DE1643948A1

DE1643948A1 - Verfahren zur Herstellung von Acetylenverbindungen

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Publication number: DE1643948A1
Application number: DE19671643948
Authority: DE
Inventors: Eschmoser Albert Prof Dr
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1966-11-01
Filing date: 1967-10-21
Publication date: 1972-06-08
Also published as: BE705698A; CH521297A; GB1211697A; NL6714663A; FR1577241A; JPS4818214B1; CH495348A; CH542193A; CH482637A

Description

Prof. Dr. Albert Eschenmoser, Küsnacht/Zürich (Schweiz)

Case EM 1-7/E Deutschland

Verfahren zur Herstellung von Aeetylenverbindunge*»

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von α-0χο-α,β-ββοο-9(γ)-acetylen» verbindungen der allgemeinen Formel

(D

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BAD

worin jedes der Symbole R₁, R^, R, und R₂, Wasserstoff oder einen organischen Rest bedeutet und mindestens 2 der genannten Reste miteinander verbunden sind. Dieses Verfahren betrifft insbesondere die Herstellung von cycloaliphatischen a-Oxoa,ß-seco-ß(7)-aeetylenverbindungen und von α-Οχο-α,ß-seco" steroid-ß(7)-inen.

Es wurde gefunden, dass man zu den oben charakterisierten Verbindungen gelangen kann, wenn man Hydrazone von α,ß-Oxido-7-carbonylverbindungen der allgemeinen Formel

(11)

worin R ein Wasserstoffatom'oder vorzugsweise eine nucleofuge Gruppe bedeutet und die Symbole R₁, Rg, R, und R₁^ die obgenannte Bedeutung besitzen, unter Stickstoffentwicklung. gegebenenfalls unter oxydativen Bedingungen fragmentiert.

Diese Fragmentierung des Epoxy-hydrazons verläuft unter Abspaltung von molekularem Stickstoff, Aufspaltung der Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen α und β und Bildung einer Dreifachbindung zwischen den Kohlenstoffatomen β und 7, sowie einer Oxogruppe am Kohlenstoffatom α gemäss der allgemeinen Formel

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(II)

(D

Es wurde weiter gefunden, dass man zu den gleichen Verbindungen gelangen kann, wenn man Hydrazone von a-Hydroxyß-R'-7-carbony!verbindungen der allgemeinen Formel

(in)

worin R ein Wasserstoffatom oder eine nucleofuge Gruppe bedeutet, R¹ für eine freie oder vorzugsweise reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe steht und die Symbole R,, Rp, R-, und Rj, die obgenannte Bedeutung besitzen, unter Stickstoffentwicklung gegebenenfalls unter oxidativen Bedingungen fragmentiert.

Die erfindungsgemässe Fragmentierung des Hydrazons erfolgt unter Abspaltung von molekularem Stickstoff unter Aufhebung der Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen α und β und Bildung einer Dreifachbindung zwischen den Kohlenstoffatomen β und 7, sowie einer Oxogruppe am Kohlenstoffatom α

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gemäss der allgemeinen Formel

(III)

(D

Des weiteren wurde gefunden, dass diese Acetylenverbindungen auch erhalten werden können, wenn man Oxime, deren Ester oder Aether, von α,ß-0xido-7-carbonylverbindungen der allgemeinen Formel

(IV)

worin R'¹ für eine veresterte oder verätherte oder vorzugsweise freie Hydroxylgruppe steht und die Symbole R,, Rp, R-. und R₂, die oben angebene Bedeutung besitzen, in basischem Milieu mit einem reaktionsfähigen Ester oder Aether des Hydroxyl· amins umsetzt.

Auch bei dieser Reaktion tritt eine Fragmentierung ein, wobei die Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen α und β aufgehoben und eine Dreifachbundung zwischen

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den Kohlenstoffatomen β und 7 und eine Oxogruppe am Kohlenstoffatom α gebildet wird, gemäss der allgemeinen Formel

Ferner wurde gefunden, dass man die genannten Acetylenverbindungen auch gewinnen kann, wenn man Oxime, deren Ester oder Aether, von a-Hydroxy-ß-R¹ -7^-carbonylverbindungen der allgemeinen Formel

(V)

worin R¹, R¹', R^, Rg, R-. und R₁, die oben angegebene Bedeutung besitzen,in basischem Milieu mit einem reaktionsfähigen Ester oder Aether des Hydroxylamins umsetzt.

Auch bei dieser Reaktion tritt eine Fragmentierung ein, die analog den beiden oben gezeigten verläuft und der allgemeinen Formel

ORIGINAL INSPtCTSD

2 0 9 8 2 U I 1 1 7 0

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(ν) (D

entspricht.

Es wurde zudem noch gefunden, dass die genannten als Ausgangsstoffe dienenden Oxime und Hydrazone bereits unter den Bedingungen unter denen sie gebildet werden, fragmentieren können, beispielsweise bei der Umsetzung der entsprechenden 7-Carbonylverbindungen mit einem durch eine nucleofuge Gruppe substituierten Derivat des Hydrazins oder mit einem reaktionsfähigen Ester oder Aether des Hydroxylamins.Auch diese Reaktion verläuft nach einem der oben gezeigten Reaktionsschemen.

