DE2034587A1

DE2034587A1 - Neue, insbesondere sympathikolytische pharmazeutische Zusammensetzungen auf der Basis von Isochinolinen und neue substituierte Isochinoline

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Publication number: DE2034587A1
Application number: DE19702034587
Authority: DE
Original assignee: Agence National de Valorisation de la Recherche ANVAR
Current assignee: Bpifrance Financement SA
Priority date: 1969-07-11
Filing date: 1970-07-11
Publication date: 1971-02-11
Also published as: LU61296A1; FR2054483A1; NL7010327A; BE753290A; FR2054483B1; DK127815B; CH553184A; ES382228A1; CA944353A

Description

AGENCE NATIONALE DE VALORISATION DE LA RECHERCHE (ANVAR),

Puteaux/Prankreich

Neue, insbesondere sympathikolytische pharmazeutische Zuszsrssssssssssssssssrs^sssss.ssss = = « = =: = = = ::::?:=:^=:= = = = = = = sss

sammensetzungen auf der Basis von Isochinolinen und neue

substituierte Isochinoline

Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zusammensetzungen auf der Basis von Isochinolinderivaten und neue substituierte Isochinoline, und sie betrifft insbesondere neue sympathikolytische pharmazeutische Zusammensetzun gen bzw. Medikamente von großem Wert, da sie auf diesem Anwendungsgebiet das meiste Interesse besitzen.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Medikamente enthalten als Wirksubstähz mindestens ein substituiertes Isochinolin oder dessen direkte Derivate, wie diejenigen, die durch Quaternisierung des Stickstoffatoms entstehen, pdör dessen Salze, wobei diese substituierten Isochinoline dadurch gekennzeichnet sind, daß sie die folgende allgemeine

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Strukturformel besitzen:

Ν—-A-

worin A eine Gruppe -(CHp) und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeuten, R₁ bedeutet ein Wasserstoffatom oder stellt einen oder mehrere Halogen-, Alkyl-, Alkoxy-, Aralkoxy- oder Hydroxygruppen dar, die gleichartig oder verschieden sein können und die in einer oder mehreren Stellungen 5, 6, 7 oder 8 der Isochinolingruppe gebunden sind, oder R^ bedeutet eine Dioxymethylengruppe, die an zwei benachbarten Stellungen des substituierten Isochinoline gebunden ist; R, bedeutet ein Wasserstoffatom oder stellt eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxygruppen dar, die gleichartig oder verschieden sein können und die an irgendwelchen Stellungen an dem Phenylkern der substituierten Isochinoline gebunden sind, oder die Gruppe R₃ bedeutet eine Dioxymethylengruppe, die an zwei benachbarten Stellungen des substituierten Isochinolins gebunden ist.

Bei den bevorzugten substituierten Isochinolinen, die in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen oder Medikamenten verwendet werden, bedeutet der Rest A eine Monomethylengruppe, und die Gruppen R., bedeuten Aikoxygruppen, insbesondere Methoxygruppen, wobei zwei benachbarte Gruppen R^ auch einen gemeinsamen Alkylrest tragen können, so daß dadurch eine Dioxymethylengruppe gebildet wird.

Insbesondere stellt der aktive Wirkstoff der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen vorteilhafterweise ein Isochinolin der folgenden Formel dar:

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- CH,

worin R₃ ein Wasserstoffatom oder Wasserstoff-, Halogen- oder Methoxyreste bedeutet, die gleichartig oder verschieden sein können und die an irgendwelchen Stellungen an dem Phenylkern des substituierten Isochinoline gebunden sind, oder R. bedeutet einen Dioxymethylenrest, der an zwei benachbarten Stellungen an den Phenylkern gebunden ist.

Die oben genannten substituierten Isochinoline, von denen eine Vielzahl neue Verbindungen darstellt, können durch ein Verfahren hergestellt werden, das unter dem Namen "Bischler-Napieralskü«- Verxfahren bekannt ist, dessen Anwendung zur Herstellung der oben genannten Isochinoline darin besteht, daß man ein substituiertes oder unsubstituiertes N-Acyl-ß-phenylHthylamin, insbesondere ein N-Formyl-ß-phenyläthylamin der allgemeinen Formel

H - CHO

worin R^ die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Anwesenheit eines Cyclisierungsmittels, insbesondere Phosphoroxychlorid, in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie siedendem Toluols oder Xylol, cyclisiert und das erhaltene 3,4-Dihydroisochinolin mit einem Phenylalky!halogenid der Formel

(CH-) - X
d η

worin R₃ und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, bedeutet, kondensiert, wobei die letztere Kondensierung vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, am Rückfluß durchgeführt wird,

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und man das erhaltene N-Phenylalkyl-3,4~dihydroisochinolin mit einem Alkaliborhydrid oder durch katalytische Hydrierung reduziert.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch gewisse substituierte 3,4-Dihydroisochinoline, die neue Verbindungen sind und die wertvolle Zwischenprodukte darstellen, insbesondere bei der Herstellung der substituierten Tetrahydroisochinoline, die die aktiven Wirkstoffe der erfindungsgemSßen pharmazeutischen Zusammensetzungen darstellen.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.

Die Schmelzpunkte wurden in einem Kapillarröhrchen, in einer Büchi-Tottoli-Vorrichtung bestimmt (F_T) oder mit Hilfe eines Kaquenne-Blocks (F.J oder auf einer vorher geeichten KofierBank (P").

Die Infrarotspektren .wurden für Flüssigkeiten in reinem Zustand und für Feststoffe in Lösung in Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff aufgenommen.

Die Reinheit der erhaltenen Produkte wurde bestimmt durch DUnnschichtchromatographie (C.C.M.) auf einem Siliciumdioxydtrager, der unter der Bezeichnung "Siliciumdioxydträger G Merck" bekannt ist.

Beispiel 1 Herstellung von e.V-Dimethoxv-S^-dihydroisochinolin

Man cyclisiert 38,2 g (0,18 Mol) N-Formylhomoveratrylamin (erhalten ausgehend von 35,8 g Homoveratrylarain und 10,1 g 85%-iger Ameisensäure, die 3 Stunden bei 180°C in Kontakt waren) in Anwesenheit von Phosphoroxychlorid in Toluol am Rückfluß. Die Mischung wird 2 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen gießt man den Inhalt des Kolbens vorsichtig auf 1 kg zerstoßenes Eis. Die Toluo!phase wird abgetrennt» Man

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- 5. 2Ό34587

macht, durch Zugabe von festem Natriumcarbonat bis zu einem p„-Wert von 8 alkalisch. Man extrahiert mit Benzol, wäscht bis zur Neutralität mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Nach der Destillation erhält man 24,8 g (Ausbeute 71 %) eines hellgelben viskosen Öls j Siedepunkt_{Q 4mm H}_ « 132°C. Dieses Öl kristallisiert langsam, F_M «39 bis 40⁰C. ' .

C.C-.M. Rf « 0,42 (Methylenchlorid + 8 % Methanol), Blauer Flecken, der im U.V. fluoresziert.

I.R. 1615 cm"¹ (C> N); 294OCm^-1 (CH).

Das Jodmethylat, das man durch Erhitzen der rohen, oben beschriebenen Base mit Methyljodid in absolutem Alkohol erhält, weist nach der Umkristallisation aus Alkohol die folgenden Eigenschaften auf:

F_M * 218°C

Analyse; C₁₂H₁₅OMJ (332)

Berechnet: C 43,41 H 4,55 N 4,22 J 38,23 0 9,59% Gefunden: 43,22 5,04 4,05 37,68 9,66

Beispiel 2

Herstellung von 6_T7~Dimethoxy--2~benzyl-3,4-dihydroisochinoliniumbromid

5,73 g (0,02 Mol) reines 6,7-DimethOxy-3,4-dihydroisochinolin werden in 25 ecm Acetonitril gelöst und in einen Kolben gegeben, der mit einem absteigenden Kühler versehen ist· Man gibt 5,13 g (0,03 Mol) Benzylbroraid in 25 .ecm Acetonitril mit Hilfe eines Tropftrichters . . ... hinzu. Man läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen und erhitzt dann l/2 Stunde am Rückfluß. Man verdampft 40 ml des Lösungsmittels im Vakuum. Das oben genannte Bromid kristallisiert schnell, und man erhält 10 g einer gelben Verbindung (Ausbeute 83%). Man kristallisiert diese Verbindung aus 96%-igem Äthanol bis zum konstanten

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Schmelzpunkt um, F_T » 191 bis 192°C.

Analyse: C₁₈H₂₀O₂NBr ί362)

Berechnet: C 59,72 H 5,57 N 3,87 Br 22,08 % Gefunden: 59,92 5,64 3,69 .22,01

Beispiel 3

Herstellung von 6,7-Dlmethoxy-2-benzyl-l,2_t 3,4-tetrahydroisochinolin

In einen Kolben, der mit einem Rückflußkühler und einem Tropftrichter versehen ist, gibt man 0,83 g (0,022 Mol) Natriumborhydrid. Man rührt mit Hilfe eines Magnetrührers und kühlt auf einem Eisbad, und dann gibt man so schnell wie möglich 7,9 g (0,022 Mol) 6,7-Dimethoxy-2-benzyl-3,4-dihydroisochinoliniumbromid, gelöst in 50 ecm reinem Methanol, hinzu. Nach der Zugabe entfernt man das Eisbad und rührt eine Nacht bei Raumtemperatur« Man verdampft die Hälfte des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, gibt 100 ecm Wasser hinzu, extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft dann auf einem Wasserbad ein. Man erhält 6,1 g einer gelblichen Flüssigkeit (Ausbeute 98,5 %).

I.R. (Film) Abwesenheit der Bande C « N»

Herstellung des Hydrobromids von 6,7-Di,me|:hoxy-2"benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

3 g der Base werden in der minimalen Menge 96%-igen Äthanols gelöst (man löst in der Hitze und läßt dann abkühlen). Man gibt 3 ecm 40%-iger Bromwasserstoffsäure hinzu. Das Hydrobromid kristallisiert schnell aus«, Man kristallisiert: es aus -Äthanol bis zum konstanten Schmelzpunkt um«. Man erhält 2,6 g des reinen Hydrobromids» P« = 224 bis 225°C.

Analyse: C₁₈H₂₂O₃HBr (364)

Berechnet? C 59,39 H 6„09 M 3,85

Gefunden: 59,11 6,16 3₉<S5

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Beispiel 4

Herstellung von 6, 7-Dimethoxy-2-(3'.4^l-dimethoxvbenzvl)-3.4-dihydroisochinoliniumchlorid

Man stellt zunächst 3,4-Dimethoxybenzylchlorid her. In einen Kolben, der mit einem Rückflußkühler versehen ist, der ein Chlorcalciumröhrchen trägt, und der mit einem Tropftrichter, der ebenfalls mit einem Chlorcalciumröhrchen verschlossen ist, versehen ist, gibt man 40 g (0,16 Mol) 3,4-Dimethoxybenzylalkohol in 250 ecm wasserfreiem Äther und 10 ecm wasserfreiem Pyridin, das über Kaliumhydroxyd getrocknet wurde. Man gibt nach und nach 40 ecm frisch destilliertes Thionylchlorid hinzu. Nach der Zugabe erhitzt man 1 l/2 Stunden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen gießt man vorsichtig auf 500 g zerstoßenes Eis. Man extrahiert mit Xther, wäscht die Ätherphasen mit einer verdünnten Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser, trocknet über. Natriumsulfat und verdampft auf dem Wasserbad. Man erhält 30,8 g (Ausbeute 70 %) einer öligen Flüssigkeit, die bald auskristallisiert. P_M « 45,5°C. Wegen der Instabilität des Chlorids wird es direkt verwendet.

Das 6,7-Dimethoxy-2-(3*,4^t-dimethoxybenzyl)-3,4-dihydroisochinoliniumchlorid erhält man gemäß dem Verfahren, wie es in Beispiel 2 zur Herstellung des 6,7-Dimethoxy-2-benzyl-3,4-dihydroisochinoliniumbromid beschrieben wurde, ausgehend von 10 g (0,052 Mol) e^-Dimethoxy-S^-dihydroisochinolin in 50 ecm Acetonitril und 9,70 g (0,052 Mol) 3,4-Dimethoxybenzylchlorid in 50 ecm Acetonitril. Nach der Umsetzung verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und gibt dann wieder etwas Acetonitril und dann Xther hinzu. Man dekantiert den Äther ab, gibt eine Mischung von Xther und Methylenchlorid (l/l) hinzu, und es ergibt sich eine schwache Trübung« Man dekantiert ab und versetzt lediglich mit Methylenchlorid. Das Salz kristallisiert aus. Man kristallisiert es bis zum konstanten Schmelzpunkt aus einer Mischung von Xther und Methylenchlorid (l/l) um und erhält 15,9 g des oben genannten Chlorids vom F_ « 153 bis 154°C (Ausbeute: 81 %).

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Beispiel 5

Herstellung von 6,7-Dimethoxy-2-(3 ', 4'-dimethoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolln

Man erhält es, wenn man die Verfahrensweise anwendet, die in Beispiel 3 beschrieben wurde, ausgehend von 1,7 g (0,042 Mol + 10 % Überschuß) Natriumborhydrid und 15,9 g (0,042 Mol) des obigen Salzes, und nan erhält 12,5 g der hydrierten Base in Form eines rötlichen Öls (Ausbeute: 86 %).

I,R. Abwesenheit der Bande C * N.

Herstellung des Hydrobromids des oben genannten substituierten Isochlnolins

Man löst 9 g der Base in der minimalen Menge Äthanol. Man gibt eine minimale Menge 40%-iger Bromwasserstoffsäure hinzu bis zu einem sauren p^-Wert (p_H =1). Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Oa das Salz nicht auskristallisiert, dampft man im Vakuum ein und nimmt den Rückstand mit Aceton auf. Man bringt die Kristallisation durch Kratzen an der Wandung des Erlenmeyer-Kolbens in Gang,- Das Hydrobromid wird aus Äthanol bis zum konstanten Schmelzpunkt umkristallisiert. Man erhält 7,1 g des reinen Hydrobromids.

Ausbeute:	97 %. P	τ ^β	2O5~C.	N 3	,30	Br 18,	85
Analyse: C	2O^H26°4	NBr	(424)	3	,45	18,	77
Berechnet:	C 56,	65	H 6,18
Gefunden:	56,	81	6,21

Herstellung des Jodmethylats des oben genannten substituierten Isochinolins

Man gibt 40 g (17,6 ecm) Methyljodid zu 8,2 g (0,024 Mol) der Base in 150 ecm Acetonitril. Man läßt 1 Stunde' stehen und erhitzt dann l/2 Stunde am Rückfluß. Nach Verdampfen von 2/3 des Lösungsmittels kristallisiert das Jodmethylat aus , und man erhält 9,4 g (Ausbeute 82 %) einer gelben Verbindung, die man aus 96%-igem Äthanol bis zum konstanten Schmelzpunkt umkristallisiert. F_T = 219 bis 22O°C.

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Analyse: C₂1^H2£°1^{NJ ί483)}

Berechnet: C 52,22 H 5,43 N 2,90 O 13,25 %

Gefunden: 52,05 5,88 2,59 13,42

Beispiel 6

Herstellung von 6, 7~Dimethoxy>-2~o-chlprben2_rvl-3 _v4-dihydroisochinoliniumchlorid "

Man erhält es gemäß dem Verfahren, wie es in Beispiel 4 beschrieben wurde, ausgehend von 11,46 g (0,06 Mol) 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin in 50 ecm Acetonitril und 9,7 g (O,06 Mol) o-Chlorbenzylchlorid in 50 ecm Acetonitril. Nach 1-stündigem Stehen und l/2 Stunde am Rückfluß verdampft man 80 ecm des Lösungsmittels und bewirkt die Auskristallisation des Salzes. Man kristallisiert bis zum konstanten Schmelzpunkt aus Acetonitril um_r und man erhält 17,9 g (Ausbeute 85 %) des oben genannten Chlorids. F_T « 196 bis 197°C. Analy^ej_ C₁₈H₁₉O₂NCl₂ + 0,5 H₃O (361)

Berechnet: C 59,88 H 5,58 N 3,90 Cl 19,64 % Gefunden: 59,65 5,60 3,64. 19,62

Beispiel 7

Herstellung von 6, 7-Difflethoxy~2-o-chlorbenzyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Man erhält es durch Reduktion mit Hilfe von Borhydrid gemäß dem Verfahren, wie es in Beispiel 3 beschrieben wurde. Ausgehend von 19 g (0,05 Mol) des Isochinoliniumsalzes in 100 ecm reinem Methanol und 2,45 g (0,05 Mol) Natriumborhydrid in der minimalen Menge Methanol erhält man 16,8 g (98 %) der Base in. Form eines rötlichen Öls.

I.R. (Film) Abwesenheit der C=N-Bande. . .

Herstellung des Hydrobromids des oben genannten substituierten Isochinolins

Zu 16,8 g des Base, die in der minimalen Menge Äthanol gelöst . 009887/2228

L 10 «·

einem F-, *	211 bis 212°	C	98
Analyse: C₁ JL	₈H₂₁O₂NClBr	C3	31
Berechnet:	C 54,24 H	5,	51
Gefunden:	53,94	5,
Beispiel 8			,ho
Herstellung	von 6, 7-Dim	et
isochinoliniumchlorid

sind ,gibt man 20 ecm 40%-iger Bromwasserstoffsäure„ Man gibt etwas Äther hinzu,, unt die Kristallisation hervorzurufen* Man kristallisiert aus 96%-igem Äthanol bis ssum konstanten Schmelzpunkt um, und man erhält S g das Hydrobromids mit

M 3,51 Sr 2O_$05 % 3_$45 20,26

Man erhält es in der Weise, die für das entsprechende o~Chlorbenzylsalz in Beispiel 6 beschrieben-"wurde« Ausgehend von 11,5 g (0,06 MoD 6,7*DimethoxY<-3_s4~dihydroisochinolin 'in 50 ecm Acetonitril und 9,7 g (0,06 Mol) p-Chlorbenzylchlorid in 50 ecm Acetonitril erhalt man.16,5 g (Ausbeute 78 %) des oben genannten Chlorids,, das man bis sum konstanten Schmelzpuntk aus Acetonitril umkristallisiert. P^ * 183 bis l84°C.

Analyse; ^c ₁8^Hi9°2^NC12 ^i3S2)

Berechnet: C 61,41 H 5,44 N 3,98 CX 20,15 %

Gefunden: 61,24 5_S59 4,21 19,96

Beispiel 9

Herstellung von .6.« 7^Dlmethoxy*2^p^chlorbengyl-»l_T 2,3._y 4°-tetrahydroi spchino.lin

Man erhält es gemäß dem Verfahren, wie es in Beispiel 7 beschrieben wurde. Ausgehend von 16,5 g (0^047 Mol) des Salzes von Beispiel 8 in 110 ecm reinem Methanol und 2,13 g (0,047 Mol) Natriumborhydrid in der minimalen Menge Methanol erhält man nach der Behandlung 13,1 g (Ausbeute 75 %) eines orangegelben Öls.

I,R. (Film) Keine C»N-Bande.

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Herstellung des Hydrobromids des oben genannten substituier~ ten Isochinolins

13,1 g der Base löst man in 10 ecm 96%-igen» Äthanol und gibt 19 ecm 40%-ige Bromwasserstoffsäure hinzu. Es tritt sofort eine Kristallisation ein. Man kristallisiert bis zum konstanten Schmelzpunkt aus 96%-igem Äthanol um, und man erhält 6 g des Hydrobromids» F_T > 248 bis 249°C.

AnalY_se^. C₁₈H₂₁O₂NClBr (398,5) .

Berechnet: C 54,24 H 5,31 N 3,51 Br 20,05 % Gefunden: 54,32 5,41 3,46 20,33

Beispiel 10 '

In ähnlicher Weise stellt man die folgenden Isochininoliniumsalze und die 2-substituierten Tetrahydroisochinoline her:

6,7-Dimethoxy-2-(o-fluorbenzyl )-3 _? 4-dlhydrolsochinolinium-» Chlorid

Umkristallisation aus Acetonitrilj F_T « 2O4°C; 50 % Analyse^ C₁₈H₁₉O₂NFCl + 0,S H₃O (345) Berechnet: C 62,66 H 5,84 N 4,06 F 5,51 Cl 10,28% Gefunden: 62,47 5,82 3,75 5,21 10,55

6,7-Dimethoxy-2-(o-fluorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahvdro-iso« chinolinhydrobromid *

Umkristallisation aus Isopropanol; F_ = 212°C; 57 %

(382)

Berechnet: C 56,59 H 5,54 N 3,67 F 4,97 Br 20,92 % Gefunden: 56,30 5,50 3,92 4,64 20,94

6, 7-Dimethoxy-2«-(m-f luorbenzyl )-3,4~dihydroisochlnolinium chlorid

Umkristallisation aus Acetonitrilj F_T ■ 225°Cj 62 %

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Analyse;

Berechnet: C 62,66 H 5,84 N 4,06 F 5,51 Cl 10,28 % Gefunden: 62,55 5,81 3,82 5,30 10,50

Hydrobromid des 6,7-Dimethoxy-2-(m~fluorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolins

Umkristallisation aus Isopropanolj F^ = 218⁰Cj 80 % Analyse: C₁₈H₂₁O₂NFBr (382)

Berechnet: C 56,59 H 5,54 N 3,67 F 4,97 Br 20*92 % Gefunden: 56,44 5,45 3,71 4,89 20,90

6_it7--Dlmethoxy--2~(p-fluc>rbenzyl)-3_t4--dihydroisochinollnlunnchlorld

ttnkristallisiert aus Acetonitril? F_T « 165°Cj 54,4 % Analyse: C₁₈H₁₉O₂NFCl + H₃O (354)

Berechnet: C 61,07 H 5,98 N 3,96 F 5,37 Cl 10,02 % Gefunden: 61,01 · 5,73 3,98 5,16 10,00

Hydrobromid des 6 ₁7~p±methoxv-2- (p.-f luorbenzyl).-!. 2.3,4-tetrahydroisochinolins

ttnkristallisiert aus Äthanol + 10 % Wasser? F_T * 262⁰Cj 80 % Analyse: C₁₈H₂₁O₂NFBr (382)'

Berechnet: C 56,59 H 5,54 N 3,67 F 4,97 Br 20,92 % Gefunden: 56,56 5,44 3,73 4,68 21,16

e.7~Dimethoxy-'2~(2^t ^♦py^^Y chlorid

ürakristallisiert aus Acetonitril? F₁ « 138°C; 57 % Anal^sej, C₁₈H₁₈O₂NCl₃ + 0,5 H₃O (395,5) Berechnet: C 54,73 H 4,84 N 3,55 Cl 26,90 % Gefunden: 54,77 4,88 3,49 26,74

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Hydrobromid des 6,7-Dimethoxy-2-(2'^'-dichlorbenzyl)-1,2.3,4~tetrahydroisochinolins

Umkristallisiert aus Isopropanolj F_T ~ 245⁰Cj 80 %

Br (433)

Berechnet: C 49,93 H 4,57 N 3,24 Cl 16,38 Bf 18,46 % Gefunden: 49,72 4,63 3,36 16,33 18,74

6, 7~Dimethoxy-2-(2 ' ,6'-dichlorbenzyl)-3,4-dihydroisochinoli-» niumchlorid

Umkristallisiert aus Acetonitril; F_p = 190°C; 67 % Analy_3e^ C₁₈H₁₈O₂NCl₃ (386,5)

Berechnet: C 55,93 H 4,70 N 3,62 Cl 27,50 % Gefunden: 55,78 4,79 3,49 27,64

Hydrobromid des 6, 7-Dimethoxy-2-(2 * ,6 '-dichlorbenzyD-1,2_? 3,4~tetrahydroisochinolins

Umkristallisiert aus Isopropanol + 10 % Wasser; F_T = 125⁰C, 88% Analy^ej. C₁₈H₂₀O₂NCl₂ + 0,5 HgO (442) Berechnet: C 48,91 H 4,79 N 3,17 Cl 16,04 Br 18,08% Gefunden: 48,45 4,74 2,95 15,83 18,76

6, 7-Dimethoxy-2- (3 ', 4' --dichlorbenzvl-3,4-dihvdroisochinoli-niumchlorid

Umkristallisiert aus Acetonitril; F_T « 190⁰C; 70,5 % Analy^e^. C₁₈H₁₈O₂NCl₃ (386,5) Berechnet: C 55,93 H 4,70 N 3,62 Cl 27,50 % Gefunden: 55,98 4,93 3,51 27,73

Hydrobromid des 6, 7-Dimethoxy-2~(3 ' ^'-dichlorbenzyD-l_T2_t3,4--tetrahydroisochinolins "

Umkristallisiert aus Isopropanol +10 % Wasser; F^, » 26O°Cj 98%

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(433)

Berechnet; C 49,93 H 4₉58 M 3,24 Cl 16₉38 Br 18,46 % Gefunden: 49,93 4,63 3,41 16-, 02 . 18,44

έ_Λ 7_rpimethosey-_r2°» C 3' . 4 ⁸~dip%ymethylenbensyl )-3 _? 4-dihydro-» i so ch i no 1 iniumbromi O_n

Umkristallisiert ays Acetonitrilι P_T » 215; 55 % Analyse: C₁₉H₂₀O₄KBr C406)

Berechnet! C 56,20 H 4,97 M 3,45 Br 19,68 % Gefunden: 56,08 4,97 3,49 19,84

HydrpbromiCl_-1 des S₁ 7^BiTOethoxy--»2°"-_i(3 " _t4 ^ 1,2 _? 3,4-tetrahydroisochi noljns .. ünikristallisiert ays Isopropanol| F^ - 256°C; 72 Analyse: C₁₉H₃₂O₄NBr (408)

Berechnet: C 55,93 H 5₈44 N 3,43 Br' 19,59 %, Gefunden: 55,74 5_?42 3_S51 19,65

Es zeigte sich, daß die oben genannten substituierten Isochinoline eine sympathikolytische Wirkung der Art wie die von Yohimbin zeigen, ohne daß sich Toxizität noch Nebenwirkungen bzw. Naclveffekte zeige»®

Um die vorliegende Erfindung weiter zu erläutern, werden im folgenden einige Ergebnisse der pharraaJcologischen Untersuchungen," die mit dieisen Substanzen durchgeführt wurden, angegeben.

Zur Vereinfachung werden die untersuchten Substanzen durch die folgenden Abkürzungen bezeichnet!

PV₅ für das Hydrobromid von 6,7-Dimethoxy-2"benzyl--l,-2,3,4-tetrahydroisochinolin?

PV₆ für das Hydrobromid des 6,7~Dimethoxy-2-p-»chlorbensyl~ 1,2,3,4-tetrahydroisochinolins;

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PV_? für das Hydrobromid des 6,7-Dimethoxy-2-o-chlorbenzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinj

PV₀ für das Jodmethylat des 6₁7-Dimethoxy-2-(3 *,4»-dimethoxyben2yl)-l,2,3,4«tetrahydroisochinolin*

Bestimmung der Toxizität

Die akute Toxizität wurde an der nüchternen Maus bestimmt. Die Produkte wurden per os verabreicht. Die letale Dosis (DLg₀) wurde bestimmt unter Verwendung des Verfahrens von Litchfield und Wilcoxon {J.PharnuExp.Therap*, 1949, 95,, 99-113). Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I. angegeben.

.'■;-.' ■ ' : ' Tabelle I ■■'.■ ' :" :.■'.. Produkt DL₅₀ (mg/kg)

PV₅ <1OOO

PV₆ >25OO

PV₇ 1400

>25OO Yohimbin 80

Der Vergleich der Toxizität der erfindungsgemäßen gen mit der des Yohimbine, die unter den gleichen Bedingungen bestimmt wurde, zeigt, wie aus der Tabelle hervorgeht, einen deutlichen Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die sympathikolytische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde besonders gut gezeigt durch ihre Wirkung auf das cardiovasculare System und auf das vegetative Nervensystem, und insbesondere:

a) auf den Arteriendruck des Hundes und der Katze gegenüber Adrenalin und Noradrenalin}

b) auf die Nickhaut der Katze.

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Diese Wirkungen wurden nach dem Verfahren, das von Burn in der Veröffentlichung "Practical Pharmacology, Blackwell, Oxford, 1952" beschrieben wurde, am Hund und an der Katze bestimmt, die mit einer Dosis von 40 mg/kg Pentobarbital, das intraperitoneal verabreicht.wurde, betäubt waren und denen man auf intravenösem Wege Dosen von 0,004 tng/kg. Adrenalin oder Noradrenalin verabreicht hatte. Die folgenden Tabellen II und III zeigen die Ergebnisse, die an diesen Tieren 15 Minuten nach der intravenösen Injizierung der angegebenen Dosen der untersuchten Substanzen beobachtet wurden.

Der Arteriendruck wurde beim Hund bestimmt im Bereich der KopfSchlagader mit Hilfe eines Quecksilbermanometers, und dieser Druck wurde auf einer kymographischen Spur registriert.

Der inhibierende Effekt auf die Wirkungen von Adrenalin und Noradrenalin, der durch die verabreichten Verbindungen hervorgerufen wurde (jede waagerechte Reihe betrifft einen anderen Hund oder eine andere Katze), ist gemäß dem erhaltenen Ergebnis entweder durch das Zeichen = , das die vollständige Blockierung der Wirkungen bedeutet, oder durch das Zeichen ausgedrückt, das eine deutliche Verringerung der gleichen Wirkungen zeigt, oder die prozentuale Inhibierung dieser Wirkungen, die bestimmt wurde, ist angegeben. Es ist zu bemerken, daß in gewissen Fällen sogar unter Einwirkung der untersuchten Verbindungen eine Inversion der Wirkung des Adrenalins beobachtet wurde.

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	Tabelle	II	Noradrenalin
Produkte	Dosis mq/kg	Adrenalin	50 %
PV 5	10	se	-
PV 5	10	S	- 14 %
PV 5	10	- 54 %
PV 5	10	B	- 52 %
, PV 5	15	B	- 38 %
PV 6	10	3	- 21 %
PV 6	10	- 33 %	- 27%
PV 7.	10	- 34 %	- 47%
PV 7	10	- 62 %	- 63 %
PV 9	10	- 79 %

Die Bewegungen der Nickhaut der Katze wurden mit Hilfe eines Zwangseichmaßes registriert. Die Inhibierwirkung, die durch die untersuchten Verbindungen an den Katzen hervorgerufen wurde (jede waagerechte Reihe betrifft eine andere Katze) ist in der folgenden Tabelle III als prozentuale Verringerung der Wirkung von Adrenalin angegeben·

Produkte

Tabelle III

Dosis mg/kg

Wirkung auf die Nickhaut

PV 5	10	- 56 %
PV 5	10	- 42 %
PV 5	15	- 48 %
PV 6	10	- 47 %
PV 6	10	- 19 %
PV 7	10	- 33 %
PV 7	10	- 18 %

Diese Untersuchungen zeigen also, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine beträchtliche adrenolytische Wirkung aufweisen, die durch positive Untersuchungen sowohl beim Hund als auch bei der Katze bestätigt wurde.

⁺⁾ (jauge de contrainte)

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Es wurde auch festgestellt, daß die fraglichen Verbindungen, mindestens zu einem gewissen Maße, frei sind von Sekundäreffekten, die manchmal in störender Weise die Möglichkeiten der Verwendung von gewissen üblichen Sympathikolytika beeinflussen.

Insbesondere wurde bei dem Test, der von Winter (J*Pharmacol., 1948, 94-97) beschrieben wurde, bei dem man die Vertiefung des Schlafes mit Hilfe von Hexobarbital bei der Maus anwendet, die praktische Abwesenheit einer Wirkung der fraglichen Verbindungen auf das zentrale Nervensystem selbst bei beträchtlichen Dosen gezeigt.

Die zu untersuchenden Substanzen (in Suspension in 10%-igem Gummi arabicum) wurden in den in der folgenden Tabelle IV angegebenen Mengen intraperitoneal verabreicht, 15 Minuten vor der intraperitonealen Injizierung von Hexobarbital in einer Dosis von 100 mg/kg bei weiblichen Mäusen des Stammes Swiss, die zwischen 20 und 25 g wogen. Die Vergleichsmäuse (denen vorher lediglich die 10%-ige Gummi arabicum-Lösung verabreicht worden war), wurden in gleicher Weise mit Hexobarbital behan- _delt(erste waagerechte Reihe der Zahlen der Tabelle IV).

Die in der folgenden Tabelle IV angegebenen Ergebnisse zeigen, daß die fraglichen Verbindungen selbst in sehr hohen Dosen praktisch ohne Wirkung sind auf die mittleren Schlafdauern der behandelten Tiere.

Produkte

15 Min.vor der Verabreichung von 100 mg/kg Hexobarbital,, i.p.

Vergleich	5
PV	6
PV	7
PV	9
PV

Tabelle IV	An zahl der Tiere	Mittlere Schlafdauer Minuten
Dosis mg/kg i.D.	35	33
_	10	36
50	8	30
50	8	29
50	8	31 .
50

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Alle diese Untersuchungen zeigen in deutlicher Form die hohe sympathikolytische Wirkung der untersuchten Verbindungen.

Weiterhin bestätigt diese Wirkung, die sich bei den verschiedenen untersuchten substituierten Isochinolinen wiederfindet, daß man sie in Analogie zu dem, was man im allgemeinen in Bezug auf die Beibehaltung der pharmakologischen Wirkung bei den bekannten Alkaloiden beobachtete, wenn man diese strukturell verändert, der folgenden Grundstruktur, die allen Isochinolinen zugrundeliegt:

N - A

zugeschrieben werden kann, derartig, daß die Substituenten an den Isochinolinkernen und den Phenylkernen dieser Struktur verschoben und verändert werden können, ohne daß die Isochinoline der fraglichen Art ihre pharmakologisehe oder therapeutische Wirkung verlieren.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen oder Medikamente können in allen Üblichen Formen verabreicht werden, zum oralen, rektalen oder parenteralen Gebrauch, insbesondere in Form von Tabletten, Pastillen, Granulaten, Sirupen, Suppositorien, injizierbaren Lösungen usw., wobei der aktive Wirkstoff in allen diesen Formen mit üblichen Trägörn, Verdünnungsmitteln oder Streckmitteln assoziiert ist, insbesondere mit jenen, die man zusammen mit Papaverin verwendet. Sie können auf oralem Wege in maximalen Tagesdosen, die von IO mg bis 2 g und vorzugsweise von 100 mg bis 500 mg sich erstrecken, verabreicht werden.

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Die Zusammensetzungen bzw, Medikamente gemäß der vorliegenden Erfindung sind angezeigt bei allen Erkrankungen, die vasodilatatorisehe Medikamente vom adrenolytischen Typ erforderlich machen. Sie sind insbesondere angezeigt zur Behandlung von Arterienentzündungen und Kranzgefäßentzündungen und gleichermaßen zur Behandlung der Hypertonie.

Gemäß der vorliegenden Erfindung erhält man sympathikolytische pharmazeutische Zusammensetzungen oder Medikamente, die auf Grund ihrer Wirkung und der Abwesenheit von Toxizität und unerwünschten Nebenwirkungen besonders interessant sind zur Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin.

Die Untersuchungen an der Maus, insbesondere mit den Substanzen PV 6 und PV 7, mit Hilfe des Test von Wolfe und MacDonald, J. Pharm.Exp.Therap., 1944, 80, 301 zeigten keine Zeichen von Analgesie, selbst in Dosen von 100 mg/kg, die auf intraperitonealem Wege verabreicht wurden.

Es versteht sich von selbst, daß die vorliegende Erfindung nicht auf die in der Beschreibung angegebenen Verfahrensweisen und Anwendungsgebiete beschränkt ist, sondern daß sie im Gegensatz auch alle Varianten umfaßt.

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Claims

Patentansprüche

1*) Pharmazeutische sympathikoly.tische Zusammensetzungen, die zusammen mit einem physiologisch verträglichen Träger mindestens ein substituiertes Isochinolin oder direkte Derivate davon, wie diejenigen, die man durch Quaternisierung des Stickstoffatoms erhält, oder deren Salze enthalten, dadurch - gekennzeichnet, daß das substituierte Isochinolin die folgende allgemeine Formel aufweist:

- A

worin A eine Gruppe -^^CH2^n"" ^{und n} * ^b*"^{s 4} bedeuten, R^ bedeutet ein Wasserstoffatom oder stellt einen oder mehrere Halogen-, Alkyl-, Alkoxy-, Aralkoxy- oder Hydroxygruppen dar, die gleichartig oder verschieden sein können und die an einer oder mehreren Stellungen 5, 6, 7 oder 8 an der Isochinolingruppe gebunden.sind, oder R^. bedeutet eine Dioxymethylengruppe, die an zwei benachbarten Stellungen des substituierten Isochinoline gebunden ist, R-bedeutet ein Wasserstoffatom oder stellt eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxyl-, Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxyrestedar, die gleichartig oder verschieden sein können und die an irgendwelchen Stellungen an dem Phenylkern der subsituierten Isochinoline gebunden sein können, oder R-J bedeutet eine Dioxymethylengruppe, die an zwei benachbarten Stellungen des substutuierten Isochinoline gebunden ist.

