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DE2738131A1 - Aminoketone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Aminoketone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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Publication number
DE2738131A1
DE2738131A1 DE19772738131 DE2738131A DE2738131A1 DE 2738131 A1 DE2738131 A1 DE 2738131A1 DE 19772738131 DE19772738131 DE 19772738131 DE 2738131 A DE2738131 A DE 2738131A DE 2738131 A1 DE2738131 A1 DE 2738131A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
aminoketones
pharmaceutically acceptable
acid addition
acceptable acid
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19772738131
Other languages
English (en)
Inventor
Ulf Henrik Anders Lindberg
Sven Ove Oergen
Svante Bertil Ross
Seth Olov Thorberg
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astra Lakemedel AB
Original Assignee
Astra Lakemedel AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Lakemedel AB filed Critical Astra Lakemedel AB
Publication of DE2738131A1 publication Critical patent/DE2738131A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

Astra Läkemedel Aktiebolag Kvarnbergagatan 16, 15185 Södertälje (Schweden)
Aminoketone, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue Aminoketone und Verfahren zu ihrer Herstellung. Weiterhin betrifft die Erfindung Methoden zur pharmakologischen Anwendung dieser Verbindungen sowie pharmazeutische Präparate, die solche Verbindungen enthalten.
Ein Ziel der Erfindung ist es, Verbindungen mit einer Wirkung auf das Zentralnervensystem, besonders mit antidepressiver Aktivität und mit verminderter Häufigkeit von Nebenwirkungen sowie mit erhöhter Wirksamkeit gegenüber derzeit auf diesem Gebiet verwendeten Arzneimitteln zu bekommen.
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, pharmazeutische Präparate zu erhalten, die als aktiven Bestandteil wenigstens eine Verbindung nach der Erfindung enthalten.
Noch ein anderes Ziel der Erfindung besteht darin, Verfahren zur Behandlung depressiver Krankheiten und Störungen zu erhalten.
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Die derzeit am meisten zur Regulierung von Depressionen ver wendete Verbindung ist Imipramin (Tofranil^ ) der Formel
CH2CH2CH2N[CH3J2
Diese Verbindung ist stimmungshebend und psychomotorisch aktivierend, doch besitzt sie verschiedene Nachteile. Sie ist anticholinergisch und verursacht anticholinergische Symptome, wie Trockenheit im Mund, Tremor, Tachycardie und Schweißausbrüche. In höheren Dosierungen kann sie ernsthafte Herzarrhythmien hervorrufen, und bereits in normalen Dosierungen kann sie bei Personen mit Herzfehlern toxische Wechselwirkungen erzeugen. Außerdem ist ein anderer Nachteil bei der Behandlung mit Imipramin das späte Anlaufen der antidepressiven Wirkung, und diese Wirkung ist erst nach etwa drei Wochen Behandlung beobachtbar.
Es wurde gezeigt, daß Imipramin einen Effekt auf die Wirkung der Uberträgersubstanzen im Zentralnervensystem hat. Spezieller hemmt Imipramin den Wiederaufnahmemechanismus für Noradrenalin (NA) und 5-Hydroxytryptamin (5-HT). Der stimmungshebende Teil der antidepressiven Wirkung steht wohl hauptsächlich in Beziehung zu der Hemmung der 5-HT-Aufnähme.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, daß bestimmte neue Verbindungen verwendet werden können, um selektiv die Aufnahme von 5-Hydroxytryptamin durch die zentralen Neuronen
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zu hemmen. Außerdem sind die Herztoxizitäten für diese neuen Verbindungen wesentlich schwächer als jene von Imipramin.
Die neuen Verbindungen nach der Erfindung können durch die allgemeine Formel
wiedergegeben werden, worin R° ein Wasserstoffatom, Chloratom, Bromatom, eine Methylgruppe, Trifluormethylgruppe oder Methoxygruppe bedeutet. Außerdem schließen die neuen Verbindungen nach der Erfindung auch die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze hiervon ein.
Da diese neuen Verbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, existieren sie in optisch aktiven Formen und können nach an sich bekannten Methoden in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden, wie durch Verwendung optisch aktiver Säuren, wie Weinsäure, Kampfer-10-sulphonsäure, Dibenzoy!weinsäure und dergleichen.
Eine bevorzugte Untergruppe von Verbindungen nach der Erfindung bekommt man, wenn in der obigen Formel I die Gruppe R sich in para-Stellung befindet. Eine weitere bevorzugte Untergruppe von Verbindungen bekommt man, wenn die Gruppe R° so ausgewählt wird, daß sie ein Chloratom, Bromatom oder eine Methylgruppe bedeutet. Eine besonders bevorzugte Unter-
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gruppe erhält man, wenn die Gruppe R° sich in para-Stellung befindet und ein Chloratom, ein Bromatom oder eine Methylgruppe ist.
Die folgenden Verbindungen können als Beispiele von Verbindungen nach der Erfindung erwähnt werden:
2-Amino-6-(4-chlorphenyl)-5,5-dimethyl-3-hexanon# 2-Amino-6-(4-bromphenyl)-5,5-dimethyl-3-hexanon, 2-Amino-6-(4-methylphenyl)-5,5-dimethyl-3-hexanon, 2-Amino-6-(3-methylphenyl)-5,5-dimethyl-3-hexanon, 2-Amino-6-phenyl-5,5-dimethyl-3-hexanon.
Die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung können nach der Gabriel-Reaktion hergestellt werden, d.h. durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH3 0
CH2-C-CH2-C-CH-CH1 CH3 Hai
worin Hal Cl oder Br bedeutet, mit einem Phthalimidsalz (vorzugsweise Kaiiumphthalimid) unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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und anschließende Hydrolyse dieser Verbindung unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH,,
I 3 I
H0-C-CH0-C-CH-NH., ι 2 ι 2
(D
CH,
worin R ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine Methylgruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxygruppe ist.
Das Zwischenprodukt der Formel V kann nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
™3.
CH0-Cl + C=L
CH3 XOOH H+/H20 R
CH
—CH0-C - CH
2 I \
(II)
COOH
CH.
CH-
- CH2-C=N (III)
CH,
- CH2-C-CH2-CH3 (IV)
CH.
CH.
Q-IO0C
-CH0-C-CH0-C-CH-CH, 2 . 2 ι
Ch3 Br
(V)
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Hierin bedeutet Et die Äthylgruppe.
Die Zwischenprodukte der Formeln II bis VI sind neue Verbindungen und stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar.
Die neuen Verbindungen der Formel I können therapeutisch als die razemischen Gemische der (+)- und (-)-Formen verwendet werden, wie sie gewöhnlich bei der Synthese erhalten werden. Diese razemischen Gemische können aber auch nach an sich bekannten Methoden in die entsprechenden optisch aktiven Modifikationen aufgetrennt werden, die ebenfalls in der Therapie eingesetzt werden können. Wenn erwünscht, kann die optisch aktive Modifikation durch direkte Synthese hergestellt werden, wie über eine optisch aktive Verbindung der Formel V.
In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der Erfindung normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den aktiven Bestandteil entweder als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches, nichtgiftiges Säureadditionssalz, wie als Hydrochlorid, Hydrobromid, Lactat, Acetat, Phosphat, Sulfat, Sulfamat, Zitrat oder Oxalat, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthalten. Wenn demnach hier von den neuen Verbindungen nach der Erfindung allgemein oder speziell die Rede ist, soll dies sowohl die freie Aminbase als auch deren Säureadditionssalze einschließen, es sei denn, daß der Kontext, in dem diese Bezeichnungen verwendet werden, wie in den speziellen Beispielen, eine solche
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breite Bedeutung nicht zuließe. Das Trägermaterial kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Die aktive Substanz sollte 0,1 bis 95 Gew.-% des Präparates aismachen, vorzugsweise 0,5 bis IO Gew.-% bei Präparaten für Injektionen und 2 bis 50 Gew.-% bei Präparaten, die für orale Verabreichung geeignet sind.
Um pharmazeutische Präparate herzustellen, die eine Verbindung nach der Erfindung in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung enthalten, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen pulverförmiger! Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten, einem Bindemittel, wie Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, und einem Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyäthylenglykolwachsen und dergleichen, vermischt und dann zu Tabletten gepreßt werden. Wenn überzogene Tabletten oder Dragees erforaerlich sind, können die wie oben hergestellten Drageekerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die auch beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxid oder dergleichen enthalten kann, überzogen werden. Stattdessen können die Tabletten, Kerne oder Drageekerne auch mit einem Lack überzogen werden, der in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst ist. Farbstoffe können diesen Überzügen zugesetzt werden, um leicht zwischen Tabletten unterschiedlicher aktiver Substanzen
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oder unterschiedlicher Mengen der aktiven Verbindungen zu unterscheiden.
Für die Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlfönniger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln kann die aktive Substanz mit einem pflanzlichen öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz in Kombination mit festen, pulverförmigen Trägermaterialien, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken,(wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine, enthalten·
Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden, die die aktive Substanz im Gemisch mit einer neutralen Fettgrundlage umfassen, oder als Gelatinerektalkapseln, die die aktive Substanz im Gemisch mit pflanzlichem Ul oder Praffinöl umfassen, hergestellt werden.
Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen hergestellt werden, wie beispeilsweise in der Form von Lösungen, die etwa 0,2 bis 20 Gew.-% der hier beschriebenen aktiven Substanz enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglykol besteht. Gegebenenfalls können selche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.
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Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektionen können als eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Substanz, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa O,5 bis IO Gew.-%, hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/ oder Puffermittel enthalten und bequemerweise in verschiedenen Dosierungseinheiten auf Aropullen abgezogen werden.
Geeignete Tagesdosen der Verbindungen nach der Erfindung bei
therapeutischer Behandlung liegen bei 1OO bis 5OO mg bei
peroraler Verabreichung und bei 2O bis 1OO mg bei parenteraler Verabreichung.
Die bevorzugte Verbindung nach der Erfindung besitzt die
Formel
I 3 P
H2-C-CH2-C-CH-NH2 3
C-CH2-C-CH CH3 CH
Vorzugsweise wird diese Verbidung in der Form ihres Hydrochloridsalzes hergestellt und verwendet.
Die Herstellung von Verbindungen nach der Erfindung wird durch das folgende Beispiel erläutert.
#05840/0
Beispiel
Herstellung von 2-Amino-6-(4-chlorphenyl)-5,5-diraethyl-3-hexanon
2-Cyano-3,3-dimethyl-4-(4-chlorphenyl)-buttersäure wurde nach dem Verfahren für die analoge Verbindung mit Chlor im Ring /JACS 76, Seite 1911 (1954), Prout, F.S. et al_7 hergestellt. Die Ausbeute der umkristallisierten Substanz lag bei 66 %. F.= 137 bis 138°C (weiße Nadeln aus Trichloräthylen).
Die Cyanosäure wurde in einem auf 1700C erhitzten Kolben unter Rühren und Auffangen der theoretischen Menge von Kohlendioxid (4 Stunden) über Wasser decarboxyliert. Das Produkt wurde bei 163 - 164°C/9,5 mm Hg destilliert und ergab 4-(4-Chlorphenyl)-3, 3-dimethylbutyronitril als farbloses öl. Ausbeute: 87 %.
Das Nitril (59,0 g, 0,284 Mol) wurde in trockenem Äther (3OO ml) gelöst und während 20 Minuten zu einer frisch bereiteten Suspension von Äthylmagnesiumbromid (0,711 Mol) in trockenem Äther (500 ml) zugegeben, wobei ein spontaner Rückfluß erhalten wurde. Erhitzen des Gemisches unter Rückfluß wurde über Nacht fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis (2000 ml) und konzentrierte Salzsäure (800 ml) unter heftigen Rühren gegossen. Das Rühren wurde 4 Stunden fortgesetzt, der Äther wurde abgetrennt und die Säurephase mit Äther extrahiert. Die vereinigte Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde unter Vakuum verdampft und das zurückbleibende
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öl bei 112 bis 114°C/O,5 mm Hg destilliert und ergab das 5,5-Dimethyl-6-(4-chlorphenyl)-3-hexanon (56,2 g, 83 % Ausbeute) als farbloses öl.
Das Keton (20,0 gf 0,084 Mol) wurde in Tetrachlorkohlenstoff (200 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf Eis gekühlt, und eine 10 %-ige Lösung von Brom (0,084 Mol) in CCl. wurde mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß die Tropfen unmittelbar entfärbt wurden. Die Gesamtzeit der Bromierung betrug etwa 2 Stunden. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum bekam man ein reines öl von 2-Brom-5,5-dimethyl-6-(4-chlorphenyl)-3-hexanon (26,5 g, 99 %-ige Ausbeute).
Zu einer Lösung des Bromketons (5,0 g, 0,016 Mol) in Dimethylformamid (20 ml) wurde Kaiiumphthaiimid (3,2 g, 0,017 Mol) in Anteilen unter Rühren während 5 Minuten zugegeben. Die Temperatur stieg spontan auf 4O0C. Das Rühren wurde 15 Minuten fortgesetzt. Chloroform (30 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde in Wasser (100 ml) unter Rühren eingegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit CHCl3 gewaschen. Die vereinigte Chloroformphase wurde mit 0,2 N Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels wurde ein gelbes öl erhalten. Das öl kristallisierte aus Äthanol-Äther und ergab weiße Kristalle von 6-(4-Chlorphenyl)-5,5-dimethyl-2-phthalimido-3-hexanon (2,6 g, 43 % Ausbeute), das bei 96 bis 980C schmolz.
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Die Phthalimidoverbindung ( 12,Og, 0,034 Mol) wurde durch Kochen in einem Gemisch von konzentrierter Bromwasserstofffsäure (25 ml) und Eisessig (25 ml) während 4O Stunden hydrolysiert. Die Lösung wurde auf Eis gekühlt und die ausgefällte Phthalsäure abfiltriert.
Das Filtrat wurde eingedampft (5O°C/1O mm Hg), bis es fast trocken war. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, und die braune Lösung wurde 3-mal mit Äther gewaschen. Nachdem die Lösung mit 5 N Ammoniak alkalisch gemacht worden war, wurde das Aminoketon in großen Voluraenanteilen Äther aufgenommen. Zu der vereinigten Ätherphase wurde verdünnte Salzsäure zugesetzt. Die Säurephase wurde unter Zugabe von absoluten Äthanol verdampft. Der Rückstand war ein viskoses gelbes öl, das durch Zugabe von trockenem Äther kristallisierte. Nach dem Umkristallisieren aus Hexan/Isopropanol wurden weiße Kristalle von 2-Amino-6-(4-chlorphenyl)-5r5-dimethyl-3-hexanonhydrochlorid erhalten. F.=120 bis 122°C, Ausbeute 69 t.
