[go: up one dir, main page]

DE2034640C3 - l-p-(7-Trifluormethyl-4-chinolyl) -amino-benzoyl-piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Bluthochdruck - Google Patents

l-p-(7-Trifluormethyl-4-chinolyl) -amino-benzoyl-piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Bluthochdruck

Info

Publication number
DE2034640C3
DE2034640C3 DE19702034640 DE2034640A DE2034640C3 DE 2034640 C3 DE2034640 C3 DE 2034640C3 DE 19702034640 DE19702034640 DE 19702034640 DE 2034640 A DE2034640 A DE 2034640A DE 2034640 C3 DE2034640 C3 DE 2034640C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
piperazine
blood pressure
quinolyl
chloro
benzoyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE19702034640
Other languages
English (en)
Other versions
DE2034640B2 (de
DE2034640A1 (de
Inventor
Charles Eugene Kalamazoo Mich. Coverdale (V.St.A.)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of DE2034640A1 publication Critical patent/DE2034640A1/de
Publication of DE2034640B2 publication Critical patent/DE2034640B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2034640C3 publication Critical patent/DE2034640C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A61K31/515—Barbituric acids; Derivatives thereof, e.g. sodium pentobarbital
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

N-R (III)
worin R ein Wasserstoffatom bzw. die Methylgruppe bedeutet, hergestellt werden. Die Umsetzung wird nach an sich bekannten Methoden für die Umsetzung von 4-Chlorchinolinen mit Aminen durchgeführt, z. B. wie in J. Amer. Chem. Soc, Bd.66, S. 1127 (1944); a.a.O., Bd. 70, S. 1363 (1948) und J. Chem. Soc, 1949. S. 1014, angegeben ist. Vorteilhafterweise werden das 7-Trifluormethyl-4-chlorchinolin und das jeweilige p-Aminobenzamid in äquimolaren Mengen in Gegenwart eines inerten Reaktionsmediums umgesetzt, z. B. in einem niederen Alkanol, wie Ethanol, und in Gegenwart eines Katalysators, z. B. der äquimolaren Menge an Chlorwasserstoff, die in Form von konzentrierter Salzsäure in das Reaktionsgemisch eingeführt wird.
l-(p-Aminobenzoyl)-piperazin und 4-Methyl-l-(paminobenzoyl)-piperazin erhält man aus dem entsprechenden p-Nitrobenzamid durch katalytische Hydrierung. Die p-Nitrobenzamide wiederum können aus dem entsprechenden Piperazin und p-Nitrobenzoylchlorid hergestellt werden.
4-Chlor-7-trifluormethyl-chinolin kann z. B. nach dem in J. Amer. Chem. Soa, Bd. 69, S. 371 (1947) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Säureanlagerungssalzc kann man durch Umsetzung der freien Base der allgemeinen Formel 1 mit einer stöchiometrischen Menge der Säure herstellen, wie z. B. Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure,
2,2'-DihydiOxy-l,r-dinaphthylmethan-3,3'-dicarbonsäure oder Cyclohexansulfaminsäure. Die Umsetzung kann in wäßrigen oder nicht-wäßrigen Medien, wie z. B. Ether oder Ethylacetat, durchgeführt werden.
Die beiden Verbindungen gemäß der Erfindung können in Form von Dosierungseinheitsformen wie Tabletten, Kapseln, oral verabreichbaren flüssigen Präparaten in geeigneten flüssigen Trägern, sterilen Präparaten in geeigneten flüssigen Trägern für die intramuskuläre und intravenöse Verabreichung, Suppositorien und sterilen trockenen Präparaten für die spätere Herstellung steriler injizierbarer Präparate in einem geeigneten flüssigen Träger verabreicht werden.
Die Dosierungseinheitsformen werden so hergestellt, daß sie etwa 10 bis etwa 1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff je Dosierungseinheit enthalten, die, wie schon gesagt, in Form eines festen oralen Präparates, einer flüssigen oralen Zusammensetzung oder eines injizierbaren Präparates vorliegen kann, flüssige Präparate und feste trockene Präparate für die spätere Oberführung in flüssige injizierbare Präparate eingeschlossen. Anders ausgedrückt, einem Träger wird eine Menge des Wirkstoffs von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 15 mg/kg Körpergewicht zugefügt
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
1 -{-p-[(7-Trif luormethyl-4-chinolyl)-amino]-benzoyl|- 4-methyl-piperazin
Eine Mischung aus 6,95 g (0,03 Mol) 4-Chlor-7-trifluormethylchinolin [vgl. J. Am. Chem. Soa, Bd. 69, S. 371
