DE2655883A1 - Quarternaere ammoniumverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Quarternaere ammoniumverbindungen und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft heterocyclische Verbindungen mit brauchbaren biologischen Eigenschaften, die Herstellung der Verbindungen und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Die heterocyclischen Verbindungen sind eine Reihe von Iso-
chinolinderivaten mit pharmakologischen Eigenschaften, die sie als neuromuskuläre Blockierungsmittel (oder wie sie häufig bezeichnet werden als Muskelrelaxantien) geeignet machen. Solche Mittel bilden Paralysen der Skelettmuskeln, wobei sie den durch Acetylcholin bewirkten neuro-humoralen Übertragungsprozess beeinträchtigen und einige derartige Verbindungen werden im breiten Bereich bei größeren chirurgischen Eingriffen verwendet.
Eine Klasse der Muskelrelaxantien wirkt dadurch, dass durch sie das Depolarisieren der motorischen Endplatte inhibiert oder reduziert wird, während andere ein längeres Depolarisieren bewirken.
Depolarisierungsmittel haben verschiedene Nachteile. Sie werden nicht antagonisiert durch Anticholinsterase Pharmaka und diese können tatsächlich den Depolarisierungsprozess intensivieren. Sie können weiterhin postoperativ Muskelschmerzen und Krämpfe verursachen, wahrscheinlich als Folge der anfänglichen Muskelkontraktionen oder Faszikelbildungen.
Zu einer weiteren Gruppe von Blockierungsmitteln, die die Depolarisierung inhibieren, gehören d-Tubocurarin, Gallamin und Pancuronium. Diese Art der neuromuskulären Blockierungsmittel wurde bisher ebenso als solche des konkurrierenden Typs bezeichnet, weil angenommen wird, dass sie mit Acetylcholin bei der Muskelendplatte konkurrieren und ihre Depolarisierung verhindern. Der Gesamteffekt der konkurrierenden Wirkung besteht darin, dass der Muskel in entspanntem Zustand verbleibt und dass eine Schlaffparalyse eintritt. d-Tubocurarin, Pancuronium und
Gallamin lassen eine ziemlich lang andauernde Paralyse eintreten und die Geschwindigkeit der Rückbildung ist unveränderlich langsam. Die Anticholinsterasemittel Neostigmin, Edrophonium und Physostigmin können zur Antagonisierung der Paralyse von d-Tubocurarin, Pancuronium und Gallamin verwendet werden und werden weitgehend in der anästhetischen Praxis angewendet.
Ein schwerer Nachteil der konkurrierenden Blockierungsmittel ist ihre Wirkung auf die autonomen Mechanismen. Tubocurarin blockiert die autonomen Ganglien unter Bewirkung von Bradykardie und Hypotension, während Gallamin und Pancuronium Vagusblockade verursachen und Tachykardie und Hypertension bewirken.
Es wäre demgemäß vorteilhaft, wenn man eine Reihe von kräftigen neuromuskulären Blockierungsmitteln zur Verfügung hätte, die einige der Vorteile der bekannten Mittel jedes Typs ohne die bekannten Nachteile aufweisen würden und dass es im besonderen möglich wäre, die neuromuskuläre Paralysierungsaktivität und die Wirkungen auf die autonomen Mechanismen zu trennen.
Es ist bekannt, dass eine Anzahl von Isochinolinderivaten neuromuskuläre Blockierungsaktivität aufweisen und zu derartigen Substanzen gehört eine Reihe von Diestern, die strukturverwandt sind mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Diese bisherigen Verbindungen zeigen "beträchtliche Unterschiede hinsichtlich ihrer pharmakologischen Wirksamkeit". ("considerable variation in (the) pharmacological activity"). (J.M.Z. Gladych and E.P. Taylor, J. Chem. Soc. (1962), 1481-1487).
Einer dieser Diester, als Y-Oxalolaudonium der nachfolgenden Formel A bezeichnet, scheint einer weiteren Untersuchung Wert zu sein, "appeared to be worthy of further examination" (R.T. Brittain u.a., Brit. J. Pharmacol. (1961), 17, 116-123), obgleich nur eine relativ geringe Wirksamkeit bei Tieren festzustellen ist, "it was of relatively low potency in animals", und es sich danach ergab, dass er zu schwach ist bei Versuchspersonen, um irgendwelchen Wert in der Anästhesie zu haben, "to be too weak in human volunteers to be of any value in anaesthesia" (Gladych, Seite 1483).
Die vorliegende Erfindung schafft Isochinoliniumverbindungen der nachfolgenden allgemeinen Formel (I), die neuromuskuläre Paralysen durch einen nicht depolarisierenden Mechanismus während einer relativ kurzen Dauer mit einer minimalen Wirkung auf die cardiovaskulären und autonomen Mechanismen verursachen.
R[hoch]2 und R[hoch]3 gleich oder verschieden sind und jeder Rest eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Prop-2-enyl- oder Prop-2-inylgruppe ist,
die Reste R[hoch]4 und R[hoch]5 gleich oder verschieden sind und jeder Rest eine Benzyl- oder Phenethylgruppe, worin der Phenylring gegebenenfalls substituiert ist durch ein oder mehrere Halogenatome, Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und/oder Methylendioxygruppe ist,
A und B gleich oder verschieden sind und jeder Rest ein Alkylenrest ist, der 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthält,
L eine Alkylenkette mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -L[hoch]1 .O.L[hoch]2 - ist, worin jede Gruppe L[hoch]1 und L[hoch]2 eine Alkylengruppe mit wenigstens zwei Kohlenstoffatomen ist und die Gruppen L[hoch]1 und L[hoch]2 zusammen bis zu 11 Kohlenstoffatome aufweisen und
X[hoch]- ein Anion ist.
Vorzugsweise enthalten die Reste A plus B eine Gesamtzahl von
wenigstens 4 Kohlenstoffatomen.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) sind solche der allgemeinen Formel (II)
worin
y eine ganze Zahl von 1, 2 oder 3 ist, wobei die Methoxygruppen vorzugsweise wenigstens eine der 3-, 4- und 5-Stellungen einnehmen,
n eine ganze Zahl von 2 bis 8, vorzugsweise 4 bis 7 ist und
X[hoch]- ein pharmazeutisch verträgliches Anion, beispielsweise ein Halogenid wie ein Jodid, Bromid, Chlorid, Sulfat oder ein Anion einer organischen Säure wie Methansulfonat, Benzolsulfonat, Nitrobenzolsulfonat oder Naphthalinsulfonat ist. Nicht pharmazeutisch verträgliche Salze der allgemeinen Formel (I) fallen ebenso in den Bereich der vorliegenden Erfindung als Zwischenprodukte zur Umwandlung in pharmazeutisch verträgliche Salze.
