DE2638849C2

DE2638849C2 - 2-Aminopropionsäure-2-trifluormethylphenyl-1,1-dimethyläthylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2638849C2
Application number: DE2638849A
Authority: DE
Inventors: Ulf Henrik Anders Lindberg; Svante Bertil Södertälje Ross; Seth Olov Jarna Thorberg; Sven Ove Södertälje Ögren
Original assignee: Astra AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1975-09-04
Filing date: 1976-08-28
Publication date: 1984-08-23
Also published as: CA1069926A; IE43424B1; FI762501A7; CH602585A5; US4098901A; AU1731176A; NL7609794A; GB1521827A; FI61871B; DK146024C; SE412384B; JPS5253831A; AU503030B2; LU75713A1; DK394876A; SE7509814L; BE845805A; DK146024B; FR2322595A2; FR2322595B2

Description

^F'^C CH₃ CH₃

worin X ein Halogenatom oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe bedeutet, mit Ammoniak umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze überführt.

4. Arzneimittel enthaltend wenigstens einen 2-Aminopropionsäure-2-trifluormelhylphcnyM. 1-dimethyläthylester nach Anspruch 1 und 2, gegebenenfalls in einem pharmakologisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.

Die derzeit am meisten zur Kontrolle von Depressionen verwendete Verbindung ist Imipramin der Formel

CH₂CH₂CH₂N(CHa)₂

Diese Verbindung ist stimmungshebend und psychomotorisch aktivierend, doch besitzt sie verschiedene Nachteile. Sie ist anticholinergisch und verursacht anticholinergische Symptome, wie Trockenheit im Mund, Tremor, Tachykardie und Schweißausbrüche. In hohen Dosierungen kann sie ernsthafte Herzarrhythmien hervorrufen, und bereits in normalen Dosierungen kann sie bei Personen mit Herzfehlern toxische Wechselwirkungen hervorrufen. Außerdem ist ein anderer Nachteil bei der Behandlung mit Imipramin das späte Anlaufen der antidepressiven Wirkung, und diese Wirkung ist nach etwa drei Wochen Behandlung beobachtbar.

Es wurde gezeigt, daß Imipramin einen Effekt auf die Wirkung der Überlrägersubstanzen im Zentralncrvensystem hat. Spezieller hemmt Imipramin den Ansammlungsmcchanismus für Noradrenalin (NA) und 5-Hydroxytryptamin (5-HT). Der stimmungshebcnde Teil der antidepressiven Wirkung steht wohl hauptsächlich in Beziehung zu der Hemmung der 5-HT-Ansammlung.

Aufgabe der Erfindung ist es. Verbindungen mit einer Wirkung auf das Zentralnervensystem, besonders mit antidepressiver Aktivität und mit verminderter Häufigkeit von Nebenwirkungen sowie mit erhöhter Wirksambo keit gegenüber derzeit auf diesen Gebieten verwendeten Mitteln zu bekommen.

Diese Aufgabe wird erfindungsgeniäß mit neuen 2-Aminopropionsäurc-2-liifluoriTicthylphcnyl-l.1-<Jinicihyliithylcstern der allgemeinen Formel

CH₃ O

/T~\—CH₂- c —O —C-CH-NH₂ (D

^FjC CH, CH,

und pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen derselben gelöst Diese Verbindungen können verwendet werden, um selektiv die zentrale Neuronansammlung von 5-Hydroxytryptamin zu hemmen. Außerdem sind die Herztoxizitäten für diese neuen Verbindungen wesentlich schwächer als jene von Imipramin.

Die folgenden zwei Verbindungen sind bevorzugte Verbindungen nach der Erfindung: 2-Aminopropionsäure-2-(3-trifluormethyl-phenyl) -1,1-dimethyläthylester und 2-Aminoprop:onsäure-2-(4-trifIuormethylphenyl)-l,l-dimethyläthylester.

Die Verbindungen nach der Erfindung können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃ O

I Il

-CH₂-C-O-C-CH-X (ID

^F:>C CHj CH₃

mit Ammoniak hergestellt werden, wobei in der obigen Formel X ein Halogenatom (wie Chlor oder Brom) oder die p-Toluolsulfonyloxygruppe bedeutet

Die Zwischenprodukte der Formel Il sind neue Verbindungen. Diese können durch Umsetzung eines Alkohols der allgemeinen Formel

CH₂-C(CHj)₂-OH

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y-CO-CH(CHj)X hergestellt werden, wobei in dieser Formel X wie oben definiert is» und Y Brom oder Chlor bedeutet.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Ammoniak erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, das in der Lage ist, die Reaktionspartner zu lösen. Vorzugsweise wird die Umsetzung unter Atmosphärendruck oder Überatmosphärendruck bei einer T emperatur zwischen — 10° C und 100° C, vorzugsweise zwischen 0 und 30⁰C durchgeführt.