2.) Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1, dadurch, gekennzeichnet, daß die Gruppe A eine Methylengruppe ist·

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3.) Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß einem der Ansprü-' ehe 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R- Alkoxygruppen₅ insbesondere Methoxygruppen, bedeuten und wobei zwei benachbarte Sub stl tu en ten. R- einen gemeinsamen Alkylrest tragen können, so daß sie einen Dioxymethylenrest bilden« . -

4*) Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1, da<durch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein substituiertes Isochinolin der Formel

η ~

enthalten, worin R₃ ein Wasserstoffatom bedeutet oder Was- ' serstoff-, Halogen oder Methoxyreste darstellt, die gleichartig oder verschieden sind und die an dem Phenylkern des substituierten Isochinolins gebunden sind,oder R₃ stellt ferner eine Dioxymethylengruppe dar„ die an zwei benachbarte Stellungen des Phenylkernsgebunden ist»

5.) Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Wirkstoff mindestens . eines der folgenden substituierten Isochinoline enthalten:

6,7-Dimethoxy-2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

6,7-Dimethoxy-2-(3·^'-dimethoXybenayl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

6,7-Dimethoxy-2-o-chlorbenzyl-lj 2,3,4""tetrahydroisochinolin, 6,7-Dimethoxy-2-p-chlorbenzyl-l,2,3,4«tetrahydroisochinolin.

Neue 6,7-Dimethoxy-2-benzyl-l₉ 2,3,4^tetrahydroisochinoline, die an dem Benzylrest substituiert oder nicht substituiert ■ sind.

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- 23 7.) e^-Dimethoxy^-benzyl-l^S^-tetrahydroisochinolin.

8.) 6,7-Dimethoxy-2-(3·,4V-dimethoxybenzyl)-!,^,3,4-tetrahydroisochinolin.

9.) e^-Dimethoxy^-o-chlorbenzyl-l^jS^-tetrahydroisochinolin. 10.) 6,7-Dimethoxy-2-p-chlorbenzyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin.

11.) 6,7-Dimethoxy-2-(o-fluorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin.

12.) 6, 7-Dimethoxy-2-(m-fluorbenzyl )-l, 2,3,4-t etrahydroi sochinolin.

13.) 6,7-Dimethoxy-2-(p-fluorbenzyl)-l_t2,3,4-tetrahydroisochinolin.

14.) 6_l7-Ditnethoxy-2-(2^l,4^l-dichlorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin.

15.) 6,7-Dimethoxy-2-(2· ,e'-isochinoiin.

16.) 6,7-Dimethoxy-2-(3^l,4^t-dichlorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin. ' -

17.) 6,7-Dimethoxy-2-(3^l,4^f-dioxymethylenbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin.

18.) Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 6 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form der Salze des entsprechenden substituierten Isochinolins, wie dem Hydrobromid, vorliegen.

19·) 6,7-Dimethoxy-2-benzyl-3,4-dihydroisochinolin, das an dem Benzylrest nicht substituiert ist.

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20.) 6,7-Dimethoxy-2-(3·,4«-dimethoxybenzyl)-3,4-dihydroisochinolin.

21.) G^-Dimethoxy^-o-chlorbenzyl-S^-dihydroisochinolin.

22.) 6,7-Dimethoxy-2-p~chlorbenzyl-3,4-dihydroisochinolin.

23.) 6,7-Dimethoxy-2-(o-fluorbenzyl)-3,4-dihydroisochinolin.

24.) 6,7~Dimethoxy-2~(m-fluorbenzyl)~3,4~,dihydroisochinolin.

25.) 6,7-Dimethoxy-2-(p-fluorbenzyl)-3,4-dihydroisochinolin.

26.) 6,7-Dimethoxy-2-(2·,4·-dichlorbenzyl)-3,4-dihydroisochinolin.

27.) 6,7-Dimethoxy-2-(2·,6'-dichlorbenzyl)-3,4~dihydroisochinolin.

28.) 6,7-Dimethoxy-2-(3»,4·-dichlorbenzyl)-3,4-dihydroisochinolin.

29.) 6,7-Dimethoxy-2-(3·,4'-dioxymethylenbenzyl)-3,4-dihydroisochinolin.

30.) Verfahren zur Herstellung der substituierten Isochinoline gemäß Anspruch 1,, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung eines N-Acyl-ß-phenyläthylamins der allgemeinen Formel:

worin R^ die oben angegebene Bedeutung besitztj in Anwe- ' senheit eines Cyclisierungsmittels bewirkt und das erhaltene 3,4-Dihydroisochinolin mit einem Phenylalkylhalogenid der Formel:

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^;; " ^S; OBIGiNAL INSPECTED

-25 - ^: ■ ■■■■ - ■:

kondensiert, worin R- und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom bedeutet, und das erhaltene N-Phenylalkyl-S^-dihydroisochinolin mit einem Alkaliborhydrid oder durch katalytische Hydrierung reduziert.

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ORIGINAL INSPECTED