wie oben hergestellten Drageekerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die auch beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxid oder dergleichen enthalten kann, überzogen werden. Stattdessen können die Tabletten, Kerne oder Drageekerne auch mit einem Lack überzogen werden, der in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst ist. Farbstoffe können diesen Überzügen zugesetzt werden, um leicht zwischen Tabletten unterschiedlicher aktiver Substanzen oder unterschiedlicher Mengen der aktiven Verbindungen zu unterscheiden.
Für die Herstellung weicher Gelatinekapseln (perförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener
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Kapseln kann die aktive Substanz mit einem pflanzlichen Öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz in Kombination mit festen, pulverförmigen Trägermaterialien, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, (wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine, enthalten.
Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden, die die aktive Substanz im Gemisch mit einer neutralen Fettgrundlage umfassen, oder als Gelatinerektalkapseln, die die aktive Substanz im Gemisch mit pflanzlichem öl oder Paraffinöl umfassen, hergestellt werden.
Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen hergestellt werden, wie beispielsweise in der Form von Lösungen, die etwa 0,2 bis 20 Gewichts-% der hier beschriebenen aktiven Substanz enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglycol besteht. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksstoffe, Saccharin und CArboxymethy!cellulose als Verdickungsmittel enthalten.
Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können als eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Substanz, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 10 Gewichts-%, hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/- oder Puffermittel enthalten und bequemerweise in verschiedenen Dosierungseinheiten auf Ampullen abgezogen werden.
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Geeignete Tagesdosen der Verbindungen nach der Erfindung bei therapeutischer Behandlung liegen bei 100 bis 500 mg bei per-* oraler Verabreichung und bei 20 bis 100 mg bei partenteraler Verabreichung.
Die bevorzugte Verbindung nach der Erfindung hat die Formel
CH- 0
ι Α
(GEA 609)
Vorzugswelse wird diese Verbindung in der Form ihres Hydrochloridsalzes hergestellt und verwendet.
Die Herstellung von Verbindungen nach der Erfindung wird durch das folgende Beispiel erläutert.
Beispiel
Herstellung von 2-Amino-N1-/3-(4-chlo:rphenyl)-2-methyl-2-propyl7-propionsäureamid - ■ - -
Methode A
3-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-2-propylamin (IV) wurde gemäß einer bekannten Methode /Farmaco (Pavia) Ed. Sei., 15, Seite 337 (196O)7 G. Ferrari/ hergestellt.
Das obige Amin (IV) (30,0 g, 0,163 Mol) wurde in Toluol (140 ml) und einer 10 %-igen Natronlauge (200 ml) gelöst. Das Gemisch wurde auf -5° C gekühlt, und 2-Brompropionsäurebromid (62,2 g, 0,288 Mol) wurde tropfenweise während 20 Minuten unter heftigem Rühren des zweiphasigen Systems zugesetzt. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur zwei Stunden fortgesetzt. Nach der Filtration und dem Waschen des Niederschlages mit Wasser und Toluol
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wurde das weiße Produkt von 2-Brom-N-/3-(4-chlorphenyl)-2-methyl-2-propyl/-propionsäureamid (H) im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 48/4 g (93 %) , F. = 122 bis 123° C.
Das Bromamid (II) (10,0 g, 0,031 Mol) wurde in absolutem Äthanol (250 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf Eis gekühlt und mit Ammoniakgas (5 Stunden) gesättigt. Die Gesamtzeit für die Aminierung betrug 6 Tage bei Raumtemperatur, und die Sättigung mit NH_-Gas wurde einmal pro Tag wiederholt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Das zurückbleibende Öl wurde in Äther (100 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit 0,5 N Salzsäure (100 ml) extrahiert. Die saure Phase wurde mit 1 N Natronlauge (pH = 10) alkalisch gemacht und zweimal mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen wurde ein farbloses Öl erhalten, aus dem das Hydrochlorid hergestellt wurde. Nach der Umkristallisation aus Chloroform und Äthylacetat lag die Ausbeute an 2-Amino-N -/3-(4-chlorphenyl)-2-methy1-2-propy^/-propionsäure amidhydr ochlor id (I) bei 5,2 g (57 %) . F. = 180 bis 181° C.
Methode B
N-Carbobenzoxyalanin (4,5 g, 0,020 Mol) wurde in Methylenchlorid (45 ml) gelöst und auf Eis gekühlt. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) (4,1 g, 0,020 Mol) wurde in Anteilen unter Rühren zugegeben, und dies wurde 15 Minuten fortgesetzt. Man erhielt einen dicken weißen Niederschlag. Zu diesem Gemisch wurde während 10 Minuten eine Lösung von 3-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-2-propylamin (IV) (see Methode A) (3,7 g, 0,020 Mol) in Methylenchlorid (10 ml) zugesetzt. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur 1 ,.5 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde filtriert und das
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Filtrat mit Wasser, 3 N Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Trocknen und Eindampfen der organischen Phase ergab ein viskoses farbloses öl (7,2 g, 93 %).