Pharmakoloqische Methoden
A.Biochemische Versuche
Hemmung der Aufnahme von mit kohlenstoff-14-markiertem 5-HT und von mit Tritium behandeltem Nordrenalin In vitro und in vivo. Die Methode ist von Ross, Renyi und ögren in European Journal of Pharmacology 17 (1972), Seiten 1Ο7 bis 112 beschrieben. Trizyklische antidepressive Mittel vom Imipramintyp, die in vitro zugesetzt oder in vivo Mäusen verabreicht wurden, senken die Aufnahme von
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C-5-HT und H-NA in vitro. Bei den Experimenten in vitro
wurden unterschiedliche Konzentrationen der Testverbindung dem Inkubationsmedium zugesetzt. Bei den Experimenten in
vivo wurden unterschiedliche Dosen der Testsubstanz intraperitoneal 1/2 Stunde vor dem Töten der Tiere verabreicht. Die Inkubation war bei beiden Experimenttypen die gleiche, d.h., das Mittelhirn wurde herausgenommen, in Scheiben geschnitten und in einem Gemisch inkubiert, das je 100 mg
Gehirnscheiben aus 0,2 η-Mol 14C-5-HT, 0,2 η-Mol 3H-NA
und 11 yUMol Glucose in 2 ml Krebs-Henseleit-Puffer von
pH 7,4 bestand. Die Inkubationszeit lag bei 5 Minuten. Die Aufnahme radioaktiver Amine in den Gehirnscheiben wurde in Solune-350^ (Packard) gelöst, und die Mengen wurden nach
der Doppelmarkierungstechnik durch Flüssigkeitszintillation bestimmt. Die 50 % Abnahme der aktiven Aufnahme ergebende
Dosis (ED ) wurde graphisch aus den Kurven bestimmt, in
denen die Dosis gegen das Ansprechen aufgetragen wurde. Die aktive Aufnahme ist als der Teil der Radioaktivitätsaufnahme definiert, der durch eine hohe Konzentration an Kokain gehemmt wird. Alle Dosen wurden wenigstens vier Tieren verabreicht.
B. Pharmakologieehe Versuche
S-HTP-Ansprechpotenzlerungstest
Die Hemmung der Aufnahme von 5-HT potenziert die Wirkungen von verabreichtem 5-Hydroxytryotophan (5 HTP), wahrscheinlieh durch Erhöhung der Menge an 5-HT bei dem Rezeptor.
Drei Mäuse erhielten die Testverbindungen 1 Stunde (oder
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4 bzw. 24 Stunden) vor dl-5-HTP. 90 mg/Kg i.V. 5-HTP allein ergeben nur ein schwaches Verhaltenssyndrom, doch bei vorbehandelten Mäusen sieht man ein charakteristisches Verhaltenssyndrom, das innerhalb von 5 Minuten auftritt: Tremor, Lordose, Abduktion der Hinterpfoten, Kopfschlagen. Die Stärke des Syndroms wird mit 0 bis +3 eingestuft. Jede Gruppe bestand aus drei Tieren, und wenigstens vier Gruppen wurden mit 25 mg/kg i.p. getestet. Als Vergleich wurden
/tv
Kontrollgruppen verwendet, die Imipramin (Tofranil^0*) erhielten, da Imipramin konstant dl-5-HTP potenziert. Die kleinste Dosis der Testverbindung, die maximale Bewertung (+3) bei allen Tieren ergibt, wird aus einer logarithmischen Dosisansprechkurve ermittelt und in der folgenden Tabelle als "wirksame Dosis" bezeichnet.
Die Ergebnisse der oben beschriebenen Versuche sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. Die Bezeichnung "GEA 995" bedeutet die Verbindung 2-Amino-6-(4-chlorphenyl)-5,5-dimethyl-3-hexanonhydrochlorid, d.h. eine Verbindung nach der Erfindung.
Tabelle
Verbindung Hemmung (50 % der Aufnahme Potenzierung von
in vitro in vivo 5-HTP3*
5-HT1) NA2 ) 5-HT1) NA2 ) wirksame Dosis
(^ug/ml) (mg/kg i.o.) (mg/kg i.p.)
GEA 995 0,6 >10 20 >40 4
Imipramin 0,1 0,06 24 6 15
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X) 5-ΗΤ = 5-Hydroxytryptamin 1 χ 10~7 Μ 2) NA = 1-Noradrenalin, 1 χ ίο"7 Μ ' 5-HTP= 5-Hydroxytryptophan
i.p. = intraperitoneale Verabreichung
Itewertung der in den pharmakologischen Versuchen erhaltenen Ergebnisse
Die untersuchte Verbindung nach der Erfindung blockiert die Aufnahme von 5-Hydroxytryptamin im Gehirn in vivo und in vitro, doch hemmt sie nicht die Aufnahme von Noradrenalin. In vivo ist sie als Inhibitor des 5-Hydroxytryptamins wirksamer als Imipramin. Außerdem potenziert sie die Wirkungen von 5-Hydroxytryptophan bei wesentlich geringeren Dosierungen als Imipramin. Diese Ergebnisse zeigen, daß die neuen Verbindungen viel selektiver als Imipramin bei der Hemmung der Aufnahme von 5-Hydroxytryptamin sind.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten nach der Erfindung. Zur Herstellung von Tabletten wurden die folgenden Rezepturen verwendet :
a) 2-Amino-6-(4-chlorphenyl)-5,5-dimethyl-3-
hexanonhydrochlorid 50 g
Lactose 85 g
Kartoffelstärke 40 g
Polyvinylpyrrolidon 5 g
Cellulose "Avicel" 18 g
Magnesiumstearat 2 g
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b) 2-Amino-6-(4-chlorphenyl)-5,5-dimethyl-3-
hexanonhydrochlorid 100 g
Lactose . 90 g
Kartoffelstärke 50 g
Polyvinylpyrrolidon 5 g
Cellulose "Avicel" 23 g
Magnesiumstearat 2 g
Aus den obigen Zusammensetzungen wurden lOOO Tabletten hergestellt, die jeweils 50 mg bzw. 100 mg der aktiven Substanz enthielten. Gegebenenfalls können die erhaltenen Tabletten mit einem Film überzogen werden, wie beispielsweise aus Methy!cellulose in einem organischen Lösungsmittel.
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Claims (11)

  1. Dr. Hans-Heinrich Willrath t
  2. Dr. Dieter Weber Dipl.-Phys. Klaus SeiiFert
  3. PATENTANWÄLTE
  4. D-62 WIESBADEN 1 22.8.1977 Postfach Mf 6145 W/ep
  5. GusUV'Freytag-Stra&e 15 * (061H) VVtO Ttlt|rimnudrcJ3i: WIOPATENT Telex: 4 - 186 247
  6. LA-496-2
  7. Astra Läkemedel Aktiebolag Kvarnbergagatan 16, 15185 Södertälje (Schweden)
  8. Aminoketone, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
  9. Priorität: v. 25.August 1976 in Schweden Anm.No.: 7609 385-5
  10. Patentansprüche
  11. 11. !Aminoketone der allgemeinen Formel
    CH3. O
    N^—CH2-C - CH2-C-CH -NH?
    CH
    (D
    oder deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, worin R° ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine Methylgruppe, eine Trlfluormethylgruppe oder eine Methoxygruppe bedeutet.
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    ORIGINAL INSPECTED
    2. Aminoketone nach Anspruch 1, worin R ein Chloratom, ein Bromatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
    3. Aminoketone nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Gruppe R° in para-Stellung befindet.
    4. Aminoketon der Formel
    CW' N)-CHO - C r CH0 - C - CH - NH
    0 ~ C - C
    CH3 CH
    oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
    5. Aminoketone nach Anspruch 1 bis 4 in der Form eines optisch reinen Isomers.
    6. Verfahren zur Herstellung von Aminoketonen nach Anspruch 1 bis 5 oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    CHl Ö
    I 3 ■
    "CH2 " C " CH2 " C " fH " CH3 R CH3 Hai (v)
    worin Hai ein Chloratom oder Bromatom bedeutet, mit einem Phthalimidsalz umsetzt und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    809810/0766
    -CH-, - C - CH, - C - CH - N 2 2 A
    O hydrolysiert, und ggf. mit einer Säure in das Salz überführt.
    7. Arzneimittel, enthaltend wenigstens ein Aminoketon oder dessen pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz nach Anspruch 1 bis 5, vorzugsweise in einem üblichen pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial oder Verdünnungsmittel, zweckmäßig in einer Menge zwischen 0,1 und 95 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Arzneimittels.
    8. Verwendung von Aminoketonen oder pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen nach Anspruch 1 bis 5bei der Behandlung depressiver Störungen oder Erkrankungen.
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