(1947)] und 6,58 g (0,03 Mol) 4-MethyI-l-(p-aminobenzoyl)-piperazin [vgL J. Org. diem, Bd. 24, S. 459 (1959)] in 100 ml absolutem Ethanol und 53 ml 6 η Salzsäure wurde unter Rückfluß und Rühren 16 Stunden erhitzt Das gekühlte Gemisch wurde eingedampft mit Wasser verdünnt und mit 40 ml 2 η Natriumhydroxid alkalisch gemacht Dann wurde dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und sodann mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der Rückstand wurde über 1 kg Kieselsäuregel chromatographiert, wofür man ein Gemisch von Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis von 6 :1 verwendete. Die Hauptbande wurde gesammelt und die Lösungsmittel wurden abgedampft Der Feststoff wurde aus Ethanol kristallisiert Man erhielt 7,42 g (Ausbeute 60%) der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 218,5 bis 2200C. Die Einengung der Mutterlaugen ergab weitere 0,9 g; F=218 bis 220-C
Analyse: (für C22H21 F3N4O):
Berechnet: C 63,76, H 5,11, F 13,75, N 13,52%;
gefunden: C 64,04, H 533, F 14,39, N 13,50%.
Beispiel 2
Nach dem Verfahren des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von !-(p-Aminobenzoyl)-piperazin anstelle des 4-Methyl-l-(p-aminobenzoyl)-piperazins wurde 1 -(p-[(7-Trifluormethyl-4-chinoIyl)-amino]-benzoyl(-piperazin erhalten.
Beispiel 3
Hydrochlorid .
4-Methyl-l-(p-aminobenzoyl)-piperazin und 4-Chlor-7-trifluormethylchinolin wurden in äquimolaren Mengen in mit Salzsäure angesäuertem Ethanol unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt auf diese Weise das Hydrochlorid der Verbindung des Beispiels 1.
In den nachfolgenden Beispielen wird die Verbindung des Beispiels 1 abgekürzt als die »wesentliche wirksame Komponente« bezeichnet.
Beispiel 4
1000 Hartgelatine-Kapseln aus 2 Stücken für die orale Anwendung, von denen jede 10 mg der wesentlichen wirksamen Komponente enthält, wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Wesentliche wirksame Komponente 10 g
Lactose (US-Arzneimittelbuch) 100 g
Stärke (US-A rzneimittilbuch) 10 g
Talkum (US-Arzneimittelbuch) 5 g
Calciumstearat 1 g
Die feingepulverten Materialien wurden sorgfältig gemischt und dann in die Hartgelatine-Kapseln geeigneter Größe eingefüllt.
Eine zufriedenstellende klinische Reaktion erzielt man, wenn man Erwachsenen, die an Überdruck leiden, viermal täglich eine Kapsel verabreicht.
Beispiel 5
Weiche elastische Kapseln aus einem Stück für die orale Anwendung, von denen jede 20 mg der wesentliehen wirksamen Komponente enthält, wurden in der üblichen Weise hergestellt indem man das pulvrige wirksame Material in ausreichend Maisöl dispergierte, um das Material einkapseln zu können.
Für die Behandlung von mäßigem Überdruck bei Erwachsenen ist die Verabreichung von einer Kapsel viermal täglich geeignet
A) Toxizität LD50 (mg/kg)
Maus, oral
Maus,
Lp.
Ratte, oral
Ratte,
Verbindung A#) —
Verbindung B") 1778
Clonidin*") 328
(Vergleich)
Anm.:
687
182
1188a) 1185a) 1414 468
270 -
*) ' -l-p-ß'-TrifluormethyM-chinolylJ-aminoJ-benzoyll-
4-m-'thyl-piperazin. **) l-|-p-[(7-Trifluormethyl-4-chinolyl)-amino]-benzoyl|-
piperazin.
"") Vgl. Arzneimittel-Forschung, 3d. 16, S. 1046 (1966). a) Durchschnitt aus 2 getrennten Versuchen.
B) Wirkungen auf den Kreislauf
Die Vergleichssubstanz Clonidin zeigt den Nachteil, daß sie bei intravenöser Verabreichung an Ratten, Katzen, Hunden und den Menschen vor Ausübung der
r> erwünschten blutdrucksenkenden Wirkung in der Anfangsphase eine unerwünschte akute blutdruckerhöhende (gefäßverengende) Wirkung hervorruft [vgl. Arzneimittel-Forschung, Bd. 16, S. 1038 (1966), insbes. Tabelle 1; »Hypertension: Mechanismus and Management«, He'ausg. G. Duesti, K. E. Kim und J. H. Moyer, Verl. Grunce and Stratton Ine, 1973, S. 369—380; sowie Progress in Pharmacology, Bd. 1, S. 16-31 (1975)].
Demgegenüber zeigen die von Clonidin strukturell unterschiedlichen beiden erfindungsgemäßen Verbin-
4r> düngen, wie durch Versuche nachgewiesen wurde, diesen allgemein als unerwünscht angesehenen Nachteil nicht, so daß sie trotz ihrer geringeren Wirksamkeit als Clonidin eine Bereicherung der Therapeutik darstellen, zumal sie weitaus weniger toxisch als dieses sind. In der
