DE2502397A1

DE2502397A1 - Guanidinderivate, ein verfahren zu deren herstellung sowie arzneimittel

Info

Publication number: DE2502397A1
Application number: DE19752502397
Authority: DE
Inventors: Donald Walter Ducharme; Louis Leonard Skaletzky
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1974-02-11
Filing date: 1975-01-22
Publication date: 1975-08-14
Also published as: GB1456175A; NL7501542A; US3903084A; FR2272644A1; FR2272644B1; JPS50108201A; CH613188A5

Description

DP. JUP. Γ-«·"·!..πΙξΜ. WAITER BEJi - ^; ' '

bR- ^ί;·■'■■ ' '■'· ·>. *· ;^!.'!- WOLFP ■ '

dr./_;.k , , ν» c._iL , 21. Jan. 1975

U ΡΓ.Λί.ί. ?^;VRT.-\M ^uViN-

Unsere Nr. 19 659

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Guanidinderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung 3O-wie Arzneimittel

Gegenstand vorliegender Erfindung sind, nachfolgend als Verbindungen der Gruppe A bezeichnete_> Guanidinderivate der allgemeinen Formel

^R5 ^R6 /

R₁N = C-NR₂

= O

worin R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, . C₁- bis C^- Alkyl-, C- bis Cg- Cycloalkyl-," Adamantyl-,

50983 3/1063

Phenylalkyl-, worin die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome umfaßt, Phenyl-, mono- oder disubstituierte Pheny1- oder am Phenylrest mono- oder disubstituierte Phenyl-CL-bis C,-alkylgruppen, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein und C₁- bis C,- Alkylgruppen^ .

Halogenatome, Trifluormethyl- oder C.- bis C*-. Alkoxygruppen darstellen'können;

R., und R||j welche gleich oder verschieden sein können, . C- bis Cg-Alkyl-, C_- bis Cg-Cycloalkylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring(_N) bedeuten, worin Y die . Methylengruppe, die Gruppe NA, worin N ein Stickstoffatom und A ein Wasserstoffatom, eine C.- bis C -Alkylgruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeute:*',, wobei, wenn Y die Methylengruppe ist, der Ring (_N) vier bis sechs Ringkohlenstoffatome aufweist, und wenn Y die Gruppe NAjein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, der Ring C_n) die Piperazino-, N-Alkylpiperazino-, Morpholine)- oder Thiomorphoiinogruppe bedeutet, wobei ferner, wenn Y die Methylengruppe ist, der Ring ("„) unsubstituiert oder mit einer C^- bis C.,-Alky!gruppe monosubstituiert ist; und worin

R₁- und R/- zusammen mit dem Stickstoffatom ,an das sie gebunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Ring C_n) bedeuten, in dem W die Methylengruppe, die Gruppe NA, wie zuvor definiert, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeu- ten, wobei, wenn W die Methylengruppe ist, der Ring C_n) vier bis sechs Kohlenstoffatome aufweist, und, wenn W ein Stickstoffatom, die Gruppe NA, wie zuvor definiert, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, der Ring C_n/ ^d:*-^e Piperazino- , N-Alkylpiperazino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe bedeutet, und wobei ferner ein carbocyclischer Ring Cm/ unsubstituiert oder mit einer C^- bis C -Alkylgruppe monosubstituiert ist, sowie die pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze dieser Verbindungen.

50983 3/1063

Eine andere, nachfolgend als Gruppe B bezeichnete Verbindungsgruppe sind die Verbindungen, bei denen R. und Rp
gleich oder verschieden sind und C₂,- bis Cg-Alkylgruppen, Cf-- bis C₇-Cycloalkylgruppen, Adamantylgruppen, Phenylalkylgruppen, worin der Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome
umfaßt, Phenyl-, mono-oder disubstituierte Phenyl- oder
Phenyl-C₁~ bis C,- alkylgruppen bedeuten, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind und C^- bis C^-
Alkylgruppen , Halogenatome, Trifluormethyl- oder C.- bis C,-Alkoxygruppen darstellen, wobei, wenn R. die Phenyl-,
eine Phenylalkyl- oder mono- oder disubstituierte Phenyl-" oder Phenyl-C - bis C -alkylgruppe ist, R eine C₁,- bis
C ,--Alkyl-, Cf-" bis C₇- Cycloalkyl- oder die Adamäntylgruppe bedeutet, während

R , R^, R -und R/- die bei der Gruppe A genannte Bedeutung besitzen. Eine weitere, nachfolgend als Gruppe C bezeichnete Verbindungsgruppe stellen diejenigen Verbindungen dar,

bei denen R₄ und R₀ gleich oder verschieden sind und C₁--x d 0

bis Cy-Cycloalkyl-, Adamantyl- oder Phenalkylgruppen, bei denen die Alkylgruppen 1 bis 3 Kohlenstoffätome aufweisen, bedeuten, wobei, wenn R. eine Phenalkylgruppe ist, Rp eine C- bis C₇-Cycloalkylgruppe oder die Adamäntylgruppe darstellt, während

R_, R₁J, Rj- und R/ die bei der Gruppe A angeführten Bedeutungen besitzen, wobei, wenn zusammen mit dem Stickstoffatom ein gesättigter heterocyclischer Ring vorliegt, die
Ringkohlenstoffatome unsubstituiert sind.