Zu wertvollen Verbindungen der allgemeinen Formel (II) gehören die nachfolgend angegebenen Verbindungen:
N.N´-Dimethyl-N.N´-4.12-dioxa-3.11-dioxopentadecylen-1.15-bis-tetrahydropapaveriniumsalze,
(in II: n = 7; (OMe)[tief]y = 3.4-Dimethoxy);
N.N´-Dimethyl-N.N´-4.9-dioxa-3.10-dioxododecylen-1.12-bis-tetrahydropapaveriniumsalze,
(in II: n = 4; (OMe)[tief]y = 3.4-Dimethoxy);
und besonders bevorzugte Verbindungen sind:
N.N´-Dimethyl-N.N´-4.10-dioxa-3.11-dioxotridecylen-1.13-bis-tetrahydropapaveriniumsalze,
(in II: n = 5; (OMe)[tief]y = 3.4-Dimethoxy) und
N.N´-Dimethyl-N.N´-4.11-dioxa-3.12-dioxotetradecylen-1.14-bis-tetrahydropapaveriniumsalze,
(in II: n = 6; (OMe)[tief]y = 3.4-Dimethoxy).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach irgendeinem bekannten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen analoger Struktur hergestellt warden, jedoch vorzugsweise durch Quarternisieren der entsprechenden tertiären Base der allgemeinen Formel (III):
oder eines monoquarternären Derivats derselben, worin eines der Stickstoffatome je nach dem durch den Rest R[hoch]2 oder R[hoch]3
quarternisiert ist. In der allgemeinen Formel (III) haben Z[hoch]1, Z[hoch]2, R[hoch]4, R[hoch]5, A, B und L die in der Formel (I) definierten Bedeutungen. Das Quarternisierungsmittel kann bezeichnet werden als reaktionsfähiges Esterderviat eines Alkohols R[hoch]6 OH, worin R[hoch]6 je nach Eignung den Wert von R[hoch]2 oder R[hoch]3 hat. Wenn die Base quarternisiert werden soll, sind natürlich wenigstens zwei Molaräquivalente Quarternisierungsester erforderlich, wobei jedoch vorzugsweise im großen Überschuss gearbeitet wird. Wenn ein monoquarternäres Derivat der Base der allgemeinen Formel (III) quarternisiert werden soll, sollte wenigstens eine äquimolare Menge Ester verwendet werden.
Die Reaktion kann ohne ein Lösungsmittel durchgeführt werden, wird aber vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, wie einem Alkanol (zum Beispiel Methanol), einem aromatischen Kohlenwasserstoff (zum Beispiel Toluol), einem chloriertem Kohlenwasserstoff (zum Beispiel Chloroform), einem aliphatischen Keton (zum Beispiel Aceton oder Methyläthylketon), Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Dimethylformamid. Temperatur bis zum Rückfluß können verwendet werden und es wird freigestellt, gegebenenfalls die Reaktion unter Druck und gegebenenfalls ohne Licht durchzuführen.
Zu geeigneten reaktionsfähigen Esterderivaten gehören Halogenid- (zum Beispiel Bromid oder Jodid), p-Toluolsulfonat-, Methansulfonat-, Benzolsulfonat-, Nitrobenzolsulfonat- oder Naphthalinsulfonat-Ester. Wenn das reaktionsfähige Esterderivat die Formel R[hoch]6 Y aufweist, wird als Y vorzugsweise eine Gruppe ausgewählt, die das Anion X[hoch]- in der Verbindung der allge-
meinen Formel (I) stellen kann; wird aber eine unterschiedliche Gruppe als Y verwendet, dann kann diese zu X[hoch]- geändert werden durch einfache Methathesenverfahren, wie durch doppelte Umsetzung, über eine Ionenaustauscherkolonne oder durch äquivalente Verfahren, wie sie dem Fachmann bekannt sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können weiterhin dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
worin die Reste Z[hoch]1, R[hoch]2 und R[hoch]4 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) haben, umsetzt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
G.CO.O.L.O.CO.G[hoch]1 (V),
worin L die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) hat, G und G[hoch]1 gleich oder verschieden sind und jede Gruppe geeignet ist zur Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) und eine Gruppe -C(J[hoch]1) = CH.J[hoch]2 und/oder ein reaktionsfähiges Esterderivat einer Gruppe -J.OH ist, worin J eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, jeder der Reste J[hoch]1 und J[hoch]2 ein Wasserstoffatom und der andere Rest J[hoch]1 und J[hoch]2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und G[hoch]1 ebenso eine Gruppe der Formel
Zur Herstellung symmetrischer Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden zweckmäßigerweise zwei Moleküle einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einem Molekül der allgemeinen Formel (V), worin G die gleiche Bedeutung wie G[hoch]1 hat, umgesetzt.
Zu geeigneten reaktionsfähigen Esterderivaten der Gruppe -J.OH gehören die Halogenid- (zum Beispiel Chlorid- oder Bromid-), Methansulfonat-, p-Toluolsulfonat-, Benzolsulfonat- und Sulfatester.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können weiter dadurch hergestellt werden, dass man die Bildung der Esterbindung in der Zentralkette in der Endstufe der Herstellung vornimmt. Beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
worin die Reste Z[hoch]1, R[hoch]2 und R[hoch]4 die gleiche Bedeutung wie in der
allgemeinen Formel (I) haben, L und J die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (V) haben, Q und Q[hoch]1 funktionelle Gruppen oder Atome sind, die zusammen unter Bildung einer Esterbindung reagieren und Q[hoch]2 eine funktionelle Gruppe oder ein funktionelles Atom ist, das mit Q unter Bildung einer Esterbindung reagieren kann oder eine Gruppe
ist, worin die Reste B, R[hoch]3, R[hoch]5 und Z[hoch]2 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) haben.
Zu geeigneten Gruppen für Q gehören Carboxyl-, die entsprechenden Säurehalogenid- oder Säureanhydrid- und Carboxylatsalz-Gruppen, wie beispielsweise solche mit Alkalimetallkationen oder mit einem Ammonium- oder Silberkation, wobei beispielsweise Q[hoch]1 und Q[hoch]2 Hydroxyl- oder Halogengruppen sein können. Sofern geeignet, kann die Reaktion zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Säurekatalysators, oder eines Kondensierungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt werden.
Es kann aber auch eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI), worin Q eine Estergruppe, beispielsweise Methoxycarbonylgruppe ist, der Umesterung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel (VII), worin Q[hoch]1 eine Hydroxylgruppe ist, in Gegenwart eines Säurekatalysators unterworfen werden.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III) können zweckmäßigerweise in der Weise hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) umsetzt
G.CO.O.L.O.CO.G[hoch]2 (IX),
worin die Reste Z[hoch]1, R[hoch]4 und L die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) haben, G und G[hoch]2 gleich oder verschieden sind und eine Gruppe -C(J[hoch]1) = CHJ[hoch]2 und/oder ein reaktionsfähiger Ester und/oder ein Derivat der Gruppe -J.OH ist, worin J, J[hoch]1 und J[hoch]2 die vorher definierten Bedeutungen haben, und G[hoch]2 ebenso aus einer Gruppe
ausgewählt sein kann, worin B, R[hoch]5 und Z[hoch]2 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) haben.
Die jeweiligen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III), worin wenigstens einer der Reste A und B eine -(CH[tief]2 )[tief]2 -Gruppe ist, die gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituiert ist, werden leicht mittels einer Michael-Reaktion zwischen einem Acrylatester der allgemeinen Formel (IX) und einer Ver-
bindung der allgemeinen Formel (VIII), zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur von beispielsweise bis zu 100°C und gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten flüssigen Mediums, wie eines aromatischen Kohlenwasserstoffs (zum Beispiel Benzol) bei Rückflußtemperatur hergestellt.
Ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (V), (VII) oder (IX), worin die Reste G[hoch]1, Q[hoch]2 oder G[hoch]2 eine Isochinoliniumgruppe enthalten, kann dadurch hergestellt werden, dass man eine geeignete Verbindung der allgemeinen Formel (IV), (VI) oder (VIII) mit einem Überschuss einer unterschiedlichen Verbindung der allgemeinen Formel (V), (VII) oder (IX), worin die Reste G[hoch]1, Q[hoch]2 oder G[hoch]2 keine Isochinoliniumgruppe enthalten, umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben 4 asymmetrische Zentren, eines bei jedem der Stickstoffatome und das andere in 1-Stellung in jedem der Tetrahydroisochinoliniumringe.
Die Stereoisomerie der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann teilweise unter Verwendung eines Ausgangsmaterials der allgemeinen Formel (VIII) einer definierten stereochemischen Konfiguration gesteuert werden und man erhält auf diese Weise eine DD-, LL- oder meso-Base der allgemeinen Formel (III). Durch das Quarternisierungsverfahren werden jedoch 2 weitere asymmetrische Zentren eingeführt und dies führt gewöhnlich dazu, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Gemisch von Stereoisomeren erhält. Alle Stereoisomeren der allgemeinen Formel (I) fallen jedoch in den Bereich der vorliegen-
den Erfindung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in einer pharmazeutischen Formulierung für intravenöse Verabfolgung dargeboten werden. Die Formulierung kann eine wässrige Lösung sein, die bakteriostatische Mittel, Antioxidationsmittelpuffer oder andere pharmazeutisch verträgliche Additive enthalten können. Die Verbindungen können ebenso durch andere parenterale Anwendungen verabfolgt werden, wie als Lösung, Emulsion oder Suspension in einer pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeit oder einem Gemisch von Flüssigkeiten, die bakteriostatische Mittel, Antioxidationsmittel, Puffer, Eindickmittel, Suspendierungsmittel oder andere pharmazeutisch verträgliche Additive enthalten können. Solche Formulierungen werden dargeboten in Form von Dosierungseinheiten wie Ampullen oder zum einmaligen Gebrauch bestimmte Injektionsvorrichtungen oder in Mehrdosenformen wie einer Flasche, aus der die geeignete Dosis abgezogen werden kann. Alle diese Formulierungen sollten steril gehalten werden. Wahlweise können die Verbindungen als trockenes Pulver mit oder ohne andere Exzipienten dargeboten werden, um vor der Verwendung in einem flüssigen Medium gelöst oder suspendiert zu werden.
Eine einfache und bevorzugte Formulierung ist eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Wasser. Diese kann einfach dadurch hergestellt werden, dass man die Verbindung in einem vorausgehend sterilisierten pyrogenfreien Wasser unter aseptischen Bedingungen löst und die Lösung sterilisiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können verwendet werden, um neuromuskuläre Blockade bei Tieren sowie Menschen zu induzieren. Die zur Verwendung vorgesehene Dosis wird sich je nach der verwendeten Verbindung und ihrer Stereoisomerie, sowie nach der Geschwindigkeit des Beginns der Paralyse, die der behandelte Arzt zu induzieren wünscht, ändern. Geeignete Dosen zur intravenösen Injektion sind 0,1 bis 4,0 mg pro kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 2,0 mg/kg und zweckmäßigerweise 0,25 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht des Patienten. Es enthält demgemäß eine geeignete Dosierungseinheit der Verbindung der allgemeinen Formel (I) 20 bis 80 mg und vorzugsweise 40 bis 60 mg und eine geeignete injizierbare Lösung enthält 1 bis 100 mg, vorzugsweise 10 bis 50 mg und insbesondere 20 bis 30 mg Verbindung der allgemeinen Formel (I) pro ml.
Weitere Dosen können erforderlich sein, um die Paralyse während der Dauer des chirurgischen Verfahrens beizubehalten. Im Hinblick auf die bevorzugte Verabfolgungsweise sind die bevorzugten Salze der allgemeinen Formel (I) solche mit einer Löslichkeit von wenigstens 20 mg/ml Wasser bei Raumtemperatur.
Die pharmakologischen Eigenschaften von zwei der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) im Vergleich zu der bekannten Verbindung Gallamin sind durch die in der Tabelle A gezeigten Ergebnisse erläutert. Diese zeigen die durchschnittlichen intravenösen Dosen, die zur Bildung einer 50%- und 95%igen Paralyse (PD[tief]50 bzw. PD[tief]95) und einer 50%igen Vagusblockade (VD[tief]50) bei 4 oder 5 anästhesierten Katzen erforderlich ist. Daß die Verbin-
dungen der Erfindung Nr. 1c und Nr. 6c keine Vagusblockade bei paralysierenden Dosen induzieren, wird durch das Verhältnis VD[tief]50 /PD[tief]95 gekennzeichnet. Alle Dosen sind mg Verbindung pro kg Körpergewicht.
Tabelle A
Aus der vorausgehenden Beschreibung und den Beispielen ist zu entnehmen, dass hauptsächlich aber nicht ausschließlich die folgenden erfindungsgemäßen Gegenstände beansprucht werden:
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), (II) und (III) wie vorausgehend definiert und die Salze einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) einschließlich einem Dioxalatsalz,
(b) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei dem ein tertiäres Amin der allgemeinen Formel (III), das wenigstens sechs der gewünschten Gruppen enthält, in die gewünschte diquarternäre Ammoniumverbindung mit einem quarternisierenden Derivat der verbleibenden Gruppen umgesetzt und, wenn gewünscht, das erhaltene Salz in das Salz eines anderen Anions umgewandelt wird,
(c) eine pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) als Wirkstoff zusammen mit einem phar-
mazeutisch verträglichen Träger enthält,
(d) ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung, wie unter (c) definiert, wozu man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einem hierfür geeigneten pharmazeutisch verträglichen Träger mischt,
(e) ein Verfahren zum Bewirken einer neuromuskulären Paralyse bei Säugern einschließlich Menschen, wozu man dem Säuger eine wirksame neuromuskuläre paralysierende Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) verabfolgt,
(f) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin n = 4, 5, 6 oder 7 ist,
(g) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin Y = 2 ist und die Methoxygruppen die 3- und 4-Stellungen einnehmen,
(h) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin jeder der Reste Z[hoch]1 und Z[hoch]2 zwei Methoxysubstituenten an benachbarten Kohlenstoffatomen darstellt,
(i) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin jeder der Reste Z[hoch]1 und Z[hoch]2 zwei Methoxysubstituenten in den 6- und 7-Stellungen darstellen und
(j) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin jeder der Reste Z[hoch]1, R[hoch]2 und R[hoch]4 den gleichen Wert hat wie Z[hoch]2 bzw. R[hoch]3 und R[hoch]5.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel A
Injizierbares Präparat
1. Man löst die Verbindung 1d (2,5 g) in 100 ml Wasser zur Injektion B.P. und sterilisiert die erhaltene Lösung durch Filtrieren durch ein Membranfilter mit einer Porengröße von 0,22 µm. Man füllt die sterilisierte Lösung in 2 ml Ampullen, die aseptisch geschlossen werden. Jede Ampulle enthält eine Dosis von 50 mg Salz.
2. Man stellt eine Lösung der Verbindung 1d, wie vorausgehend beschrieben, her, sterilisiert durch Filtrieren, füllt in Ampullen (2 ml pro Ampulle), führt eine Gefriertrocknung durch und verschließt die Ampullen aseptisch.
Unmittelbar vor Verwenden öffnet man die Ampullen und löst die Verbindung erneut in 2 ml zur Injektion bestimtes Wasser B.P. unter Bildung einer injizierbaren Lösung, die eine Dosis von 50 mg Salz enthält.
Beispiel B
Injektionslösung
Verbindung 1d 2,5 g
Chlorcresol 10 mg
NaH[tief]2 PO[tief]4 20 mg
Wasser zur Injektion B.P. auf 100 ml
Man stellt eine Lösung her, die die oben angegebenen Bestandteile enthält und bringt sie dann auf pH 4 unter Verwendung von verdünnter Phosphorsäure, sterilisiert durch Filtrieren und füllt in sterilisierte Behälter, die aseptisch mit einem Gummistopfen verschlossen werden.