Eine nähere Betrachtung der oben beschriebenen Verfahren zeigt,dass diese offenbar eine neuartige Version des (Y-C-C-C-X)-FragmentierungsSchemas, bei der der Rest X für

eine Diazoniumgruppe steht, darstellen.

In allen diskutierten Fällen wird nämlich die ursprüngliche Oxogruppe am ^-Kohlenstoffatom' der obigen allgemeinen Formeln, z,B, über die Zwischenstufe eines Oxims, Hydrazons, Tosylhydrazons usw. primär in eine Diazo-, bzw. Diazoniumgruppe umgewandelt. Dieser Vorgang ist (auf irgendeiner Stufe) mit der Abspaltung des Substituenten am Kohlenstoffatom ß, z.B. mit der Oeffnung des α,ß-Oxido-Ringes zwischen

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Sauerstoff und dem β-Kohlenstoffatom oder der Eliminierung des Restes R' verbunden. Das obige Fragmentierungsschema kann somit in die Formel A zusammengefasst werden.

Dies bedeutet, dass z.B. die Behandlung der Epoxyoxime der Formel IV mit reaktionsfähigen Estern des Hydroxylamine, wie auch die Oxidation der Epoxy-hydrazone der Formel II, (worin R für Wasserstoff steht) bzw. die Zersetzung der Tosylhydrazone von α-Hydroxy-β-H'-7-oxoverbindungen der Formel III gemäss den genannten Verfallren zur intermediären Ausbildung desselben Zwischenproduktes (A) bzw. (A¹) oder zu dessen protonierter Form führen. Dieses zerfällt seinerseits unter Abspaltung von Stickstoff in die Endprodukte:

N-NH-R

N=NHM

Nf)

0-0

N-OH

R¹-C

N-NH-K

HO-C

In cjiesea Schema ist M eine nucleofuge Gruppe,

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Die Diazoniumverbindung (A) kann über die entsprechende Diazoverbindung vom Typus B N

β N I C

- C-

ß _τ y

Il

(B)

(A)

γ·-σ

Y-C

in der R* und Y' gegebenenfalls zusammen eine einzige Gruppe bilden können, beispielsweise eine Epoxygruppe, unter Aufspaltung der Bindung R'-Cß und Entstehung der Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen ß und 7, gebildet werden. Es kann auch der zur-Bildung der Diazoniumgruppe notwendige und der Fraktionierungsschritt miteinander, d.h. synchron verlaufen. In A kann der Rest Y ausser einem Säuerstoffanion bzw. einer freien oder substituierten Hydroxylgruppe, z.B. einer Alkoxygruppe (s. Formel A¹), eine beliebige andere, z.B. eine stickstoffenthaltende Gruppe darstellen, die im Verlaufe der Fragmentierung, oder nach anschliessender Hydrolyse in eine Oxogruppe übergeführt werden kann.

Somit ist das erfindungsgemässe Verfahren dadurch

gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)

R₁

(VI)

^v"3 ^R2

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worin PL, Rp, R, und Rk die oben angegebene Bedeutung besitzen, X einen Diazoniumrest oder einen unter den Zersetzungsbedingungen in einen Diazoniumrest überführbaren Rest darstellt und Y einen unter den Reaktionsbedingungen und gegebenenfalls anschliessender Hydrolyse in eine Oxogruppe umwandelbaren Rest bedeutet, unter Fragmentierung und Abspaltung von molekularem Stickstoff zersetzt und erhaltene Produkte gegebenenfalls hydrolysiert.

Zweckmässig geht man dabei so vor, dass die Verbindung der Formel VI in situ gebildet wird. So besteht eine Ausführungsform dieses Verfahrens darin, dass man Verbindungen der Formel VI, worin X eine in einen Diazoniumrest überfuhrbare Gruppe bedeutet und R,, Rp, R-,, R^ und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Mittel umsetzt, das

die Gruppe X in einen Diazoniumrest überführen kann, das erhaltene Produkt unter Fragmentierung und Abspaltung von molekularem Stickstoff zersetzt und erhaltene Produkte gegebenenfalls hydrolysiert.

So kann man von einer Verbindung der Formel R₁

(VII)

ausgehen, worin R,, Rp, R.. und R₂, die obgenannte Bedeutung

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besitzen, X^! eine in einen Diazoniumrest überführbare Gruppe bedeutet, Z den Rest R' und Y einen unter den Reaktionsbedingungen und gegebenenfalls anschliessender Hydrolyse in eine Oxogruppe umwandelbaren Rest bedeutet oder Z und Y zusammen einen zweiwertigen, unter den Zersetzungsbedingungen und gegebenenfalls anschliessender Hydrolyse in eine Oxogruppe umwandelbaren Rest darstellen und sie mit einem Mittel behandeln, das die Gruppe X' !in einen Diazoniumrest überführen kann, wobei eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen β und 7 ausgebildet und die Bindung zwischen dem Rest Z und dem Kohlenstoffatom β gelöst wird und die erhaltene Verbindung unter Fragmentierung und Abspaltung von molekularem Stickstoff zersetzen und erhaltene Produkte gegebenenfalls hydrolysieren*·

Eine besondere Ausfuhrungsform des Verfahrens besteht darin, dass man α, ß-ungesättigte Carbony!verbindungen der Formel

(VIII)

worin R., R„, R₇, und R^ die obgenannte Bedeutung besitzen, vor oder im Laufe der Fragmentierung in beliebiger Reihenfolge, einerseits in für die Fragmentierung geeignete Additions· produkte an die olefinische Doppelbindung und andererseits

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in Stickstoffhaltige Carbony!derivate überführt, deren stickstoffhaltiger Rest unter Hinterlassung des für die Fragmentierung erforderlichen Elektronenpaares abspaltbar ist, und unter Abspaltung molekularen Stickstoffs fragmentiert.

Die im vorliegenden Verfahren zu verwendenden Ausgangsstoffe leiten sich von entsprechenden Verbindungen der obigen Formeln, wie z.B. von α,β-ungesättigten Carbonylverbindungen der Formel VIII, ab. Darin bedeuten die Symbole R,, R₂, R, und Rj, Wasserstoffatome oder organische Reste, wobei vorzugsweise mindestens eines dieser Symbole einen der folgenden Reste darstellt:

a) einen gesättigten oder ungesättigten acyclischen Kohlenwasserstoffrest, der eine gerade oder verzweigte, gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochene Kohlenstoffkette und gegebenenfalls mindestens eine funktioneile Gruppe aufweist, oder

b) einen gesättigten oder ungesättigten, ein- oder mehrkernigen, gegebenenfalls kernsubstituierten, alieyclischen Kohlenwasserstoffrest, oder

c) einen ein- oder mehrkernigen aromatischen Kohlenwasserst off rest, der gegebenenfalls Kernsubstituenten trägt, oder

d) einen ein- oder mehrkernigen Aralkyl- oder Aralkenylrest, der gegebenenfalls Kernsubstituenten trägt, oder

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e) einen gesättigten oder ungesättigten, ein- oder mehrkernigen heterocyclischen Rest, der gegebenenfalls kernsubstituiert ist,
wobei vorzugsweise mindestens zwei der Symbole R,, R₀, R,

1 d $

und Rh zusammen Atomgruppen darstellen, die zusammen mit den Kohlenstoffatomen α und/oder β und/oder 7 (vgl. Formeln VI oder VIII) gesättigte oder ungesättigte, ein- oder mehrkernige, gegebenenfalls kernsubstituierte, carboxyclische oder heterocyclische Ringsysteme bilden.

Die vorangehend aufgezählten organischen Reste können zusätzliche funktioneile Gruppen tragen.

Bevorzugte Ausgangsstoffe sind z.B. Verbindungen die sich von den folgenden α,β-ungesättigten Ketonen ableiten:

(a) α,β-Ungesättigte Carbony!verbindungen mit einem carbo- oder heterocyclischen Ring, der vorzugsweise 5- oder mehr Ringglieder enthält, in welchen die olefinische Doppelbindung zwischen benachbarten Ringkohlenstoffatomen und die Carbonylgruppe in einer Seitenkette in α-Stellung zur Doppelbindung angeordnet sind. Der Ring kann an Kohlenstoffatomen, die nicht der olefinischen Gruppe angehören, mit einem weiteren mono- oder polycyclischen, carbo- und/oder heterocyclischen Ringsystem kondensiert sein. Der bzw. die Ringe können Substituenten, z.B. gegebenenfalls funktioneile Gruppen tragende Kohlenwasserstoffreste oder funktioneile Gruppen, aufweisen. Die die Carbonylgruppe tragende Seitenkette kann insbesondere ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 oder mehr Kohlenstoffatomen sein,

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der durch Heteroatome, z.B. 0, S oder N, unterbrochen sein, eine oder mehrere ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindungen aufweisen und ausser der Carbonylgruppe gegebenenfalls weitere funktionelle Gruppen tragen kann. Die sich von den genannten Carbony!verbindungen ableitenden Ausgangsstoffe liefern bei der Fragmentierung nach dem erfindungsgemässen Verfahren entweder offenkettige Verbindungen mit einer Carbonylgruppe und einer Dreifachbindung oder cyclische Verbindungen, in welchen die neu gebildete Carbonylgruppe und die Dreifachbindung getrennt in zwei Seitenketten angeordnet sind. Als Beispiele von Carbonylverbindungen dieser Gruppe können die folgenden Verbindungen genannt werden:

l-tl-Oxo-S-äthyl-hept-^-en-l-ylü-cyclopent-l-en, l-Propionyl-cyclohexa-l,4-dien,
1-Formyl-cyclooct-l-en und Cedrenai.

(b) α,β-Ungesättigte Ketone mit einem oarbo- oder heterocyclischen Ring, der vorzugsweise 8 oder mehr Ringglieder enthält, in welchen die Ketogruppe im Ring und die olefinische Doppelbindung exocyclisch in einer Seitenkette in α-Stellung zur Ketogruppe angeordnet sind. Der Ring kann mit einem weiteren mono- oder polycyclischen, carbo- und/oder heterocyclischen Ringsystem kondensiert sein. Der bzw. die Ringe können Substituenten, z.B. gegebenenfalls funktionelle Gruppen tragende Kohlenwasserstoffreste oder funktionelle Gruppen, aufweisen. Die die olefinische Doppelbindung enthaltende Seitenkette kann insbesondere ein Kohlenwasserstoffrest mit

'■· Π η ;, -: ι /117 0

- l4 -

1Θ43948

1 oder mehr Kohlenstoffatomen sein, der durch Heteroatome, z.B. 0, S oder N unterbrochen sein, eine oder mehrere weitere ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindungen enthalten und funktioneile Gruppen tragen kann. Die sich von diesen Carbonylverbindungen ableitenden Ausgangsstoffe liefern bei der Fragmentierung gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren zwei Spaltprodukte, nämlich eine cyclische Verbindung mit einer Dreifachbindung und eine offenkettige Carbony!verbindung. Als Beispiel eines cyclischen Ketons dieser Gruppe sei 2-Benzyliden-cyclopenta-dekan-1-on genannt.

(c) α,ß-Ungesättigte Ketone mit einem carbo- oder heterocyclischen Ring der vorzugsweise 5 oder mehr Ringglieder enthalten kann, in welchen sowohl die Ketogruppe als auch die olefinische Doppelbindung im Ring angeordnet sind. Der Ring kann an Kohlenstoffatomen, die weder der olefinischen Gruppe noch der Ketogruppe angehören, mit einem weiteren mono·^ oder polycyclischen, carbo- und/oder heterocyclischen Ringsystem kondensiert sein. Der bzw. die Ringe können Substltuenten, z.B. gegebenenfalls funktioneile Gruppen tragende Kohlenwasserstoffreste oder funktionelle Gruppen, aufweisen. Vorzugsweise ist mindestens eines der die olefinische Doppelbindung tragenden Kohlenstoffatome frei von Wasserstoff. Die sich von den Carbonylverbindungen dieser Gruppe ableitenden Ausgangsstoffe liefern bei der Fragmentierung nach dem erfindungsgemässen Verfahren entweder offenkettige Verbindungen mit einer Carbonylgruppe und einer Dreifachbindung

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oder cyclische Verbindungen, in welchen die Garbonylgruppe und die Dreifachbindung in einer Seitenkette angeordnet sind.

Als Beispiele von Carbony!verbindungen dieser Gruppe können die folgenden Verbindungen genannt werden!

3-Methyi-2-[pent-2-en-yl-(l)]-cyclopent-2-en-l-on (Jasmon), 2,3=Dimethyl-eyclopent-2-en-l-on,

2-[4-Methyl-pent-3-en-yl-(l)]-cyclopent-2-en-l-on, 2-Methyl-cyclohex-2-en-l-on,

3-Methyl-cyclohex-2-en-l-on,

2,.3-Dimethyl-cyclohex-2-en-l-on,

Piperiton, 2-[Dee-4-en-yl-(l)]-cyclohex-2-en-l-on,

(d) α,ß-Ungesättige Ketone, in welchen die olefinische Doppelbindung eine Brücke in einem bicyclisohen, carbo- und/oder heterocyclischen Rxngsystem, dessen Ringe gleich oder verschieden gross sein können, bildet und die Ketogruppe in a-Stellung zur olefinischen Gruppe in einem der beiden Ringe angeordnet ist. Die Ringe können an Kohlenstoffatomen, die weder der olefinischen Gruppe noch der Ketogruppe angehören, mit einem weiteren mono- oder polyeyclischen, carbO"»— und/oder heterocyclischen Ringsystem kondensiert sein. Die Ringe können Substituenten, z.B. gegebenenfalls funktioneile Gruppen tragende Kohlenwasserstoffreste oder funktioneile Gruppen, tragen. Die sich von den Carbony!verbindungen dieser Gruppe ableitenden Ausgangsstoffe liefern bei der Fragmentierung nach dem erfindungsgemässen Verfahren mono- oder polycyelische Verbindungen, in

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welchen die neu gebildete Carbonylgruppe und die Dreifachbindung in ein- und demselben Ring angeordnet sind. Als Beispiele von Carbony!verbindungen dieser Gruppe können die folgenden Vertreter genannt werden: Bicyclo[10.3.0]pentadec-1(12)-en-13-on, Bicyclo[9.4.0]pentadec-l(ll)-en-12-on, Bicyclo[4.4.0]dec-l(6)-en-2-on,
Bicyclo[10.3.0"3pentadec-l(12)-en-2-on, 13-Oxa-bicyclo[10.4.0]hexadec-l(12)-en-l6-on, 4-Isopropenyl-bicyclo[4.4.0]dec-l(6)-en-7-on,

-ζ Ο

10,10-Dimethyl-tricyclo[7.1.1.CK ]undec-3(8)-en-4-on, Bicyclo[5·3·0]dec-1(7)-en-2-on und

6,10-Dimethyl-3-isopropyl-bicyclo[5.3.0]dec-l(7)-en-2-on. (e) α,ß-Ungesättige Ketone mit einer cyclischen Ketogruppe, in welchen die olefinische Doppelbindung ein Kohlenstoffatom, das beiden Ringen eins bicyclischen, carbo- und/oder heterocyclischen Ringsystems gemeinsam ist, mit dem Kohlenstoffatom in α-Stellung zur Ketogruppe verbindet. In diesen Ringen können Kohlenstoffatome, die weder der olefinischen Gruppe noch der Ketogruppe angehören, mit einem weiteren mono- oder polycyclischen, carbo- und/oder heterocyclischen Ringsystem kondensiert sein. Die Ringe können Substituenten, z.B. gegebenenfalls funktionelle Gruppen tragende Kohlenwasserstoffreste oder funktionelle Gruppen, tragen. Die sich von den Carbonylverbindungen dieser Gruppe ableitenden

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Ausgangsstoffe liefern bei der Fragmentierung nach dem erfindungsgemässen Verfahren substituierte cyclische Verbindungen, in welchen die neu gebildete Carbony!gruppe in einem Ring und die Dreifachbindung in einer Seitenkette des Ringes angeordnet sind. Als Beispiele von Carbony!verbindungen dieser Gruppe können die folgenden Vertreter genannt werden: 6-Methyl-bicyclo[4.4.0]dec-l(2)-en-3-on und 7,7-Dimethyl-bicyclo[4.4.O]dec-1(2)-en-J-on.