Die neuen Verbindungen nach der Erfindung können therapeutisch als die racemischen Gemische der (+)- und (—)-Formen verwendet werden, die man gewöhnlich bei der Synthese erhält Sie können auch nach an sich bekannten Methoden in die entsprechenden optisch aktiven Modifikationen aufgetrennt werden, die in der Therapie ebenfalls verwendet werden können. Wenn erwünscht, kann die optisch aktive Modifikation auch durch direkte Synthese hergestellt werden, wie beispielsweise über eine optisch aktive Verbindung der obigen Formel II.

In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der Erfindung normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den aktiven Bestandteil entweder als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches, nichtgiftiges Säureadditionssalz, wie als Hydrochlorid, Hydrobromid, Lactat, Acetat, Phosphat, Sulfat, Sulfamat, Zitrat, Tartrat oder Oxalai, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthalten. Wenn demnach hier von den neuen Verbindungen nach der Erfindung allgemein oder speziell die Rede ist, soll dies sowohl die freie Aminbase als auch deren Säureadditionssalze einschließen, es sei denn, daß der Kontext, in dem diese Bezeichnungen verwendet werden, wie in den speziellen Beispielen, eine solche breite Bedeutung nicht zuließe. Das Trägermaterial kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate, die zwischen 0,1 und 95 Gewichts-% der aktiven Substanz enthalten, stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Gewöhnlieh macht die aktive Substanz 0,5 bis 20 Gewichts-% bei Präparaten für Injektion und 2 bis 50 Gewichts-% bei Präparaten für orale Verabreichung aus.

Um pharmazeutische Präparate herzustellen, die eine Verbindung nach der Erfindung in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung enthalten, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten, einem Bindemittel, wie Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, und einem Schmiermittel, wie Magnesiumsteara'., Calciumstearat, Polyäthylenglycolwachsen und dergleichen vermischt und dann zu Tabletten gepreßt werden. Wenn überzogene Tabletten oder Dragees erforderlich sind, können die wie oben hergestellten Drageekerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die auch beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxid oder dergleichen, enthalten kann, überzogen werden. Statt dessen können die Tabletten, Kerne oder Drageekerne auch mit einem Lack überzogen werden, der in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst ist. Farbstoffe können diesen Überzügen zugesetzt werden, um leicht /wischen Tabletten unterschiedlicher aktiver Substanzen oder unterschiedlicher Mengen der aktiven Verbindungen zu unterscheiden.

Für die Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und ω beispielsweise Glycerin bestehen, oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln kann die aktive Subsianz mit einem pflanzlichen öl vermischt werden. Harte Gclatinckapseln können Granulate der aktiven Substanz in Kombination mit festen, pulverförmigen Trägermalcrialien, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannil, Stärken (wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine, enthalten.

Dosiurungscinhcitcn für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositoricn hergestellt werden, die h5 die aktive Substanz im Gemisch mit einer neutralen Fcttgrundlugc umfassen, oder als Gelatinerektalkapsel, die clic aktive Substanz im Gemisch mit pflanzlichem öl oder Paraffinöl umfassen, hergestellt werden.

Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen hergestellt

werden, wie beispielsweise in der Form von Lösungen, die etwa 0,2 bis 20 Gew.-% der hier beschriebenen aktiven Substanz enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglycol besteht Gegebenenf'ills können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksstoffe. Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.

Lösungen für parenterale Verabreicnung durch Injektion können als eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Substanz, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 04 bis 10 Gewichts-%, hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffcrmittel enthalten und bequemerweise in verschiedenen Dosierungscinheiten auf Ampullen abgezogen werden.

Geeignete Tagesdosen der Verbindungen nach der Erfindung bei therapeutischer Behandlung liegen bei 100 ίο bis 500 mg bei peroraler Verabreichung und bei 20 bis 100 mg bei parcnleraler Verabreichung.