■so einstündigen Anfangsperiode nach Verabreichung der Verbindungen A und B konnte bei den Versuchen keine Vasokonstriktion ermittelt werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung A (siehe oben) verursachte bei intravenöser Verabreichung an drei anästhesierten Katzen in einer Dosis von 10 mg/kg keine Hypertension, sondern vielmehr von Anfang an zu einer fortschreitenden Senkung des Blutdrucks: Der mittlere arterielle Blutdruck fiel von einem Durchschnitt von 134 Torr auf durchschnittlich 95 Torr nach
bo einer Stunde und führte nach 2 Stunden zu einer durchschnittlichen Blutdrucksenkung von 105 Torr. Bei dieser Versuchsreihe wurden 5 Katzen anästhesiert, intubiert und unter Verwendung eines Havard-Atemgerätes unter Überdruckventilation gebracht. In die rechten
bs Brachialarterien wurden zur Überwachung des artellen Blutdrucks Kanülen eingeführt. Nach einem linken Brustwandschnitt wurde der Herzbeutel geöffnet, und um die aufsteigende Aorta wurde eine elektroma-
gnetische Strömungsmesser-Sonde gelegt. Der arterielle Blutdruck und der Ausstoß des Strömungsmessers wurden auf einer Vorrichtung zum gleichzeitigen graphischen Messen von Blutdruck, Atmung und Pulsfrequenz nach Grass aufgezeichnet D>e rektale Temperatur wurde mit einer Halbleiterelement-Sonde überwacht, und die Körpertemperatur wurde mit einem unter dem Tier befindlichen elektrischen Heizkissen aufrechterhalten. Die Pulszahl wurde durch Zählen des arteriellen Pulses erhalten. Der periphere Widerstand wurde durch Dividieren des mittleren arteriellen Blutdrucks durch das Herzminutenvolumen (l/Min.) erhalten und in Einheiten ausgedrückt. Die Beobachtungen wurden vor und 1,2,3 und 4 Stunden nach intravenöser Verabreichung des Wirkstoffs in einer Dosis von 10 mg/kg bzw. der Trägerlösung vorgenommen.
Die cardiovasculäre Reaktion auf die intravenös verabreichte erfindungsgemäße Verbindung A war charakteristisch eine Senkung des peripheren Widerstandes und arteriellen Blutdrucks, während üas Herzminutenvolumen zu einem Anstieg neigte. Der periphere Widerstand ist ein Anzeichen für den Gefäßdurchmesser: ein Sinken dieses Widerstandes ist von einem Ansteigen des Gefäßdurchmessers begleitet. Die Ergebnisse legen infolgedessen nahe, daß die Senkung des arteriellen Blutdruckes die Folge einer Erweiterung der peripheren Gefäße und nicht eines verminderten Herzminutenvolumens ist. Bei einer intravenösen Dosis von 10 mg/kg dauerte die Blutdrucksenkung über 4 Stunden hinweg an.
Analoges gilt für die erfindungsgemäße Verbindung B (siehe oben): 10 mg/kg führten bei intravenöser Verabreichung zu einer Senkung des mittleren arteriellen Blutdruckes mit einem Durchschnitt von 119 Torr vor der Verabreichung auf 97 Torr 1 und 2 Stunden nach der Verabreichung.
Bei letzterem Versuch wurde der mittlere arterielle Blutdruck mittels einer Kanüle gemessen, die in die Femoralarterie eingeführt war. Zur Gewährleistung eines offenen Luftweges wurde ein Luftröhrenschnitt durchgeführt. Jede Katze wurde in einer Thigmotaxis-Vorrichtung gehalten. Die Körpertemperatur der Tiere wurde unter Verwendung von Lampen aufrechterhalten. Die Ergebnisse zeigen, daß innerhalb von einer Stunde eine mit einer mäßigen Pulsverminderung einhergehende Blutdrucksenkung erreicht wurde, welche, wie durch weitere Versuche nachgewiesen wurde, mit einer Herabsetzung der Stimulation der mesencephalischen RelJcularformation verbunden war. Eine zusätzliche, wenn auch geringe, Senkung des Blutdrucks war noch 3 Stunden nach Verabreichung feststellbar.
C) Wirkung auf das Zentralnervensystem
(sedierende Wirkung)
Schon bei der Verabreichung von Clonidin in kleinen, blutdrucksenkenden Dosen an Hunde traten Zeichen von Müdigkeit und Schlafbedürfnis auf [vgl. Arzneimittel-Forschung, Bd. 16, S. 1038 (1048), 1966]; dies stellt bei der klinischen TiVi apie mit blutdrucksenkenden Mitteln einen gravierenden Nachteil dar.
Demgegenüber wurde durch weiter unten beschriebene Messungen des Catecholamin-Spiegels nachgewiesen, daß die erfindungsgemäße Verbindung A nur eine geringe, und Verbindung B überhaupt keine Sedierung (über das ZNS) aufweist.
Eine objektive Messung der ZNS-Aktivität ist das Maß der Gehirnamine Norepinephrin (NE), Dopamin (DA) und Serotonin (5-HT).
Die Catecholamin-Spiegel wurden nach folgender r, Testmethode ermittelt:
Die Wirkungen der Verbindungen auf die endogenen Dopamin-(DA) und Norepinephrin-Spiegel (NE) im Gehirn und die NE-Spiegel im Herzmuskel wurden anhand von Ratten ermittelt Bei diesem Verfahren
,ο wurde die jeweilige Verbindung in einer 0,25%igen wäßrigen Methylcellulose suspendiert und in einer Menge von 50 mg/kg (annähernd 1 ml Gesamtvolumen) oral an Gruppen von 3 männlichen Upjohn Sprague-Dawley-Ratten (mit einem Gewicht von 160 bis 180 g) verabreicht Die Ratten wurden durch Köpfen 4 und 24 Stunden später getötet Die Gehirne und Herzen wurden schnell entfernt und auf Trockeneis bis zum Test gefroren gelagert. Die Vorhöfe wurden von den Herzen vor dem Einfrieren entfernt, so daß lediglich
»ο der ventriculäre Teil (Herzmuskel) getestet wurde; bei den Versuchen mit den Gehirnen wurde das ganze Gehirn verwendet Abgewogene Gewebe (die Gewebe wurden alle allein getestet) wurden in Gewebehomogenisatoren aus Glas homogenisiert. Die Gehirne wur-
i-, den in 2 bis 3 Volumina kalter 0,01 η Salzsäure homogenisiert während die Herzen in 4 ml 0,4 m Perchlorsäure vermählen wurden.
Die biogenen Amine wurden aus den Gehirn-Homogenisaten nach dem Verfahren von Shore und Olin
jo (J. Pharm. and Exp. Then, Bd. 122, S. 295,1958) und aus dem Herzgewebe nach dem Verfahren von Anton and Sayre (J. Pharm. Exp. Ther„ Bd. 138, S. 360, 1962) extrahiert Für die entsprechenden Tests wurden von den sauren Phasen, weiche das verteilte Amin bzw. die ver-
j) teilten Amine enthielten, sodann gleiche Teilmengen entnommen. Zu jeder Versuchsreihe wurden sowohl innere Standards (Gewebe von Kontrolltieren mit bekannten Mengen von Standardaminen, welche vor der Extraktion zugesetzt wurden) als auch äußere Stan-
4(i dards (bekannte Mengen von Aminen, aufgenommen durch das Extraktionsverfahren ohne zugesetzte Gewebe) zugegeben.
Norepinephrin (NE) wurde spektrophotofluorometrisch unter Anwendung der Methode von Euler und
i-, Floding [vgl. Acta Physiol. Scand., Bd. 33, Suppl. 118, S. 45 (1955)] ermittelt, bei dem eine Oxidation mit Ferricyanid bei einem pH-Wert von 6,0 zur Entwicklung des hoch-fluoreszierenden Trihydroxyindols angewandt wird. Die Aktivierungs- und Fluoreszierungsmaxima bei
in diesem Versuch waren 390 ΐημ bzw. 510 πιμ.
Dopamin (DA) wurde ermittelt, indem ein gleicher Teil des Extraktes mit Jod bei einem pH-Wert von 6,5 unter Bildung des fluoreszierenden 5,6-Dihydroxyindols oxidiert wurde, welches Aktivierungs- und Fluo-
-,-) reszierungsmaxima bei 325 ΐημ bzw. 380 ιτιμ besitzt. Die Methode ist im wesentlichen diejenige nach Carlsson und Waldeck [vgl. Acta. Physiol. Scand., Bd. 44, S. 293 (1959)] mit Modifikationen bezüglich der Volumina und des End-pH-Wertes zur Erhöhung der Fluo-
bo reszens. Beim vorliegenden Verfahren wurde nicht die Ultraviolett-Bestrahlung, welche von vorgenannten Autoren benutzt wird, angewandt.
Die folgende Tabelle zeigt die Wirkung der beiden erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Gehirnamine
,v-, bei Dosen, welche dem Schwund des Herz-Norepinephrins annähernd gleich waren; die Verbindung A ließ das Herz-NE bei 1,25 mg/kg schwinden, jedoch waren zur Senkung des Gehirn-NE 10 me/kg erforderlich.
Tabelle 7 4Std.
Gehirn
NE 		DA 20 34 640 DA 8 Herz
NE
0,34
0,18*)
0,38 		0,65
0,26·)
0,56		 Herz
NE 		24 Std.
Gehirn
NE 		0,62
0,62
0,47 		0,76
0,03»)
0,04·)
Kontrolle
A
B		 0,80
0,11*)
0,25·)		 0,34
0,33
0,34
·) Signifikant verschieden von der Kontrolle.
Aus den durchgeführten Untersuchungen ist zu folgern, daß mit der Verbindung A nach 4 Stunden die Gehirnamine vermindert, nach 24 Stunden jedoch normal waren, während beide Male das Herz-NE geschwunden war; hingegen trat 4 und 24 Stunden nach Verabreichung der Verbindung B keine Wirkung auf die Gehirnamine auf, während das Herz-NE wesentlich geschwunden war.
D) Hyperglycämische Wirkung
Die erfindungsgemäße Verbindung A zeigte bei Screening-Tests mit Ratten keine hyperglycämische Wirkung. Demgegenüber ist bekannt, daß die Vergleichssubstanz Clonidin eine unerwünschte zentrale hyperglycämische Wirkung aufweist [vgL European Journal of Pharmacology, Bd. 16 (1971), S. 303-310].

Claims (3)

Patentansprüche:
1.1 -l-p-f^-TrinuorrnethyM-chinolyl)-aminoJ-benzoylj-piperazine der allgemeinen Formel I
HN
C N
NR (1)
ίο
CF,
worin R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet, und deren pharmazeutisch geeignete Säureanlagerungssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart eines niederen Alkanols und einer äquimolaren Menge Chlorwasserstoffsäure äquimolare Mengen von 4-Chlor-7-trifluormethylchinolin der Formel
Cl
As
2i
Cl-,
und dem !-(p-Aminobenzoyl)-piperazin der allgemeinen Formel
II,N
CN NR
in an sich bekannter Weise miteinander umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in an sich bekannter Weise in die pharmazeutisch geeigneten Säureanlagerungssalze umwandelt.
3. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Bluthochdruck.
4i
Die Gegenstände der Erfindung sind in den Ansprüchen beschrieben.
In »Amides of 4-Quinolylaminoacids as Chemotherapeutic Agents«, Universität Michigan, Ph. D. Thesis ίο 1967, beschreibt M. H. Fukami 1-)p-[(7-Chlor-4-chinolyl)-amino]-benzoyl)-4-methylpiperazin und sein m-Isomeres, und es wird von einer geringen Wirksamkeit gegen Schistosoma Mansoni cercariae und Plasmodium berghei bei Mäusen in einer subkutanen μ Dosis von 160 mg/kg berichtet.
Die beiden erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Umsetzung von 4-Chlor-7-trifluormethylchinolin der Formel
CK,
(II)
Ci
mit !-(p-Aminobenzoyl)-piperazin bzw. 4-Methyll-(p-arainobenzoyl)-piperazin der allgemeinen Formel O
DE19702034640 1969-08-08 1970-07-13 l-p-(7-Trifluormethyl-4-chinolyl) -amino-benzoyl-piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Bluthochdruck Expired DE2034640C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US84873969A 1969-08-08 1969-08-08

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2034640A1 DE2034640A1 (de) 1971-02-11
DE2034640B2 DE2034640B2 (de) 1979-09-27
DE2034640C3 true DE2034640C3 (de) 1980-06-12

Family

ID=25304142

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19702034640 Expired DE2034640C3 (de) 1969-08-08 1970-07-13 l-p-(7-Trifluormethyl-4-chinolyl) -amino-benzoyl-piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Bluthochdruck

Country Status (6)

Country Link
BE (1) BE754587A (de)
BR (1) BR6915179D0 (de)
DE (1) DE2034640C3 (de)
FR (1) FR2068477B1 (de)
GB (1) GB1268469A (de)
NL (1) NL166018C (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1416872A (en) * 1972-03-10 1975-12-10 Wyeth John & Brother Ltd 4-aminoquinoline derivatives
FR2228482B1 (de) * 1973-05-11 1976-05-14 Roussel Uclaf
ZA743269B (en) * 1973-06-15 1975-05-28 Upjohn Co Anti-hypertensive compounds
PH22302A (en) * 1985-02-11 1988-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperidine compounds
CN1052224C (zh) * 1993-04-07 2000-05-10 大塚制药株式会社 哌啶衍生物、含有它的外周血管舒张剂及其应用
MY142362A (en) 2004-01-29 2010-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR7870M (de) * 1968-11-08 1970-04-27

Also Published As

Publication number Publication date
FR2068477A1 (de) 1971-08-27
NL166018B (nl) 1981-01-15
BE754587A (fr) 1971-02-08
DE2034640B2 (de) 1979-09-27
NL7010668A (de) 1971-02-10
DE2034640A1 (de) 1971-02-11
GB1268469A (en) 1972-03-29
FR2068477B1 (de) 1974-03-22
NL166018C (nl) 1981-06-15
BR6915179D0 (pt) 1973-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3709621A1 (de) Therapeutisches mittel
DE2034640C3 (de) l-p-(7-Trifluormethyl-4-chinolyl) -amino-benzoyl-piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Bluthochdruck
EP0166183B1 (de) Verwendung von Hydroxyindolderivaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Senkung des Blutdrucks
DE1921308A1 (de) Herzwirksame Zubereitungen
DE69127285T2 (de) Verwendung von verbindungen zur behandlung von altersbedingtem gedächtnisschwund und anderen kognitiven störungen
EP0471388B1 (de) Mittel zur Behandlung der Herzinsuffizienz
DE69706562T2 (de) N-(4-acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorobenzamidhydrat
DE1901519A1 (de) Chinazolinylharnstoffe
DE60035162T2 (de) Ein ZNS-penetrierender NK-1-Rezeptor-Antagonist in Kombination mit einem antidepressiven oder einem anxiolytischen Wirkstoff zur Behandlung von Depression und Angst
CH620195A5 (de)
DE3011274A1 (de) Synergistische strahlenschuetzende pharmazeutische praeparate sowie deren herstellung
DE69028603T2 (de) Arzneimittel für bessere gehirnwirkung
DE2336560C2 (de) Arzneimittel, enthaltend l-(2-Hydroxy-2-indanyl)-propylamin
DE2738131A1 (de) Aminoketone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2427208A1 (de) Triazole und deren salze, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2919553A1 (de) Tetrahydroisochinolinderivat, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende arzneimittel
DE1518444C (de) erythro alpha Phenyl beta amino propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Verbindungen enthaltende Arz neimittel
DE1929330C3 (de) l-Cinnamyl-4-(di-p-fluorbenzhydryl)piperazin, dessen therapeutisch wirksame Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE2636328A1 (de) Arzneimittel
DE3782229T2 (de) Verwendung von 2-oxo-imidazolidin-derivaten zur behandlung von nierenkrankheiten.
DE2227842C3 (de) Diphenylcyclopentane und diese enthaltende Arzneimittel
AT338781B (de) Verfahren zur herstellung neuer 1,3-benzodioxol-derivate und ihrer salze
AT268247B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(alkenylphenoxy)-propanen und deren Salzen
DE2212600C3 (de) d- und l-1-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-alkylamino-äthanole und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2109657C3 (de) DL-m-Tyrosinester und L-m-Tyrosinester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee