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DE2002840A1 - 2,3,5-trisubstit,-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphane und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

2,3,5-trisubstit,-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphane und Verfahren zu deren Herstellung

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DE2002840A1
DE2002840A1 DE19702002840 DE2002840A DE2002840A1 DE 2002840 A1 DE2002840 A1 DE 2002840A1 DE 19702002840 DE19702002840 DE 19702002840 DE 2002840 A DE2002840 A DE 2002840A DE 2002840 A1 DE2002840 A1 DE 2002840A1
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Germany
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deep
methyl
aryl
alkyl
compound
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DE19702002840
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DE2002840C3 (de
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Robinson Franklin Moore
Anderson Paul Stanley
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Original Assignee
Merck and Co Inc
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Publication date
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Publication of DE2002840B2 publication Critical patent/DE2002840B2/de
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzomorphanderivate, die Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Heilmittel. Die offenbarte Klasse der erfindungsgemäßen Verbindungen weist ausgeprägte analgetische Wirksamkeit auf, das heißt, ist bei der Linderung von Schmerzen wirksam.
Das am meisten verbreitete Arzneimittel zur Schmerzbekämpfung ist immer noch Morphium. Dieses Arzneimittel zeigt jedoch heftige Wirkungen, denn die längere Verwendung von Morphium führt im allgemeinen zu einer physiologischen und psychologischen Abhängigkeit von der Droge. Außerdem übt es eine herabsetzende Wirkung auf die Atmung aus. Man hat unermüdlich und mit grossem Kostenaufwand nach einem Analgetikum gesucht, das ebenso wirksam wie Morphium, aber frei von dessen schädlichen Wirkungen sein sollte. Viele Analgetika, die dem Morphiummodell verwandt sind, wurden synthetisiert und offenbart; das bekannteste von ihnen ist Pethidin. Ursprünglich glaubte man, dass Pethidin ein nichtsüchtigmachendes Arzneimittel sei, es wurde aber bald gefunden, dass es eine gefährliche Suchtbereitschaft erweckt. Zu anderen synthetischen Analgetika gehört eine Gruppe von Stoffen, die man Benzomorphane nennt. Das bekannteste Mitglied dieser Gruppe ist Phenazocin, das aber ähnlich wie Morphium ebenfalls in gefährlicher Weise süchtig macht.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Gruppe von chemischen Verbindungen, die 2,3,5-trisubstit.-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphane sind, und weiterhin die nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung die neuartigen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen 2,3,5-trisubstit.-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphane.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können durch die folgende Struktur dargestellt werden:
Hierbei bedeuten:
R[tief]2 Wasserstoff, CN, COR oder -CH[tief]2R, wobei R für Wasserstoff, Alkyl (vorzugsweise Niedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl u.s.w.), Alkenyl (vorzugsweise Niedrigalkenyl, wie Vinyl, Isopropanyl, Allyl, Methallyl, 3-Butenyl, u.s.w.), Cycloalkyl (vorzugsweise Cyclo-niedrigalkyl, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl u.s.w.), Cycloalkyl-alkyl (vorzugsweise Cyclo-niedrigalkyl-niedrigalkyl, wie Cyclopropylmethyl, Cyclopropyläthyl u.s.w.), Cycloalkenyl (vorzugsweise Cycloniedrigalkenyl, wie 1-Cyclobutenyl, 2-Cyclobutenyl, 3-Cyclopentenyl, u.s.w.), Cycloalkenyl-alkyl (vorzugsweise Cyclo-niedrigalkenyl-niedrigalkyl, wie 1-Cyclobutenylmethyl, 2-Cyclobutenylmethyl u.s.w.), Alkylcycloalkyl (vorzugsweise Niedrigalkyl-cyclo-niedrigalkyl, wie Methyl, Cyclopropyl, Äthylcyclopropyl u.s.w.), Alkenyl-cycloalkyl (vorzugsweise Niedrigalkenyl-cycloniedrigalkyl, wie Methylencyclopropyl, Methylencyclobutyl, 3-Vinylcyclopentyl u.s.w.), Alkyl-cycloalkenyl (vorzugsweise Niedrigalkyl-cyclo-niedrigalkenyl, wie 2,2,3-Trimethylcyclopropenyl, 2-Methylcyclopentyl u.s.w.) oder Spiroalkyl (vorzugsweise Spiro-niedrigalkyl, wie Spiropentyl, 5-Spiro-(3,2)-hexyl) steht;
R[tief]3 Alkyl (vorzugsweise Niedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl u.s.w.), Cycloalkyl, Aryl (vorzugsweise Phenyl oder substituiertes Phenyl, das einen Aryllithium-Reaktanten, wie p-Methoxyphenyl zu bilden vermag) oder Aralkyl (vorzugsweise Ar-niedrigalkyl, wie Benzyl, Phenyläthyl u.s.w.); und
R[tief]5 Alkyl (vorzugsweise Niedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl, Pentyl u.s.w.), Aryl (vorzugsweise Phenyl) oder substituiertes Aryl (vorzugsweise substituiertes Phenyl, vorausgesetzt, dass der Substituent nicht mit einem Lithiumreaktanten, wie p-Methoxyphenyl, reagiert).
Umfasst von der vorliegenden Erfindung werden die geometrischen Isomeren der oben genannten Struktur, in denen die beiden Substituenten R[tief]3 und R[tief]5 entweder in cis- oder trans-Beziehung zueinander stehen.
Jedes der beiden oben erörterten Isomeren kann in seine optischen Isomeren [dextro (+) und lävo (-)] weiter getrennt werden, indem die diastereoisomeren Salze mit optisch aktiven Säuren (d (+) oder 1 (-)) hergestellt werden, welche Salze dann nach herkömmlichen Methoden, wie durch fraktionierte Kristallisation, getrennt werden können. So versteht es sich, dass zusammen mit den neuartigen 2,3,5-trisubstit.-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphan-Derivaten von der vorliegenden Erfindung auch die einzelnen optischen Isomeren, das heisst die rechtsdrehenden (+) wie auch die linksdrehenden (-) Isomeren der erfindungsgemäßen, neuartigen Benzomorphan-Verbindungen, umfasst werden.
Die bevorzugteren Aspekte der vorliegenden Erfindung betreffen die Benzomorphane und deren Salze, die der folgenden Formel entsprechen:
Hierbei bedeuten:
R[tief]2 Wasserstoff oder -CH[tief]2R, wobei R für Wasserstoff, Niedrigalkyl (wie Methyl oder Äthyl), Cyclo-niedrigalkyl (wie Cyclopropyl) oder Niedrigalkenyl-cyclo-niedrigalkyl (wie Methylencyclopropyl) steht;
R[tief]3 Niedrigalkyl (wie Methyl oder Äthyl); und
R[tief]5 Niedrigalkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl).
Repräsentative erfindungsgemässe Verbindungen sind die folgenden:
3,5-Dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,
3-Äthyl-5-methyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,
3-Methyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,
3-Methyl-5-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,
2,3,5-Trimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,
(-)-2,3,5-Trimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,
2,5-Dimethyl-3-äthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,
2,5-Dimethyl-3-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,
2,5-Dimethyl-3-i-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,
2-Äthyl-3,5-dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,
2-Propyl-3,5-dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,
2-Cyclopropylmethyl-3-äthyl-5-methyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,
2,3-Dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,
2,3-Dimethyl-5-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,
2-Cyclopropylmethyl-3-methyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,
2-Methyl-3-äthyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,
2-Methyl-3-äthyl-5-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,
2,3-Dimethyl-5-pentyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,
2-Methylencyclopropylmethyl-3-methyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,
2-Phenyläthyl-3-methyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,
2-Cyclopropylmethyl-3-methyl-5-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,
2-Methylencyclopropylmethyl-3-methyl-5-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,
3,5-Dimethyl-2-(2-methylencyclopropylmethyl)-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,
(-)-3,5-Dimethyl-2-(2-methylencyclopropylmethyl)-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,
2-(3-Cyclopenten-1-yl-methyl)-2'-hydroxy-3,5-dimethyl-6,7-benzomorphan HCl,
2-Phenyläthyl-3,5-dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Behandlungsverfahren zur Linderung von Schmerzen durch Verabreichung von Verbindungen der Strukturformel in der bedeuten:
R[tief]2 Wasserstoff, CN, COR oder -CH[tief]2R, wobei R für Wasserstoff, Alkyl (vorzugsweise Niedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl u.s.w.), Alkenyl (vorzugsweise Niedrigalkenyl, wie Vinyl, Isopropanyl, Allyl, Methallyl, 3-Butenyl, u.s.w.), Cycloalkyl (vorzugsweise Cyclo-niedrigalkyl, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl u.s.w.), Cycloalkyl-alkyl (vorzugsweise Cyclo-niedrigalkyl-niedrigalkyl, wie Cyclopropylmethyl, Cyclopropyläthyl u.s.w.), Cycloalkenyl (vorzugsweise Cycloniedrigalkenyl, wie 1-Cyclobutenyl, 2-Cyclobutenyl, 3-Cyclopentenyl, u.s.w.), Cycloalkenylalkyl (vorzugsweise Cyclo-niedrigalkenyl-niedrigalkyl, wie 1-Cyclobutenylmethyl, 2-Cyclobutenylmethyl u.s.w.), Alkylcycloalkyl (vorzugsweise Niedrigalkyl-cycloniedrigalkyl, wie Methylcyclopropyl, Äthylcyclopropyl u.s.w.), Alkenylcycloalkyl (vorzugsweise Niedrigalkenyl-cycloniedrigalkyl, wie Methylencyclopropyl, Methylencyclobutyl, 3-Vinylcyclopentyl u.s.w.), Alkyl-cycloalkenyl (vorzugsweise Niedrigalkyl-cycloniedrigalkenyl, wie 2,2,3-Trimethylcyclopropenyl, 2-Methylcyclopentyl u.s.w.), oder Spiroalkyl (vorzugsweise Spiro-niedrigalkyl, wie Spiropentyl oder 5-Spiro-(3,2)-hexyl) steht;
R[tief]3 Alkyl (vorzugsweise Niedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl u.s.w.), Cycloalkyl, Aryl (vorzugsweise Phenyl oder ein substituiertes Phenyl, das einen Aryllithium-Reaktanten zu bilden vermag, wie p-Methoxyphenyl) oder Aralkyl (vorzugsweise Ar-niedrigalkyl, wie Benzyl, Phenyläthyl u.s.w.); und
R[tief]5 Alkyl (vorzugsweise Niedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl, Pentyl u.s.w.), Aryl (vorzugsweise Phenyl) oder substituiertes Aryl (vorzugsweise substituiertes Phenyl, vorausgesetzt, dass der Substituent nicht mit einem Lithiumreaktanten, wie p-Methoxyphenyl, reagiert).
Die vorliegende Erfindung umfasst das Behandlungsverfahren zur Schmerzlinderung durch Verabreichung von Verbindungen der oben angegebenen Struktur und deren optischen Isomeren.
Der bevorzugte Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Behandlungsverfahren zur Linderung von Schmerzen durch Verabreichung von Verbindungen der Strukturformel in der bedeuten:
R[tief]2 Wasserstoff oder -CH[tief]2R, wobei R für Wasserstoff, Niedrigalkyl (wie Methyl oder Äthyl), Cycloniedrigalkyl (wie Cyclopropyl) oder Niedrigalkenyl-cycloniedrigalkyl (wie Methylencyclopropyl) steht;
R[tief]3 Niedrigalkyl (wie Methyl oder Äthyl); und
R[tief]5 Niedrigalkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl).
Die erfindungsgemässen Benzomorphan-Derivate zeigen gute Wirksamkeit in einem modifizierten Randall Selitto-Test. Gute Wirksamkeit in diesem Test zeigt nützliche analgetische Aktivität an.
Die erfindungsgemäßen Benzomorphan-Derivate zeigen im allgemeinen keine oder nur geringe narkotische Antagonisten-Wirksamkeit. Das Fehlen von narkotischer Antagonisten-Wirksamkeit kann wegen der Beobachtung, dass hohe Antagonisten-Wirksamkeit im allgemeinen von unerwünschten Nebenwirkungen begleitet ist, vorteilhaft sein.
Ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung ist die Tatsache, dass die erfindungsgemässen Verbindungen nach synthetischen Methoden zweckmässiger hergestellt werden können als Mitglieder der Morphium-Familie aus natürlich vorkommenden Alkaloidanalgetika.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden oral oder subkutan vorzugsweise als wässrige Lösung des Hydrochloridsalzes im Bereich von etwa 0,001 mg/kg bis etwa 18 mg/kg je Tag verabreicht.
Verschiedene Tierversuche wurden durchgeführt, um nachzuweisen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen Reaktionen zu zeigen vermögen, die in Wechselbeziehung mit der Aktivität beim Menschen gesetzt werden können. Einer dieser Tests, der von Charles A. Winter und Lars Flatakter in The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Band 150, Nr. 1, Seiten 165-171, beschrieben wurde, zeigt die Fähigkeit der erfindungsgemässen
Verbindungen, analgetische Wirkung zu zeigen. Es wird die Reaktionsschwelle gegenüber Druck in den Hinterpfoten von Ratten gemessen, die mit einem phlogistischen Mittel injiziert worden sind. Diese Messungen werden mit denjenigen von bekannten analgetischen Arzneimitteln verglichen, und man findet deutlich erhöhte Wirkungen. Arzneimitteldosierungen von bis zu 18 mg/kg werden auf subkutanem Wege verabreicht. Die Versuche werden an weiblichen Spraque-Dawley-Ratten, die 60 bis 80 g wiegen, durchgeführt. Die Reaktionsschwelle wird bestimmt, indem Druck auf die Pfoten ausgeübt und auf einem Manometer der Druck abgelesen wird, bei dem ein hörbares "Quietschen" hervorgelockt wird. Für jeden Test werden Gruppen von 3 bis 6 Ratten verwendet, und der mittlere Manometerstand wird aufgezeichnet.
Die nach der oben skizzierten Arbeitsweise von Winter et al. geprüfte Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen zeigt an, dass sie als Verbindungen mit analgetischer Wirksamkeit zu betrachten sind.
Die erfindungsgemässen Benzomorphan-Verbindungen werden zweckmässigerweise nach den folgenden Verfahren hergestellt.
Wenn 2,4-disubstituierte Pyridine in einem Lösungsmittel (vorzugsweise einem polaren Lösungsmittel, wie Aceton, Äther, Äthylalkohol u.s.w.) mit Methylhalogenid (vorzugsweise Methylbromid oder Methyljodid) behandelt werden, bildet sich das quaternäre 2,4-disubstituierte 1-Methylpyridinium-halogenid-Salz, das mit p-Methoxybenzylmagnesium-chlorid in einem ätherischen Medium, wobei die Temperatur erhöht werden kann (vorzugsweise auf Rückflusstemperatur), zu dem Dihydropyridin-Derivat V umgesetzt werden kann. Die Reduktion dieses Dihydropyridin-Derivates
V wird dann in einem wässrigen oder alkoholischen Medium (vorzugsweise in wässrigem Methanol) bei einer niedrigeren Temperatur (vorzugsweise zwischen 0 und 35 °C) mit Natriumborhydrid durchgeführt. Es ergibt sich die Tetrahydro-Verbindung VIII. Die Behandlung dieses Zwischenproduktes mit heisser 48 %iger Bromwasserstoffsäure (Behandlung bei Rückflusstemperatur ist am zweckmässigsten) ergibt das erfindungsgemässe 2-Methyl-3,5-disubstit.-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan III.
Das 2-Methyl-3,5-disubstit.- 2'-hydroxy-6,7-benzomorphan III kann auch durch Reduktion des 2,4-disubstit.-1-Methylpyridium-halogenids IV mittels Natriumborhydrid zu dem 2,4-disubst.-1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin VI, das in das quaternäre p-Methoxybenzylchlorid VII umgewandelt wird, hergestellt werden. Das quaternäre Salz VII wird dann mit Phenyllithium in der Stephens-Umlagerungsreaktion in einem inerten Lösungsmittel (wie Äther) zu 6-p-Methoxybenzyl-1-methyl-2,4-disubstit.-1,2,3,6-tetrahydropyridin VIIX umgelagert, das dann mit 48 %-iger Bromwasserstoffsäure zu dem gewünschten 2-Methyl-3,5-disubstit.-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan III zyklisiert wird.
Die folgenden Gleichungen veranschaulichen die Herstellungsmethoden:
VI VII VIII I II III
Hierbei haben R, R[tief]3 und R[tief]5 die oben beschriebenen Bedeutungen, X bedeutet Halogenid (vorzugsweise Bromid oder Jodid).
Die Herstellung eines 3,5-disubstit.-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphans II wird vorzugsweise durchgeführt, indem das 3,5-disubstit.-2'-Hydroxy-2-methyl-6,7-benzomorphan III mit Essigsäureanhydrid in der 2'-Stellung acyliert, die acylierte Verbindung mit Bromcyan in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, auf erhöhte Temperatur erhitzt, wodurch die 2-Methylgruppe durch eine Cyanogruppe ersetzt wird, und dann die Cycno- und Acetyl-Gruppen durch Hydrolyse in einer verdünnten Säurelösung entfernt werden.
Die erfindungsgemässen 2,3,5-trisubstit.-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphane I können nach folgendem Verfahren hergestellt werden. Ein 3,5-disubstit.-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphan wird mit zwei Äquivalenten eines Säurehalogenids der Formel RCOX (wobei X Chlorid oder Bromid bedeutet und R die oben für die Struktur I angegebene Bedeutung hat) in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Benzol, vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Aminbase (wie Pyridin oder Triäthylamin) zu dem entsprechenden 3,5-disubstit.-2'-Acyloxy-2-acyl-6,7-benzomorphan-Derivat, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt. Die Reduktion dieser Derivate, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, ergibt die erfindungsgemässen 2,3,5-trisubstit.-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphan-Verbindungen.
Bei dem oben angegebenen Verfahren werden die gewünschten Endprodukte aus ihren speziellen Reaktionslösungen oder -Mischungen nach zum bekannten Stand der Technik gehörenden Methoden isoliert.
Die erfindungsgemässen 2,3,5-trisubstit.-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphane können als solche oder in Form ihrer nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze verwendet werden. Solche Salze werden aus geeigneten Säuren (z. B. anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder organischen Säuren, wie Essig- oder Maleinsäure und dergleichen) hergestellt. Die Säureadditionssalze werden hergestellt, indem die geeignete Benzomorphanbase mit etwa 1 Äquivalent der geeigneten Säure in einem organischen Lösungsmittel (wie Diäthyläther oder Alkohol) oder wässrigen Lösung umgesetzt wird.
Die Ausgangsstoffe für die Herstellung der erfindungsgemässen, neuartigen Verbindungen, nämlich 2,4-disubstituierte Pyridine, sind bekannt und finden sich durchweg in der Literatur beschrieben.
Die isomeren Formen des 3,5-disubstit.-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphans II können auch für die Herstellung von Verbindungen der Struktur I verwendet werden. Diese Isomerenverbindungen können nach bekannten Methoden unter Verwendung eines Spaltungsmittels, wie Camphersulfonsäure, Weinsäure, Dibenzoylweinsäure und dergleichen, hergestellt werden, um die (-) lävo- und (+) dextro-Isomeren zu bilden. Jedes optische Isomere des 3,5-disubstit.-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphans kann dann als Ausgangsstoff in den verschiedenen Beispielen verwendet werden und führt zu (+) dextro- oder (-) lävo-2,3,5-trisubstit.-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphanen. Andererseits können auch die racemischen 2,3,5-trisubstit.-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphan-Endprodukte selbst nach einer Arbeitsweise, die der oben beschriebenen ähnlich ist, gespalten werden und die rechtsdrehenden (+) und linksdrehenden (-) Isomeren von 2,3,5-trisubstit.-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphanen liefern.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die verschiedenen Methoden, die oben für die Herstellung der erfindungsgemässen, neuartigen 2,3,5-trisubstit.-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphane beschrieben worden sind.
Die Beispiele sollen so ausgelegt werden, dass sie die Erfindung erläutern, aber nicht begrenzen.
Beispiel 1
1,4-Dimethyl-2-äthylpyridinium-jodid
In 200 ml Acton werden 65 g 2-Äthyl-4-methylpyridin (Siedepunkt 102-108 °C/85 mm) und 85 g Methyljodid gelöst. Beim Stehenlassen bei 10 °C setzt eine spontane Reaktion ein, und das kristalline Salz trennt sich im Verlaufe von 2 Stunden ab. 105 g Salz werden durch Saugfiltration gesammelt und mit Aceton gewaschen. Durch Umkristallisieren aus 350 ml Isopropanol erhält man 97 g Salz (Fp. 144-146 °C).
Beispiel 1a
1.2-Dimethyl-4-n-butylpyridin-jodid
4-N-Butyl-pyridin
Zu einer gerührten Aufschlämmung von 40 g Natriumamid in 650 ml flüssigem Ammoniak werden unter raschem Tropfen 93 g (1 Mol) kleines Gamma-Picolin gegeben. Das Rühren wird 20 Minuten lang fortgesetzt, und dann werden 78,5 g (1 Mol) 1-Chlorpropan mit solcher Geschwindigkeit zugefügt, dass ein sachtes Sieden unter Rückfluss aufrechterhalten wird. Man lässt das Ammoniak verdampfen und behandelt den Rückstand mit 200 ml Wasser. Das wässrige Gemisch wird dreimal mit 200 ml Äther extrahiert.
Die vereinigten Auszüge werden über MgSO[tief]4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Durch Destillation erhält man 83 g 4-Butylpyridin (Siedepunkt 110-130 °C/35 mm).
2-Methyl-4-n-butylpyridin
Zu einer gerührten Lösung von 1 Mol Methyllithium in 300 ml Äther und 500 ml Hexan werden unter raschem Tropfen 135 g (1 Mol) 4-n-Butylpyridin, in 100 ml Hexan gelöst, gegeben. Der Äther wird durch Destillation entfernt, und die Hexanlösung wird dann 8 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und die organische Schicht abgetrennt, über MgSO[tief]4 getrocknet und filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Die Destillation durch eine 50,8 cm (20 inch) -Vigreaux-Kolonne ergibt 52 g 2-Methyl-4-n-butylpyridin (Siedepunkt 136 °C/93 mm).
1,2-Dimethyl-4-n-butylpyridinium-jodid
Eine Lösung von 30,2 g (0,202 Mol) 2-Methyl-4-n-butylpyridin und 32 g Methyljodid (10 %iger Überschuss) in 150 ml Aceton wird mehrere Stunden lang in einem Eisbad abgekühlt, bis die Kristallisation des Methjodids vollständig zu sein scheint. Die Kristalle werden durch Saugfiltration gesammelt, mit ein wenig kaltem Aceton gewaschen und dann aus heissem Aceton umkristallisiert. Man erhält 46 g 1,2-Dimethyl-4-n-butylpyridinium-jodid (Fp. 113,5-114,5 °C).
Beispiel 1b
1.2-Dimethyl-4-n-propylpyridinium-jodid
2-Methyl-4-n-propylpyridin
Zu einer gerührten Lösung von 1 Mol Methyllithium in 500 ml Äther wird unter schnellem Tropfen eine Lösung von 121 g (1 Mol) 1 Propylpyridin in 100 ml Äther gegeben. Der Äther wird unter gleichzeitiger Zugabe von Benzol abdestilliert. Die erhaltene Benzollösung wird 8 Stunden lang gerührt und auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und die organische Schicht abgetrennt und über MgSO[tief]4 getrocknet. Das Trocknungsmittel wird durch Filtration abgetrennt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Destillation des Konzentrates erhält man 71 g 2-Methyl-4-n-propylpyridin (Siedepunkt 126-127 °C/100 mm).
1,2-Dimethyl-4-n-propylpyridinium-jodid
Eine Lösung von 67,5 g (0,5 Mol) 2-Methyl-4-n-propylpyridin und 85 g (0,05 Mol) Methyljodid in 200 ml Aceton wird 2 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann in einem Eisbad so lange abgekühlt, bis Kristallisation eintritt. Das Salz wird durch Saugfiltration gesammelt und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 138 g Methjodid (Fp. 84-86 °C).
Beispiel 2
1.4-Dimethyl-2-äthyl-1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinium-chlorid
95 g 1,4-Dimethyl-2-äthylpyridinium-jodid werden in 300 ml Wasser gelöst, und 16 g Natriumborhydrid werden anteilsweise unter Rühren und Kühlen mit Eis zugegeben. Nach Beendigung der
Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann dreimal mit 100 ml-Anteilen Äther extrahiert. Die vereinigten Auszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft und destilliert. Man erhält 23 g einer Mischung von isomeren Tetrahydropyridinen (Siedepunkt 105-118 °C/125 mm), die man dann in 150 ml Aceton löst und mit 25 g p-Methoxybenzyl-chlorid behandelt. Man lässt die Lösung stehen und sammelt die sich abscheidende, kristalline Masse durch Saugfiltration und wäscht sie mit Aceton. Man erhält 37.5 g 1.4-Dimethyl-2-äthyl-1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinium-chlorid.
Beispiel 2a
1.2-Dimethyl-4-n-butyl-1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinium-chlorid
1,2-Dimethyl-4-n-butyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Zu einer gerührten, eiskalten Lösung von 35,4 g (0,122 Mol) 1,2-Dimethyl-4-n-butyl-pyridinium-jodid in 200 ml 50 %igen, wässrigen Methanols wird tropfenweise eine Lösung von 6 g Natriumborhydrid in 75 ml Wasser gegeben. Die Lösung wird über Nacht gerührt. Das Methanol wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 200 ml H[tief]2O verdünnt und viermal mit 100 ml-Anteilen Äther extrahiert. Die vereinigten Auszüge werden über MgSO[tief]4 getrocknet und filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft.
Die Destillation des Konzentrats ergibt 13,7 g 1,2-Dimethyl-4-n-butyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (Siedepunkt 91-94 °C/10 mm).
1,2-Dimethyl-4-n-butyl-1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinium-chlorid
Eine Lösung von 14 g (0,08 Mol) 1,2-Dimethyl-4-n-butyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin und 12,9 g (0,08 Mol) p-Methoxybenzylchlorid in 150 ml Aceton wird 3 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt, abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft.
Man erhält 1,2-Dimethyl-4-n-butyl-1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinium-chlorid.
Beispiel 2b
1.2-Dimethyl-4-n-propyl-1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinium-chlorid
1,2-Dimethyl-4-n-propyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Eine Lösung von 20 g NaBH[tief]4 in 100 ml 0,01 molarer NaOH wird tropfenweise zu einer gerührten eiskalten Lösung von 76 g (0,5 Mol) 1,2-Dimethyl-4-n-propylpyridinium-jodid in 400 ml 50 %igem wässrigem Methanol gegeben. Die Lösung wird über Nacht gerührt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 200 ml 15 %igem, wässrigem K[tief]2CO[tief]3 verdünnt und dreimal mit 200 ml-Anteilen Äther extrahiert. Die vereinigten Auszüge werden über wasserfreiem MgSO[tief]4 getrocknet und filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Destillation erhält man 26 g 1,2-Dimethyl-4-n-propyl-1.2.3,6-tetrahydropyridin (Siedpunkt 132-135 °C/80 mm).
1.2-Dimethyl-4-n-propyl-1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Eine Lösung von 200 ml Aceton und 30,6 g (0,2 Mol) 1,2-Dimethyl-4-n-propyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin und 31,2 g (0,2 Mol) p-Methoxybenzylchlorid wird 3 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann abgekühlt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 1,2-Dimethyl-4-n-propyl-1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
Beispiel 3
1.4-Dimethyl-2-äthyl-6-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
35 g 1,4-Dimethyl-2-äthyl-1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinium-chlorid werden mit 400 ml Äther aufgeschlämmt, und 170 ml 2,07n Phenyllithium-Lösung werden unter N[tief]2 so rasch wie möglich zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur und dann 3 Stunden lang bei Rückflusstemperatur gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und die organische Schicht abgetrennt und zweimal mit 200 ml-Anteilen 25 %iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Auszüge werden mit Ammoniak basisch gemacht und dreimal mit 200 ml-Anteilen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 29 g eines öligen Produktes. Durch Destillation des Konzentrates erhält man 24 g 1,4-Dimethyl-2-äthyl-6-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin als hellgelbes Öl (Siedepunkt 135-140 °C/0,06 mm).
Beispiel 3a
1,2-Dimethyl-4-n-butyl-6-p-methoxybenzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Zu 0,08 Mol 1,2-Dimethyl-4-n-butyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin, die in 500 ml trockenen Äthers aufgeschlämmt worden sind, werden 137 ml 2,18 normaler Phenyllithium-Lösung (70:30, Benzoläther) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt und gerührt, abgekühlt und auf Eis gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit wässriger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der Säureauszug wird mit wässrigem Ammoniak basisch gemacht und zweimal mit 200 ml-Anteilen Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Auszüge werden über MgSO[tief]4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird destilliert. Man erhält 19 g 1,2-Dimethyl-4-n-butyl-6-p-methoxybenzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (Siedepunkt 145-153 °C/0,4 mm).
Beispiel 3b
1,2-Dimethyl-4-n-propyl-6-p-methoxybenzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Zu 0,2 Mol 1,2-Dimethyl-4-n-propyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin, die mit 200 ml Äther aufgeschlämmt worden sind, werden 200 ml 2,18 molares Phenyllithium (70:30, Benzol-Äther) gegeben. Die Lösung wird 2 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt und gerührt, dann abgekühlt und auf Eis gegossen. Die organische Lösung wird abgetrennt und mit wässriger Säure extrahiert. Der saure Auszug wird mit konzentriertem, wässrigen Ammoniak basisch gemacht und dreimal mit 200-ml-Anteilen Äther extrahiert. Die vereinigten Auszüge werden über MgSO[tief]4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält einen flüssigen Rückstand. Durch Destillation des Rückstandes erhält man 23 g 1,2-Dimethyl-4-n-propyl-6-p-methoxybenzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (Siedepunkt 130-135 °C/0,1 mm).
Beispiel 4
2.5-Dimethyl-2'-hydroxy-3-äthyl-6,7-benzomorphan
23 g 1,4-Dimethyl-2-äthyl-6-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin werden in 180 ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure gelöst und 24 Stunden lang auf 142 °C erhitzt. Diese Lösung wird dann auf eine Mischung aus Eis und 180 ml konzentriertem wässrigem Ammoniak gegossen und mit zweimal 200 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem braunen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben. Man erhält 6,5 g kristalline Verbindung. Diese wird aus 70 ml heissem Äthanol umkristallisiert, und 3,7 g 2,5-Dimethyl-3-äthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan (Fp. 199-201 °C) werden aus der eiskalten Äthanollösung gesammelt.
Beispiel 4a
2.3-Dimethyl-5-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan
Eine Lösung von 18 g (0,063 Mol) 1,2-Dimethyl-4-n-butyl-6-p-methoxybenzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin in 200 ml 48 %igem, wässrigem Bromwasserstoff wird 24 Stunden lang auf 145 °C erhitzt, abgekühlt und auf 200 g Eis gegossen. Konzentriertes, wässriges Ammoniak wird so lange zugegeben, bis die lösung basisch ist. Das Gemisch wird dreimal mit 200 ml-Anteilen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Auszüge werden mit Wasser gewaschen und über MgSO[tief]4 getrocknet. Das Trocknungsmittel wird durch Filtration abgetrennt und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Aus einer Acetonlösung des Rückstands scheidet sich beim Abkühlen ein Produkt ab. Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält man 1,7 g 2,3-Dimethyl-5-n-butyl-2-hydroxy-6,7-benzomorphan (Fp. 230 bis 321 °C).
Beispiel 4b
2,3-Dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan
Eine Lösung von 17 g 1,2-Dimethyl-4-n-propyl-6-p-methoxy-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin in 170 ml 48 %igem, wässrigem
Bromwasserstoff wird 24 Stunden lang auf 145 °C erhitzt, abgekühlt und auf Eis gegossen. Die Lösung wird mit konzentriertem, wässrigem NH[tief]3 basisch gemacht und zweimal mit 300 ml-Anteilen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Auszüge werden mit Wasser gewaschen, über MgSO[tief]4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst. Beim Abkühlen der Acetonlösung scheiden sich 2,8 g Produkt ab. Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält man 1,9 g 2,3-Dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan (Fp. 208-210 °C).
Beispieel 5
Indem man die Arbeitsweise des Beispiels 1 befolgt, aber anstelle von 2-Äthyl-4-methylpyridin die in der unten stehenden Tabelle I genannten Ausgangsstoffe verwendet, erhält man anstelle von 1,4-Dimethyl-2-äthylpyridinium-jodid das entsprechende, in der unten stehenden Tabelle II genannte Halogenidsalz:
Tabelle I
Ausgangsstoff
Tabelle Seite 23 bis Seite 24
Tabelle II
Produkt
Tabelle Seite 23 bis Seite 24
Beispiel 6
Indem man die Arbeitsweise des Beispiels 2 befolgt, aber anstelle von 1,4-Dimethyl-2-äthylpyridinium-jodid die Halogenidsalze der Tabelle II, Beispiel 5 verwendet, erhält man anstelle von 1,4-Dimethyl-2-äthyl-1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-chlorid das entsprechende 1,2,4-trisubstit.-1-(p-Methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinium-halogenid der Tabelle I:
Tabelle I
Beispiel 7
Indem man die Arbeitsweise des Beispiels 3 befolgt, aber anstelle von 1,4-Dimethyl-2-äthyl-1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinium-chlorid die entsprechenden 1-(p-Methoxybenzyl)-1,2,3,6-pyridinium-halogenide der Tabelle I, Beispiel 6 verwendet, erhält man anstelle von 1,4-Dimethyl-2-äthyl-6-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin die entsprechenden 1,2,4,-trisubstit.-6-(p-Methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinium-Verbindungen der untenstehenden Tabelle I:
Tabelle I
Tabelle Seite 26 bis Seite 27
Beispiel 8
Indem man die Arbeitsweise des Beispiels 4 befolgt, aber anstelle von 1,4-Dimethyl-2-äthyl-6-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin die 1,2,4-trisubustit.-6-(p-Methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Verbindungen der Tabelle I, Beispiel 7 verwendet, erhält man anstelle von 2,5-Dimethyl-3-äthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan die entsprechenden Benzomorphane der untenstehenden Tabelle I:
Tabelle I
Tabelle Seite 27 bis Seite 28
Beispiel 9
3-Äthyl-5-methyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan
Eine Lösung von 7 g 2,5-Dimethyl-3-äthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan in 7 ml Essigsäureanhydrid wird 40 Minuten lang auf dem Wasserdampfbad erhitzt. Man giesst die abgekühlte Lösung auf Eis, lässt sie Minuten lang stehen, macht sie dann mit 50 %igem, wässrigem Kaliumhydroxid (eiskalt) basisch und extrahiert sie rasch mit Äther (dreimal 100 ml). Die vereinigten Auszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml Chloroform aufgenommen und im Verlauf von einer Stunde unter Rühren zu einer Lösung von 3,2 g Bromcyan in 30 ml Chloroform getropft. Die Lösung wird dann 3 Stunden lang unter Rückfluss gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml 6 %iger Chlorwasserstoffsäure aufgelöst und 8 stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösung wird mit konzentriertem Ammoniak basisch gemacht und mit Chloroform (dreimal 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Auszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Aceton gelöst, filtriert und mehrere Stunden lang abgekühlt. Aus dem Filtrat scheiden sich 2,5 g kristallines 3-Äthyl-5-methyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan (Fp. 240 °C) ab.
Indem man die Arbeitsweise des Beispiels 9 befolgt, aber anstelle von 2,5-Dimethyl-3-äthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan die entsprechenden Benzomorphane der Tabelle I oder ihrer optischen Isomeren, Beispiel 8, 2,3-Dimethyl-5-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan (Beispiel 4a) oder 2,3-Dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan (Beispiel 4b) verwendet, erhält man anstelle von 3-Äthyl-5-methyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan die in der unten stehenden Tabelle I aufgeführten, entsprechenden Norbenzomorphane oder ihre optischen Isomeren.
Tabelle I
Beispiel 11
2-Cyclopropylmethyl-3-äthyl-5-methyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan
Die folgenden Reaktanten werden kombiniert: 1,5 g (0,0067 Mol) 3-Äthyl-5-methyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan, 1,67 g (0,016 Mol) Cyclopropylcarbonyl-chlorid, 1,62 g (0,016 Mol) Triäthylamin und 65 ml Methylenchlorid. Diese Mischung wird 5 Stunden lang unter Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand in 250 ml Äther aufgenommen und mit 5 %iger, wässriger Chlorwasserstoffsäure, Wasser, 5 %igem, wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser (jedesmal 50 ml) gewaschen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird, in 50 ml Äther gelöst, tropfenweise zu einer gerührten Aufschlämmung von 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Äther gegeben und die organische Aufschlämmung 5 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt und gerührt, abgekühlt und mit 3 ml Wasser tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird filtriert und der Rückstand gründlich mit frischem Äther gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft, und der Rückstand wird in 25 ml Aceton gelöst und die Lösung filtriert. Das Filtrat wird abgefüllt. 510 mg Produkt scheiden sich ab. Durch Umkristallisieren aus Methanol-Aceton (1:1) erhält man 380 mg (Fp. 189-192 °C).
Beispiel 12
Wenn man die Arbeitsweise des Beispiels 11 befolgt, aber anstelle von Cyclopropylcarbonyl-chlorid jedes der in der unten stehenden Tabelle I aufgeführten Säurechloride verwendet, erhält man jedes der entsprechenden in der Tabelle II unten aufgeführten 2-substit.-3-Äthyl-5-methyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane.
Tabelle I
Tabelle II
Tabelle Seite 31 bis Seite 32
Beispiel 13
Wenn man die Arbeitsweise des Beispiels 11 befolgt, aber anstelle von Cyclopropylcarbonyl-chlorid jedes der Säurechloride der Tabelle I von Beispiel 12 und 3-Methyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan oder seine optischen Isomeren anstelle von 3-Äthyl-5-methyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan verwendet, werden die in der untenstehenden Tabelle I aufgeführten, entsprechenden 2-substit.-3-Methyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane oder jedes ihrer optischen Isomeren synthetisiert.
Tabelle I
Tabelle Seite 32 bis Seite 33
Beispiel 13a
Wenn man 3-Methyl-5-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan oder seine optischen Isomeren oben anstelle von 3-Methyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan verwendet, erhält man das entsprechende 2-substit.-3-Methyl-5-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan-Produkt.
Beispiel 14
Wenn man die Arbeitsweise des Beispiels 11 befolgt, aber anstelle von Cyclopropylcarbonyl-chlorid jedes der Säurechloride der Tabelle I von Beispiel 12, mit jedem der Nor-3,5-disubstit.-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane oder ihren optischen Isomeren der Tabelle I, Beispiel 10, anstelle von Nor-3-äthyl-5-methyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan verwendet, bilden sich die entsprechenden 2,3,5-trisubstit.-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphane oder ihre optischen Isomeren. Einige dieser Verbindungen sind in der untenstehenden Tabelle I aufgeführt.
Tabelle I
Tabelle Seite 34 bis Seite 35
Beispiel 15
(-)-2-Methylencyclopropylmethyl-3,5-dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan
Eine Lösung von 2,0 g (-)-3,5-Dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan, 2,4 g Methylencyclopropan-carbonsäurechlorid und 2,4 g Triäthylamin in 100 ml Methylenchlorid wird 8 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt und gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 250 ml Äther verdünnt und mit 100 ml 5 %iger, wässriger Chlorwasserstoffsäure, 100 ml Wasser, 100 ml 5 %igem, wässrigem Ammoniak und 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird tropfenweise zu einer gerührten Aufschlämmung von 1,1 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml Äther gegeben. Nach 6-stündigem Rühren und Erhitzen auf Rückflusstemperatur werden 2,2 ml Wasser tropfenweise zugegeben und die anorganischen Salze durch Saugfiltration abgetrennt und dann gründlich mit frischem Äther gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden auf 100 ml eingeengt und zweimal mit 25 ml einer Mischung von 7 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, gelöst in 143 ml Wasser, extrahiert. Die vereinigten Auszüge werden mit konzentriertem Ammoniak basisch gemacht und mit Äther extrahiert (dreimal 100 ml). Die Ätherauszüge werden dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand in 5 ml Methanol gelöst und mit 2 ml 48 %iger, äthanolischer Chlorwasserstoffsäure behandelt. Diese Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Äther verrieben. Man erhält 1,6 g Produkt. Dieses wird in 10 ml heissem Isopropanol gelöst und dann mit 25 ml Äthylacetat versetzt. Beim Abkühlen werden 1,2 g kristallines Hydrochlorid erhalten. Durch Umkristallisieren aus Methanol-Äthylacetat erhält man 1,0 g kristallines (-)-2-Methylencyclopropylmethyl-3,5-dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan (Fp. 235-251 °C).
Wenn man jede der optischen Isomeren der erfindungsgemässen 3,5-disubstit.-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphan-Verbindungen verwendet, erhält man das entsprechende optische Isomere des 2,3,5-trisubstit.-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphans.

Claims (43)

1. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel in der bedeuten:
R Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Alkylcycloalkyl, Alkenylcycloalkyl, Alkylcycloalkenyl oder Spiroalkyl;
R[tief]3 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder ein substituiertes Aryl, das einen Aryllithium-Reaktanten zu bilden vermag, oder Aralkyl; und
R[tief]5 Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl, vorausgesetzt, dass der Substituent mit einem Lithiumreaktanten nicht reagiert,
dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Kombination von Stufen
(1) eine Verbindung der Formel in der R[tief]3 und R[tief]5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel
in der X eine aktive Halogengruppe bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung hat, innig in Berührung bringt;
und
(2) das gebildete 2-Acyl-2'-acyloxy-Derivat reduziert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R[tief]3 und R[tief]5 beide Niedrigalkyl bedeuten.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R[tief]3 Methyl und R[tief]5 n-Propyl bedeuten.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R[tief]3 Methyl und R[tief]5 n-Butyl bedeuten.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Cycloalkyl und R[tief]3 und R[tief]5 beide Niedrigalkyl bedeuten.
6. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel in der bedeuten:
R[tief]3 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder ein subsituiertes Aryl, das einen Aryllithium-Reaktanten zu bilden vermag, oder Aralkyl; und
R[tief]5 Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl, vorausgesetzt, dass der Substituent mit einem Lithiumreaktanten nicht reagiert,
dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Kombination von Stufen
(1) eine Verbindung der Formel in der R[tief]3 und R[tief]5 die oben angegebene Bedeutung haben, acyliert,
(2) danach mit Bromcycan auf eine erhöhte Temperatur erhitzt und
(3) dann die Cyano- und Acetyl-Gruppen hydrolysiert.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R[tief]3 und R[tief]5 beide Niedrigalkyl bedeuten.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R[tief]3 Methyl und R[tief]5 n-Butyl bedeuten.
9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R[tief]3 Methyl und R[tief]5 n-Butyl bedeuten.
10. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel in der bedeuten:
R[tief]3 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder ein substituiertes Aryl, das einen Aryllithium-Reaktanten zu bilden vermag, oder Aralkyl; und
R[tief]5 Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl, vorausgesetzt, dass der Substituent mit einem Lithiumreaktanten nicht reagiert,
dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Kombination von Stufen
(1) eine Verbindung der Formel in der R[tief]3 und R[tief]5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Methylhalogenid behandelt; und
(2) die gebildete quaternäre Verbindung zu dem 1,2,3,6-Tetrahydropyridin-Derivat reduziert;
(3) danach mit einem p-Methoxybenzyl-halogenid behandelt;
(4) die gebildete quaternäre Verbindung mit einem Lithiumreaktanten umlagert; und
(5) mit Bromwasserstoffsäure behandelt, um das gewünschte Produkt herzustellen.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass R[tief]3 und R[tief]5 beide Niedrigalkyl bedeuten.
12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass R[tief]3 Methyl und R[tief]5 n-Propyl bedeuten.
13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass R[tief]3 Methyl und R[tief]5 n-Butyl bedeuten.
14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktanten in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer tertiären Aminbase, wenn X ein aktives Chlorid bedeutet, innig vermischt.
15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zwei Äquivalente eines Säurehalogenid-anhydrids umsetzt und danach mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.
16. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung mit Essigsäureanhydrid durchführt und dann mit Bromcyan in einem organischen Lösungsmittel behandelt und danach in einer verdünnten Säurelösung hydrolysiert.
17. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man
(1) das 2,4-disubstituierte Pyridin mit Methylchlorid oder Methyljodid behandelt
(2) mit Natriumborhydrid reduziert;
(3) die gebildete quaternäre Verbindung mit p-Methoxybenzyl-magnesiumchlorid umsetzt,
(4) dann mit Phenyllithium umlagert; und
(5) mit 48 %iger Bromwasserstoffsäure behandelt.
18. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die rechtsdrehende (+), optisch isomere Form herstellt.
19. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die linksdrehende (-), optisch isomere Form herstellt.
20. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die rechtsdrehende (+), optisch isomere Form herstellt.
21. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die linksdrehende (-), optisch isomere Form herstellt.
22. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die rechtsdrehende (+), optisch isomere Form herstellt.
23. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die linksdrehende (-), optisch isomere Form herstellt.
24. Verbindungen der Formel in der bedeuten:
R[tief]2 Wasserstoff, CN, oder -CH[tief]2R, wobei R für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Alkylcycloalkyl, Alkenylcycloalkyl, Alkylcycloalkenyl oder Spiroalkyl steht;
R[tief]3 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder ein substituiertes Aryl, das einen Aryllithium-Reaktanten zu bilden vermag, oder Aralkyl; und
R[tief]5 Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl, vorausgesetzt, dass der Substituent mit einem Lithiumreaktanten nicht reagiert, und die nichttoxischen Säureadditionssalze davon.
25. Die rechtsdrehende (+), optisch isomere Form der Verbindung nach Anspruch 24.
26. Die linksdrehende (-), optisch isomere Form der Verbindung nach Anspruch 24.
27. Verbindungen nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass R[tief]2 Wasserstoff und R[tief]3 und R[tief]5 Niedrigalkyl bedeuten.
28. Verbindung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass R[tief]3 Methyl und R[tief]5 n-Propyl bedeuten.
29. Verbindung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass R[tief]3 Methyl und R[tief]5 n-Butyl bedeuten.
30. Verbindung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass R[tief]2, R[tief]3 und R[tief]5 Methyl bedeuten.
31. Verbindung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass R[tief]2 und R[tief]3 Methyl und R[tief]5 n-Butyl bedeuten.
32. Verbindungen nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass alle Symbole R[tief]2, R[tief]3 und R[tief]5 Niedrigalkyl bedeuten.
33. Verbindungen nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass R[tief]2 Wasserstoff und R[tief]3 und R[tief]5 Niedrigalkyl bedeuten.
34. Verbindungen nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass alle Symbole R[tief]2, R[tief]3 und R[tief]5 Niedrigalkyl bedeuten.
35. Verbindungen der Formel
in der bedeuten:
R Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Alkylcycloalkyl, Alkenylcycloalkyl, Alkylcycloalkenyl oder Spiroalkyl;
R[tief]3 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder ein substituiertes Aryl, das einen Aryllithium-Reaktanten zu bilden vermag, oder Aralkyl; und
R[tief]5 Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl, vorausgesetzt, dass der Substituent mit einem Lithiumreaktanten nicht reagiert.
36. Verbindungen nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass R[tief]3 und R[tief]5 beide Niedrigalkyl bedeuten.
37. Behandlungsverfahren zum Lindern von Schmerzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel in der bedeuten:
R[tief]2 Wasserstoff, CN, COR oder -CH[tief]2R, wobei R für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Alkylcycloalkyl, Alkenylcycloalkyl, Alkylcycloalkenyl oder Spiroalkyl steht;
R[tief]3 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder ein substituiertes Aryl, das einen Aryllithium-Reaktanten zu bilden vermag, oder Aralkyl; und
R[tief]5 Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl, vorausgesetzt, dass der Substituent mit einem Lithiumreaktanten nicht reagiert:
oder die nichttoxischen Säureadditionssalze davon verabreicht.
38. Behandlungsverfahren zum Lindern von Schmerzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung nach Anspruch 37 verabreicht, wobei alle Symbole R[tief]2, R[tief]3 und R[tief]5 Niedrigalkyl bedeuten.
39. Behandlungsmethode zum Lindern von Schmerzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung nach Anspruch 37 verabreicht, wobei R[tief]2 Wasserstoff, R[tief]3 Methyl und R[tief]5 n-Propyl bedeuten.
40. Behandlungsverfahren zum Lindern von Schmerzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung nach Anspruch 37 verabreicht, wobei R[tief]2, R[tief]3 und R[tief]5 Methyl bedeuten.
41. Behandlungsmethode zum Lindern von Schmerzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung nach Anspruch 37 verabreicht, wobei R[tief]2 Wasserstoff, R[tief]3 Methyl und R[tief]5 n-Butylbedeuten.
42. Behandlungsmethode zum Lindern von Schmerzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung nach Anspruch 37 verabreicht, wobei R[tief]2 und R[tief]3 Methyl und R[tief]5 n-Butyl bedeuten.
43. Behandlungsmethode zum Lindern von Schmerzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung nach Anspruch 37 verabreicht, wobei alle Symbole R[tief]2, R[tief]3 und R[tief]5 Niedrigalkyl der linksdrehenden (-), optisch isomeren Form bedeuten.
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