Die besonders bevorzugte Verbindung nach der Erfindung ist der 2-Aminopropionsäure-2-(3-trifluormethylphenyl)-l,l-dimethyläthylester der Formel

- CH₃ O

is ^—v I Il

CH,— C — O—C — CH—NH₂ (GEA 820)

I I

/in pij

Vorzugsweise wird diese Verbindung in der Form ihres Hydrochloridsalzes hergestellt und verwendet

Beispiel
Herstellung von 2-Aminopropionsäure-2-(3-trifliiormethylphenyI)-l,l-dimethyläthylester

Eine Lösung von 3-Trifluormethylbenzylchlorid (25,0 g, 0,128MoI) in Äther (130 ml) wurde tropfenweise während 50 Minuten zu Magnesium (3,11 g, 0,128 McI) in einem trockenen Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Rückflußkühler ausgestattet war, zugesetzt Den spontanen Rückfluß ließ man sich eine weitere halbe Stunde fortsetzen. Die Lösung wurde gekühlt, und Aceton (7,45 g, 0,128 Mol) wurde tropfenweise (8 Minuten) zugesetzt Die Lösung wurde während drei Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch auf Eis (100 ml) und konzentrierte Salzsäure (11 ml) gegossen. Die Phasen wurden getrennt Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SC>4) und im Vakuum eingedampft Das zurückbleibende öl wurde fraktioniert und ergab 2-(3-Trifluormethylphenyl)-l,l-dimethyläthanol (Kp.iju. 102 ρ,63 bis 64°C, F. 55 bis 56°C, umkristallisiert aus Petroläther). Ausbeute: 73%,20,3 g.

Diese Verbindung (15,0 g, 0,069 Mol) wurde mit Dimethylanilin (9,32 g, 0,77 Mol) und Dichlormethan (50 ml) vermischt. Die Lösung wurde gekühlt, und 2-Brompropionylbromid (22,2 g, 0,103 Mol) wurde tropfenweise während einer Stunde zugesetzt. Das Rühren bei Raumtemperatur wurde über Nacht fortgesetzt. Wasser (200 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und die Phasen wurden getrennt. Nach dem Waschen mit einer 2 N Natriumhydrogencarbonatlösung wurde die organische Phase im Vakuum eingedampft Das zurück-

bleibende öl wurde mit Äther (200 ml) verdünnt dreimal mit 0,1 N Schwefelsäure und Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wurde getrocknet (NajSO«) und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende öl ergab 2-Brompropionsäure-2-(3-trifluormethy!phenyl)-U-dimethyläthylester (21,0 g, 87%).

Dieser Ester (21,0 g, 0,059 Mol) wurde in Äthanol (600 ml) aufgelöst und auf 0⁰C gekühlt. Die Lösung wurde mit Ammoniak (4 Stunden) gesättigt. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur 52 Stunden fortgesetzt, wobei weitere zwei Male mit Ammoniak gesättigt wurde. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Das zurückbleibende öl wurde in 0,2 N Salzsäure aufgelöst und mit Äther gewaschen. Die saure Phase wurde durch Zugabe vo.i 2 N Natriumhydroxid bis pH 9,0 alkalisch gemacht. Die alkalische Phase wurde zweimal mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO.») und im Vakuum eingedampft Aus dem basischen öligen Rückstand wurde das Hydrochlorid gewonnen. Umkristallisation aus Aceton ergab 2-Aminopropionsäure-2-(3-trifluormethylphenyl)-l,1-dimcthyläthylestcrhydrochlorid (F. 140 bis 141°C, Ausbeute 12,70 g entsprechend 66%).

Pharmakologische Versuche

Hemmung der Ansammlung von mit Kohlenstoff-14 markiertem 5-HT und von mit Tritium

behandeltem Noradrenalin in vitro und in vivo

Die Methode ist von Ross, Renyi und ögren in European Journal for Pharmacology 17 (1972), Seiten 107 bis 112 beschrieben.