Einer weiteren, nachfolgend als Gruppe D bezeichneten Verbindungsgruppe gehören Verbindungen an, bei denen R₁ und Rp gleich oder verschieden sind und Cj-- bis C^-Cycloalkylgruppen oder Adamantylgruppen darstellen;
R, und R^ C₁- bis C^-Alkyl-, C₅- bis C_-Cycloalkylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden

5098 3 3/1063

sind, einen gesättigten hererocyclischen Ring (Ϊ.) bedeuten, und zwar speziell die Piperidino-, Piperazine)-, N-C₁-bis C -Alkylpiperazino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe bedeuten, und bei denen R,- und Rg zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, die Piperidino-, Piperazino-, N-AlkylpiperazinoTjMorpholino- oder Thiompypholinogruppe darstellen.

Bevorzugte Verbindungen sind der 3-tert.-Butyl-l-cyclohexyl-1-(N-cyclohexyl-^-morpholincarbox^imidoylJ-harnstoff und dessen Hydrochlorid;

l-Cyelöhexyl-l-(N-cyclohexyl-4-morpholincarbox^inidoyl)-3-methylharnstoff und dessen Hydrochlorid; l-Cyclohexyl-l-(N-cyclohexyl-4-morpholincarboxc.imidoyl)-3,3-dimethylharnstoff sowie

N-Cyclohexyl-N-(N-cyclohexyl-4-morpholincarbox^imidoyl)-1-pyrrolidincarboxamid und dessen Sulfat.

Im vorliegenden wird unter dem Begriff "Halogenatome¹¹ das Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatom verstanden. Unter dem Begriff "Alkylgruppe" wird, wenn sie auf drei Kohlenstoffatome begrenzt ist, die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylgruppe verstanden. Wenn dieser Begriff auf eine höhere Kohlenstoffzahl beschränkt ist, werden darunter die entsprechenden höheren Alkylgruppen und deren Isomeren verstanden. Unter den· Begriff "Adamantylgruppen" fallen die 1- als auch 2-Adamantylgruppe. Beispiele für pharmazeutisch brauchbare Säureanlagerungssalze sind die Salze der Salzsäure, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Milch-,Zitronen-,, Bernstein-, Benzoe-, Salicyl-, Palmitin- und Cyclohexansulfamsäure. Beispiele für Cycloalkylgruppen mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen sind die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylgruppe.

5 09833/1063

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Formel I sowie Arzneimittel mit einem Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I als Wirkstoff und pharmazeutischen Trägerstoffen. Diese Arzneimittel sind nützlich zur Behandlung von äfrhythmischen Herzzuständen bei Säugetieren. Ferner können sie als Diuretika eingesetzt werden. Sie können oral oder parenteral verabreicht werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann ein entsprechend substituiertes Carbodiimid II unter geeigneten Bedingungen mit einem entsprechend substituierten Amin III unter Bildung eines Guanidine IV umgesetzt werden:

Rs Re N ■/■

RiN = C = N-R₂ + H-N^ * R₁-N = C-N-R₂

^Re H

-•(II) (IN) (IV)

Zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R, ein Wasserstoffatom und R₂, ein anderer Substituent als Wasserstoff ist, wird das Guanidin mit einem entsprechend substituierten Isocyanat V unter Bildung der erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt:

^R\ /^{Re R}V^R

NH + R₄-N=C=O ■—* R₁N=C

R₁N = C-N-R₂ C=O

(IV) .(.ν) A

H R₄

509833/1063

Zur Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen, bei denen R, und Rj. gleich oder verschieden sind, wobei keine Beschränkungen hinsichtlich Wasserstoff bestehen, wird der p-Nitrophenylester ¥1 mit dem entsprechend substituierten Amin VII unter Bildung der erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt, wie nachfolgendes Reaktionsschema zeigt:

\nH > R_xN=C-NR₂

R4 ' ' '. * C=O

(νιο . ^N

R₃

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R, und R₁. mit R_ und Rg identisch sind, wird nach einem Alternativverfahren das entsprechend substituierte Carbodiimid II mit Phosgen, und danach das erhaltene Produkt mit dem entsprechend substituierten Amin umgesetzt:

CICCl ^N

R₁-N=C=N-R_{2 0} I

^R%_H R₁-N=C-N-R₂

(N) _K{ C=O

R₃=R₅ 509833/1063

Die Bedingungen für die zuvor genannten Umsetzungen und für andere Syntheseverfahren zur Herstellung der Guanidine sind wohlbekannt. Beispielsweise sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von Carbodiimiden in Chem. Rev. Bd.67, S. IO7 (1967) beschrieben. Seite II9 dieses Übersichtsartikels enthält eine Literaturzusammenstellung hinsichtlich der Anlagerung von primären und sekundären Aminen an Carbodiimide.