Die gewünschten Dosen können durch den Stopfen nach Wunsch abgezogen werden.
Beispiel 1
Man gibt Acryloylchlorid (0,2 Mol) in trockenem Benzol (60 ml) während 0,5 Stunden unter mechanischem Rühren zu Pentan-1.5-diol (0,1 Mol), Triäthylamin (0,2 Mol) und Pyrogallol (0,1 g) in trockenem Benzol (100 ml). Man gibt weiteres trockenes Ben-
zol (ca. 100 ml), danach Triäthylamin (10 ml) zu und rührt das Gemisch bei 50°C 0,5 Stunden. Man filtriert das Triäthylamin.Hydrochlorid ab und entfernt das Lösungsmittel unter Vakuum, wodurch ein gelbes Öl zurückbleibt, das man in Gegenwart von einer Spur p-Methoxyphenol unter Ausschluß von Licht destilliert unter Bildung von 1.5-Pentamethylendiacrylat (12,9 g, 61%, Siedepunkt 90 bis 95°C/0,01 Torr).
Man rührt eine Lösung von Tetrahydropapaverin (4,43 g) und 1.5-Pentamethylendiacrylat (1,30 g) in trockenem Benzol (15 ml) 48 Stunden am Rückfluß unter Ausschluss von Licht. Man entfernt das Lösungsmittel unter Vakuum und löst das als Rückstand erhaltene blaßrote Öl in Chloroform (10 ml). Man gibt Äther (ca. 400 ml), danach gesättigte ätherische Oxalsäurelösung (ca. 500 ml) zu und erhält eine flockige weiße Ausfällung, die man abfiltriert, mit Äther wäscht und trocknet. Durch (zweimaliges) Auskristallisieren aus Äthanol erhält man N.N´-4.10-Dioxa-3.11-dioxotridecylen-1.13-bis-tetrahydropapaverindioxalat als weißes Pulver (3,5 g, 51%, Schmelzpunkt 117 bis 121°C).
Die freie Base, N.N´-4.10-dioxa-3.11-dioxotridecylen-1.13-bis-tetrahydropapaverin (Verbindung 1a), erhält man durch basisch machen einer wässrigen Lösung des Dioxalats mit Natriumbicarbonatlösung unter nachfolgender Extraktion mit Toluol und durch Verdampfen des Lösungsmittels, wodurch man ein farbloses viskoses Öl erhält.
Die sorgfältig getrocknete Base (0,5 g) in spektrokopisch reinem Acetonitril (8 ml) behandelt man mit Methyljodid (8 ml)
22 Stunden bei Raumtemperatur. Das filtrierte Reaktionsgemisch gibt man tropfenweise unter Rühren zu methylenisch filtriertem trockenem Äther (ca. 450 ml). Die flockenförmige weiße Ausfällung filtriert man ab, wäscht sie mit trockenem Äther und trocknet unter Vakuum über Phosphorpentoxid (P[tief]2 O[tief]5) bei 50°C und erhält N.N´-4.10-Dioxa-3.11-dioxotridecylen-1.13-bis-tetrahydropapaverinium.Dijodid (Verbindung 1b: Schmp. 143-148°C mit Erweichen bei 138°C).
Bei Verwendung des gleichen Verfahrens wie vorausgehend, wobei man aber das Methyljodid durch Methylmethansulfonat, Methylbenzolsulfonat, Methyltoluolsulfonat, Methylnaphthalin-1-sulfonat und Methylnaphthalin-2-sulfonat ersetzt und verwendet man eine Reaktionszeit von 48 Stunden anstelle von 22 Stunden, so können die folgenden Salze hergestellt werden:
(1c) N.N´-Dimethyl-N.N´-4.10-dioxa-3.11-dioxotridecylen-1.13-bis-tetrahydropapaverinium.dimethansulfonat als weißes Pulver, Schmp. 104-112°C;
(1d) N.N´-Dimethyl-N.N´-4.10-dioxa-3.11-dioxotridecylen-1.13-bis-tetrahydropapaverinium.dibenzolsulfonat als weißliches Pulver, Schmp. 85-90°C, Erweichung von 60°C;
(1e) N.N´-Dimethyl-N.N´-4.10-dioxa-3.11-dioxotridecylen-1.13-bis-tetrahydropapaverinium.ditoluolsulfonat als weißes Pulver, Schmp. 70-90°C;
(1f) N.N´-Dimethyl-N.N´-4.10-dioxa-3.11-dioxotridecylen-1.13-bis-tetrahydropapaverinium.dinaph-1-thalensulfonat als blaßgelbes Pulver, Schmp. 65-85°C und
(1g) N.N´-Dimethyl-N.N´-4.10-dioxa-3.11-dioxotridecylen-1.13-bis-tetrahydropapaverinium.dinaph-2-thalensulfonat als weißes Pulver, Schmp. 60-80°C.
Beispiele 2 bis 10
Mittels analoger Verfahren, wie im Beispiel 1 beschrieben, stellt man über die entsprechenden Oxalatsalze die folgenden tertiären Basen (2a bis 15a) her:
(2a) N.N´-4.10-Dioxa-3.11-dioxotridecylen-1.13-bis-D-(-)-tetrahydropapaverin, als farbloses viskoses Öl, [kleines Alpha][hoch]23.5 [tief]D - 53.62° (c 1,408 in Chloroform);
(3a) N.N´-4.10-Dioxa-3.11-dioxotridecylen-1.13-bis-L-(+)-tetrahydropapaverin, als farbloses viskoses Öl, [kleines Alpha][hoch]23 [tief]D + 62,65° (c 0,961 in Chloroform);
(4a) N.N´-7-Methyl-4.10-dioxa-3.11-dioxotridecylen-1.13-bis-tetrahydropapaverin;
(5a) N.N´-4.10-Dioxa-3.11-dioxotridecylen-1.13-bis-1´.2´.3´.4´-tetrahydro-6´.7´-dimethoxy-1-[2´´-(3´´.4´´-dimethoxyphenyl)-äthyl]-isochinolin, als farbloses viskoses Öl;
(6a) N.N´-4.11-Dioxa-3.12-dioxotetradecylen-1.14-bis-tetrahydropapaverin;
(7a) N.N´-4.9-Dioxa-3.10-dioxododecylen-1.12-bis-(+/-)-tetrahydropapaverin, als farblosen Feststoff, Schmp. 44-46°C;
(8a) N.N´-4.9-Dioxa-3.10-dioxododecylen-1.12-bis-D-(-)-tetrahydropapaverin, als farblosen Feststoff, Schmp. 47-49°C, [kleines Alpha][hoch]20 [tief]D - 70,6° (c 0,395 in Chloroform);
(9a) N.N´-4.9-Dioxa-3.10-dioxododecylen-1.12-bis-L-(+)-tetrahydropapaverin, als farblosen Feststoff, Schmp. 48-50°C [kleines Alpha][hoch]20 [tief]D + 71,2 (c 1,215 in Chloroform);
(10a) N.N´-4.8-Dioxa-3.9-dioxoundecylen-1.11-bis-tetrahydropapaverin, als farblosen Feststoff, Schmp. 46-48°C;
(11a) N.N´-4.7-Dioxa-3.8-dioxodecylen-1.10-bis-[1´.2´.3´.4´-tetrahydro-6´.7´-dimethoxy-1-(3´´.4´´.5´´-trimethoxybenzyl)-isochinolin], als farblosen Feststoff, Schmp. 46-47°C;
(12a) N.N´-4.7-Dioxa-3.8-dioxodecylen-1.10-bis-[1´.2´.3´.4´-tetrahydro-6´.7´-dimethoxy-1-(2´´-brom-4´´.5´´-dimethoxybenzyl)-isochinolin], als farblosen Feststoff, Schmp. 65-67°C;
(13a) N.N´-4.7-Dioxa-3.8-dioxodecylen-1.10-bis-[1´.2´.3´.4´-tetrahydro-6´.7´-dimethoxy-1-(3´´.4´´-methylendioxybenzyl)-isochinolin], als farblosen Feststoff, Schmp. 44-46°C;
(14a) N.N´-4.7-Dioxa-3.8-dioxodecylen-1.10-bis-[1´.2´.3´.4´-tetrahydro-6´.7´-dimethoxy-1-(3´´.4´´-dichlorbenzyl)-isochinolin], als farblosen Feststoff, Schmp. 45-48°C und
(15a) N.N´-4.7-Dioxa-3.8-dioxodecylen-1.10-bis-[1´.2´.3´.4´-tetrahydro-6´.7´-dimethoxy-1-(2´´.5´´-dimethoxybenzyl)-isochinolin], als farblosen Feststoff, Schmp. 44-46°C
aus denen die entsprechenden Salze der allgemeinen Formel (I), nämlich 2b bis 15b hergestellt werden können:
(2b) N.N´-Dimethyl-N.N´-4.10-dioxa-3.11-dioxotridecylen-1.13-bis-D-(-)-tetrahydropapaverinium.dimethansulfonat, Schmp. 110-114°C mit Erweichung bei 95-97°C, [kleines Alpha][hoch]24,5 [tief]D - 41,67° (c 1,323 in
Chloroform);
(3b) N.N´-Dimethyl-N.N´-4.10-dioxa-3.11-dioxotridecylen-1.13-bis-L-(+)-tetrahydropapaverinium.dimethansulfonat, Schmp. 110-114°C mit Erweichung bei 95-97°C, [kleines Alpha][hoch]24 [tief]D + 40,26 (c 1,016 in Chloroform);
(4b) N.N´-Dimethyl-N.N´-7-methyl-4.10-dioxa-3.11-dioxotridecylen-1.13-bis-tetrahydropapaverinium.dimethansulfonat, als weißes Pulver, Schmp. 100,5-109°C;
(5b) N.N´-Dimethyl-N.N´-4.10-dioxa-3.11-dioxotridecylen-1.13-bis-[1´.2´.3´.4´-tetrahydro-6´.7´-dimethoxy-1-[2-(3´´.4´´-dimethoxyphenyl)-äthyl]-isochinolinium].dimethansulfonat, Schmp. 98-105°C;
(6b) N.N´-Dimethyl-N.N´-4.11-dioxa-3.12-dioxotetradecylen-1.14-bis-tetrahydropapaverinium.dijodid, Schmp. 132-138°C;
(6c) N.N´-Dimethyl-N.N´-4.11-dioxa-3.12-dioxotetradecylen-1.14-bis-tetrahydropapaverinium.dimethansulfonat, ein weißes Pulver, Schmp. 109-118°C;
(7b) N.N´-Dimethyl-N.N´-4.9-dioxa-3.10-dioxododecylen-1.12-bis-(+/-)-tetrahydropapaverinium.dimethansulfonat, Schmp. 91-115°C;
(8b) N.N´-Dimethyl-N.N´-4.9-dioxa-3.10-dioxododecylen-1.12-bis-D-(-)-tetrahydropapaverinium.dimethansulfonat, Schmp. 105-115°C, [kleines Alpha][hoch]18 [tief]D - 51,18° (c 1,105 in Chloroform);
(9b) N.N´-Dimethyl-N.N´-4.9-dioxa-3.10-dioxododecylen-1.12-
bis-L-(+)-tetrahydropapaverinium.dimethansulfonat, Schmp. 102-113°C, [kleines Alpha][hoch]18 [tief]D + 50,28° (c 1,093 in Chloroform);
(10b) N.N´-Dimethyl-N.N´-4.8-dioxa-3.9-dioxoundecylen-1.11-bis-tetrahydropapaverinium.dimethansulfonat, ein weißer Feststoff, Schmp. 96-120°C;
(11b) N.N´-Dimethyl-N.N´-4.7-dioxa-3.8-dioxodecylen-1.10-bis-[1´.2´.3´.4´-tetrahydro-6´.7´-dimethoxy-1-(3´´.4´´.5´´-trimethoxybenzyl)-isochinolinium].dimethansulfonat, Schmp. 123-138°C;
(12b) N.N´-Dimethyl-N.N´-4.7-dioxa-3.8-dioxodecylen-1.10-bis-[1´.2´.3´.4´-tetrahydro-6´.7´-dimethoxy-1-(2-brom-4´´.5´´-dimethoxybenzyl)-isochinolinium].dimethansulfonat, Schmp. 128-140°C;
(13b) N.N´-Dimethyl-N.N´-4.7-dioxa-3.8-dioxodecylen-1.10-bis-[1´.2´.3´.4´-tetrahydro-6´.7´-dimethoxy-1-(3´´.4´´-methylendioxybenzyl)-isochinolinium].dimethansulfonat, Schmp. 121-132°C;
(14b) N.N´-Dimethyl-N.N´-4.7-dioxa-3.8-dioxodecylen-1.10-bis-[1´.2´.3´.4´-tetrahydro-6´.7´-dimethoxy-1-(3´´.4´´-dichlorbenzyl)-isochinolinium].dimethansulfonat, Schmp. 111-120°C und
(15b) N.N´-Dimethyl-N.N´-4.7-dioxa-3.8-dioxodecylen-1.10-bis-[1´.2´.3´.4´-tetrahydro-6´.7´-dimethoxy-1-(2´´.5´´-dimethoxybenzyl)-isochinolinium].dimethansulfonat, Schmp. 86-95°C.
Beispiel 16
N.N´-4.12-Dioxa-3.13-dioxopentadecylen-1.15-bis-tetrahydropapaverin (Verbindung 16a), ein viskoses Öl, stellt man nach dem Verfahren, wie im Beispiel 1 beschrieben, her.
Die sorgfältig getrocknete Verbindung (0,5 g) in Chloroform (10 ml) behandelt man mit Methyljodid (10 ml) 22 Stunden bei Raumtemperatur. Das filtrierte Reaktionsgemisch gibt man tropfenweise unter Rühren zu filtriertem trockenem Äther (ca. 450 ml). Die flockenförmige weiße Ausfällung filtriert man ab, wäscht mit trockenem Äther und trocknet unter Vakuum über P[tief]2 O[tief]5 bei 50°C unter Bildung von N.N´-Dimethyl-N.N´-4.12-dioxa-3.13-dioxopentadecylen-1.15-bis-tetrahydropapaverinium.dijodid, Schmp. 114-123°C (Verbindung 16b).
Beispiele 17 bis 23
Unter Verwendung des in Beispiel 16 beschriebenen Verfahrens stellt man die Verbindungen 17a bis 23a her:
(17a) N.N´-4.13-dioxa-3.14-dioxohexadecylen-1.16-bis-tetrahydropapaverin, ein viskoses Öl.
(18a) N.N´-4.7-Dioxa-3.8-dioxodecylen-1.10-bis-(+/-)-tetrahydropapaverin, ein farbloser Feststoff, Schmp. 47-49°C;
(19a) N.N´-4.7-Dioxa-3.8-dioxodecylen-1.10-bis-[1´.2´.3´.4´-tetrahydro-1´-(3´´.4´´-dimethoxybenzyl)-6´.7´-methylendioxyisochinolin], ein farbloser Feststoff, Schmp. 49-50°C;
(20a) N.N´-4.10-Dioxa-3.11-dioxotridecylen-1.13-bis-[1´.2´.3´.4´-tetrahydro-1´-(3´´.4´´-dimethoxybenzyl)-6´.7´-methylendioxyisochinolin], ein farbloses viskoses Öl;
(21a) N.N´-4.7-Dioxa-3.8-dioxodecylen-1.10-bis-[1´.2´.3´.4´-tetrahydro-6´.7´-dimethoxy-1´-benzylisochinolin], ein farbloses Öl;
(22a) N.N´-4.7-Dioxa-3.8-dioxodecylen-1.10-bis-[1´.2´.3´.4´-tetrahydro-6´.7´-dimethoxy-1´-(4´´-methoxybenzyl)-isochinolin], ein farbloses viskoses Öl;
(23a) N.N´-4.7.10-Trioxa-3.11-dioxotridecylen-1.13-bis-tetrahydropapaverin, ein farbloser Halbfeststoff;
und die entsprechenden Salze der allgemeinen Formel (I):
(17b) N.N´-Dimethyl-N.N´-4.13-dioxa-3.14-dioxohexadecylen-1.16-bis-tetrahydropapaverinium.dijodid, Schmp. 119-123°C;
(18b) N.N´-Dimethyl-N.N´-4.7-dioxa-3.8-dioxodecylen-1.10-bis-(+/-)-tetrahydropapaverinium.dijodid, Schmp. 120-130°C;
(18c) N.N´-Dimethyl-N.N´-4.7-dioxa-3.8-dioxodecylen-1.10-bis-(+/-)-tetrahydropapaverinium.dimethansulfonat, Schmp. 99-108°C (hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 1);
(19b) N.N´-Dimethyl-N.N´-4.7-dioxa-3.8-dioxodecylen-1.10-bis-[1´.2´.3´.4´-tetrahydro-1´-(3´´.4´´-dimethoxybenzyl)-6´.7´-methylendioxyisochinolinium].dijodid, Schmp. 144-148°C;
(20b) N.N´-Dimethyl-N.N´-4.10-dioxa-3.11-dioxotridecylen-1.13-bis-[1´.2´.3´.4´-tetrahydro-1´-(3´´.4´´-dimethoxybenzyl)-6´.7´-methylendioxyisochinolinium].dijodid, Schmp. 122-129°C;
(21b) N.N´-Dimethyl-N.N´-dioxa-3.8-dioxodecylen-1.10-bis-(1´.2´.3´.4´-tetrahydro-6´.7´-dimethoxy-1´-benzylisochinolinium)-dijodid, Schmp. 141-145°C;
(22b) N.N´-Dimethyl-N.N´-4.7-dioxa-3.8-dioxodecylen-1.10-bis-[1´.2´.3´.4´-tetrahydro-6´.7´-dimethoxy-1´-(4´´-methoxybenzyl)-
isochinolinium].dijodid, Schmp. 143-150°C und
(23b) N.N´-Dimethyl-N.N´-4.7.10-trioxa-3.11-dioxotridecylen-1.13-bis-tetrahydropapaverinium.dijodid, Schmp. 119-128°C.
Beispiel 24
Die Base (Verbindung 24a), N.N´-4.7-Dioxa-3.8-dioxodecylen-1.10-bis-D-(-)-tetrahydropapaverin, ein farbloser Feststoff, Schmp. 47-49°C, [kleines Alpha][hoch] 21,5 [tief]D - 58,2° (c 1,323 in Chloroform) und entsprechend N.N´-Dimethyl-N.N´-4.7-dioxa-3.8-dioxodecylen-1.10-bis-D-(-)-tetrahydropapaverinium.dimethansulfonat, Schmp. 105-113°C, [kleines Alpha][hoch]21,5 [tief]D - 55,9° (c 0,948 in Chloroform), bezeichnet Verbindung 24b, stellt man nach dem Verfahren von Beispiel 1 her.
Weitere Base (0,58 g) und wiederdestilliertes Methyljodid (5 ml) hält man in trockenem Benzol (10 ml) 6 Stunden am Rückfluß. Den ausgefällten Feststoff löst man in Methanol und die Lösung gibt man tropfenweise zu mechanisch gerührtem, filtriertem, trockenem Äther (500 ml). Der flockenförmige weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit trockenem Äther gewaschen und unter Vakuum über P[tief]2 O[tief]5 getrocknet, wodurch man N.N´-Dimethyl-N.N´-4.7-dioxa-3.8-dioxodecylen-1.10-bis-D-(-)-tetrahydropapaverinium.dijodid, Schmp. 122-125°C, [kleines Alpha][hoch]20 [tief]D - 48,9° (c 1,208 in Chloroform), als Verbindung 24c bezeichnet, her.
Beispiel 25
Unter Verwendung der Verfahren, wie im Beispiel 24 beschrieben, stellt man her:
(25a) N.N´-4.7-Dioxa-3.8-dioxodecylen-1.10-bis-L-(+)-tetrahydropapaverin, ein farbloser Feststoff, Schmp. 48-50°C, [kleines Alpha][hoch]21,5 [tief]D + 58,9° (c 1,021 in Chloroform);
(25b) N.N´-Dimethyl-N.N´-4.7-dioxa-3.8-dioxodecylen-1.10-bis-L-(+)-tetrahydropapaverinium.dimethansulfonat, Schmp. 105-114°C, [kleines Alpha][hoch]21,5 [tief]D + 56,4° (c 1,140 in Chloroform) und
(25c) N.N´-Dimethyl-N.N´-4.7-dioxa-3.8-dioxodecylen-1.10-bis-L-(+)-tetrahydropapaverinium.dijodid, Schmp. 122-126°C, [kleines Alpha][hoch]20 [tief]D + 48,1° (c 1,105 in Chloroform).
Beispiel 26
D-(+)-Tetrahydropapaverin (2,07 g) in trockenem Benzol gibt man tropfenweise zu 1,5-Pentamethylendiacrylat (7,66 g) in trockenem Benzol und hält das Gemisch 4 Stunden am Rückfluß. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und wäscht den öligen Rückstand dreimal mit Leichtpetroleum (Sdp. 40-60°C). Den öligen Rückstand löst man in Benzol und gibt Leichtpetroleum zu, um das Öl auszufällen. Die Wiederauflösung in Benzol und die Wiederausfällung mit Leichtpetroleum 2 x mehr liefert eine
braune ölige Masse von D-(-)-1-Tetrahydropapaverin-2´-yl-4.10-dioxa-3.11-dioxotridec-12-en, [kleines Alpha][hoch]25,5 [tief]D - 41,17° (c 1,388 in Chloroform). Dünnschichtchromatographie Polygram Sil G/UV[tief]254 in Äthanol-Äthylacetat (1:1), Einzelflecken R[tief]f 0,56
: 1740 cm[hoch]-1 (Ester C=O) und 1650 cm[hoch]-1 (> C=CH[tief]2).
D-(-)-1-Tetrahydropapaverin-2´-yl-4.10-dioxa-3.11-dioxotridec-12-en (1,38 g) und L-(-)-Tetrahydropapaverin (0,847 g) hält man in trockenem Benzol 48 Stunden unter konstantem Rühren am Rückfluß. Man verdampft das Lösungsmittel, löst den Rückstand in Chloroform und behandelt die Lösung mit einer gesättigten Lösung von Oxalsäure in trockenem Äther. Die Ausfällung kristallisiert man aus Äthanol um unter Bildung von meso-N.N´-4.10-Dioxa-3.11-dioxotridecylen-1.13-bis-tetrahydropapaverin.dioxalat, einen farblosen Feststoff, Schmp. 103-107°C, [kleines Alpha][hoch]23 [tief]D +/- 0° (c 1,183 in Wasser).
Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man die freie Base meso-N.N´-4.7-Dioxa-3.11-dioxotridecylen-1.13-bis-tetrahydropapaverin, ein farbloses viskoses Öl, [kleines Alpha][hoch]22,5 [tief]D +/- 0° (c 1,018 in Chloroform) und damit meso-N.N´-Dimethyl-N.N´-4.10-dioxa-3.11-dioxotridecylen-1.13-bis-tetrahydropapaverinium.dimethansulfonat, Schmp. 102-107°C, Erweichung bei 97-99°C, [kleines Alpha][hoch]20 [tief]D +/- 0° (c 0,935 in Chloroform). Die Base und das Salz werden als Verbindungen (26a) und (26b) bezeichnet.
Beispiel 27
Man stellt die folgenden Verbindungen nach dem im Beispiel 26 beschriebenen Verfahren her:
(27a) meso-N.N´-4.7-Dioxa-3.8-dioxodecylen-1.10-bis-tetrahydropapaverin, ein gummiartiger Feststoff, und
(27b) meso-N.N´-Dimethyl-N.N´-4.7-dioxa-3.8-dioxodecylen-1.10-bis-tetrahydropapaverinium.dimethansulfonat, Schmp. 100-112°C, [kleines Alpha][hoch]21 [tief]D +/- 0° (c 0,409 in Chloroform).
Beispiel 28
Ein Gemisch aus kleines Gamma-Butyrolacton (36 g) und Propan-1.3-diol (15,2 g) von 0,5°C sättigt man während 2 Stunden mit Bromwasserstoffgas und lässt es bei 0°C 24 Stunden stehen. Man gibt das Gemisch zu Wasser (300 ml) und extrahiert mit Äthylendibromid (2 x 100 ml). Die kombinierten Extrakte wäscht man mit Wasser, trocknet (Na[tief]2 SO[tief]4) und verdampft, wodurch ein Öl zurückbleibt. Die hauptdestillierbare Komponente (ca. 50 g; Sdp. 106-140°C/0,05 Torr) ist 3-Brom-1-propyl-4-brombutanoat. Den viskosen Topfrückstand extrahiert man mit Petroläther (60 bis 80°C; 3 x 150 ml) und verdampft die kombinierten Extrakte, wodurch ein farbloses Öl zurückbleibt, das durch Infrarot- und K.M.R.-Werte als Propan-1.3-bis-(4-brombutanoat) identifiziert wird.
Man behandelt Propan-1.3-bis-(4-brombutanoat) (1,8 g) im Rückfluß von trockenem Toluol (10 ml) mit Tetrahydropapaverin (6,8 g) in Toluol (50 ml), das tropfenweise während 0,5 Stunden zugegeben wird. Man hält das Gemisch 18 Stunden am Rückfluß, kühlt und filtriert von Tetrahydropapaverin.Hydrobromid. Das Filtrat verdampft man unter Vakuum und löst den öligen Rückstand in Chloroform (10 ml). Durch Zugabe von Äther (ca.
500 ml), danach von gesättigter ätherischer Oxalsäurelösung (ca. 500 ml) erhält man einen flockenförmigen weißen Niederschlag, den man abfiltriert, mit Äther wäscht und trocknet. Zweimaliges Umkristallisieren aus Äthanol liefert N.N´-5.9-Dioxa-4.10-dioxotridecylen-1.13-bis-tetrahydropapaverin.dioxalat als weißes Pulver, Schmp. 107-115°C.
Nach den Verfahren von Beispiel 1 erhält man die entsprechende Base, N.N´-5.9-Dioxa-4.10-dioxotridecylen-1.13-bis-tetrahydropapaverin, ein farbloses viskoses Öl, und N.N´-Dimethyl-N.N´-5.9-dioxa-4.10-dioxotridecylen-1.13-bis-tetrahydropapaverinium.dimethansulfonat, einen weißen Feststoff, Schmp. 95-102°C, die als Verbindungen (28a) bzw. (28b) bezeichnet werden.
Beispiel 29
Man behandelt 1.2.3.4-Tetrahydro-2-(2-methoxycarbonyläthyl)-2´-methylpapaverinium.benzolsulfonat (0,8 g) mit einer Lösung von Pentamethylenglycol (67,5 mg) und Benzolsulfonsäure (30 mg) in Methylenchlorid (5 ml). Nach Verdampfen der Lösungsmittel erhitzt man den Rückstand auf dem Dampfbad 24 Stunden unter reduziertem Druck (ca. 150 Torr). Man löst zuletzt das gummiartige Produkt in Aceton (25 ml) und gibt es langsam unter gutem Rühren zu Äther (250 ml) zu. Das Produkt ist ein weißes, etwas zerfließendes Pulver und weist ein Dünnschichtchromatogramm auf, das der Anwesenheit der Verbindung (1d) entspricht.
Beispiel 30
Man stellt 3-Methylpentan-1.5-diol, die zur Herstellung der
Verbindung (4a) verwendete Substanz, wie folgt her:
Lithiumaluminiumhydrid (20 g) in trockenem Äther (150 ml) behandelt man bei 0,5°C tropfenweise mit 3-Methylglutarsäureanhydrid (25 g) in einem trockenen Äther-Tetrahydrofurangemisch (1:1, 200 ml) während 0,5 Stunden unter Rühren. Man hält das Gemisch 6 Stunden am Rückfluß, kühlt auf 0,5°C und zerstört den Komplex und den Hydridüberschuss durch sorgfältige Zugabe von Wasser (25 ml), Natriumhydroxidlösung (5N; 18,5 ml) und dann Wasser (87,5 ml). Man filtriert die anorganischen Salze ab, entfernt die Lösungsmittel unter Vakuum und erhält nach Destillation des Öls 3-Methylpentan-1.5-diol (Sdp. 110-112,5°C/0,7 Torr).
Weitere charakterisierende Werte der hier angegebenen Verbindungen sind in den nachfolgenden Tabellen angegeben. Verbindungen, die nur durch eine Nummer angegeben werden, sind die Oxalatsalze der entsprechenden Base, die durch die Nummer und den Buchstaben ´a´ gekennzeichnet wird; beispielsweise ist die Verbindung (1) N.N´-4.10-Dioxa-3.11-dioxotridecylen-1.13-bis-tetrahydropapaverindioxalat.
Tabelle I: Elementaranalyse
Tabelle II: Infrarotspektren
Tabelle III: Kernmagnetische Resonanzspektren und Rf-Werte, die man unter Verwendung der Dünnschichtchromatographie erhält (Polygram Sil G/UV[tief]254 in Äthanol-Äthylacetat (1:1) mit Jodplatinat Sprühvisualisierung).
Tabelle I (Analyse)
| Tabelle I (Fortsetzung) |
| Tabelle I (Fortsetzung) |
| Tabelle I (Fortsetzung) |
Tabelle II (Infrarotspektren)
| Tabelle II (Fortsetzung) |
| Tabelle II (Fortsetzung) |
| Tabelle II (Fortsetzung) |
Tabelle III
| Tabelle III (Fortsetzung) |
| Tabelle III (Fortsetzung) |
| Tabelle III (Fortsetzung) |
| Tabelle III (Fortsetzung) |
| Tabelle III (Fortsetzung) |
Leerseite
Claims (17)
1. Verbindung der allgemeinen Formel
worin die Reste Z[hoch]1 und Z[hoch]2 gleich oder verschieden sind und jeder Rest ein Methylendioxysubstituent oder bis zu drei Methoxysubstituenten ist,
die Reste R[hoch]2 und R[hoch]3 gleich oder verschieden sind und jeder Rest eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Prop-2-enyl- oder Prop-2-inylgruppe ist,
die Reste R[hoch]4 und R[hoch]5 gleich oder verschieden sind und jeder Rest eine Benzyl- oder Phenethylgruppe, worin der Phenylring gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Methylendioxygruppe ist,
die Reste A und B gleich oder verschieden sind und jeder Rest ein Alkylenrest mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist,
L eine Alkylenkette mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -L[hoch]1 .O.L[hoch]2 - ist, worin jeder Rest L[hoch]1 und L[hoch]2 eine Alkylengruppe mit wenigstens zwei Kohlenstoffatomen ist und die Reste L[hoch]1 und L[hoch]2 zusammen bis zu 11 Kohlenstoffatome aufweisen und X[hoch]- ein Anion ist.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass jeder der Reste A und B eine -CH[tief]2 .CH[tief]2 -Gruppe, jeder der Reste R[hoch]2 und R[hoch]3 eine Methylgruppe, jeder der Reste R[hoch]4 und R[hoch]5 eine Mono-, Di- oder Trimethoxybenzylgruppe, jeder der Reste Z[hoch]1 und Z[hoch]2 eine 6.7-Dimethoxygruppe und L eine Alkylengruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.
3. Verbindung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass L eine Alkylengruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen ist.
4. Verbindung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass L eine gerade Pentylengruppe ist.
5. Verbindung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass jeder der Reste R[hoch]4 und R[hoch]5 eine 3.4-Dimethoxybenzylgruppe ist.
6. Verbindung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X[hoch]- ein pharmazeutisch verträgliches Anion ist.
7. Verbindung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Löslichkeit in Wasser bei Raumtemperatur von 20 mg/ml oder mehr aufweist.
8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass X[hoch]- ein Chlorid, Bromid, Jodid oder Tartrat ist.
9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass X[hoch]- das Anion einer organischen Säure ist.
10. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass X[hoch]- das Anion einer Sulfonsäure ist.
11. Verbindung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass X[hoch]- ein methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Nitrobenzolsulfonat und/oder Naphthalinsulfonat ist.
12. Verbindung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass X[hoch]- ein Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Naphthalin-1-sulfonat oder Naphthalin-2-sulfonat ist.
13. Verbindungen:
N.N´-Dimethyl-N.N´-7-methyl-4.10-dioxa-3.11-dioxotridecylen-1.13-bis-tetrahydropapaverinium,
N.N´-Dimethyl-N.N´-4.10-dioxa-3.11-dioxotridecylen-1.13-bis-(1´.2´.3´.4´-tetrahydro-6´.7´-dimethoxy-1-[2-(3´´.4´´-dimethoxyphenyl)-äthyl]-isochinolinium),
N.N´-Dimethyl-N.N´-4.8-dioxa-3.9-dioxoundecylen-1.11-bis-tetrahydropapaverinium,
N.N´-Dimethyl-N.N´-4.7-dioxa-3.8-dioxodecylen-1.10-bis-[1´.2´.3´.4´-tetrahydro-6´.7´-dimethoxy-1-(3´´.4´´.5´´-trimethoxybenzyl)-isochinolinium],
N.N´-Dimethyl-N.N´-4.7-dioxa-3.8-dioxodecylen-1.10-bis-[1´.2´.3´.4´-tetrahydro-6´.7´-dimethoxy-1-(2-brom-4´´.5´´-dimethoxybenzyl)-isochinolinium,
N.N´-Dimethyl-N.N´-4.7-dioxa-3.8-dioxodecylen-1.10-bis-[1´.2´.3´.4´-tetrahydro-6´.7´-dimethoxy-1-(3´´.4´´-methylendioxybenzyl)-isochinolinium,
N.N´-Dimethyl-N.N´-4.7-dioxa-3.8-dioxodecylen-1.10-bis-[1´.2´.3´.4´-tetrahydro-6´.7´-dimethoxy-1-(3´´.4´´-dichlorbenzyl)-isochinolinium,
N.N´-Dimethyl-N.N´-4.7-dioxa-3.8-dioxodecylen-1.10-bis-[1´.2´.3´.4´-tetrahydro-6´.7´-dimethoxy-1-(2´´.5´´-dimethoxybenzyl)-isochinolinium],
N.N´-Dimethyl-N.N´-4.13-dioxa-3.14-dioxohexadecylen-1.16-bis-tetrahydropapaverinium,
N.N´-Dimethyl-N.N´-4.7-dioxa-3.8-dioxodecylen-1.10-bis-(+/-)-tetrahydropapaverinium,
N.N´-Dimethyl-N.N´-4.7-dioxa-3.8-dioxodecylen-1.10-bis-(+/-)-tetrahydropapaverinium,
N.N´-Dimethyl-N.N´-4.7-dioxa-3.8-dioxodecylen-1.10-bis-[1´.2´.3´.4´-tetrahydro-1´-(3´´.4´´-dimethoxybenzyl)-6´.7´-methylendioxyisochinolinium],
N.N´-Dimethyl-N.N´-4.10-dioxa-3.11-dioxotridecylen-1.13-bis-[1´.2´.3´.4´-tetrahydro-1´-(3´´.4´´-dimethoxybenzyl)-6´.7´-methylendioxyisochinolinium],
N.N´-Dimethyl-N.N´-dioxa-3.8-dioxodecylen-1.10-bis-(1´.2´.3´.4´-tetrahydro-6´.7´-dimethoxy-1´-benzylisochinolinium,
N.N´-Dimethyl-N.N´-4.7-dioxa-3.8-dioxodecylen-1.10-bis-[1´.2´.3´.4´-tetrahydro-6´.7´-dimethoxy-1´-(4´´-methoxybenzyl)-isochinolinium],
N.N´-Dimethyl-N.N´-4.7.10-trioxa-3.11-dioxotridecylen-1.13-bis-tetrahydropapaverinium,
meso-N.N´-Dimethyl-N.N´-4.7-dioxa-3.8-dioxodecylen-1.10-bis-tetrahydropapaverinium oder
N.N´-Dimethyl-N.N´-5.9-dioxa-4.10-dioxotridecylen-1.13-bis-tetrahydropapaveriniumsalz.
14. Verbindungen:
N.N´-Dimethyl-N.N´-4.9-dioxa-3.10-dioxododecylen-1.12-bis-(+/-)-tetrahydropapaverinium oder
N.N´-Dimethyl-N.N´-4.12-dioxa-3.13-dioxopentadecylen-1.15-bis-tetrahydropapaveriniumsalz.
15. Verbindung
N.N´-Dimethyl-N.N´-4.11-dioxa-3.12-dioxotetradecylen-1.14-bis-tetrahydropapaveriniumsalz.
16. Verbindungen gemäß Anspruch 1:
N.N´-Dimethyl-N.N´-4.10-dioxa-3.11-dioxotridecylen-1.13-bis-tetrahydropapaverinium,
N.N´-Dimethyl-N.N´-4.10-dioxa-3.11-dioxotridecylen-bis-D-(-)-tetrahydropapaverinium,
N.N´-Dimethyl-N.N´-4.10-dioxa-3.11-dioxotridecylen-1.13-bis-L-(+)-tetrahydropapaverinium oder
meso-N.N´-Dimethyl-N.N´-4.10-dioxo-3.11-tridecylen-1.13-bis-tetrahydropapaveriniumsalz.
17. Verbindung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche in Form eines im wesentlichen trockenen Pulvers.
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