Trizyklische antidepressive Mittel vom Imipramintyp senken bei Verabreichung in vitro oder in vivo an Mäusen die Ansammlung von ^l4C-5-HTund ³H-NA in vitro. Bei den Experimenten in vitro wurden unterschiedliche Konzentrationen der Testverbindung dem Inkubatioi.smedium zugesetzt. Bei den Experimenten in vivo wurden unterschiedliche Dosen der Testsubstanz intraperitoneal eine halbe Stunde, bevor die Tiere getötet wurden, verabreicht. Die Inkubation war die gleiche bei beiden Typen von Experimenten, d. h. das Mittelhirn wurde herausgenommen, in Scheiben geschnitten und in einem Gemisch inkubiert, das je 100 mg der Gehirnscheiben aus 0.^ n-Moi ^MC-5-HT, 0.2 η-Mol ³H-NA und 11 μΜοΙ Glucose in 2 ml Krebs-Henseleit-Puffer von pH 7,4 bestand Die Inkubationszeit lag bei 5 Minuten. Die in den Gehirnscheiben aufgenommenen radioaktiven Amine wurden itufgelöst, und die Mengen wurden nach der Doppclmarkierungstechnik durch Flüssigkcilss/in-

filiation bestimmt. Die Konzentration oder Dosis, die 50% Abnahme der aktiven Ansammlung ergab (ED50), wurde graphisch aus den Kurven bestimmt, in denen die Dosis gegen das Ansprechen aufgetragen wurde. Die aktive Ansammlung ist als der Teil der radioaktiven Aufnahme definiert, der durch eine hohe Konzentration an Cocain gehemmt wird. Alle Dosen wurden wenigstens vier Tieren verabreicht.

Das Ergebnis der oben beschriebenen Versuche ist in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. Die 5 Bezeichnung G EA 820 bedeutet die Verbindung 2-Aminopropionsäure-2-(3-trif!uormethylphenyl)-1,1 -dimethyläthylesterhydrochlorid.

Tabelle

— — 10

Verbindung Hemmung (50%) der Ansammlung

in vitro in vivo

5-HT¹) NA²) 5-HT¹) NA²)

^g/ml) ^g/ml) (mg/kg i.p.) (mg/kg i.p.) _|5

GEA 820 0,5 >10 30 >40

Imipramin 0,1 0,06 24 6

') 5-HT=5-Hydroxytryptamin, 1 χ 10~⁷ Μ

²) NA = 1-Noradrenalin,1 XlO-⁷M ⁱ⁰

i.p. — intraperitoneale Verabreichung

Die Verbindungen nach der Erfindung blockieren die Ansammlung von 5-Hydroxytryptamin in Gehirnscheiben in vitro und in vivo, doch hemmen sie die Ansammlung von Noradrenalin nicht.

Diese Ergebnisse zeigen, daß die neuen Verbindungen viel selektiver als Imipramin bei der Hemmung der 25 Ansammlung von 5-Hydrosytryptamin sind.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung pharmazeutischer Präparate nach der Erfindung. Für die Herstellung von Tabletten wurden folgende Rezepturen gewählt.

a) 2-Aminopropionsäure-2-(3-trifluormethylphenyl- 30

Aus den obigen Zusammensetzungen wurden 1000 Tabletten hergestellt, die jeweils 50 mg bzw. 100 mg aktiver Substanz enthielten. Gegebenenfalls können die erhaltenen Tabletten mit einem Film überzogen werden, wie beispielsweise mit Methylcellulose in einem organischen Lösungsmittel.

1,1 -dimethyläthylesterhydrochlorid	50 g
Lactose	85 g
Kartoffelstärke	40 g
Polyvinylpyrrolidon	5g
Cellulose	18g
Magnesiumsiearat	2g
b) 2-Aminopropionsäure-2-(3-trifluormethylphenyl)-
1,1 -dimethyläthylesterhydrochlorid	100g
Lactose	90 g
Kartoffelstärke	50 g
Polyvinylpyrrolidon	5g
Cellulose	23 g
M agnesi umstearat	2g

Claims

Patentansprüche:

1. 2-Aminopropionsäure-2-trifluormethylphenyl-1,1 -dimethyläthylester der allgemeinen Forme! CH₃ O

^^V_CHj—C-O-C-CH-NH₂ (D

^FjC CH₃ CH₃

und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssal/.e.

2. 2-Aminopropionsäure-2-{3-trinuormethylphenyl)-1,1 -dimethyläthylester der Formel

CH₃ O
^~~S—CH₂-C-O-C-CH-NH₂

F₃C ^{CH3 CHj}

und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.

3. Verfahren zur Herstellung der 2-Aminopropionsäure-2-trifluormethylphenyl-1,1 -dimethyläthylester nach Anspruch 1 und 2 und von deren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel