DE1695809A1

DE1695809A1 - Verfahren zur Herstellung neuer hetrocyclischer Verbindungen

Info

Publication number: DE1695809A1
Application number: DE19671695809
Authority: DE
Inventors: Albert Dr Hofmann; Franz Dr Troxler
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1966-12-13
Filing date: 1967-12-09
Publication date: 1971-04-29
Also published as: GB1211029A; CH475981A; FR7367M; US3479371A; ES348125A1; CH523884A

Description

Patentanwälte Dr. W. Schalk, DipUng, P, Wirth 1695809

Dipl.-Ing. G. Onnn»üib<5rg

Dr. V. Se'--" ,c'-'C-wjriik

Dr. P. Wer-Sdri, Df. D. Gudd

6 Frankfurt/M., Gr. Eschenheimer §»> 3^ff

SANDOZ AG. ' Case 100-2585

Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Indolderivate der Formel I, worin R, Wasserstoff oder eine zum Sauerstoffatom o-ständige Methylgruppe bedeutet, wobei in letzterem Fall eine der beiden Stellungen 5 und 6 des Indolgerüstes durch Wasserstoff besetzt sein muss, und R_ für niederes Alkyl steht, sowie ihre Säureadditionssalze.

Zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Salzen kann

man gelangen, ·-- indem man Hydroxyindole der Formel

II, worin R, obige Bedeutung besitzt, in alkalischem Milieu und unter Sauerstoffausschluss mit Verbindungen der Formel III, worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt, die Reaktionsprodukte mit Aminonitrilen der Formel IV, worin Rp obige Bedeutung besitzt, erwärmt und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.

Im folgenden wird die Erfindung näher erläutert:

Das Hydroxyindol der Formel II, z.B. 4-Hydroxyindol, 6-Hydroxyindol, 4-Hydroxy-5-methylindol usw., wird in Form eines Alkalimetall- oder Ammoniumsalzes eingesetzt, vorzugsweise als Natriumsalz. Hierzu wird es in eine äquimolare wässerige Alkalihydroxid- oder Ammoniaklösung eingetragen oder in einem

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unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie z.B. Benzol oder Toluol, mit der äquimolaren Menge eines Alkalimetallalkoholate, -amides oder -hydrides umgesetzt. Nach einer anderen Ausführungsform verdampft man die alkoholische Lösung eines Alkalimetallsalzes des Hydroxyindols II zur Trockne und suspendiert den Rückstand in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethoxyäthan. Die erhaltene Lösung bzw. Suspension des Hydroxyindol-Salzes versetzt man nun mit 1 bis 5 Aequivalenten einer Verbindung der Formel III, z.B. Epichlorhydrin, und rührt das Gemisch während längerer Zeit, z.B. 24 Stunden, bei Raumtemperatur. Hydroxyindole sind in alkalischem P Milieu oxydationsempfindlich; die vorstehend beschriebenen Massnahmen erfolgen daher vorzugsweise in einer Stickstoffatmosphäre.

Zur Aufarbeitung kann man das Reaktionsgemisch mehrmals zwischen Wasser und einem damit nicht mischbaren organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid ausschüttelt und hierauf die organischen Phasen abtrennen, trocknen (z.B. über Magnesiumsulfat) und eindampfen.

Da die Verbindungen der Formel III in ihrem Molekül zwei reaktive Stellen aufweisen, kann man bei der oöenerwähnten Umsetzung . ein Gemisch von zwei Reaktionsprodukten erhalten. Die beiden möglichen Komponenten liefern aber im weiteren Verlauf des Verfahrens das gleiche Endprodukt, weshalb auf eine Auftrennung allfälliger Gemische verzichtet werden kann.

Die Umsetzung des oben erhaltenen Reaktionsproduktes mit dem Aminonitril der Formel IV, z.B. 5-Aminobutyronitril, erfolgt vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Dioxan usw., und dauert ca. 2 bis 20 Stunden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 50 und ,120° liegen; vorzugsweise arbeitet man bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches am Rückfluss. Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, z.B. einer anorganischen Base wie Kaliumcarbonat,

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oder einer tertiären organischen Base wie Pyridin, Triäthylamin usw., kann vorteilhaft sein, ist jedoch nicht notwendig.

Nach beendeter Umsetzung kann man z.B. das Reaktionsgemisch eindampfen, den Rückstand zwischen wässeriger Säure, z.B. IN Weinsäure, und einem damit nicht mischbaren organischen Lösungsmittel wie Essigester ausschütteln, die saure wässerige Phase alkalisch stellen, z.B. mit wässeriger Alkalihydroxidlösung, die freigesetzten basischen Produkte in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid aufnehmen und schliesslich die abgetrennte und getrocknete organische Phase unter vermindertem Druck eindampfen. Die als Rückstand verbleibenden Rohprodukte können anschliessend nach bekannten Methoden gereinigt werden, beispielsweise durch Kristallisation, Adsorptionschromatographie usw.

Hydroxyindole der Formel II',worin R| eine zur Hydroxygruppe oständige Methylgruppe bedeutet und eine der beiden Stellungen 5 und 6 durch Wasserstoff besetzt ist, sind bisher unbekannt. Zu ihrer Herstellung, welche ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung darstellt, werden Hydroxyindole der Formel V mit Formaldehyd und sekundären Aminen der Formel VI, worin R-, und R. je niederes Alkyl bedeuten, umgesetzt; dabei entstehen Verbindungen der Formel VII, worin R-. und R^ obige Bedeutung besitzen, die basische Seitenkette zur Hydroxygruppe o-ständig ist und eine der beiden Stellungen 5 und 6 durch Wasserstoff besetzt ist. Anschliessend wird die Seitenkette durch katalytische Hydrierung, z.B. in Gegenwart von Palladium in Methanol, in eine Methylgruppe übergeführt.

Die erfindungsgemäss hergestellten Indolderivate der Formel I und ihre Salze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich im Tierversuch durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie wirken anhaltend bradycard und hemmen die

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durch Adrenalin oder Isoproterenol [1-(3»4—D!hydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol3 bedingte Tachycardie sowie die durch Isoproterenol bedingte Blutdrucksenkung. Im weiteren zeigen sie auch eine Hemmwirkung auf die durch Adrenalin verursachte Hyperglycaemie sowie einen Einfluss auf den Fettstoffwechsel. Allgemein gesprochen besitzen die Substanzen eine blockierende Wirkung auf die β-Rezeptoren des sympathischen Nervensystems. Sie sind mindestens gleich stark wirksam wie bekannte Verbindungen der gleichen Wirkungsrichtung, zeichnen sich aber bezüglich der cardialen Wirkungen durch ein besonders günstiges Verhältnis zwischen ß-adrenergisch-blockierender und negativ-inotroper Aktivifc tat aus. Die neuen Verbindungen eignen sich vor allem zur Prophylaxe und Behandlung von Koronarerkrankungen (insbesondere Angina pectoris), zur Behandlung des hyperkinetischen Herzsyndroms, der hypertonen Kreislaufregulationsstörungen, der muskulär-hypertrophen subvalvulären Aortenstenose sowie zur Prophylaxe und Therapie der folgenden Herzrhythmusstörungen: Sinus-Tachycardie, Tachyarrhythmie bei Vorhofflimmern, paroxysmale supraventrikuläre Tachycardie, Kammerextrasystolie, Kammertachycardie, Herzglycosidbedingte Arrhythmie, Tachyarrhythmie bei Hyperthyreose, Rhythmusstörungen bei Narkose und Lokalanästhesie. Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 0,05 bis 5 mg/kg.

f Als Heilmittel können die neuen Verbindungen bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in entsprechenden Arzneiformen wie Tabletten, Dragees, Suppositiorien, Injektionslösungen usw., enteral bzw. parenteral verabreicht werden.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperatürangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.

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-N H

OH R₂

^4-0-CH₂-CH-CH₂-NH-CH-CH₂-Cm

^Rl

iH

II

■ H

OH

II¹

λ«ττ rrrj

III

H₂N-CH-CH₂-CN

IV

.N-H

• ν

VI

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- 6 - 100-2585

CH₀-N

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Beispiel 1: K-^p-[(l-Cyano-2-propyl)amino]-2-hydroxypropoxy£indol (Racemate I und II)

Eine Lösung von 2,25 g Natriumhydroxyd in 50 ml Wasser wird unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren mit 7,3 g 4-Hydroxy~ indol und anschliessend mit 4,5 ml racemischem Epichlorhydrin versetzt. Man rührt während 24 Std. bei Raumtemperatur weiter, extrahiert das Reaktionsgemisch 4 mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über !Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein.

8,8 g des öligen Rückstandes werden mit 4,0 g racemischem J>-Aminobutyronitril in 50 ml Toluol während 15 Std. am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend dampft man das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand 3 mal zwischen Essigester und 1-n. wässeriger Vieinsäurelösung aus und versetzt die vereinigten weinsauren Phasen bis zur alkalischen Reaktion mit 5-n. Natronlauge. Hierauf extrahiert man 4 mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein. Aus dem öligen Rückstand erhält man durch Kristallisation aus Essigester/Aether das Racemat I des 4-^3-C (l-Cyano-2-propyl)amino3-2-hydroxypropoxyJindols in Nadeldrusen vorn Smp. 95-97°·

Keller'sehe Farbreaktion (0,2 mg) : dunkelgrün Van Urk'sche Farbreaktion (1 mg) : vor Belichtung hellviolett,

nachher dunkelviolett.

Man dampft die nach der Kristallisation des Racemats I verbleibende Mutterlauge ein und kristallisiert den Rückstand erneut aus Essigester. Das erhaltene Kristallisat wird abwechslungsweise aus Essigester, aus Chloroform und aus Aethanol umkristallisiert,

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bis der Schmelzpunkt bei drei aufeinanderfolgenden sationen konstant ist. Das erhaltene Racemat II des 4-{3-[(l-Cyano-2-propyl)amino]-2-hydroxypropoxyJindols schmilzt bei 86-88°.

Keller¹sehe Farbreaktion (0,2 mg) : blaugrün Van Urk'sche Farbreaktion (1 mg) : Vor Belichtung hellviolett,

nachher dunkelblau mit violettem Stich.

Beispiel 2; 4- {(+)-3-i(l-Cyano-2-propyl)amino]-2-hydroxypropoxy^indol (rechtsdrehendes Diastereomeren-Gemisch2

Eine Lösung von 4,5 g Natriumhydroxyd in 100 ml V/asser wird unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren mit 14,6 g 4-Hydroxyindol und anschliessend mit 9*0 ml racemischem Epichlorhydrin versetzt. Man rührt das Gemisch 24 Std. bei Raumtemperatur, extrahiert 4 mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein.

13*5 g des öligen Rückstandes werden mit 5*3 g (+)-3-Aminobutyronitril in 50 ml Dioxan während 15 Std. am Rückfluss erhitzt. Anschliessend dampft man das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand 3 mal zwischen Essigester und 1-n. wässeriger Weinsäurelösung aus und versetzt die vereinigten weinsauren Phasen bis zur alkalischen Reaktion mit 5-n· Natronlauge. Hierauf extrahiert man 4 mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein. Das als öliger Rückstand verbleibende 4-^"(+)-3-L (l-Cyano-2-propyl)amino3-2-hydroxypropoxy?indol kristallisiert aus Essigester/Aether in Nadeldrusen vom Smp. 76-78⁰; Lct3_ = + 16,5° (c = 1 in Methanol).

Keller¹sehe Farbreaktion (0,2 mg) : grün, wird langsam dunkler Van Urk'sche Farbreaktion (1 mg) : dunkelviolett.

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Beispiel J>: 4- [ (-)->-(l-Cyano-2-propyl)amino]-2-hy olrox / propoxy indol (linksdrehendes Diastereomeren-Gemisch ■ ■

Man geht von 4,5 g Natriumhydroxyd in 100 ml Wasser, l4,6 g 4-Hydroxyindol, 9*0 ml raeemischem Epichlorhydrin aus und verfährt analog zu der für Beispiel 2" gegebenen Vorschrift, wobei man das ölige Zwischenprodukt mit (-)-3-Aminobutyronitril in Dioxan erhitzt.

Smp. der im Titel genannten Verbindung 79-81° (Nadeldrusen

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aus Essigester/Aether). [α]_β = -16,2° (c = 1 in Methanol). Keller¹sehe Farbreaktion (0,2 mg) : grün, wird langsam dunkler Van Urk'sehe Farbreaktion (1 mg) : dunkelviolett.

Beispiel 4; 6- 3-t(l-Cyano-2-propyl)amino]-2-hydroxypropoxy indol (Racemate I und II)

Man geht von 2,7 g Natriumhydroxyd in βθ ml Wasser, 9*0 g 6-Hydroxyindol ur*d 6^55 ml raeemischem Epichlorhydrin aus und verfährt analog zu der für Beispiel 2 gegebenen Vorschrift, wobei man das ölige Zwischenprodukt mit raeemischem 3-Aminobutyronitril in Dioxan erhitzt und das nach der Aufarbeitung erhaltene rohe Endprodukt aus Essigester kristallisiert. Durch fraktionierte Kristallisation des erhaltenen Kristallisates aus Chloroform erhält man das Racemat I des o-p-[ (l-Cyano-2-propyl)amino3-2-hydroxypropoxyjindols vom Smp. 115-118°. _# i

Keller'sehe Farbreaktion (0,2 mg) : seeblau Van Urk'sche Farbreaktion (1 mg) : taubenblau.

Das Racemat II der im Titel genannten Verbindung wird aus den bei der Kristallisation des Racemates I verbleibenden Mutterlaugen durch Einengen und häufiges Kristallisieren aus Essigester und Chloroform erhalten; Smp. 83-85°. Keller'sehe Farbreaktion (0,2 mg) : dunkelblau Van Urk'sche Farbreaktion (1 mg) : taubenblau.

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- ¹⁰ - 1ϊΛ5«Α ^1OOr2585

Beispiel 5: 4- j5-[ (l-Cyano-2-propyl)amino2-2-hydroxy-

propoxy -5-methylindol

Man geht von 2,0 g Natriumhydroxyd in 50 ml Wasser, 7*55 g 4-Hydroxy-5-methylindol und 4,7 ml racemischem Epichlorhydrin aus und verfährt analog zu der für Beispiel 2 gegebenen Vorschrift, wobei man das ölige Zwischenprodukt mit racemischem 2-Aminobutyronitril in Dioxan erhitzt. Die im Titel genannte

Verbindung wird als öliges Produkt erhalten und in ihr.

Hydrogenoxalat übergeführt, welches aus Aethanol in Form von Drusen vom Smp. 130-1^5° kristallisiert. Es handelt sich _f dabei· um eines der beiden möglichen Racemate oder um ein Gemisch derselben. " ,

Keller¹sehe Farbreaktion (0,2 mg). : hellblau mit Grünstich Van Urk'sche Farbreaktion (1 mg) : dunkelrot.

Zur Herstellung des als Ausgangsmaterial benötigten 4-Hydroxy-5-methylindols wird 4-Hydroxyindol in alkoholischer Lösung durch Umsetzung mit 1 Aequivalent wässeriger Dirnethylamin-Lösung und .1 Aequivalent wässeriger Formaldehydlösung in 5-Dimethylaminomethyl-4-hydroxyindol übergeführt, dessen Hydrogenoxalat nach Kristallisation aus Methanol bei 156° unter Zersetzung schmilzt; durch Hydrierung dieser Verbindung in Gegen-" .wart eines Palladium-Katalysators {5% auf Aluminiumoxyd) in Methanol erhält man 4~Hydroxy-5-methylindol (Prismen vom Smp. 126-1Jl⁰ nach Kristallisation aus Benzol).

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Beispiel einer galenischen Zubereitung: Tabletten

4-p-[(l-Cyano-2-propyl)amino3-2- ' ■

hydroxypropoxy)indol (Verbindung

von Beispiel 1) 0,010 g

Magnesiumstearat Polyvinylpyrrolidon Talk

Maisstärke

Milchzucker

Dimethylsilikonöl Polyäthylenglykol 6000

Pur eine Tablette von 0,l60 g

0,001	S
0,004	6
0,005	g
0,010	g
0,128	g
0,0005	S
0,0015	g

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Claims

- 12 - IOO-2585 Patentansprüche;

1. Indolderivate der Formel I, worin R, Wasserstoff oder eine zum Sauerstoffatom o-ständige Methylgruppe bedeutet, wobei in

'letzterem Fall eine der beiden Stellungen 5 und 6 des Indolgerüstes durch Wasserstoff besetzt sein muss, und Rp für niederes Alkyl steht und ihre Säureadditionssalze.

2. 4--[3-[(l""Cyano-2-propyl)amino]-2-hydroxypropoxyj indol (Racemate I und II) und seine Säureadditionssalze.

™ 3· 4-{(+)-3-[(l-Cyano-2-propyl)amino]-2-hydroxypropoxyj indol (rechtsdrehendes Diastereomeren-Gemisch) und seine Säureadditionssalze.

^· ^"{l(-)-3-(l-Cyano-2-propyl)amino]-2-hydroxypropoxyj indol (linksdrehendes Diastereomeren-Gemisch) und seine Säureadditionssalze.

5. 6~{3-[(l-Cyano-2-propyl)amino]-2-hydroxypropoxyj indol (Racemate I und II) und seine Säureadditionssalze.

k 6. 4-{3-[(l-Cyano-2-propyl)amino]-2-hydroxypropoxy}-5-m^ethylindol und seine Säureadditionssalze.

7. Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I, worin R, Wasserstoff oder eine zum Sauerstoffatom o-ständige Methylgruppe bedeutet, wobei in letzterem Fall eine der beiden Stellungen 5 und 6 des Indolgerüstes durch Wasserstoff besetzt sein muss, und Rp für niederes AIkJ^1-I steht, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxyindole der Formel II, worin R₁ obige Bedeutung besitzt, in alkalischem Milieu und unter Sauerstoffausschluss mit Verbindungen der Formel III, worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt, die

109818/2170 •tue Unterlagen *αλ 7 |i ai* 2 no 1 s«* 3 d*s XtfecuoM*& 4. t lasi

- 13 - 100-2585

Reaktionsprodukte mit Aminonitrilen der Formel IV, worin R₀ obige Bedeutung besitzt, erwärmt und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre entsprechenden Salze überführt.

8. Verfahren zur Herstellung neuer Hydroxyindole der Formel II,¹ worin Rj eine zur Hydroxygruppe o-ständige Methylgruppe bedeutet und eine der beiden Stellungen 5 ^und 6 durch Wasserstoff besetzt ist, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxyindole der Formel V mit Formaldehyd und Aminen der Formel VI, worin R und R^ je niederes Alkyl bedeuten, umsetzt und die entstan- ~ denen Verbindungen der Formel VII, worin R₇. und R. obige Bedeutung besitzen, die basische Seitenkette zur Hydroxygruppe o-ständig ist und eine der beiden Stellungen 5 und 6 durch Wasserstoff besetzt ist, katalytisch hydriert.

9. Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung von 4-Hydroxy-5-methylindol, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxyindol mit Formaldehyd und Dimethylamin umsetzt und das entstandene 5-Dimethylaminomethyl-4-hydroxyindol katalytisch hydriert.

10. Verfahren nach Anspruch 7* dadurch gekennzeichnet, dass man ä die Hydroxyindole in Form von Alkalimetall- oder Ammoniumsalzen einsetzt.

11. Verfahren nach Anspruch 7> dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydroxyindole in einer äquimolaren wässerigen Natriumhydroxidlösung vorlegt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 7> 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass man zwecks Säuerstoffausschluss in einer Stickstoffatmosphäre arbeitet.

13· Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass es teilweise oder

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ganz aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel I bzw. ihren Säureadditionssalzen besteht.

•C

S A tt D OZ -AG·*

üer Patentanwalt*

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