DE2646240A1

DE2646240A1 - Blockierte cholecalciferol- und dihydrotachysterol tief 3 -derivate und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2646240A1
Application number: DE19762646240
Authority: DE
Inventors: David Penman Jacobus; Howard Jones; Shu Shu Yang
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1975-10-14
Filing date: 1976-10-13
Publication date: 1977-04-28
Also published as: DK457176A; GB1524418A; JPS5268163A; US4069321A; FR2327790A1; ES452198A1; NL7611274A; AU1842976A; FR2327790B1; ZA766097B; SE7611261L; BE847223A

Description

Patentanwälte :^x 5 ß Λ R ? Λ Π

Dr. Ing. Waiter Abitz k ^Z0H ^

Dr. Dieter F. M ο rf
Dr. Hans-A. Brauns

B München 86, PHnzenauentr. 28 -^ ^ Oktober 1976-

15816Y

MERCK & CO. , INC.

126 East Lincoln Avenue, Rahway, N. J. 07065

V.St.A.

Blockierte Cholecalciferol- und Dihydrotachysterol^-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel

Die bekannten Vitamin D-Verbindungen, wie Cholecalciferol- und Dihydrotachysterol^-Derivate und deren Metaboliten beschleunigen sowohl den intestinalen Calcium- und Phosphattransport und beschleunigen in Verbindung mit Nebenschilddrüsenhormonen die Knochencalciummobilisierung (Knochenresorbtion).

Eine Aufgabe der Erfindung ist es, eine Klasse von neuen Cholecalciferol- und Dihydrotachysterol^-Derivaten zu finden, welche den intestinalen Calciumtransport beschleunigen, ohne dass die Knochen-Calciummobilisierung in der üblichen Höhe stattfindet, d. h. dass sie selektiv den Intestinal-Transport beschleunigen, insbesondere von Calcium, im Gegensatz zu der Kilochenmobilisierung. Fach dieser differenzierten Wirkung hat rran schon lange für die Behandlung von steroid-bewirkter

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Osteoporose, Alters-osteoporose und sekundärer Hyperparathyreose gesucht, insbesondere wenn diese Krankheiten durch eine nicht ausreichende Menge an Calcium im Verhältnis zum Menge des Phosphats verursacht werden.

Es wurde gefunden, dass Cholecalciferol und Dihydrotachysterol, und deren Derivate metabolisch blockiert werden können durch die Anwesenheit einer Halogen- oder 0-C,, ,-alkylcarbamatgruppe in der 25-Position. Diese Verbindungen können auch zusätzlich zu der 25-Position metabolisch blockiert werden in der 3- und/oder 24—Position durch entweder eine Halogen- oder 0-C,, ,-alkylcarbamatgruppe. Die Anwesenheit einer oder mehrerer der vorstehend genannten Gruppen verzögert die metabolische Hydroxylierung in vivo an den blockierten Positionen. Diese neuen metabolisch blockierten Verbindungen beschleunigen den intestinalen Calciumtransport im Gegensatz zu einer Knochen-Calciummobilisierung. Die neuen metabolisch blockierten Cholecalciferol- und Dihydrotachy« sterol^-Verbindungen der Erfindung haben die folgenden Strukturformeln :

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26.

darin bedeuten:

R^ Wasserstoff, Hydroxy, C^ calkanoyloxy, wie Acetoxy oder Propionyloxy, substituiertes 0_Λ j-alkanoyloxy, wie Halogen-C ε-alkanoyloxy (Bromoacetoxy) oder verzweigtes C-, j-alkanoyly (Isopropionyloxy), Benzoyloxy oder substituiertes Benzoyloxy, wie p-Hitrobenzoyloxy;

^3» -^24- ^{unöL E}25 ^^θ^^βϊι*^β:!:1 Wasserstoff, Hydroxy, CL ,-alkanoyloxy, wie Acetoxy oder Propionyloxy, substituiertes C^_-C-alkanoyloxy, wie Halogen-C* j--alkanoyloxy (Bromacetoxy) oder verzweigtes G, ,-alkanoyloxy tlsopropionyloxy), Benzoyloxy, substituiertes Benzoyloxy, wie p-Nitrobenzoyloxy, Halogen, wie Chlor, Brom, Jod und insbesondere Fluor oder 0-C-* calkylcarbaniat, wie O-Methyl carb amat, O-Äthyl carb amat oder 0-1 sopropyl carb amat mit der Einschränkung, dass E05 flogen oder 0-C, c-alkylcarbamat ist. O-C^^calkylcarbamate haben die folgende Struktur:

. 0
-2SH-C-0C. ,-alkyl.

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Nach einer bevorzugten Ausführungsform bedeuten E^, IU und Wasserstoff oder Hydroxy.

In einer noch bevorzugteren Ausführungsfοrm bedeutet Egc

Die neuen Verbindungen der IOrmel I werden als Derivate des Cholecalciferol bezeichnet. Cholecalciferol ist auch bekannt als Vitamin D₃,, aktiviertes 7-Dehydrocholesterol und 9,10-Seco-5,7,10(195-cholestatrien-3ß-ol. Die neuen Verbindungen der Formal IA werden als Derivate von Dihydrotaehysterol, bezeichnet. Typische neue Verbindungen der Erfindung sind die folgenden:

-9110-dihydrot achy st erol,,

25-3fluoro-1a-hydroxycholecalcif erol,

25-I^llu-oro-1a-hydroxy-9,10-dihydrotachysterol,, 26-IPluoro-1a-hydroxy-3-desoxycholecalcif erol, 3ß, 25-Difluoro-^/la-hydroxy-3-desoxycholecalcif erol, 24,25-Difluorocholecalciferol,

24·, 25-Di f luoro-9,10-dihydro t achy st er ο I₅, 24,25-Dif luoro~1cc~hyäroxycholecalcif erol,

24,25-Dif luoro--1a-hydroxy-9,10-dihydrotachysterol^, -I α, 24-dihydroxycholecalcif erol, -Ia, 24-dihydroxy-3-desoxycholecalcief erol,

O-Methyl-cholecalciferol-25-carbamat, und O-Methyl-9 > iO-dihydrotachyst erol-25-carbamat.

Die Erfindung betrifft auch neue pharmazeutische Zubereitungen für die Behandlung von steroid-induzierter Osteoporose, Altersosteoporose und sekundärer Hyperparathryreose, insbesondere wenn diese durch eine unzureichende Menge von Calcium im Verhältnis zu der Menge des Phosphats verursacht werden, und umfasst einen nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung der vorgenannten Pormeln I und IA, in denen R^, IU, E₂4 ^xm^ ^R25 ^d^"^{e vor}Seaannte Bedeutung haben.

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Eicht-toxische pharmazeutische Träger können beispielsweise fest oder flüssig sein. Beispiele für feste Träger sind Lactose, Maisstärke, Gelatine, Talk, Sterotix, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Kaolin, Zucker, Agar, Pectin und Gummi arabicum. Beispiele für flüssige Träger sind Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl und Wasser. In gleicher Weise kann das Träger- oder Verdünnungsmittel ein zeitliches Verzögerungsmittel einschliessen, wie Glycerinmonostearat oder Glyceryldistearat, und zwar allein oder zusammen mit Wachs.

Die Behandlung von steroid-verursachter Osteoporose, Altersosteoporose und sekundärer Hyperparathyreose wird durch orale oder parenterale Verabreichung an einem Patienten einer Verbindung der vorgenannten Formeln I und IA oder Mischungen davon in einem nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Träger vorgenommen.

Es können verschiedene pharmazeutische Formen der therapeutisch wirkvollen Zusammensetzungen verwendet werden. Wird beispielsweise ein fester Träger verwendet, so können die Zusammensetzungen die Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen oder Dragees, die nach üblichen pharmazeutischen Verfahren hergestellt worden sind, haben. Wird ein flüssiger Träger verwendet, so können die Zubereitungen in Form von weichen Gelatinekapseln, als Sirup, als flüssige Lösung, als flüssige Emulsion oder als flüssige Suspension vorliegen.

Die aktiven Verbindungen der vorgenannten Formeln I und IA werden in therapeutisch wirksamen Mengen verabreicht, die ausreichen, eine steroid-verursachte Osteoporose, Altersosteoporose und sekundäre Hyperparatharesose zu behandeln. Die metabolisch blockierten Cholecalciferol-Derivate vermindern die Knochenmobilisierung in den .Fällen, wo klinische Symptome nicht beobachtet worden sind, beispielsweise wenn man sie prophylaktisch Personen gibt, die an einer steroidinduzierten Osteoporose leiden und darüberhinaus verzögern sie die Knochenmobilisierung in solchen Fällen, in denen kli-

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nische Symptome beobachtet wurden, beispielsweise bei seniler Osteoporose und sekundärer Hyperparathyreose. Vorteilhafterweise werden die aktiven Verbindungen der vorgenannten Formeln I und IA allein oder in pharmazeutischen Zubereitungen in Mengen von etwa 1,0 bis 3000 Internationalen Einheiten (IE) pro Tag, vorzugsweise von etwa 10 bis 500 IE/Tag verabreicht. Standardzubereitungen von Vitamin D, haben eine Aktivität von etwa 40 IE/ug. Die tägliche Dosierung kann entweder als Einzeldosierung oder als mehrfache Dosierung erfolgen.