Wenn R₁ und Rp unterschiedlich sind, werden infolge der Beweglichkeit der Doppelbindung Tautomere gebildet. Infolgedessen können diese Verbindungen in zwei Formen existieren:

Rs Re R₅

N N

I und I

R₁N=C-N-R₂ RiN-C=NR₂

C=O C=Q

I I

/ N Ra ^

Herstellungsverfahren für Guanidine, aus denen erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden können, sind ferner in der DT-PS 1 192 453 beschrieben. Die Anlagerung des Isocyanats an das Guanidin und die Umsetzung des p-Nitrophenylesters des Guanidine VI mit dem Amin sind wohlbekannte Verfahren; geeignete Bedingungen zur Umsetzung des Amins sind bekannt oder leicht zugänglich.

Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen.

509833/10 6 3

welche die allgemeine Formel

Rs R_e

Ri-N=C-N-R₂

C=O

I
N

R₃ R₄

besitzen, in welcher die Substituenten die in nachfolgender Tabelle I angeführten Bedeutungen besitzen:

509833/ 1063

H H O)

UI

oooooo

i O

CD K) CO

Q Q O

C2H5

U3H

©· O

Q O

O- O

ο ο- ο O O

Rs Re

N N-CH₃

\_y

CH

C2H5

H C₃Hr

i-Prop.

609833/ 1063

Rs "" «β

CH₃

C₂Hs

C₅H

C2H5

11

Cl

C4H9

H₅C₂I

Cl

CH₂

CH₃

CH

O

509833/106

XJ

N S

ΓΛ

C₂Hs	O
O	N Ο
N S	/

N V-C₃H₁

N S

CH₂ C₄H₈ C₂H₅

C₂H₄ CH3

H C₆H is

O O O O "

O O Q

CH₃

R5 Re N 0

V-/

N S

N 0

V-/

N N-C₃Ht

509833/10.6

Rs Re

O O

C2H«

3 Q

H C_eH

13

H C3H7

C₂H

₂H₅ C4H9 / Λ

ο ο

C2H5 C2HS

/—γ

N

N N-CH₃

N N-C₂H₃

CH₃

O.

Γ~\

Cz Hg

CH₃

509833/ 1063

C3H7

Cl

Rs ^v Ra

XH₂

N N

X₂-Hs

O O

N 0 \ /

509833/ 1063

Zur oralen Verabreichung können sowohl feste als auch flüssige Dosierungseinheitsformen hergestellt werden. Zur Herstellung fester Zusammensetzungen, wie z. B. Tabletten, wird die Verbindung gemäß Formel I mit herkömmlichen Bestandteilen, wie z. B. Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Magnesium-Aluminium-Silikat, Calciumsulfat, Stärke, Lactose, Akaziengummi, Methylcellulose oder funktionell ähnlichen Materialien als pharmazeutische Streckmittel oder Trägerstoffe vermischt. Kapseln werden hergestellt, indem man die Verbindung mit einem inerten pharmazeutischen Streckmittel vermischt und das Gemisch in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe abfüllt. Weichgelatinekapseln werden durch maschinelle Verkapselung einer Aufschlämmung der Verbindung in einem brauchbaren Pflanzenöl, flüssiger Vaseline oder einem anderen inerten öl hergestellt.

Flüssige Dosierungseinheitsformen zur oralen Verabreichung, wie z. B. Syrups, Elixiere und Suspensionen, können ebenr falls hergestellt werden. Die wasserlöslichen Fdmen können in einem wässrigen Vehikel zusammen mit Zucker, aromatischen Geschmacksstoffen und Konservierungsmitteln unter Bildung eines Syrups aufgelöst werden. Ein Elixier wird hergestellt, indem man ein hydroalkoholisches Vehikel (Äthanol) mit geeigneten Süßungsmittel^ wie z, B. Zucker und Saccharin, zusammen mit einem aromatischen Geschmacksstoff verwendet.

Suspensionen können mit einem wässrigen Vehikel mittels eines Suspensionsmittels, wie z. B. Akaziengummi, Tragant oder Mehylcellulose, hergestellt werden.

509833/106 3

Flüssige Dosierungseinheitsformen zur parenteralen Verabreichung werden unter Verwendung des Wirkstoffs und eines sterilen Vehikels zubereitet, wobei Wasser bevorzugt wird. Der Wirkstoff kann entweder, in Abhängigkeit vom.Vehikel und der angewandten Konzentration, im Vehikel suspendiert oder gelöst sein. Bei der Herstellung von Lösungen kann der Wirkstoff vor Abfüllung in eine geeignete Ampulle und deren Verschließung in Injektionswasser gelöst und filter—sterilisiert werden. Vorteilhafterweise werden in dem Vehikel Hilfsmittel, wie z. B. Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und Puffersubstanzen, gelöst. Zur Stabilitätserhöhung kann die Zusammensetzung nach Abfüllung in Ampullen gefroren werden, und das Wasser kann unter Vakuum entfernt werden. Das trockene, gefriergetrocknete Pulver wird sodann in der Ampulle verschlossen, zu der eine Ampulle mit Injektionswasser beigegeben wird, um die Flüssigkeit vor Anwendung wieder herzustellen. Parenterale Suspensionen werden praktisch auf die gleiche Weise hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Verbindung im Vehikel suspendiert wird, anstelle daß sie gelöst wird; eine Sterilisierung kann durch Filtration nicht erreicht werden. Die Verbindung kann jedoch dadurch sterilisiert werden, daß man sie vor Suspendierung in dem sterilen Vehikel mit Äthylenoxid sterilisiert. Zur Erleichterung einer gleichmäßigen Verteilung der Verbindung wird vorteilhafterweise ein oberflächenaktives oder Benetzungsmittel in die Zusammensetzung einverleibt. Die Zusammensetzungen können beispielsweise intramuskulär oder intravenös verabreicht werden.

Unter dem Begriff "Dosierungseinheitsform" werden im vorliegenden physikalisch getrennte Einheiten verstanden, welche als Dosierungseinheiten für Menschen und Tiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine zuvor bestimmte Menge

509833/1063

Wirkstoff enthält, welche so berechnet ist, daß sie die . gewünschte therapeutische Wirkung zusammen mit dem gewünschten pharmazeutischen Streckmittel, Trägerstoff oder Vehikel hervorbringt. Die Ausführungsformen der neuen Dosierungseinheitsformen sind bestimmt durch-und direkt abhängig von (a) den einzigartigen Eigenschaften des Wirkstoffs und der besonderen zu erreichenden Wirkung sowie (b) den Begrenzungen, die durch Vermischen eines derartigen Wirkstoffs zur Verwendung bei Menschen und Tieren bedingt sind, wie aus vorliegender Beschreibung im einzelnen hervorgeht.

Beispiele für geeignete Dosierungseinheitsformen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulverpäckchen, Oblaten, Granalien, Tütchen, eine Tee-, Eßlöffel- oder Tropf er.aus lauf menge, Ampullen, Suppositorien, abgetrennte Vielfache der vorgenannten Formen sowie andere im vorliegenden beschriebene Formen.

Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen an Säugetiere bringt eine herzregulierende Wirkung hervor. Mit den Zusammensetzungen können Arrhythmien,wie z. B. Herzvorhof- und -kammer flimmern paroxysmale Vorhof- oder Kammertachycardien und dergleichen behandelt werden. Ferner sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als Diuretika nützlich. Als solche haben sie die Eigenschaft, das Urinvolumen und die Ausscheidung von Natrium zu vergrößern. Diese Wirkung ist von besonderer Bedeutung, wenn das Säugetier, welches unter Herzabnormitäten, wie z. B. Arhythmien, leidet, auch einen Aufbau von Körperflüssigkeiten zeigt.

Zur Behandlung herzregulierender Probleme, wie z. B. Arhythmien , wird eine wirksame Dosis der besonderen Verbindung angewandt. Die zur Behandlung herangezogene be-

509833/1063

sondere Dosis der Verbindung hängt vom Verabreichungsweg und der Wirksamkeit der Verbindung sowie von gewissen Eigenschaften des zu behandelnden Säugetiers, wie z. B. Gewicht und Alter,ab. Zur oralen Behandlung von Arhythmien bei Säugetieren beträgt die Dosierung etwa 10 bis etwa 1000 mg/Tag in 1 bis 4 gleich unterteilten Dosen. Ein bevorzugter Dosierungsbereich liegt bei etwa 40 bis etwa 400 mg/Tg. Bei einer Verabreichung im Bereich von etwa 1 bis etwa 1000 mg/Tag, vorzugsweise 10 bis etwa 500 mg/Tag, kann Diurese beobachtet werden. Bei parenteräler Behandlung von Arhythmien bei Säugetieren beträgt die Tagesdosis etwa 1 bis etwa 500 mg, sie wird in 1 bis 4 gleich verteilten Dosen verabreicht. Ein bevorzugter Tagesdosisbereich liegt bei etwa 10 bis etwa 200 mg. Bei parenteräler Verabreichung kann im Bereich von etwa 1 bis etwa 500 mg/Tag, vorzugweise von etwa 10 bis etwa 200 mg/ Tag, Diurese beobachtet werden. Die rektalen Dosen sind den oralen ähnlich.

Beispiel 1

N-Cyclohexyl-N-(N-cyclohexy1-4-morpholinearboximidoyl)-lpyrrolidincarboxamid-sulfat (1 : 1) -

a) N-(N-Cyclohexyl-4-morpholincarboximidöyl)-cyclohexan-

carbaminsäure-p-nitrophenylester

Eine Lösung von 60 g (0,205 Mol) N,N'-Dicyclohexyl-4-morpholincarboxamidin in 500 ml trockenem Benzol', welche unter Rückflußausgeführt wurde, wurde mit einer Lösung von 20 g (0,1 Mol) p-Nitrophenylchlorformiat in 250 ml trockenem Benzol innerhalb von 30 Minuten versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß gerührt und sodann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Suspension wurde mit Äther verdünnt, filtriert, und das PiI-trat wurde eingedampft.- Der Rückstand wurde mit 300 ml absolutem Alkohol verrieben, das Produkt wurde aufgefangen

509833/ 1063

und mit 300 ml Skellysolve B gewaschen, wobei 45 g (Ausbeute: 98 %) des Produkts, welches einen Schmelzpunkt von 159 - 162°C aufwies, erhalten wurden. Eine aus Skellysolve B umkristallisierte Analysenprobe wies einen Schmelzpunkt

von I6l	- 162°C	auf.	H	-	%	N	%
Analyse	(für C₂J	4H₃I₄Nj₄O₅)	7		,47	12	,22
		C '%	7	,46	12	,22
	ber.	62,86
	gef.	62,86

b) Produkt

Ein Gemisch von 5,0 g (0,0109 Mol) N-(N-Cyclohexyl-4-morpholincarboximid^yl)-cyclohexancarbaminsäure-p-nitrophenylester und 25 ml Pyrrolidin wurde 20 Stunden unter Rückfluß erwärmt, überschüssiges Pyrrolidin wurde abgedampft, und . der Rückstand wurde zwischen 10 #iger Salzsäure und einem Gemisch aus Äther und Methylenchlorid verteilt. Die saure Schicht wurde mit wäßrigen Extrakten der organischen Schicht vereint, mit Natriumcarbonatlösung basisch gemacht, und das Produkt wurde in Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde über Kaliumcarbonat getrocknet, eingeengt, und der Rückstand wurde aus Pentan kristallisiert, wobei 1,6 g (Ausbeute?38 %)

des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 123 124°C anfielen.

	C	C %	H	%	N %
ber.	67	,65	9	,81	14,35
gef.	67	,50	9	,84	14,13

509833/1063

Eine Probe der freien Base (6,2 g) wurde in das Sulfat übergeführt. Das Sulfat wurde aus einem Gemisch von Metha nol und Äther umkristallisiert, wobei 5j25 g mit einem Schmelzpunkt von 210 - 211°C anfielen.

Analyse (für C₂₃H gN^. H₃SO₁₁)

C % H % N 2

ber. 54,07 8,25 11,47

gef. 5^,04 8,24 11,21

Beispiel 2

N-Cyclohexyl-N-(N-cyclohexyl-4-morpholincarboximidoyl)-4-morpholincarboxamid .

Eine Lösung von 21 g (0,102 Mol) Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid in 250 ml Tetrahydrofuran wurde bei 0 - 5 C tropfenweise mit einer kalten Lösung von 12 g (0,12 Mol) Phosgen in 200 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 15 Minuten versetzt, und das Reaktionsgemisch wurde sodann 30 Minuten bei 0 5 C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum bei 3O⁰C eingeengt. Der Rückstand wurde mit 400 ml Acetonitril und sodann mit einer Lösung von 35 g (0,4. Mol) Morpholin in 100 ml Acetonitril innerhalb von 20 Minuten bei Raumtemperatur versetzt, wobei, wenn es nötig war, gekühlt wurde, um eine Reaktionstemperatur von 20 - 30 C einzuhalten. Die erhaltene Suspension wurde eine Stunde gerührt und sodann 1,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde zu einem Rückstand eingedampft, welcher in kaltem Wasser suspendiert und mit Äther extrahiert wurde. Die unlösliche Grenzschicht wurde aufgefangen und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 4,2 g 1,3-Dicyclohexyl-l-morpholincarbonylhamstoff, der einen Schmelzpunkt von 16.3 - I66 C aufwies, erhalten wurden. Durch Eindampfen der getrockneten Ätherschicht wur-

50 9833/1063

den weitere 3,7 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von l66 -

168°C erhalten.

Die wäßrige Schicht wurde mit 2n Natronlauge basisch gemacht und mit Äther extrahiert» Die getrocknete Ätherschicht wurde im Vakuum zu einem öl eingeengt. Das rohe Hydrochlorid wurde hergestellt, indem man eine Acetonlösung dieses Öls mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelte und mit Äther verdünnte. Dieses Salz war durch Morpholinhydrochlorid verunreinigt. Das Salz wurde in die freie Base übergeführt, Toluol wurde zugegeben, wonach zur Entfernung überschüssigen Morpholins eingeengt wurdej die freie Base wurde zweimal bei -2O°C aus Skellysolve B umkristallisiert, wobei 0,90 g (Ausbeute}2,2 %) des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 92 - 95°C erhalten wurden.

Analyse (für C₀₀]	³38 ^N4^Ö3⁾	N %
	C % H %	13,78
ber.	64,99 9,^2	13,56
gef.	64,78 9,32
Beispiel 3		3-tert.-Butyl-l-eyclohexyl-l-(N-cyclohexyl-4-morpholin-
	carboximidoyl)-hams toff-hydrochlorid

Eine Lösung von 100 g (0,34 Mol) N,N^l-Dicyclohexyl-4-morpholincarboxamidin in 3 1 trockenem Äther wurde innerhalb 10 Minuten mit einer Lösung von 38 g (0,38 Mol) tert.-Butylisocyanat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 25 Stunden gerührt, filtriert, und das Piltrat wurde auf ein Volumen von etwa 750 ml eingedampft. Nach Zugabe von 500 ml Aceton wurde die Lösung mit einem 25 %-igem Überschuß von ätherischem Chlorwasserstoff behandelt.

509833/1063

Das Hydrochloric! wurde aufgefangen und getrocknet, wobei 103 g des gewünschten Produkts erhalten wurden, welche aus I8OO ml Acetonitril umkristallxsiert wurden, wobei 80,0 g (Ausbeute; 55 %) mit einem Schmelzpunkt von 190 - 194 C erhalten wurden.

	C	M C %	H	%	N Jf	Cl	%
ber.	61	,58	9,	63	13,06	8,	26
gef.	61	,30	9,	79	12,70	8,	22

Durch Einengen der Filtrate wurden weitere 26,1 g (18 %) Hydrochlorid erhalten.

Eine Probe des Hydrochlorids (20 g) wurde durch Behandeln mit einer Natriumcarbonatlösung und Extraktion des Produkts in Äther in die freie Base übergeführt. Die über Natriumsulfat getrocknete Ätherschicht wurde zu einem öl eingedampft, welches aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser kristallisiert wurde, wobei 9 ,3 g der gewünschten freien Base mit einem Schmelzpunkt von 82 - 87 C erhalten wurden.

Nach den zuvor beschriebenen Verfahren wurden folgende erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt:

509833/1 063

Tabelle II

Άι Ez Ea. -Jk Is Es ·

/ V / V ru u -tf~\ )Base 159-160

\ / \ / ^{CHa H N}v/° )ηπ vnp-om

O/~\ CH₃CH₂CH₂CH₂- H " /~\ )^ßase IO8-IIO

^-' v_y )hci 191-193

O O η -ο

221-223

^{CH3 CH}

^{H H}

V_y V_y

CH₃-C- H ^NvJ - 207-208

CH₃

Beispiel 4

Aus folgenden Bestandtexlen und Mengen wurden 10 000 Tabletten, von denen jede 100 mg 3-tert.-Butyl-l-cyclohexyl-1-(N-cyclohexyl-M-morphlincarboximidoyl)-harnstoff-hydro-

509833/1063

- 2k -

Chlorid enthielt, hergestellt:

3-tert.-Butyl-l-cyclohexyl-l-(N-eyclohexy1-4-morpholincarboximidoyl)-harnstoff-hydrochlorid 1 000 g

Dicalciumphosphat 1 000 g

Methylcellulose, U.S.-Arzneimittelbuch (15 cps) 60 g

Talkum 150 g

Maisstärke 200 g

Magnesiumstearat 10 g

Die Verbindung und Dicalciumphosphat wurden gut vermischt, mit einer 7,5 #igen Eösung von Methylcellulose in Wasser granuliert, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2,36 mm getrieben und sorgfältig getrocknet. Die getrockneten Granalien wurden durch ein Sieb mit einer liöhten Maschenweite von 1,65 mm getrieben, mit dem Talkum,der Stärke und dem Magnesiumstearat sorgfältig vermischt und in Tabletten verpreßt.

Diese Tabletten sind brauchbar zur Behandlung von Vorhofflimmern bei Menschen, wenn man sie in einer Dosis von einer Tablette ¹J mal täglich verabreicht.

Beispiel 5

1 000 zweiteilige'Hartgelatinekapseln, von denen jede 10 mg N-Cyclohexyl-N-CN-cyclohexyl-JJ-niorpholincarboximidoyl )-k-

509833/1063

It-

morpholinearboxamid enthielt, wurden aus folgenden Bestandteilen und Mengen hergestellt:

N-Cyclohexyl-N-(N-cyclohexyl-4-morpholincarboximidoyl)-4-morpholincarboxamid 10 g

Dicalciumphosphat 150 g

Talkum 15 g

Magnesiumstearat Ig

Die Bestandteile wurden gut vermischt und in Kapseln ge- . · eigneter "Abmessung abgefüllt.

Derart hergestellte Kapseln sind brauchbar zur Verhütung einer paroxysmalen Tachycardie, wenn man sie in einer Dosis von einer Kapsel alle 4 Stunden verabreicht.

Beispiel 6

1 000 Tabletten, von denen jede 300 mg 3~tert.-Butyl-1-cyclohexyl-l-(N-eyclohexyl-4-morpholincarboximidoyl)-harnstoff-hydrochlorid enthielt, wurden aus folgenden Bestandteilen und Mengen hergestellt:

3-tert.-Butyl-l-cyclohexyl-l-(N-cyclohexyl-

4-morpholincarboximidoyl)-"harnstoff-.·

hydroChlorid 300 g

Mikrokristalline Cellulose NP 410 g ,

Stärke 100 g

Magnesiumstearat .4g

509833/106 3

Die Bestandteile wurden gesiebt, miteinander vermischt und in Tabletten von 8l4 mg verpreßt.

Diese Tabletten sind brauchbar zur Behandlung von Vorhofflimmern beim Menschen; sie werden in einer Dosis von einer Tablette 3 mal täglich verabreicht.

Beispiel 7

Aus folgenden Bestandteilen und Mengen wurden I 000 Tabletten von denen jede 125 mg 3~tert.-Butyl-l-cyclohexyl-l-d'J-cyclohexyl-Jl-morpholincarboximidoylJ-harnstoff-hydrochlorid enthielt, hergestellt:

3-tert.-Butyl-1-cyclohexy1-1-(N-cyclohexyl-4-morpholincarboximidoyl)-harn~
stoff-hydrochlorid , 125 g

Mikrokristalline Cellulose NP 410 g

Stärke 100 g

Magnesiumstearatpulver 3 g

Die Bestandteile wurden gesiebt, miteinander vermischt und in Tabletten von 638 mg verpreßt.

Die Tabletten sind brauchbar zur Behandlung einer paroxysmalen Tachycardie und einer erhöhten Plüssigkeitsretention ; sie werden in einer Tagesdosis von 4 Tabletten verabreicht.

509833/1063

Beispiel 8

Eine sterile, zur intramuskulären Injektion geeignete Zubereitung, welche 25 mg N-Cyclohexyl-N-(N-cyclohexyl-4-morpholincarboximidoyl)-l-pyrrolidincarboxamid-sulfat (1 : 1) in jedem Milliliter enthielt, wurde aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

N-Cyclohexyl-N-CN-cyclohexyl-iJ-morpholincarboximidoyl)-l-pyrrolidincarboxamid-sulfat (1:1) 25 g

Benzylbenzoat 200 ml

Methylparaben 1,5 g

Propylparaben 0,5g

Baumwollsamenöl ad 1 ⁰⁰° ^ml

Zur Behandlung von Vorhofflimmern wird ein Milliliter dieser sterilen Zubereitung ¹I mal täglich injiziert.

Beispiel 9

Aus folgenden Bestandteilen wurde eine sterile Zubereitung hergestellt, welche zur intramuskulären Injektion geeignet ist und die 25 mg'N-Gyclohexyl-N-iN-cyclohexyl-Jj-morpholincarboximidoyl)-*l-morpholincarboxamid in jedem Milliliter enthielt:

N-Cy clohexy l-N-(N-cy clohexyl-lJ-morpholincarboximidoyl)-¹l-morpholin-

carboxamid 25 g

509833/1063

Benzylbenzoat 200 ml

Methylparaben 1,5 g

Propylparaben 0,5 g

Baumwollsamenöl ad 1 000 ml

Zur Behandlung paroxysmaler Tachycardie werden 2 ml dieser sterilen Zubereitung H mal täglich injiziert.

Beispiel 10

Eine zur intramuskulären Injektion geeignete sterile Zubereitung, welche 200 ml 3-tert.-Butyl-l-cyclohexyl-l-(N-cyclohexyl-il-morpholincarboximidoyD-harnstoff -hydro-Chlorid in jedem Milliliter enthielt, wurde aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

3-tert.-Butyl-l-cyclohexyl-l-dJ-eyelo-. hexyl-4-morpholinearboximidoyl)-harnstoffhydrochlorid 200 g

Benzylbenzoat 200 ml

Methylparaben 1,5 g

Propylparaben 0,5 g

Baumwollsamenöl ad 1 000 ml

Zur Behandlung von Vorhofflimmern und Retention von Korperflüssigkexten wird ein Milliliter dieser sterilen Zubereitung U mal täglich injiziert.

509 8 33/1063

Beispiel 11

Es wurden geeignete Mengen der in Tabellen I und II enthaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoffe in nach den Beispielen ¹I-IO hergestellte pharmazeutische Zubereitungen einverleibt und, wie in diesen Beispielen beschrieben, in ähnlicher Weise verwendet..

Wo das Säugetier nicht auf herkömmliche Weise mittels anderer Dosierungsformen, z. B. auf oralem Wege, behandelt werden kann, wie es bei Kleinkindern oder in der Geriatrie der Fall ist, kann ein Rektalsuppositorium angewandt werden, um den Wirkstoff zu liefern. Der Wirkstoff kann in eine, der bekannten Suppositoriengrundlagen nach bekannten Verfahren einverleibt werden. Beispiele für derartige Grundlagen sind Kakaobutter, Polyäthylenglycole (Carbowachse), Polyäthylensorbit an-monostearat und Gemische dieser Stoffe mit anderen verträglichen Stoffen, um den Schmelzpunkt oder die Auflösungsgeschwindigkeit zu modifizieren. Diese Rekatalsuppositorien können ein Gewicht von etwa 1 - 2,5 g aufweisen.

509833/106 3

Claims

Patent ansprüche

worin R₁ und Rp, die gleich oder verschieden sein können, C- bis Cn- Alkyl-, C₁-- bis Cg- Cycloalkyl-, Adamantyl-, Phenylalkyl-, worin die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome umfaßt, Phenyl-, mono- oder disubstituierte Phenyl- oder am Phenylrest mono- oder disubstituierte Phenyl-C^ bis C -alky!gruppen, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein und C₁" bis C.,-Alky!gruppen, ■'

V,. _:i Halogenatome, Trifluormethyl- oder C^- bis C-Alkoxygruppen darstellen können;

R, und R₁,, welche gleich oder verschieden sein können, C₁- bis Cg-Alkyl-, C₁-- bis Cg-Cycloalkylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring (_N) bedeuten, worin Y eine Methylengruppe, die Gruppe NA, worin N ein Stickstoffatom und A ein Wasserstoffatom, eine C.- bis C,-Alkylgruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, wobei, wenn Y die Methylengruppe ist, der Ring (_N) vier bis sechs Ringkohlenstoffatome aufweist, und wenn Y die Gruppe NA_;ein Sauerstoffatom- oder Schwefelatom darstellt, der Ring O