Das carbobenzoxygeschützte Produkt (III) (7,0 g, 0,018 Mol) wurde in einer 0,2 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure in absolutem Äthanol (150 ml) gelöst, und die Lösung wurde auf Eis gekühlt. Stickstoffgas wurde durch die Lösung geführt, und Palladium auf Kohle (5 %, 2,0 g) wurde zugesetzt. Kühlen und Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre wurde 10 Minuten fortgesetzt. Wasserstoffgas wurde dann in das Gemisch während 3 Stunden eingeleitet. Nach der Umsetzung wurde der überschüssige Wasserstoff durch einen Stickstoffstrom (15 Minuten) entfernt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft und ergab ein weißes kristallines Produkt, das aus Äthylacetat umkristallisiert wurde. F. =180 bis 181° C, Ausbeute: 4,3 g (83 %) des erwünschten 2-Amino-N -/3-(4-chlorphenyl)-2-methyl-2-propyjL7-propionsäureamidhydrochlorids (I) .
Pharmakologische Methoden
A. Biochemische Versuche
Hemmung der Aufnahme von mit kohlenstoff-14-markiertem 5-HT und von mit Tritium behandeltem Noradrenal in vitro und in vivo Die Methode ist von Ross, Renyi und Ögren in European Journal of Pharmacology 17 (1972), Seiten 107 bis 112 beschrieben. Trizyklische antidepressive Mittel vom Imipramintyp, die in vitro zugesetzt oder in vivo Mäusen verabreicht wurden, senken die
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Aufnahme von C-5-HT und H-NA in vitro. Bei den Experimenten
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in vitro wurden unterschiedliche Konzentrationen der Testverbindung dem Inkubationsmedium zugesetzt. Bei den Experimenten in vivo wurden unterschiedliche Dosen der Testsubstanz intraperitoneal 1/2 Stunde vor dem Töten der Tiere verabreicht. Die Inkubation war bei beiden Experimenttypen die gleiche, d.h. das Mittelhirn wurde herausgenommen, in Scheiben geschnitten und in einem Gemisch inkubiert, das je 100 mg Gehirnscheiben aus 0,2 η-Mol 4C-S-HT, 0,2 η-Mol H-NA und 11 ,uMol Glucose in 2 ml Krebs-Henseleit-Puffer von pH 7,4 bestand. Die Inkubationszeit lag bei 5 Minuten. Die Aufnahme radioaktiver Amine in den Ge-
(R)
hirnscheiben wurde in Soluene-350 v-y (Packard) gelöst, und die Mengen wurden nach der Doppelmarkierungstechnik durch Flüssigkeitsszintillation bestimmt. Die 50 % Abnahme der aktiven Aufnahme ergebende Dosis (ED5 ) wurde graphisch aus den Kurven bestimmt, in denen die Dosis gegen das Ansprechen aufgetragen wurde. Die aktive Aufnahme ist als der Teil der Radioaktivitätsaufnahme definiert, der durch eine hohe Konzentration an Kokain gehemmt wird. Alle Dosen wurden wenigstens vier Tieren verabreicht.
B. Pharmakologische Versuche
5-HTP-Ansprechpotenzierungstest
Die Hemmung der Aufnahme von 5-HT potenziert die Wirkungen von verabreichtem 5-Hydroxytryptophan (5-HTP), wahrscheinlich durch Erhöhung der Menge an 5-HT bei dem Rezeptor. Drei Mäuse erhielten die Testverbindungen 1 Stunde (oder 4 bzw. 24 Stunden) vor dl-5-HTP. 90 mg/kg i.v. 5-HTP allein ergeben nur ein schwaches VErhaltenssyndrom, doch bei vorbehandelten Mäusen sieht man ein charakteristisches Verhaltenssyndrom, das innerhalb von
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11
5 Minuten auftritt: Tremor, Lordose, Abduktion der Hinterpfoten, Kopfschlagen. Die Stärke des Syndroms wird mit O bis +3 eingestuft. Jede Gruppe bestand aus drei Tieren, und wenigstens vier Gruppen wurden mit 25 mg/kg i.p. getestet. Als Vergleich
(R
wurden Kontrollgruppen verwendet, die Imipramin (Tofranil erhielten, da Imipramin konstant dl-5-HTP potenziert. Die kleinste Dosis der Testverbindung, die maximale Bewertung (+3) bei allen Tieren ergibt, wird aus einer logarithmischen Dosisansprechkurve ermittelt und in der folgenden TAbelle als "wirksame Dosis" bezeichnet.
Die Ergebnisse der oben beschriebenen Versuche sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. Die Bezeichnung "GEA 609" bedeutet die Verbindung 2-Amino-N -/3-(4-chlorphenyl)-2-methyl-2-propy3./-propionsäureamidhydrochlorid, d.h. eine Verbindung nach der Erfindung.
Verbindung Tabelle Hemmung (50 % der Aufnahme
in vitro
5-HT1) NA
(^ug/ml)
GEA 609
Imipramin
0,7 >10
0,1 0,06
in vivo 5-HT2) NA2) (mg/kg i.p.)
20 >40 24 6 -7
Potenzierung von
5-HTP3)
Wirksame Dosis (mg/kg i.p.)
0,5
15
) 5-HT = 5-Hydroxytryptamin, 1 χ 10 ' M
2) NA = 1-Noradrenalin, 1 χ 10~7 Μ
3) 5-HTP = 5-Hydroxytryptophan
i.p. = intraperitoneale Verabreichung
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Bewertung der in den pharmakologischen Versuchen
erhaltenen Ergebnisse
Die Verbindungen nach der Erfindung blockieren die Aufnahme von 5-Hydroxytryptamin in Gehirnscheiben in vitro und in vivo, doch sie hemmen nicht die Aufnahme von Noradrenalin. In vivo sind sie wirksamer als Imipramin als Inhibitoren für 5-Hydroxytryptamin. Sie potenzieren die Reaktionen von 5-Hydroxytryptophan mit wesentlich geringeren Dosen als Imipramin.
Diese Ergebnisse zeigen, daß die neuen Verbindungen viel selektiver als Imipramin bei der Hemmung der Aufnahme von 5-Hydroxytryptamin sind.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten nach der Erfindung. Zur Herstellung von Tabletten wurden die folgenden Rezepturen verwendet:
a) 2-Amino-N -/3-(4-chlorphenyl)-2-methyl-2-propyiy-propionsäureamidhydrochlorid (GEA 609) 50 g Lactose 85 g Kartoffelstärke 40 g Polyvinylpyrrolidon 5 g Cellulose "Avicel" 18 g Magnesiumstearat 2 g
b) 2-Amino-N -/3-(4-chlorphenyl) -2-methyl-2-propyJL/-propionsäureamidhydrochloriä (GEA 609) 100 g Lactose 90 g Kartoffelstärke 50 g Polyvinylpyrrolidon 5 g Cellulose "Avicel" 23 g Magnesiumstearat 2 g
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"5
Aus den obigen Zusammensetzungen wurden 1000 Tabletten hergestellt, die jeweils 50 mg bzw. 100 mg der aktiven Substanz enthielten. Gegebenenfalls können die erhaltenen Tabletten mit einem Film überzogen werden, wie beispielsweise mit Methylcellulose in einem organischen Lösungsmittel.
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Claims (8)

  1. Patentansprüche
    CH3 0
    R CH3 CH3
    und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, worin R ein Wasserstoffatom, Chloratom, Bromatom, eine Methylgruppe, Trifluormethylgruppe oder Methoxygruppe bedeutet.
  2. 2. Aralkylamide nach Anspruch 1, worin R° ein Wasserstoffatom, Chloratom, Bromatom, eine Methylgruppe oder Methoxygruppe bedeutet .
  3. 3. Aralkylamide nach Anspruch 1 und 2, worin R ein Chloratom, Brom oder eine Methylgruppe bedeutet.
  4. 4. Aralkylamide nach Anspruch 1 bis 3, worin R° sich in para-Steilung befindet und ein Chloratom, ein Bromatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
  5. 5. Aralkylamid der Formel
    0CH3 0
    -CH9-C-NH-C-CH-NH9 1 I
    CH3 CH3
    und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditonssalze.
  6. 6. Aralkylamide nach Anspruch 1 bis 5 in der Form ihrer optisch reinen Isomeren.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von Aralkylamiden nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man
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    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    CH3 0
    >-CH2-C-NH-C-CH-HaI (II)
    O ^N f ' '
    R CH3 CH3
    worin Hal Cl or Br ist, mit Ammoniak umsetzt oder
    b) ein Carbamat der allgemeinen Formel
    CH3 0 0
    ,-C-NH-C-CH-NH-C-O-CH^-r' 7 (III)
    CH3 CH3
    durch katalytische Hydrierung reduziert, wobei in diesen Formeln R° die obige Bedeutung hat, und die Verfahrensprodukte der Umsetzungen a) und b) gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditonssalze überführt.
  8. 8. Arzneimittel, enthaltend wenigstens ein Aralkylamid nach Anspruch 1 bis 6, vorzugsweise in einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
    70981
DE2638850A 1975-09-04 1976-08-28 2-Amino-N↑1↑-(1-phenyl-2-methyl-2-propyl)-propionsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel Expired DE2638850C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7509813A SE408171B (sv) 1975-09-04 1975-09-04 Analogiforfarande for framstellning av nya aralkylamider av 2-aminopropropionsyra, vilka amider har framakologiska egenskaper

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2638850A1 true DE2638850A1 (de) 1977-03-17
DE2638850C2 DE2638850C2 (de) 1985-10-03

Family

ID=20325443

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2638850A Expired DE2638850C2 (de) 1975-09-04 1976-08-28 2-Amino-N↑1↑-(1-phenyl-2-methyl-2-propyl)-propionsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4073941A (de)
JP (1) JPS5253824A (de)
AU (1) AU502815B2 (de)
CA (1) CA1077961A (de)
CH (2) CH620195A5 (de)
DE (1) DE2638850C2 (de)
DK (1) DK399976A (de)
FI (1) FI67077C (de)
FR (1) FR2322591A1 (de)
GB (1) GB1531301A (de)
IE (1) IE43620B1 (de)
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