Die Behandlung umfasst die Verabreichung der Verbindungen der vorgenannten Formeln, I und IA an einen Patienten (Tier oder Mensch), nachdem die Verbindung vorher in der vorgeschriebenen Weise mit einem nicht-toxischen pharmazeutischen Träger entsprechend den aufgeführten Beispielen vermischt worden ist. Obwohl bevorzugte Dosierungsmengen angegeben wurden, ist selbstverständlich,dass die Dosierungen für den jeweiligen Patienten von der jeweiligen Aktivität der verwendeten Verbindung abhängen. Darüberhinaus müssen andere Faktoren, welche die Wirkung der Arzneimittel beeinflussen können, in der für die therapeutische Anwendung von Medizinen überlicher Art berücksichtigt werden, insbesondere wie sie oben beschrieben wurden; beispielsweise spielt das Körpergewicht, das Geschlecht, die Ernährung, die Zeit der Verabreichung, die Art der Verabreichung, die Geschwindigkeit der Ausscheidung, die Kombination mit Arzneimitteln, die Reaktion sempfindlichkeiten und die Schwere der jeweiligen Krankheit eine Rolle.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betriff auch die neuen Zwischenprodukte der Formeln II, III, IV und V. Die Verbindungen II, III, IV und V sind im.folgenden Fliesschema be- schrieben, welches auch die Verfahren A, B und C zur Herstellungen der Verbindungen II, III und IV beschreibt, bei denen R^., R,, Bp^ und R^c die vorher angegebene Bedeutung haben und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet.

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Das neue Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I und IA ist ein weiterer Aspekt der Erfindung. Die Verbindungen der Formeln I und IA können hergestellt werden durch Isomerisieren eines O-blockierten oder nicht-O-blokkierten Verbindung der Formel II, wobei man die entsprechende O-blockierte oder nicht-O-blockierte Verbindung der Formeln I und IA erhält, oder alternativ durch Entbio ckierung einer O-blockierten Verbindung der Formeln I und IA. Die bevorzugten Verbindungen sind die nicht-O-blockierten Verbindungen der Formeln I und IA. Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist die Isomerisierung der vorher an der O-Gruppe entblockierten Verbindung der Formel II oder durch Entblockieren einer O-blockierten Verbindung der Formeln I und IA.

Stufe B

\f

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24

E₂₅

. 11

_ Stufe E

^24

IA

Vorstufe - O-Blockieren der Hydroxygruppen

Die gegebenenfalls vorhandenen Hydroxygruppen der Verbindungen der Formel V können gewünsehtenfalls geschützt v/erden durch

eine C_x, c-alkanoylgruppe, wie eine verzweigte C_x, ,-alkanoyl-, ι—ρ ι— y

Benzoyl- oder substituierte Benzoylgruppe unter Ausbildung eines einfachen Esters mit der oder den Hydroxygruppe(n) der Formel V. Die einfachen Ester können hergestellt werden aus den entsprechenden Säuren, Säurehalogeniden oder Anhydriden der C_x, t-alkanoyl- oder Benzoylgruppe in Gegenwart einer schwachen Base.

Stufe A - Halogenierung der 7-Position

Die Verbindungen der Formel V können in der 7-IOsition durch eine Chlor-, Brom- oder Jodgruppe halogeniert werden, unter Verwendung eines geeigneten Halogenierungsmittels unter freiradikalischen Halogenxerungsbedingungen unter Ausbildung einer Verbindung der Formel IV.

Stufe B - Einführung der Doppelbindung in der 7?8-Position durch Dehydrohalogenierung

Die Verbindungen der Formel IV können dshydrohalogeniert werden in der 7,8-Position durch Behandlung mit einem geeigneten reinen Dehydrohalogenierungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel III.

Stufe C - Bestrahlung des Steroid-Vorläufers unter Ausbildung des 9>10-Secosteroids

Die Verbindung der Formel III kann in einem geeigneten inerten Lösungsmittel bestrahlt werden unter Bildung des 9,10-Seeosteroids der Formel II. . . ■

Stufe D - Isomerisierung des 9,10-Secosteroids unter Bildung vom Cholecalciferol und Dihydrotaehysterol,

Die Verbindungen der Formel II können isomerisiert werden, indem man sie in einem geeigneten Lösungsmittel auflöst, wobei

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sich die Cholecalciferol.struktur der Formel I bildet. Geeignete Lösungsmittel schliessen ein Cg^Qalkane, wie Isooctan, und Cg_oaromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und o-, m- oder p-Xylol Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und im allgemeinen wirgl die Isomerisierung bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und 100° C, vorzugsweise bei etwa 75 C, während etwa 2 Stunden vorgenommen. ' .Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und im allgemeinen wird die Isomerisation durchgeführt, bis die Umsetzung vollständig verlaufen ist. Beispielsweise benötigt man bei 75 C etwa 2 Stunden während bei 20° C (Raumtemperatur) etwa 14- Tage benötigt werden. Der Druck ist nicht kritisch und die Isomerisierung wird im allgemeinen bei Atmosphärendruck in einem offenen System vorgenommen.. Bevorzugt wird ein inertes Schutzgas, wie Stickstoff oder Argon. Das Produkt der Isomerisierung, nämlich die Verbindungen der Formel I, können in üblicher Weise gewonnen werden, beispielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels, wobei man die Verbindung der Formel I erhält. Die Verbindung der Formel I kann chromatographisch über einer Kieselgelsäule unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems, wie Diäthyläther und Petroläther, gereinigt werden.

Stufe E

Die Verbindungen der Formel II können auch isomerisiert werden, indem man sie in einem geeigneten Lösungsmittel, wie den vorher erwähnten, löst und sie dann mit Jod behandelt unter Bildung des entsprechenden Tachysterol,-Derivats, wel-. ches dann zu dem gewünschten Dihydrotachysterol^-Derivat der Formel IA reduziert wird. Die Isomerisierung wird in der Kälte (-10 bis +10° C) unter einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, vorgenommen. Beim Erwärmen auf Raumtemperatur wird.das Lösungsmittel entfernt und man erhält das Tachysterol,-Produkt. '- ■

Die Reduktion zu den Dihydrotachysterol^-Prödukten der Formel IA kann vorgenommen werden, indem man das Tachysterols aus

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der Isomerisierungsreaktion zu einer unter Bückfluss befindlichen Mischung von metallischem Natrium in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Xylol, gibt und die erhaltene Mischung mit t-Amylalkohol behandelt. Fach dem Abkühlen kann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt werden und die Rückstand wird mit einer Mischung von 50 % Ä'ther/Vasser extrahiert. Die A'therschicht wird im Vakuum, konzentriert und das 9 > 10-Dihydrotachysterol^-Produkt kann durch präparat!ve Dünnschicht-Chromatographie gereinigt werden.

Nachstufe - Entblocken des O-blockierten Derivats unter Bildung der Cholecalciferol- und Dihydrotachysterol^-Derivate

Die O-blockierten Verbindungen der Formeln I und IA können am Sauerstoff gewünschtenfalls entblockiert werden unter Bildung von Cholecalcieferol- und Dihydrotachysterol^-Derivaten der Formeln I und IA. Das Entblocken kann durch Hydrolyse der Verbindungen der Formeln I und IA unter sauren oder basischen Bedingungen in einem Lösungsmittel erfolgen. Das Lösungsmittel ist nicht kritisch. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind C,, ,alkenole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol. Die sauren oder basischen Bedingungen können durch inerte Säuren oder Basen hergestellt werden. Beispiele für geeignete Säuren sind organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure und anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoff säure, Phosphorsäure und Schwefelsäure. Beispiele für geeignete Basen sind organische Basen, wie tertiäre Amine (Trimethylamin) und Pyridine (Pyridin, Collidin) und anorganische Basen, wie Alkalihydroxide (Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid), Alkalicarbonate (Natriumcarbonat) oder Alkalibicarbonate (Natriumbicarbonat). Vorzugsweise verwendet man ein verdünntes saures Lösungsmittel von etwa 1,0 bis 5»On, das man erhalten kann durch Zugabe einer verdünnten wässrigen sauren Lösung zu dem Lösungsmitteln Die Entbiockierung der Verbindungen der Formeln I und IA kann auch unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, vorgenommen werden, wobei man die Verbindungen der Formeln I und Ia und den entsprechenden

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Alkohol,der zum Blockieren der Vorlaufersteroid-Verbindung in der vorher erwähten Vorstufe verwendeten Säure erhält. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und im allgemeinen wird das Entblockieren bei einer Temperatur von etwa 20 bis 150° C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, vorgenommen. Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und im allgemeinen wird die Entblockierung vorgenommen, bis die Umsetzung im wesentlichen vollständig verlaufen ist. Der Druck ist nicht kritisch und im allgemeinen wird die Entblockierung unter Atmosphärendruck in einem offenen System vorgenommen. Bevorzugt wird die Verwendung eines inerten Schutzgases, wie Stickstoff oder Argon. Das bei der Entblockierung erhaltene Produkt, die Verbindungen der !Formeln I und IA, können in üblicher Weise gewonnen, werden, beispielsweise durch Lösungsmittelextraktion und Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen, wobei man als Rohprodukte die Verbindungen der Formeln I und IA erhält. Die Verbindungen der !Formeln I und IA können chromatographisch unter Verwendung einer Kieselgelsäule mit einem Lösungsmittelsystem, wie Diäthyläther und Petroläther gereinigt werden.

Die Erfindung betrifft auch neue Zwischenprodukte der Formel

VI . · ■ . .

worin bedeuten:

A und B Wasserstoff, Fluor, G_A ,-alkanoyloxy, wie Ac et oxy oder Propionyloxy, substituiertes Gy. calkanoyloxy, wie Halogenen ,-alkanoyloxy (Bromoacetoxy) oder verzweigtes C,- e-alkanoyloxy (Isopropionyloxy), Benzoyloxy oder substituiertes Benzoyloxy, wie p-Hitrobenzoyloxy, mit der Einschränkung, dass A nicht Fluor bedeutet,

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X hat die vorher angegebene Bedeutung. Die Verbindungen der Formel VI werden in der 5- und 6-Position unter Ausbildung von Verbindungen der Formel V enthalogeniert.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform sind A und B Wasserstoff, Fluor oder C^_calkanoyloxy und X ist Brom.

Die folgenden neuen Zwischenprodukte sind repräsentativ für die Verbindungen der Formel VI:

5j6-Dibrom-25-fluorocholesterylacetat, 1a-Acetoxy-5j6-dibromo-25~fluorocholesterylacetat,, 1a-Acetoxy-5»6-dibrom-3,25-difluorocholestan, 5»6-Dichloro-25-fluorocholesterylacetat, 5,6-Dijodo-25-fluorocholesterylacetat, und 5,6-Dibromo-3j 25-difluorocholestan.

Beispiel 1

25-Fluoro-1a-hydroxycholecalciferol

A. 25 Fluorocholestery.l-^ß-.acetat

25 Hydroxycholesteryl-Jß-acetat (0,01 Mol) werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und durch Zugabe von 2-Chlor-1,1,2-trifluortriäthylamin (0,01 Mol) während eines Zeitraumes von 10 Minuten unter Rühren bei Raumtemperatur fluoriert. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt und man erhält 25-Fluorocholesteryl-3ß-acetat. 25*Fluorocholesteryl-3ßacetat kann gereinigt werden, indem man das Rohprodukt über eine Eieselgelsäule unter Verwendung eines Lösungsmittels aus Petroläther und Diäthyläther chromatographiert»

B. 25-Fluorocholesterin

25-Fluorocholesteryl-3ß-acetat (0,0i Mol), hergestellt nach dem Verfahren IA, wie vorher beschrieben, wird in 100 ml Äthanol, enthaltend 10 % einer gesättigten wässrigen Ealiumhydroxidlösung verseift. Die Mischung wird 30 Minuten unter

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Rückfluss gehalten, gekühlt und zweimal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Verdampfen wird das Lösungsmittel entfernt und man erhält das rohe 25-Fluorocholesterin. 25-Fluorocholesterin kann gereinigt werden, indem man das Rohprodukt über eine Kieselgelsäule unter Verwendung eines Lösungsmittels aus Petroläther und Diät hyläther Chromatograph!ert.

C· 25-ffluoro-1,^zK6-cholestatrien-3-on

25-Fluorocholesterin (0,01 Mol), hergestellt nach dem vorher beschriebenen Verfahren 1B wird in 200 ml Dioaxan gelöst und in das Trienon überführt durch Zugabe von 2,3-Dichloro-5>6 dicyanobenzochinon (0,03 Mol) während eines Zeitraumes von 10 Minuten unter Rühren bei Rückflusstemperatur. Die Mischung wird 30 Stunden rückflussbehandelt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird durch neutrales Aluminiumoxid filtriert und das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt, wobei man das rohe 25-S¹IuOrO-1,4-,6-cholestratatrien-3-on erhält. 25-IFluoro-1,4,6-cholestratatrien-3-on kann gereinigt werden, indem man das rohe Produkt über eine Kieselgelsäule unter Verwendung eines Lösungsmittels aus Petroläther und Diäthyläther chromatrographiert. .

D. 1,2-Epoxy-25-fluoro-4,6-cholestadien-5-on

25-Fluoro-1>4-,6-cholestratrien-3-on (0,01 Mol), hergestellt nach dem unter 1C beschriebenen Verfahren wird in 200 ml p-Dioxan gelöst und dazu werden 50 ml 1n-Natriumhydroxid gegeben. Die Mischung wird epoxidiert durch Zugabe von 17 nil einer 30%igen Lösung von Wasserstoffperoxid unter Rähren während eines Zeitraumes von 1 Stunde bei Raumtemperatur. Man rührt weitere 20 Stunden bei Raumtemperatur und anschliessend wird die Reaktionsmischung mit 100 ml Wasser verdünnt und-mit 200 ml Ither geschüttelt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und mit 50 ml Wasser gewaschen* Die vereingten Wasserphasen werden zweimal mit 50 ml Äther extrahiert. Die beiden Äther-

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extrakte werden vereint und mit 50 ml Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt, wobei man das rohe 1 ,2-Epoxy-25-fluoro-4,6-choleStadien—5-on erhält- 1,2-Epoxy-25-fluoro-4,6-cholestadien-3-on kann gereinigt werden, indem man das Rohprodukt über eine Säule aus Kieselgel unter Verwendung eines Lösungsmittels aus Petroläther und Diäthyläther chromatographiert.

E. 25-ffluoro-1a-hydroxycholesterin

1,2-Epoxy-25-fluoro-4-,6-cholestadien-3-on (0,01 Mol), hergestellt nach dem Verfahren von Stufe 1D wird in 100 ml einer 1:1-Lösungsmittelmischung aus Tetrahydrofuran und flüssigem Ammoniak, enthaltend 0,04 Mol Ammoniumchlorid, gelöst. Die Mischung wird unter Verwendung eines.mit Trockeneis gefüllten Kondensators rückflussbehandelt und durch Zugabe von 0,4-2 g feinverteiltem metallischem Lithium (0,06 g-Atome) während einer Zeitdauer von 10 Minuten reduziert. Die Mischung wird 1 Stunde unter Rückfluss gehalten und anschliessend lässt man den Ammoniak durch Verdampfen aus der Mischung entweichen. Das Lösungsmittel wird vom Rest der Mischung durch Verdampfen bis fast zur Trockne bei Raumtemperatur entfernt. Der Rückstand wird mit 50 ml Eiswasser, enthaltend 5»0 g Ammoniumchlorid gewaschen. Das Eiswasser wird dreimal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereingt und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt, wobei man rohes 25-Jluoro-ia-hydroxycholesterin erhält. 25-£*luoro -loc-hydroxycholesterin kann chromatrographisch gereinigt werden, indem man das Rohprodukt über eine Kieselgelsäule unter Verwendung eines Lösungsmittels aus Petroläther und Diäthyläther chromatrographiert.

]f. 1a-Acetoxy-25-fluorocholesterylacetat

25-5¹IuOrO-I a-hydroxychol esterin (0,01 Mol), hergestellt nach 1E wird acetyliert, indem man die Verbindung in 100 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml Pyridin löst. Die Acetylierungsmisehung wird 48 Stunden bei 40° C gehalten. Dann lässt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und extra-

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hiert mit Diäthyläther und Wasser (pH 4· mit Schwefelsäure). Die Ätherphase wird gesammelt und die wässrige Phase wird zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherphasen werden vereint und das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt, wobei man das rohe 25~I^lluoro-1a-acetoxycholesterylacetat erhält. 25-Fluoro-icc-acetoxycholesterylacetat kann gereinigt werden, indem man das Rohprodukt über eine Kieselgelsäule unter Verwendung eines Lösungsmittels aus Petroläther und Diäthyläther chromatographiert.

G. . 1oc-Acetoxy-7-bromo-25-fluorocholesterylacetat

25 !luoro-ioc-acetoxycholesterylacetat (0,01 Mol), hergestellt nach 1ΊΡ wird in 100 ml Hexan gelöst und in ein Wasserbad von 72° C gehalten und durch Zugabe von 0,005 Mol NjN'-Dibromdimethylhydantoin bromiert. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten gerührt und 2 Minuten in ein Eisbad gehalten. Das Reaktionsgemisch wird filtiert, das Filtrat gesammelt und der Niederschlag wird zweimal mit 5 ml kaltem Hexan gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden vereint und das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt, wobei man das rohe 1a~Acetoxy~7-bromo-25-fluorocholesterylacetat erhält. 1a-Acetoxy-7-bromo-25-fluorocholesterylacetat kann gereinigt werden, indem man das Rohprodukt über eine Kieselgel säule unter Verwendung eines Lösungsmittels aus Petroläther und Diäthyläther chromatographiert. -

H. 1a-Acetoxy-7-dehydro-25-fluorocholesterylacetat

1a-Acetoxy-7-l>romo-25-fluorocholesterylacetat (0,01 Mol), hergestellt nach IG wird in 50 ml Xylol gelöst und dehydrobromiert, indem man es unter einem .Stickstoff-Schutzmantel bei 135° C im Laufe von 10 Minuten zu einer Lösung gibt, welche 0,015 Mol Trimethylpho sphit in 40 ml Xylol enthält. Man lässt das Reaktionsgemisch 90 Minuten bei. 135° C stehen. Man lässt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt, wobei man das rohe 1a-Acetoxy-7-dehydro-25-fluorocholesterylacetat

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erhält. 1a-Acetoxy-7-dehydro-25-flu-orociiolesterylacetat kann gereinigt werden, indem man das Rohprodukt über eine Kir-selgelsäule unter Verwendung des Lösungsmittels aus Petroläther und Di äthyläther ehromatοgrap hi ert.

I. 1a-Acetoxy-25-fluoro-(5(iO),6,8-trienyl-9,10-secocholesterylacetat

1a-Acetoxy-7~dehydro-25-fluorocholesterylacetat (0,01 mMol), hergestellt nach 1H wird in 800 ml Diäthyläther gelöst und bestrahlt, indem man die Lösung der Bestrahlung aus einer Hanovia-Hochdruckquarz-Quecksilberdampflampe (Modell 65&A) 1 Minute unter einem Stickstoff-Schutzmantel in einem doppelwandigen wassergekühlten Quarzbehälter aussetzt. Während der Bestrahlung der Ätherlösung wird kräftig gerührt und kontinuierlich mit Stickstoff aufgeblasen. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt, wobei man als Rückstand das Ausgang smateri al und 1a-Acetoxy-25-fluoro-(5(10),6,8-trienyl-9,10-secocholesterylacetat erhält. 1a-Acetoxy-25-fluoro-5(10),6,8-trienyl-9,10-secoeholesterylacetat kann vom Ausgangsmaterial abgetrennt werden, indem man den Rückstand über einer mit Silbernitrat imprägnierten Kieselgelsäule unter Verwendung eines Lösungsmittels aus Petroläther und Diäthyläther chromatographiert.

J. Iq-Acetoxy-25-fluorocholecalciferolacetat

1 a-Acetoxy-25-fluoro-5(10),6,8-trienyl-9,10-secocholesterylacetat (0,01 Mol), hergestellt nach 11 wird in 100 ml Isooctan gelöst und isomerisiert,indem man die Lösung unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden auf 75° C erhitzt. Man lässt die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und entfernt das Lösungsmittel durch Verdampfen, wobei man 1a-Acetoxy-25-fluorocholecalciferolacetat erhält. 1a-Acetoxy-25-fluorocholecalciferolacetat kann gereinigt werden, indem man den Rückstand über eine Kieselgelsäule mit einem Lösungsmittel aus Petroläther und Diäthyläther chromatrographiert.

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K. 25-ffluoro-1g:-hydroxycholecalciferol

Ία-Acetoxy-25-fluorocholecalciferolacetat (0,01 Mol), hergestellt nach U wird 16 Stunden verseift, indem man es in 200 ml Methanol, enthaltend eine 5%ige> gesättigte wässrige Kaliumhydroxidlösung bei Raumtemperatur unter einer Stickstoff atmosphäre löst. Das Reaktionsprodukt wird mit Wasser und Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird gesammelt, mit Wasser gewaschen, mit· Magnesiumsulfat getrocknet und dann bis zur Trockne eingedampft, wobei als Rückstand 25-Eluoro-ia-hydroxycholecalciferol verbleibt. 25-3?luoro-1ahydroxycholecalciferol kann umkristallisiert werden aus einer Mischung aus aus Petroläther und Diäthyläther.

Beispiel 2

25-ffluorocholecalciferol

A. 25-gluorocholesteryl-5ß-acetat

Zu 23²J- mg 25-HydroxyckolesiBryl-3-acetat in 25 ml Methylenchlorid werden 5 ml TRI-SIL-Reagens zugegeben und das Ganze bei Umgebungstemperatur 15 Minuten gerührt. Dann gibt man 0,3 ml Phenylt etraf luoropho sphor an zu und weitere 0,2 ml nach 5 Minuten. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Dann gibt man 3 g Kieselgel zum Reaktionsgemisch und konzentriert im Vakuum. Man Chromatograph!ert den Rückstand über 50 g Kieselgel. Dann eluiert man mit 25 bis 50 %Benzol-Petroläther. Beim Entfernen des Lösungsmittels erhält man die in der Überschrift angegebene Verbindung.

B. 25-ffluorocholecalciferol

25-^¹IuOrChOIesterylacetat, hergestellt nach dem vorbeschriebenen Verfahren A wird bromiert unter Anwendung der Verfahrensweise von 1G, wobei man 7-Bromo-25-fluorocholesterylacetat erhält. 7-Bromo-25-fluorocholesterylacetat wird dehydrobromiert nach dem Verfahren von 1H, wobei man 3ß-Acetoxy-25-fluoro-5,7-cholestadien erhält. 3ß-Acetoxy-25-fluoro-5,7-cholestadien

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wird unter Anwendung der Verfahrensweise von 11 bestrahlt, wöbe: man 25-Fluoro-5(i0)6,8-trienyl-9»10-secocholesterylacetat erhält. 25-Fluoro-5(iO) ,6,8-trienyl-9,10-secocholesterylacetat wird isomerisiert unter Anwendung des Verfahrens von U, wobei man 25-i^lluorocholecalciferolacetat erhält. 25 Fluorocholecalciferolacetat wird verseift unter Anwendung des Verfahrens von 1K, wobei man 25-5¹IuOrOChOIeCaIcIfBrOl erhält.

Das TRI-SIL-Reagens, verwendet in Stufe A ist eine Mischung aus Hexamethyldisilazan und Chlortrimethylsilan in Pyridin und erhältlich von der Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois.

Bei spi el 3

25-Fluoro-1a-hydroxy-5-desoxycholecalciferol

A. 1,2-Epoxy-25-fluoro-4,6-cholestadien-3-on

25-HLuorocholesterylacetat, hergestellt nach dem Verfahren von 2A wird unter Verwendung der Verfahrensweise von 1B unter Ausbildung von 25-B¹IuOrOChOIeStCrIn verseift. 25-3?1 uorocholesterin wird unter Verwendung der Verfahrensweise von 1C in das Trienon unter Bildung von 25-ϊΊιιογο-Ί,4,6-cholestatrien-3-on überführt und 25-5¹IuOrO-I,4,6-cholestatrien 3-on wird nach der Verfahrensweise von 1D epoxidiert unter Bildung von 1,2-Epoxy-25-fluoro-4-,6-cholestadien-3-on.

B. 25-FlUQrQ-²K e-cholestadien-iq^ß-diol

1,2-Epoxy-25-fluorocholestadien-3-on (0,01 Mol), hergestellt nach 3A wird in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran unter einem Stickstoff mantel bei 0° C gelöst und unter Rühren wird langsam im Laufe von 10 Minuten frisches Lithiumaluminiumhydrid (0,005 Mol) zugegeben. Man rührt die Mischung 1 Stunde und gibt dann 1,0 ml Ithylacetat zu, um das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid 25U zerstören. Dann gibt man konzentriertes wässriges Ammoniumchlorid (20 ml) zum Reaktionsgemisch und

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rührt die Mischung 5 Minuten. Zum Reaktionsgemisch wird Diäthyläther (200 ml) gegeben, die Mischung wird gut geschüttelt und die organische Schicht wird abgetrennt. Die ■organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesium-.sulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei man das rohe 25-5^lluoro-4,6-cholestadien-1a,3ß-diol erhält. 25-£^lluoro-4-,6-cholestadien-1oc,3ß-diol wird gereinigt, indem man das Rohprodukt über eine Kieselgel säule unter Verwendung eines Lösungsmittels aus Petroläther und Diäthyläther chromatographiert.

G. 25-ffluoro-1a-hydroxycholest-5-en

25-Fluoro-4,6-cholestadien-1a,3ß-diol (0,005 Mol), hergestellt nach 3B wird in 100 ml einer 1:1 -Lösungsmittelmischung aus Tetrahydrofuran und flüssigem Ammoniak gelöst und unter Rückfluss unter Verwendung eines Trockeneis-Kondensators mit 0,4 g fein-verteiltem Lithium IStunde behandelt. Das flüssige Ammoniak wird verdampfen gelassen und 10 ml Wasser werden zugegeben. Man lässt das Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur im Hochvakuum verdampfen. Die organischen Rückstände werden aus dem Wasser dreimal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereint, getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel wird entfernt, wobei man rohes 25-iauoro-1a-hydroxycholest-5-en erhält. ^-Fluoro-ia-hydroxycholest-5-en kann gereinigt werden, Indem-man das.Rohprodukt über eine Kieselgelsäule unter Verwendung eines Lösungsmittels aus Petroläther und Diäthyläther chromatographiert.

D. 25-S¹I uoro-ia-hydroxy-3-desoxycholecalciferol

25-Fluoro-1α-hydroxycholest-5-en, hergestellt nach dem Verfahren 3C wird acetyliert, nach der Verfahrensweise von 1-i¹ unter Ausbildung von 10^06^^-25-^^^0110168^-5-^. 1a-Acetoxy-25-fluorocholest-5-en wird bromiert unter Anwendung der Verfahrensweise von 1G unter Ausbildung von la-rAcetoxy-7-bromo-25-fluorocholest-5-en_# 1a-Acetoxy-7-bromo-25-fluorocholest-5-en wird dehydrobromiert unter Anwendung der Verfahrensweise von 1H, wobei man 1a-Acetoxy-25-£luoro-5»7-cta.olest;a

" ²⁰ " 70981771051

dien erhält. lot=-Acetoxy-25-fluoro-5,7-cholestadien wird unter Verwendung der Verfahrensweise von II bestrahlt, wobei man 25-Fluoro-5 (10),6,8-trienyl-9,10-secocholest en-lo(racetat erhält. 25-Fluoro-5( 10) ,6,8-trienyl-9,10-secocholesten-lo(r acetat wird isomerisiert nach der Verfahrensweise von IJ, xiobei man lofcAcetoxy-25-fluoro-3-desoxycholecalciferol erhält, und loC~Acetoxy-25-fluoro-3-desoxycholecalciferol wird nach der Verfahrensweise von IK verseift, wobei man 25-Fluoro-lotr hydroxy-3-desoxycholecalciferol erhält.

Bei s ρ i el H

3ß,25-Difluoro-lo£rhydroxy-3-desoxycholecalciferol

A. 25-Fluoro-lofc-hydroxycholesteryl-3-tosylat und 25· Fluoro-lotrtosylcholesterin

25-Fluoro-lcC-hydroxycholesterin (0,005 Mol), hergestellt nach IE wird unter einem Stickstoffmantel in 50 ml trockenem Pyridin gerührt und dazu wird im Laufe von 10 Minuten bei 0 ⁰C frisch kristallisiertes, trockenes p-Toluolsulfonylchlorid (0,006 Mol) in 15 ml Pyridin gegeben. Nach einstündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch bei 40 ⁰C bis zur Trockne eingedampft, wobei ein Rückstand verbleibt, der in 100 ml Wasser gelöst wird. Die Wassermischung wird dreimal mit 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereint, mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird verdampft, wobei man eine Mischung aus 25~Fluoro-lo6r-hydroxycholesteryl-3-tosylat und 25-Fluoro-lc6-tosylcholesterin erhält. 25-Fluoro-3oCr

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15816Y

hydroxycholesteryl'-3-to3ylat kann von 25-Fluoro-lo6-tosylcholesterin abgetrennt werden_s indem man die Mischung über einer Kieselgelsäure unter Verwendung eines Lösungsmittels aus Petroläther und Diäthyläther chromatographiert.

B. 3ß,25-Difluoro-lo6r-hydroxycholest-5-en

25-Fluoro-lc*r-hydroxycholesteryl-3-tosylat (0,01 Mol) hergestellt nach 4A wird in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und mit Kaliumfluorid (O₉^ Mol) unter Rühren 2 Tage unter Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, wobei man rohes 3ß,25~Difluoro-lo6-hydroxycholest-5-en erhält. 3ß,25~Difluoro-loii-hydroxycholest-5-en kann gereinigt werden, indem man das Rohprodukt über eine Kieselgelsäure unter Verwendung von einem Lösungsmittel aus Petroläther und Diäthylather chromatographiert.

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C. 5ß-2 _i 5-Difluoro-1g-hydroxy-5-desox:ycholecalcif erol

3ß,25-Difluoro-1a-hydroxycholest-5-en, hergestellt nach dem Verfahren 4B wird acetyliert nach dem Verfahren 1S¹ unter Ausbildung von 1a-Acetoxy-3ß, 25^1^^^0110168^5-6^ 1a-Acetoxy-3ß,25-difluorocholest-5-en wird bromiert unter Verwendung der Verfahrensweise von 1G unter Ausbildung von 1a-Acetoxy-7-bromo-3ß-2(5-difluorocholest-5-en· 1a-Acetoxy-7-brom-3ß,25-difluorocholest-5-en wird dehydrobromiert unter Verwendung der Verfahrensweise von 1H unter Bildung von 1a-Acetoxy-3ß-25-difluoro-5»7-cholestadien. 1a-Acetoxy-3ß-25-difluoro-5»7-cholestadien wird bestrahlt nach der Verfahrensweise von 11 unter Bildung von ia-Acetoxy-30,25-difluoro-5(iO),6,8-trienyl-9,10-secocholesten. 1a-Acetoxy-3ß-difluoro-5(10)6,8-trienyi-9,10-secocholesten wird Lsomeri siert nach dem Verfahren von U unter Ausbildung von 1a-Acetoxy-3ß_?25-difluoro-3-desoxycholecalciferol und 1a-Acetoxy-3ß,25-difluoro-3-desoxycholecalciferol wird verseift nach der Verfahrensweise von 1K, wobei man 3ß₅25-Difluoro-1α-hydroxy-3-desoxycholecalciferol erhält.

Beispiel 5

-Iq,24-dihydroxycholecalciferol

A. 24,25-Epoxydesmosterylacetat

Desmosterylacetat (0,01 Mol) und m-Chlorperbenzoesäure (0,01 Mol) werden zusammen 100 Minuten in 100 ml trockenem Chloroform bei 0° C gerührt. Die Lösung wird mit gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert und getrennt. Die Chloroformschicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat abgedampft, wobei man das rohe 24,25-Epoxydesmosterylacetat erhält. 24,25-Epoxydesmosterylacetat kann gereinigt werden, indem man das Rohprodukt über eine Kieselgelsäule unter Verwendung eines Lösungsmittels aus Diäthyläther und Petroläther chromatographiert.

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B. 5,6-Dibromo-24,25-epoxydesmosterylacetat

24,25-Epoxydesmosterylacetat (0,01 Mol),hergestellt nach. 5A wird in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gerührt und im Laufe von 50 Minuten werden bei 10° C 10 ml trockenes Tetrahydrofuran zugegeben. Zur Entfernung des Bromwasserstoffgases
wird trocknes Stickstoffgas durch das organische Lösungsmittel geblasen. Das Produkt wird nicht isoliert, sondern für die
folgende Reaktion verwendet.

C. 5 1 6-33ibromo-25-fluoro-24-hydro:xycholesterylacetat

5,6-Dibromo-24₅25-epoxydesmosterylacetat aus im Verfahren 5B wird mit einer Lösung von trockenem Fluorwasserstoff (0,01
Mol) in trockenem Tetrahydrofuran in einer Polyäthylenapparatur während eines Zeitraums 30 Minuten bei Raumtemperatur behandelt. Man lässt trockenen Stickstoff durch dass Reaktionsgemisch perlen zur Entfernung von zurückbleibenden Fluorwasserstoffgas und das Tetrahydrofuran wird durch Verdampfen entfernt, wobei man 5,6-Dibromo-25-fluoro-?^-hydroxycholesterylacetat erhält.

D· 25-Fluoro-24-hydro:xycholesterylacetat

Rohes 5i6-Dibromo-25-fluoro-24-hydroxycholesterylacetat aus der Reaktion 5C wird in 70 ml Eisessig gelöst und dazu wird in Absätzen während eines Zeitraumes von 45 Minuten bei Raumtemperatur 5 g Zinkstaub gegeben. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 60 ml Diäthyläther aufgenommen und zweimal mit 10 ml gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei man rohes 25-Fluoro-24-hydroxycholesterylacetat erhält. 25-Fluoro-24-hydroxycholesterylacetat kann gereinigt werden, indem man
das Rohprodukt über eine Kieselgelsäule unter Verwendung _
eines Lösungsmittels aus Diäthyläther und Petroläther chromatographiert.

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E. 25-5¹IuOrO-Ia, 24-dihydroxycholecalciferol

25-5^Iluoro-24-hydroxycholesterylacetat, hergestellt nach dem Verfahren 5D wird nach der Verfahrensweise von 1B unter Bil-rdung von 25-5¹luoro-24-hydroxycholesterin verseift. 25-5¹IuOrO-24-hydroxycholesterin wird in das Trienon nach der Verfahrensweise von 1C überführt unter Bildung von 25-5¹I uo ro-24-hydroxy-1,4,6-cholestatrien-3-on. 25-5'luoro-24-hydroxy-1,4,6-cholestatrien-3-on wird epoxidiert nach dem Verfahren 1D unter Ausbildung von 1,2-Epoxy-25-fluoro-14-hydroxy-4,6-cholestadien-3-on. 1,2-Epoxy-25-fluoro~24-hydroxy-4,6-cholestadien-3-on wird nach dem Verfahren von 1E reduziert unter Ausbildung von 25-5¹IuOrO-Ia, 24-hydroxycholesterin. 25-5¹IuOrO-Ia-24-dihydroxycholesterin wird acetyliert nach dem Verfahren von 1F unter Ausbildung von 1a,24—Diacetoxy-25-fluorocholesterylacetat. 1a,24-Diacetoxy-25-fluorocholesterylacetat wird bromiert nach dem Verfahren von 1G, wobei sich/Ια,24-Diacetoxy-7-brom-25-fluorocholesterylacetat bildet. 1a,24-Diacetoxy-7-bromo-25-fluorocholesterylacetat wird dehydrobromiert nach dem Verfahren von 1H unter Ausbildung von 1a,24-Diacetoxy-25-fluoro-S-dehydrocholesterylacetat. 1a,24-Diacetoxy-25-fluoro-7-äehydrocholesterylacetat wird nach dem Verfahren von 11 bestrahlt unter Bildung von 1a_;24-Diacetoxy-25-fluoro-. 5(10),6,8-trienyl-9?10-secocholesterylacetat. 1a,24-Diacetoxy-25-flupro-5(10),6,8-trienyl-9,10-secocholesterylacetat wird nach dem Verfahren von U isomerisiert, wobei sich 1.a,24-Diacetoxy-25-fluorocholecalciferol bildet und 1a,24-Diacetoxy-25-fluorocholecalciferol wird nach dem Verfahren von 1K verseift, wobei sich 25-5¹IuOrO-Ia,24-dihydroxycholecalciferol bildet.

Beispiel 6

-Iq, 24-dihydroxy-3-desoxycholecalcif erol

A. 25-5¹IuOrO-Ia,24-dihydroxycholesteryl-3-tosylat und 25-5^lluoro-24_rhydroxy-1a-tosylcholesterin

25-5¹IuOrO- 1a,24-dihydroxycholesterin, hergestellt nach 5E wird tosyliert nach dem Verfahren von 4A, wobei man eine Mi

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schling aus 25-I¹IuOrO-Ia, 24-dihydroxycholesteryl-3-to sylat und 25-5^lluoro-24-hydroxy-1a-tosylcholesterin erhält.

B. 25-Fluoro-1a,24—dihydroxycholest-5-en

25-I"luoro-ia, 24-dihydroxycholesteryl-3-tosylat (0,005 Mol), hergestellt nach dem Verfahren 6A wird in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran gerührt und dabei wird frisches Lithiumaluminiumhydrid (0,005 Mol) während eines Zeitraums von 20 Minuten unter einem Stickstoffmantel bei 5 bis 10° C zugegeben. Die Eeaktionsgemischung wird auf Raumtemperatur während eines Zeitraums von 30 Minuten erwärmt. Dann gibt man langsm üthylacetat (5 nil) hinzu. Die Reaktionsgemischung wird bis fast zur Trockne eingedampft und zu 100 ml einer gesättigten, wässrigen Ammoniumchloridlösung gegossen. Die wässrige Lösung wird dreimal mit 30 eG. Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereint, mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man rohes 25-E¹IuOrO-1a,24-dihydroxycholest-5-en erhält. 25-I¹IuOrO-Ia,24-dihydroxycholest-5-en kann gereinigt werden,indem das Eohprodukt über eine Kieselgelsäule unter Verwendung eines Lösungsmittels aus Petroläther und Diäthyläther Chromatograph!ert wird.

C. 25-I¹IuOrO-Ia, 24-dihydroxy-3-desoxycholecalcif erol

-Ia, 24—dihydroxycholst-5-en, hergestellt nach dem Verfahren 6B wird acetyliert nach dem Verfahren von 1F, wobei man 1a,24—Diacetoxy-25-fluorocholest-5-en erhält. 1a, 24— Diacetoxy-25-fluorocholest-5-en wird bromiert nach dem Verfahren von 1G, wobei man 1a,24—Diacetoxy-7-brom-25-fluorocholest-5-en erhält. 1a,24-Diacetoxy-7-brom-25-fluorocholest-5-en wird dehydrobromiert nach dem Verfahren von 1H, wobei man 1.a,24-Diacetoxy-25-fluoro-5,7-cholestadien erhält, 1a,24-Diacetoxy-25-fluoro-5,7-cnolestadien wird nach dem Verfahren von 11 bestrahlt, wobei man 1oc,24—Diacetoxy-25'-fluoro-5(iQ)-6,8-trienyl-9,10-secocholest-5-en erhält, 1a,24—Diacetoxy-25-fluoro-5(10),6,8-trienyl-9,10-secocholest-5-en wird nach dem Verfahren von U isomerisiert, wobei man 1a,24— Di-

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acetoxy-25-fluoro-3-desoxycholecalciferol erhält und Io6,2*f-Diacetoxy-25-iluoro~3-desoxycholecalciferol wird verseift nach dem Verfahren von 1K, wobei man 25-Fluoro-1oc,24-dihydroxy-3-desoxycholecalciferol erhält.

Beispiel 7
O-Methylcholecalciferol-25-carbamat

A. 2^-Chlorocholesterylacetat

25-Hydroxycholesterylacetat (0,01 Mol) wird mit iDhionylchlorid (0,1 Mol) in100 ml trockenem Benzol 1 Stunde rückflussbehandelt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid werden durch Verdampfen entfernt, wobei man das roh_e 25-Chlorocholesterylacetat erhält.

B. 25-Isocyanatocholesterylacetat

25-Chlorocholesterylacetat (0,01 Mol), hergestellt nach der Verfahrensweise 7A wird in 100 ml Dimethylformamid gelöst und 2 Stunden bei 100° C mit ITatriumisocyanat (0,03 Mol) gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur gekühlt und dazu werden 100 ml Wasser gegeben. Die Reaktionsmischung wird zweimal mit 75 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereint, mit 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird verdampft, wobei man rohes 25-Isocyanatocholesteryl acetat erhält. 25-Isocyanatocholesterylacetat kann gereinigt werden, indem das Rohprodukt über eine Kieselgelsäule unter Verwendung eines Lösungsmittels aus Petroläther und Diäthyläther chromatographiert wird. · -

C. 0-Methyl-3-acetoxycholester.yl-25-carbamat

25-Isocyanatocholesterylacetat (0,01 Mol), hergestellt nach dem Verfahren ?B wird in 100 ml trockenem Methanol gelöst und 2 Stunden rückflussbehandelt und das überschüssige Methanol

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wird verdampfen gelassen, wobei man rohes O-Methyl-3-acetoxycholesteryl-25-carbamat erhält. O-Methyl-3-acetoxycholesteryl-25-carbamat kann gereinigt werden, indem das rohe Produkt über eine Kieselgelsäule unter Verwendung des Lösungsmittels aus Petroläther und Diäthyläther chromatographiert.

D. O-Methyl-cholecalciferol-25-carbamat

0-Methyl-3-acetoxycholesteryl-25-carbamat, hergestellt nach dem Verfahren 7C wird nach dem Verfahren von 1G bromiert, wobei sich 0~Methyl-3-acetoxy-7~bromocholesteryl-25-carbamat bildet. 0-Methyl-3-aceto:^-7-bromocholesteryl-25-carbamat wird dehydrobromiert nach dem Verfahren von 1H, wobei sich O-Methyl^-acetoxy^-dehydrocholesteryl-^-carbamat bildet. 0-Γlethyl-3-acetoxy-7-dehydΓocholesteryl-25-carbamat wird nach dem Verfahren von 11 bestrahlt, unter Ausbildung von 0~Methyl-3-acetoxy-5(10),6,8-trienyl-9,10-secocholesteryl-25-carbamat. 0-Methyl-3-acetoxy-5(10),6,8-trienyl-9,10-secocholesteryl-25-carbamat wird nach dem Verfahren von 1 J isomerisiert unter Bildung von O-Methyl-3-acetoxycholecalciferol-25-carbamat. 0-Methyl-3-acetoxycholecalciferol-25-carbamat wird nach dem Verfahren von 1K verseift, wobei sich O-Methyl-cholecalciferol-25-carbamat bildet.

Beispiel 8

,25-Difluoro~1q-hydroxycholecalciferol

A. ^,6-Dibromodesmosterylacetat

Desmosteryläcetat wird nach dem Verfahren von 5B bromiert, wobei sich fJiö-Dibromodesmosterylacetat bildet. .

B. 24,25-Difluoro-5i β- dibromodesmo steryläcetat

5,6-i)ibromode smo steryläcetat (0,01 Mol) in 20 ml trockenem IPreon 11 ^ wird nach dem Verfahren von Merritt and Johnson (J. Org.Chem. 31, S..1859 (1966), fluoriert, indem man trok kenes Fluorgas 10 Minuten in Gegenwart von 3»0 g eines MoIe

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kularsiebes (4A) bei -78° C einleitet. Das Reaktionsgemisch wird entlüftet, indem man Argongas 10 Minuten durch die Mischung perlt. Dann wird zur Entfernung des Molekülarsiebes filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei man 24,25-Difluoro-5,6-dibromodesmosterylacetat erhält. 24,25-Difluoro-5,6-dibromodesmosterylacetat kann gereinigt werden, indem man das Rohprodukt über eine Kieselgelsäule unter Verwendung eines Lösungsmittels aus Petroläther und Diäthyläther chromatography ert.

C 24,25-Difluoro-ia-hydroxycholecalciferol

24,25-Difluoro-5>6-dibromodesmosterylacetat, hergestellt nach der Verfahrensweise 8B wird debromiert nach dem Verfahren von 5D, wobei sich 24,25-Difluorocholesterylacetat bildet. 24,25-Difluorocholesterylaeetat wird nach der Verfahrenswe.ise von 1B verseift, wobei sich 24,25-Difluorocholesterin, bildet. 24,25-Difluorocholesterin wird in das Trienon umgewandelt nach der Verfahrensv/eise von 1C unter Ausbildung von 24,25-Difluoro-1,4,6-cholestatrien-3-on, 24-25-Difluoro-1,4,6-cholestatrien-3-on wird nach dem Verfahren von 1D epoxidiert, wobei sich 1,2-Epoxy-24,25-difluoro-4,6-cholestadien-3-on bildet. 1,2-Epoxy-24,25-difluoro-4,6-cholestadien-3-on wird nach dem Verfahren von 2E reduziert unter Ausbildung von 24,25-Difluoro-ia^ydroxycholesterin. 24,25-Difluoro-Ια-hydro xy- cholesterin wird nach dem Verfahren von 1F acetyliert unter Ausbildung von 1a-Acetoxy-2,425-difluorocholesterylacetat. 1a-Acetoxy-24,25-difluorocholesterylacetat wird nach dem Verfahren von 1G bromiert, wobei sich 1a-Acetoxy-7-bromo-24,25-dif luorocholesterylacet at, bildet. ia-Acetoxy-7-bromo-24,25-difluorocholesterylacetat wird nach dem Verfahren von 1H dehydrobromiert unter Bildung von ia-Acetoxy-7-dehydro-24,25-difluorocholesterylacetat. 1a-Acetoxy-7-dehydro-24,25-difluorocholesterylacetat wird nach dem Verfahren von 11 bestrahlt unter Bildung von 1a-Acetoxy-24,25-difluoro-5(10),6,8-trienyl-9,10-secocholesterylacetat. 1a-Acetoxy-24,25-difluoro-5(10),6,8-trienyl-9,10-secocholesterylacetat wird nach dem Verfahren von U isomerisiert, wobei sich

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1a-Acetoxy-24-,25-difluorocholecalciferalacetat bildet und 1a-Acetoxy-24-,25-difluorocholecalcieferolacetat wird verseift nach dem Verfahren von 1K, wobei sich 24-,25-Difluoro-1ahydroxycholecalciferol bildet.

Beispiel 9 25-Fluorocholecalciferol

A. 3ß ·, 25-Dibenzoyloxycholest-^- en

2»9 g (7i2 mMol) 25-Hydroxycholesterim werden 4- Stunden mit 2,1 ml (18 mMol) BenzoylChlorid in 30 ml Pyridin auf 70 bis 80° C erhitzt. Man gibt weitere 1,4 ml (12 mMol) Benzyolchlorid hinzu und setzt das Erhitzen 1 Stunde bei 75 bis 80° G fort. Das Reaktionsgemisch wird in einer Eis/Vasser-Mischung (1:1, 500 g) gegossen. Man rührt 1 Stunde, trennt den Niederschlag ab und wäscht mit Eis/Wasser. Dann kristallisiert man aus Aceton um. Das Rohprodukt (3,8 g) wird in Methylenchlorid-Hexan (3:2, 40 ml) gelöst und die Lösung wird über eine Säule aus Kieselgel gegeben (120 g). Die Säule wird mit 800 ml Methylenchlorid-Hexan (5:1) eluiert und ansehliessend mit 800 ml Methylenchlorid-Hexan (10:1). Die Fraktionen werden vereint und bis zu einem Rückstand konzentriert. Beim Umkristallisieren aus Aceton erhält man das reine Produkt (3,32 g, F. 130 bis 132° C). .

B. 7-Bromo-3ß-25-dibenzoyloxycholest-5-en

Zu einer siedenden Lösung von 2,02 g 3ß>25-Dibenzyoloxycholest-5-en (3,3 mMol) in 90 ml Hexan werden 720 mg (2,52 mMol) Dibromdimethylhydantoin gegeben. Man hält die Mischung 30 Minuten unter Rückfluss, kühlt auf Raumtemperatur ab, filtriert und wäscht mit 2 ml Tetrachlorkohlenstoff. Beim Konzentrieren der vereinten Filtrate bis zur Trockne erhalt man die im Titel angegebene Verbindung (2,3 g)·

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C. 5ß·.25-Dibenzoyloxycholesta-5 , 7-dien

Zu einer unter Rückfluss befindlichen Lösung aus 4,2 ml Trimethylphosphit in 90 ml Xylol unter einer Stickstoff atmosphäre wird eine Lösung der rohen 7-Bromverbindung wie sie nach 9B erhalten worden ist (2,3 g) in 50 ml Xylol während eines Zeit raumes von 15 Minuten gegeben. Die Mischung wird 65 Minuten unter Bückfluss erhitzt und dann werden annähernd 10 ml des Lösungsmittels abdestilliert. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum konzentriert bis zu einem konstanten Gewicht (2,05 g)· Der Bückstand, der nach der UV-Analyse annähernd 29 % des gewünschten Produktes enthielt, wurde in 100 ml Methylenchlorid gelöst und in der nächsten Stufe verwendet.

D. 3a,25-Dibenzoyloxy-4-' -phenyl-5a,8a-S ' »217-1' ,2'4-¹ triazolidinocholest-6-en-3',5'-dion

Zu der nach der Verfahrensweise 9C erhaltenen Lösung des Diens gibt man 4-Phenyldehydrourazolkristalle in Anteilen zu, bis die rote Farbe bestehen bleibt.Die Eeaktionsmischung wird bis zur Trockne konzentriert, wobei man das rohe Addukt (2,67 g) erhält. Das rohe Addukt wird in Chloroform (20 ml) gelöst und über Kieselgel (200 g) mit Chloroform eluiert. Die Eluate werden bis zur Trockne konzentriert und mit Äther verrührt, um das Produkt zu reinigen. Die weitere Reinigung des Produktes erfolgt durch präparative Dünnschicht-Chromatographie über Kieselgelplatten (1000 u), die mit 20 % Aceton in Hexan entwickelt wurden. Das reine Produkt (aus der gewünschten Zone) wird mit 10 % Aceton in Chloroform extrahiert. Beim Verdampfen der Extrakte·bis zu einem Rückstand wird dieser mit Äther verrührt, wobei man das reine Produkt erhält (F. 206 bis 207° C, sintert bei 204° C, 123 mg).

E. 25-Hydroxy-7-dehydrocholesterin

Zu einer gerührten Suspension von 200 mg Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur eine Lösung aus 100 mg des reinen Cyclo addukt es, erhalten nach der vorhergehenden Stufe D in 20 ml Tetrahydrofuran gegeben. Man erhitzt

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1 Stunde unter Rückfluss und kühlt dann- auf Raumtemperatur. Dazu werden zur Zerstörung des überflüssigen Aluminiumhydrids 10 ml gesättigtes Natriumsulfat gegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit wässriger Natriumsulfatlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wird entfernt, wobei man das gewünschte Dioldien (85 mg) erhält.

F. 25-Hydroxy-7-dehydrocholesteryl-3-acetat

Man löst das rohe 25-Hydroxy-7-dehydrocholesterin, das nach Stufe E erhalten wurde, in 15 ml Pyridin bei 0 bis 5° C und gibt trcpfenweise 2 ml Essigsäureanhydrid hinzu. Über Nacht wird bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird im Vakuum bei Raumtemperatur bis zu einem Rückstand konzentriert. Durch präparative Dünnschicht-Ghromatographie über zwei Platten (1000 ία Kieselgel·) und Entwickeln mit 6 % Äthylacetat in Chloroform wird das Produkt gereinigt. Die gewünschten Zonen werden mit der Chloroform-Äthylacetat-Mischung extrahiert, das Lösungsmittel wird entfernt, wobei man die· in der "Überschrift angegebene Verbindung (48 mg) erhält.

G-1. 25-ffluoro-7-dehydrocholesteryl-3-acetat

Zu einer gerührten Lösung des 25-Hydroxy-7-dehydrocholesteryl-3-acetats aus Stufe Ϊ in 5 ώ Methylenchlorid werden 1,1 ml TRI-SIL-Reagens gegeben. Die Mischung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dazu gibt man 0,2 ml Phenyltetrafluorphosphoran und setzt das Rühren bei Raumtemperatur 1 Stunde fort. Das Reaktionsgemisch wird mit Eis-Wasser gerührt und die Schichten werden getrennt. Die wässrige Schicht wird mit Methylenchlorid gewaschen und die vereinten organischen Phasen werden bis zur Trockne konzentriert. Durch präparative Dünnschicht-Chromatographie wird der Rückstand über zwei Kieselgelplatten (1000 n) und Entwickeln mit 5 % Aceton in Hexan gereinigt. Die gewünschten Zonen werden mit Methylenchlorid-Aceton (1:1) extrahiert. Man konzentriert bis zur Trockne und kristallisiert aus Aceton um, wobei man die in der.Überschrift angegebene. Verbindung (i¹. 131 bis 134-° C) erhält. -

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G-2. 25-fflu.oro-7-dehydrocholesteryl-3-acetat

Zu einer Lösung von 223 mg 25-Hydroxy-7-dehydrocholesterin-3-acetat in 5 ml Methylenchlorid wird eine kalte Lösung aus 0,09 ml Diäthylamino sulfurylfluorid in 10 ml Methylenchlorid bei 78° C unter einer Stickstoffatmosphäre während eines Zeitraumes von 15 Minuten gegeben. Man lässt die Mischung auf Eaumtemperatur erwärmen und wäscht sie nach 1 Stunde mit Eis-Wasser. Die organische Schicht wird abgetrennt und getrocknet und zur Trockne konzentriert. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt durch präparative Dünnschicht-Chromatographie über zwei Platten (Kieselgel, 2000 ai), die mit 7?5 % Aceton in Hexan entwickelt wurden. Die gewünschten Zonen wurden mit Äthylacetat in Methylenchlorid extrahiert. Beim Entfernen des Lösungsmittels erhielt man das gewünschte Produkt. Weitere Reinigung durch ümkristallisierung aus Aceton (F. I30 bis 133° Mischschmelzpunkt mit dem Produkt ausStufe G-1 130 bis 133° C, kernmagnetisches Resonanzspektrum stimmt überein mit dem von Probe G-1).

H. 25-Fluoro-5(iO),6,8-trienyl-9,10-secocholesteryl-3-acetat (25-i'luoroprevitamin-D^-acetat)

Man bestrahlt 450 mg 25-i¹luoro-7-dehydrocholesteral-3-acetat aus der vorhergehenden Stufe in 600 ml Äther bei 0 bis 5° C unter einer Stickstoffatmosphäre 15 Minuten mit einer Hanovia-Mitteldruckquarz-Quecksilberdampflampe (450 Watt). Zu der Photolysemischung gibt man 10 ml 9-Fluorenon .und bestrahlt unter Stickstoffatmosphäre weitere 10 Minuten. Dann konzentriert man bis zur Trockne. Die Reinigung erfolgt durch präparative Dünnschicht-Chromatographie über Kieselgelplatten, die mit 7»5 % Aceton in Hexan entwickelt wurden. Beim Extrahieren der gewünschten Zonen mit 5 % Äthylacetat in Chloroform bei 0 bis 5° C unter Stickstoff erhält man nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum das gewünschte Produkt.

I· 25-Fluorocholecalciferol-3-acetat.

Man hält 280 mg des 25-JB¹IuOrO-PrBVXtSmIn D^-acetats in I5 ml Isooctan 2 1/4 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre. Dann konzentriert man im Vakuum bis zu einem Rückstand. Die

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15816Y ιr/ c ο/ η

Reinigung erfolgt durch präparative Dünnschicht-Chromatographie über 2000 u Kieselgelplatten. Man entwickelt mit 9 % Aceton in Hexan. Beim Extrahieren der gewünschten Zonen mit 5 % Methanol in Chloroform und Konzentrieren im Vakuum erhält man das gewünschte Produkt. Beim Umkristallisieren aus 95%igem> wässrigem Äthanol erhält man in der Kälte sehr feine Kristalle. Beim Sammeln der Kristalle erhält man bei Raumtemperatur eine halb-feste Masse.

J· 25-ffluorocholecalciferol

Zu einer Lösung von 4-5 mg 25-ü¹luorocholecalciferol-3-acetat in 1 ml Tetrahydrofuran und 1ml Äthanol gibt man bei 0 bis 5° C unter einer Stick stoff atmosphäre 0,2 ml 2,5n-Iiatriumhydroxid. Man lässt die Mischung bei Raumtemperatur 17 Stunden stehen. Bei niedriger Temperatur wird durch Dünnschicht-Chromatographie über Kieselgelplatten (1000 h.) gereinigt. Dann entwickelt man mit 20%igen Aceton in Hexan. Anschliessend extrahiert man die gewünschten Zonen mit 5 % Äthylacetat in Chloroform. Beim Verdampfen des Lösungsmittels erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung (15 mg)· '

Beispiel 10

25-E'luorocholecalciferol-3,5-dinitroben2oat

Eine kalte Lösung von 10 mg 25-I'luorocholecalciferol in 0,8 ml Methylenchlorid und Pyridin (0,5 ml) wird bei 0 bis 5° C mit. 20 mg 3,5-Dinitrobenzoylchlorid behandelt. Die Mischung wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 4· Stunden stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum bei Raumtemperatur konzentriert und mit Eis-Wasser behandelt. Der Mederschlag wird gesammelt, mit einer verdünnten wässrigen Bicarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Beim Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol erhält man die- in der Überschrift genannte Verbindung (F. 132 bis 135° C).

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Beispiel 11
25-5^Iluorotachysterol_:,

A. 25~5^Iluorotachysterylz~3-acetat

Zu einer Lösung aus 40 mg 25-ίΊηοΓορΓβνχΪ3ΐαχη Dx-3-acetat (hergestellt nach Beispiel 8 H) in 10 ml Hexan wird bei O bis 5° C unter einer Stick stoff atmosphäre eine Lösung aus 1,2 g Jod in 1 ml Hexan gegeben. Man lässt die Mischung auf Kaumtemperatur erwärmen. Die Mischung wird im Vakuum bis zu einem Rückstand konzentriert und mit Chloroform aufgenommen. Das Lösungsmittel wird entfernt, wobei das gewünschte Produkt (40 mg) erhalten wird.

B. 25-5'luorotachysterol,

Zu einer Lösung von 40 mg 25-£¹luorotachysteryl_;z-3-acetat in 1 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Äthanol unter einer Stickstoffatmosphäre werden 0,25 ml 2,5n-Natriumhydroxid gegeben. Man rühr im Dunkeln be^f. Raumtemperatur 18 Stunden. Dann wird die Reaktionsmischung auf einen mit 8 %Silbernitrat imprägnierte Eieselgelplatte (1000 n) im Dunkeln bei 5 C gegeben und mit 15 % Aceton in Hexan entwickelt. Die gewünschte Zone wird mit 5 % Äthanol in Chloroform extrahiert. Beim Entfernen des Lösungsmittels erhält man das gewünschte Produkt (10 mg).

Beispiel 12

25-5^lluoro-9,10-dihydrotachysterol,

Zu einer gut gerührten Mischung von 1 g metallischem Natrium und 30 ml Xylol, die unter Rückfluss unter Stickstoff erhalten wird, gibt man eine Lösung aus 400 mg 25-S¹Iuorotachysterols in 10 ml Xylol. Dazu gibt man im Laufe einer 1 Stunde tropfenweise 20 ml t-Amylalkohol und anschliessend wird die Reaktionsmischung eine weitere Stunde erhitzt. Die Mischung wird gekühlt und überschüssiges Natrium wird durch Zugabe des Lo-

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sungsmittels im Vakuum verbraucht. Dann wird der Rückstand mit 50 ml Äther und 50 ml Wasser aufgenommen. Die Ätherschicht wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man reinigt den Rückstand durch präparative Dünnschicht-Chromatographie über eine mit Silbernitrat imprägnierte Kieselgelsäule bei 5° C im Dunkeln und entwickelt mit 15 % Aceton in Hexan. Beim Extrahieren der gewünschten Zone mit 5 % Äthanol in Chloroform und. Entfernen des Lösungsmittels erhält man die in der Überschrift angegebene Verbindung.

Beispiel 13

25-ffluorocholesteryl-5-acetat

Zu einer Mischung von 1,0 g Diäthylaminosulfurtrifluorid und 30 ml Methylenchlorid, die auf einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt worden war, gibt man langsam eine Lösung aus 2,225 g 25-Hydroxycholesteryl-3-acetat in 20 ml Methylenchlorid. Die Reaktionsmischung wird 1/2 Stunde bei -60° C gerührt und dann auf -20° C erwärmen gelassen. Die Mischung wird mit einer Lösung von 5 g Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser behandelt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird über 300 g Kieselgel chromatographiert. Beim Eluieren mit Benzol (25 bis 50 %) in Petroläther erhält man die in der Überschrift angegebene Verbindung.

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Claims

Patentansprüche

E^, Wasserstoff, Hydroxy, C,. j-alkanoyloxy, substituiertes

C₁ t-alkanoyloxy, verzweigtes C-, t-alkanoyloxy, Benzoyloxy I—P y—y

oder substituiertes Benzoyloxy,

E₇., EpZL und Epc Wasserstoff, Hydroxy, Gy, j-alkanoyloxy,
substituiertes C^_-J-alkanoyloxy, verzweigtes G₇, t-alkanoyloxy, Benzoyloxy, substituiertes Benzoyloxy, Halogen oder 0-C_x, calkylcarbamat mit der Einschränkung, dass E₂₁-Halogen oder O-C_x,_i-alkylcarbamat ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ry., E₇. und E₂₂, Wasserstoff oder Hydroxy bedeuten.

3· Verbindung nach Anspruch. 2, dadurch gekennzeichnet, dass Fluor ist.

k Verbindung nach Anspruch 3? nämlich 25-Fluoro-1a-hydroxycholecalcif erol...

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ORIGINAL INSPECTED

5· Verbindung nach Anspruch 3> nämlich 25-5¹IuOrOChOlOCaIcIferol,

6. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich O-Methylcholecaleiferol-25-carbamat.

7» Verbindung nach Anspruch 3» nämlich 25-Fluoro-1ahydroxy-9»10-dihydrotachysterol^.

8. Verbindung nach Anspruch 3» nämlich 25-Fluoro-9»10-dihydrotachyst erol,.

9· Verbindung nach Anspruch 2, nämlich O-Methyl-9»1O-dihydrot achy st er ο 1 ^- 25- c arb am at.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

II

isomerisiert und anschliessend unter Ausbildung der Formel IA reduziert oder dass man eine Verbindung der Formeln I und IA, worin wenigstens eine der It, > E^ oder E₂Zl ^Su-bstituenten O-blockiert ist, entblockt unter Ausbildung einer nicht am Sauerstoff blockierten Bindung der Formel I und IA. -

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11. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäss Anspruch 1 neben einem nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Träger.

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