509833/ 1063

die Piperazine»-₃ N-Alkylpiperazino-, Morpholino- oder '

morpholinogruppe bedeutet, wobei ferner, wenn ϊ die Tfetlaylengruppe ist, der Ring L·) unsubstituiert oder mit eimer C- bis C -Alky!gruppe monosubstituiert ist5 «und worin R₁. und Rs- zusammen mit dem StickstoffatoHKan «las sie

5 O Jg

gebunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Eisig O-bedeuten, in dem W die Methylengruppe, die Gruppe Nfi, wie zuvor definiert, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom toedeuten, wobei, wenn W die Methylengruppe ist, der Hing \J) vier bis sechs Kohlenstoffatome aufweist, und, wenn M ein Stickstoffatom, die Gruppe NA, wie zuvor definiert_s ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, der Ring ξ^,] -die Piperazino-, N-Alkylpiperazino-, Morpholino- oder TMomorpholinogruppe bedeutet, und wobei ferner ein earbocyclischer Ring (_N) unsubstituiert oder mit einer G^- Ibis C--Alkylgruppe monosubstituiert ist, sowie die pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze dieser Verbindungen.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und C₁,- bis Gg-Alkylgruppen, C- bis Cg-Cycloalkylgruppenj Adamantyl-, Phenylalkyl-, worin der Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome umfaßt, Phenyl-, mono- oder disubstituierte Phenyl- oder am Phenylrest mono- oder disubstituierte Phenyl-C₁- bis C-.-alkylgruppen, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind und C- bis C -Alkylgruppen, Halogenatome _Λ Trifluormethyl- oder C₁*- bis C,-Alkoxygruppen bedeuten, sind, wobei, wenn R₁ eine Phenyl-, Phenalkyl-, mono- oder disubstituerte Phenyl- oder an der Phenylgrüppe mono- oder disubstituierte Phenalkylgruppe darstellt, R_? eine %*~ bis C*-Alkyl-, C₁-- bis Co-Cycloalkyl- oder eine Adamantyligriuppe bedeutet.

509833/1063
3- Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und Rp gleich oder verschieden sind und eine C₁.- bis C^-Cycloalkyl-, Adamantyl- oder Phenalkylgruppe, bei der der Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome umfaßt, darstellen, wobei, wenn R. eine Phenalkylgruppe ist, R₂ eine C₁-- bis C₇-Cycloalkyl- oder Adamantylgruppe darstellen, wobei R,, Rk, Rj. und Rg die in Anspruch 2 genannte Bedeutung besitzen und wobei, wenn zusammen mit dem Stickstoffatom ein heterocyclischer Ring vorliegt, die Ringkohlenstoffatome un substituiert sind.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und Rp gleich oder verschieden sind und C₁-" bis C_- Cycloalkyl- oder Adamantylgruppen bedeuten; R_ und Rk Wasserstoffatome, C₁- bis C^-Alkylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,

einen heterocyclischen Ring O darstellen, wobei („) die Piperidino-, Piperazino-, N-Alkylpiperazino-, wobei der Alky.lrest 1 bis 3 Kohlenstoff atome aufweist, Morpholino- oder

Thiomorpholinogruppe ist, und

R_c und Rc zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Ring (

bilden, welcher die Piperidino-, Piperazino-, N-Alkylpiperazino, wobei der Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome umfaßt, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe bedeutet.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindundungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechend substituiertes Carbodiimid der allgemeinen Formel

R₁N=C=NR₂

mit einem entsprechend substituierten Amin der allgemeinen Eormel

509833/1063

κ⁵

^R6

unter Bildung des Guanidins der allgemeinen Formel

umsetzt, wobei man zur Herstellung der Verbindungen, bei denen R, ein Wasserstoffatom und Rl kein Wasserstoffatom sind, dieses Guanidin mit einem entsprechend substituierten Isocyanat der allgemeinen Formel

R₁J-N=C=O

umsetzt, oder zur Herstellung der Verbindungen, bei denen R-. und R₁. Wasserstoffatome oder Alkylgruppen sind, den p-* Nitrophenylester der Guanidincarbaminsäure der allgemeinen Formel

509833/1063

mit einem Amin der allgemeinen Formel

umsetzt, und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen mit einer Säure in die pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze überführt.
6. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 4 als Wirkstoff und einen pharmazeutischen Trägerstoff.
7. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R_ die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen, wobei jedoch, wenn R₁ die Phenyl-, eine Phenyl- C₁- bis C--alkyl-, mono- oder disubstituierte Phenyl- oder eine Phenylalkylgruppe, welche am Phenylrest mono- oder disubstituiert ist, bedeutet, R₂ eine C₁- bis Cg-Alkyl-, C₁-- bis Cn-Cycloalkyl-oder die Adamantylgruppe darstellt.
8. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R„ die in Anspruch 3 genannten Bedeutungen besitzen, wobei jedoch, wenn R₁ eine Phenylalkylgruppe darstellt, Rp eine C₁-- bis C„-Cycloalkyl- oder die Adamantylgruppe bedeutet.

Für: The Upjohn Company

KalamazooTl Mich., V.St .A.

(Dr. H.Λ Wolff) Rechtsanwalt

509833/106 3