(f) α,β-Ungesättigte cyclische Carbonylverbindungen, in welchen die Carbonylgruppe in einer Seitenkette und die Qjepp*.lbi»dijni| In einembioyclIacheK;- c*|pba- und/oder ' ' heterocyclischen Ringsystem, dessen Ringe gleich oder verschieden gross sein können, angeordnet sind, wobei die olefinische Doppelbindung ein beiden Ringen gemeinsames Kohlenstoffatom mit dem Kohlenstoffatom, an welchem die Seitenkette sitzt, verbindet. Die Ringe können an Kohlenstoffatomen, die nicht der olefinischen Gruppe angehören, mit einem weiteren mono- oder polycyclischen, carbo- und/oder heterocyclischen Ringsystem kondensiert sein. Die Ringe können Substituenten, z.B. gegebenenfalls funktioneile Gruppen tragende Kohlenwasserstoffreste oder funktioneile Gruppen, aufweisen. Die sich von den Carbonylverbindungen dieser Gruppe ableitenden Ausgangsstoffe liefern bei der Fragmentierung nach dem erfindungsgemässen Verfahren cyclische Ketone, die die Dreifachblndung in einer am gleichen Ring sitzenden Seitenkette enthalten. Als Beispiel einer Carbonylverbindung

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dieser Gruppe kann 10,10-Dimethyl-4-acetyl-tricyclot7.1.1.0^:> ]· undec-2(4}-en genannt werden.

Von den Carbony!verbindungen der Gruppen (a), (b), (c), (d), (e) und (f) abgeleitete Ausgangsstoffe liefern nach dem erfindungsgemässen Verfahren Acetylenverbindungen, bei denen es sich mehrheitlich um neue Stoffe handelt, welche als Zwischenprodukte für die Herstellung von technisch interessanten, bekannten und neuen Verbindungen vielseitig verwendbar sind. Diejenigen Acetylenverbindungen, die gleichzeitig eine Carbonylgruppe enthalten, können z.B. durch katafttffcisehe Jatftial^oder Totalhydrierüng in entweder bekannte oder neue Riech- oder Geschmacksstoffe übergeführt werden.

Als bevorzugte Ausgangsstoffe sind auch noch diejenigen aufzuzählen, die sich von α,β-ungesättigten 7-Oxosterolden ableiten, deren Doppelbindung sAschwizwei benachbarten Kohlenstoffatomen des Steroidringskeletts sitzt, d.h. in den Stellungen 1-17·

Sie gehören besonders der Reihe der Androstane, Pregnane, Cholane, Cholestane, Spirostane, Furostane oder Cardanolide oder deren A-Nor-, Α-Homo-, B-Nor- und/oder B-Homo-Abkömmlinge, wie auch deren 19-Nor-derivate, z.B. Oestrane an und enthalten die Oxogruppe in einer der Stellungen 1, 2, 3, 4, 6, 7, 11, 12, 15, l6, 17 oder 20. In erster Linie verwendet man als Ausgangsstoffe solche die sich von 3-Oxo-4,5- oder 1,2-ungesättigten Steroiden, 4-0xo-

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5,10-ungesättigten Steroiden oder von 20-0xo-l6,17-ungesättigten Steroiden der obgenannten Reihe ableiten.

Unter den Ausgangsstoffen sind insbesondere solche als bevwsugt zu bezeichnen, die sich von Verbindungen ableiten, deren Enonsystem in transoider Konfiguration vorliegt.

In erster Linie sind ausserdem als bevorzugte Ausgangsstoffe diejenigen zu nennen in denen die Reste R, und Rp miteinander verbunden sind und/oder bei denen die Kohlenstoffatome α und β Brückenglieder in einem System mit mindestens j-zwet⁵ ört-hostä-ndig-ankondensierten Ringen sind. Es ist selbstverständlich, dass bei Ausgangsstoffen, die zu extrem hochgespannten cyclischen Systemen führen wurden, wie z.B. zu einem Gyclobutinring oder Cyclohexinring, die erfindungsgemässe Fragmentierung nicht oder nur beschränkt durchgeführt werden kann.

In den vorangehenden Formeln bedeutet der Rest X' insbesondere eine Oxogruppe oder ein stickstoffhaltiges Derivat davon, in erster Linie die Oximidogruppe oder deren am Sauerstoffatom veresterte oder verätherte Derivate, oder eine Hydrazonogruppe, deren durch eine nuoleofuge Gruppe R substituierte Derivate oder eine Iminoaziridingruppe.

Der Rest Y ist ein unter den Reaktionsbedingungen und gegebenenfalls anschliessender Hydrolyse in eine Oxogruppe· umwandelbarer Rest, wie eine freie oder veresterte Hydroxyl-

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gruppe, z.B. eine durch eine Carbonsäure oder besonders SuIfonsäure, oder auch durch Halogenwasserstoff veresterte Hydroxylgruppe. Er kann aber auch zusammen mit dem Rest Z eine ein Heteroatom, z.B. ein Stickstoff- oder vorzugsweise Sauerstoffatom, einschliessende Brücke über den Kohlenstoffatomen α und ß, in erster Linie eine Epoxygruppe darstellen.

Der Rest Z entspricht ausserdem dem Rest R¹ und ist dann besonders eine reaktionsfähig veresterte Hydroxyl-™ gruppe, insbesondere eine Hydroxylgruppe, die mit einer starken anorganischen Säure, z.B. Chlor- oder Bromwasserstoff säure,·;" mit^einer;.-organischen SUlfonsäure, wie niedere Alkan-, z.B. Methan- oder Aethansulfonsäure, oder aromatischen Sulfonsäuren, z.B. Benzol-, p-Toluol- oder ρ-ChIorbenzolsulfonsäuren oder mit einer organischen Carbonsäure, insbesondere aromatischen Carbonsäure, wie Benzoesäure, p-Nitro-, p-Chlorr oder 2,4-Dinitrobenzoesäure oder mit Monoestern der Kohlensäure z.B. Aethoxyameisensäure verestert ist. Besonders geeignet sind die Ester mit Methan- oder p-Toluolsulfonsäure oder mit Chlorwasserstoff.

In obigen. Partialformeln bedeutet R ein Wasserstoffatom oder eine nucleofuge Gruppe, wie den Rest einer organischen SuIfon- oder Sulfinsäure, in erster! Linie einer allphatischen Sulfon- oder Sulfinsäure, wie einer niederen Alkan-, z.B. Methan- oder Aethansulfonsäure oder einer aromatischen, insbesondere monocyclischen aromatischen Sulfonsäure, wie der Benzol-, Toluol-, Halogenbenzol-, Nitrobenzol-,

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in erster Linie der p-Toluolsulfonsäure. R kann aber auch ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio- oder Arylthiogruppe darstellen. Das Anlagern der Reste Y und Z an die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen α und β erfolgt in an sieh bekannter Weise, wie auch die Ueberführung der Oxogruppe am Kohlenstoffatom 7 in einen Dlazoniumrest. So kann man die Ketone mit Hydrazin umsetzen und erhält die N¹-unsubstituierten Hydrazone, die dann z.B. durch Oxydation in die meist nicht fassbaren Diazoniumverbindungen überführt werden.

·.; .£,- ■ ©.ie -Zersetzung und Fragmentierung der N¹ -uhsubstitu- ■ ierten Hydrazone kann ζ-.B. durch Oxydation erzielt werden. Dabei oxydiert man vsr'zugsweise unter schonenden Bedingungen, wie z.B. bei tiefer Temperatur. Als Oxydationsmittel eignen sich allgemein solche Mittel, die Hydrazone in Diazoverbindungen überzuführen vermögen, beispielsweise Metalloxyde oder Metallperoxyde, wie Mercurioxyd, Mangandioxyd, Silberoxyd, Bleioxyd, Natriumperoxyd, Nickelperoxyd, ferner molekularer Sauerstoff, Halogene, Hypohalogenite, organische Persäuren und Diazodicarbonsäureester. Die Oxydation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel vorgenommen, in welchem sowohl das Hydrazon als auch das Oxydationsmittel löslich ist, z.B. in Methanol, Aethanol, Essigsäure, Aceton, Aether usw.

Hydrazone, deren N¹-Stickstoffatom durch eine nucleofuge Gruppe (R), z.B. eine Tosy!gruppe, substituiert

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ist, können mittels anorganischer oder organischer Basen, z.B. Alkalimetallhydroxyde, Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat, oder Kalium-t^butylat, bzw. Pyridin oder Piperidin, fragmentiert werden. Die Fragmentierung gelingt auch bei Verwendung von sauren Reagenzien, wie z.B. Brönstedt-Säuren wie Essigsäure, Schwefelsäure oder. Phosphorsäure oder Lewis-Säuren. Man kann die Fragmentierung auch in Dimethylsulfoxyd mittels Natriumhydrid ausführen. Sie kann ferner auf thermischem Wege oder photochemisch herbeigeführt werden. Die Reaktion wird zweokmässig in polaren Lösungsmitteln, wie Methanol, Methanol, -Dimethylsulf oxyd, Dimethylformamid, Methylenchlorid, Chloroform oder Acetonitril durchgeführt. Es ist ausserdem möglich, die Fragmentierung dadurch zu bewirken, dass man die Hydrazone in heterogener Phase mit polaren Adsorptionsmitteln, in erster Linie solchen grosser Oberfläche, z.B. Kieselgel bei Raumtemperatur in Berührung bringt. Man kann beispielsweise das in Aether gelöste Hydrazon auf eine Säule von mit Hexan getränktem Silicagel auftragen und mit einem Aether-Hexan-Gemisch eluieren. Das gewünschte Fragmentierungsprodukt kann dann aus dem Eluat in üblicher Weise gewonnen werden. Man kann die Fragmentierung auch mit einem Ionenaustauscher bewirken, indem man eine Lösung des Hydrazons z.B. bei erhöhter Temperatur mit einem solchen in Berührung bringt.

In vielen Fällen gelingt die Zersetzung und die Fragmentierung äusserst leicht. So können sich die Ausgangs-

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hydrazone oft bereits unter den Bedingungen unter denen sie gebildet werden, in der gewünschten Weise zersetzen, beispielsweise bei der Umsetzung einer α,ß-Oxido-7-oxo-verbindung mit Tosylhydrazin in einem polaren Lösungsmittel, wie in einem niederaliphatischen Alkohol, z.B. Methanol, Aethanol, Propanol, in Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid oder in niederaliphatischen Carbonsäuren, wie Essigsäure. Besonders vorteilhaft erweist sich diese Variante, wenn man das Hydrazon in einem Gemisch von Methylenchlorid-Essigsäure bei Temperaturen zwischen ungefähr -35 bis ungefähr^. 30°, ^insbesondere unter -10° herstellt, und daö Reaktionsgemisch gegebenenfalls auf Temperaturen über 0° erwärmt. Ist in diesem Falle überschüssiges Hydrazin vorhanden oder findet die Bildung der Ausgangsstoffe erst bei erhöhter Temperatur, z.B. bei Raumtemperatur statt, so kann die gebildete Carbonylgruppe im Verfahrensprodukt, insbesondere eine Aldehydgrappe, gleichzeitig in das entsprechende Hydrazon übergeführt werden. Ist im Endstoff eine stark reaktionsfähige Oxogruppe vorhanden, verwendet man somit mit Vorteil einen Ueberschuss an Hydrazinverbindung. Die dabei entstehende . Hydrazonogruppe lässt sich z.B. durch Hydrolyse oder durch Kochen mit einer reaktionsfähigen aliphatischen Carbonylverbindung, wie Aceton oder Brenztraubensäure, zur Oxogruppe spalten. Bei der Isolierung von erhaltenen Aldehyden z.B. in Gegenwart von Alkoholen entstehen sehr leicht die entsprechenden Acetale oder Hemiacetale.

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Zur Ueberführung der Oxime, ihrer Ester oder Aether in die Diazoniumverbindungen und zu deren Zersetzung und Fragmentierung setzt man die Oxime und deren Derivate in basischem Milieu mit einem reaktionsfähigen Ester des Hydroxylamins um. Als solche verwendet man insbesondere Ester mit starken anorganischen Säuren, wie Schwefelsäure, Halogenwasserstoff säure z.B. Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, mit organischen Sulfonsäuren, wie niederen Alkan-, z.B. Methan- oder Aethansulfonsäuren, oder aromatischen Säuren, z.B. Benzol-, Toluol- oder p-Chlorbenzolsufonsäure, oder mit organischen Carbonsäuren, insbesondere aromatischen Carbonsäuren, wie Benzoesäure, p-Nitro-, p-Chlor- oder 2,4-Dinitrobenzoesäure, oder mit Monoestern der Kohlensäure z.B. Aethoxyameisensäure·. Besonders geeignet sind die Ester von Hydroxylamin mit Methan- oder p-Toluolsulfonsäure oder das Chloramin, in erster Linie der Schwefelsäureester des Hydroxylamine. Diese erfindungsgemässe Umsetzung führt man, wie

oben bereits betont, in basischem Milieu durch, beispielsweise in einer Alkalimetallhydroxydlösung, z.B. in wässriger Natron- oder Kalilauge, wenn erwünscht, unter Zugabe von Ammoniak. Sie wird vorzugsweise in einem mit Wasser mindestens teilweise mischbaren Lösungsmittel vorgenommen, wie in einem niederen aliphatischen Alkohol, z.B. Methanol, Aethanol oder einem cyclischen Aether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. Sollten sich dabei im Reaktionsgemisch zwei Phasen bilden, ist durch Rühren für gute Mischung zu sorgen. Die Renkt i ^n

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erfolgt bei höherer Temperatur, vorzugsweise jedoch beim Stehenlassen bei Raumtemperatur oder tieferer Temperatur. Sie ist meist nach 2-24 Stunden beendet. Die Reaktionsprodukte lassen sich in üblicher Weise isolieren.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen dieser Verfahren nach denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet. So kann man z.B. das als Reagens zu verwendende Chloramin, das aus wässrigem Natriumhypochlorit und konzentriertem wässrigem Ammoniak bei niederen Temperaturen, z.B. 0° erhältlich ist, in Gegenwart des Oxims und des basischen Mittels intermediär bilden und die Fragmentierung durch 5-6-stündiges Stehenlassen oder leichtes Erwärmen durchführen.

Man kann aber auch das Oxim oder seine Ester oder Aether ausgehend von den entsprechenden 7-Carbonylverbindungen unter den Reaktionsbedingungen bilden, beispielsweise durch Umsetzung in basischem Milieu mit einem Ueberschuss an reaktionsfähigem Ester oder Aether des Hydroxylamine. Die gewünschte Fragmentierung kann dabei direkt erreicht werden. Die intermediäre Bildung des Oxims, seiner Ester oder Aether und deren Spaltung läs$t sieh auch durch Umsetzen mit einer Mischung von Hydroxylamin und den genannten Estern oder Aethern des Hydroxylamins in basischem Milieu erreichen.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Produkte sind zum grossen Teil neue Verbindungen, die als solche interessante technische oder physiologische Eigen-

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schäften besitzen und deshalb direkt für verschiedene Zwecke brauchbar sind oder die als Ausgangsstoffe oder Zwischenprodukte für die Herstellung von bekannten oder neuen industriell wertvollen organischen Verbindungen verwendbar sind.

Das Verfahren gemäss der Erfindung kann auf den verschiedensten Gebieten der organisch-chemischen Industrie eingesetzt werden. Mit Hilfe dieses neuen Verfahrens gelingt es beispielsweise, disubstituierte Acetylenverbindungen herzustellen, die bisher nur schwer oder überhaupt nioht zugänglich waren. .

Das Verfahren gemäss der Erfindung eignet sich beispielsweise sowohl zur Herstellung von bekannten Riech- und Geschma.cksstoffen, die bisher nur nach umständlichen und unwirtschaftlichen Verfahren erhältlich waren, als auch zur Erschliessung von zahlreichen neuen Riech- und Geschmacksstoffen. Aus geeignet substituierten Penten-(2)-on- und Hexen-(2)-on-Verbindungen kann man mittels des neuen Verfahrens zahlreiche, teils bekannte teils neue ungesättigte aliphatische Aldehyde und Ketone mit eis-Doppe!bindung herstellen. Ein besonderer Vorteil der Erfindung besteht darin, dass die Verfahrensendprodukte Dreifaehbindungen aufweisen, die sich durch partielle katalytisch^ Hydrierung leicht in eis-Doppelbindungen überführen lassen. Mit dem neuen Verfahren gelingt es ferner, makrocyclische Riechstoffe, z.B. Cyclopentadecanon (EXALTON) und J-Methyl-cyclopentadecanon (MUSKON),

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die für die Riechstoffindustrie wichtig sind und die bisher wegen Fehlens wirtschaftIieher Herstellungsverfahren sehr
teuer waren, auf einfachere und viel wirtschaftlichere Weise zu fabrizieren.

Die nach dem neuen Verfahren erhaltenen α-Οχο-α,β-seeo-steroid-ß(7)-ine, besonders solche der Oestran-, Androstan-, Pregnan-, Cholan-, Cholestan-, Spirostan-, Purostan- und Cardanolidreihe sind neu und bilden ebenfalls einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Sie stellen eine neuartige Verbindungsklasse der Steroidreihe dar. Sie sind Zwischenprodukte zur Herstellung biologisch wirksamer Steroide. Z.B. kann man die (5,6)- oder (5,10)-Enolform von 5-Oxo-3-in-4,5-secoverbindungen in 6- bzw. 10-Stellung alkylieren und nach Hydratisierung der Dreifachbindung den A-Ring
schliessen. Man erhält dabei die bekannten, hochwirksamen 6- bzw.lO-Alkyl-3-oxo-steroide. Falls sie die bei bekannten
wirksamen Steroiden, wie z.B. Testosteron, Progesteron,
Cortison usw. wesentlichen Gruppierungen aufweisen, besitzen sie auch interessante pharmakologische Wirkungen. So zeigt z.B. das 17ß-Hydroxy-5-oxo-4,5-seco-19-nor-androst-3-in und seine Ester, insbesondere diejenigen mit niederen
Alkansäuren, vor allem mit Essigsäure eine interessante
antiovulatorische Wirksamkeit, ohne gleichzeitig andere
Hormonwirksamkeiten zu zeigen.

Besonders zu nennen sind die Ring-A-seco-steroide der Androstan- und Pregnan-, insbesondere der Corticoidrei-

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he, wie auch die Ring-D-seco-steroide mit aromatischem Ring A, so z.B, l-Oxo-l^-seco-androst-S-ine, l-Oxo-l^-seco-pregn-2-ine, 5~Oxo-4,5-seco-androst-3-ine, S-Oxo-^S-seco-pregn-3-ine und ΐ6-0χο-ΐ6,17-3βοο-Δ '-''-^ -19-nor-pregnatrien-17(20)-ineferner 9-0xo-9,ll-seco-steroid-ll(12)-ine der Oestran-, Androstan-, Pregnan-, Cholestan-, Cholan- und Spirostanreihe und 10-0xo-5,10-seco-steroid~4(5)- und -5(6)-ine der 19-Nor-Androstan-, Pregnan-, Cholestan-, Cholan-, Spirostan- und Cardanolldreihe.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet, wie dies beispielsweise oben bereits erwähnt ist.

Die neuen Verbindungen können gegebenenfalls in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden. Diese enthalten die Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, topicale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Propylenglykol, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Salben, Cremen, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen

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oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden erhalten.

Die neuen Verbindungen können gegebenenfalls auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen, verwendet werden.

Die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise erhalten werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Oxime der 7-Oxoa,ß-oxido-steroide, deren Epoxygruppen an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen des Steroidringskeletts sitzen sind neu. Sie bilden ebenfalls einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Neu sind auch die als Ausgangsstoffe verwendeten Hydrazone und Oxime der 7-Öxo-a-hydroxy-ß-R'-steroide, deren Hydroxy- und R¹-Gruppe an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen des Steroidskeletts sitzen. Auch sie bilden einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1ϊ

Man löst 11 g
dem die folgende Strukturformel zukommt:

in 1 Liter Methanol, gibt 6 ml 6-n Natronlayge und 25 ml 30-#iges Wasserstoffsuperoxid zu und rührt die Lösung während 24 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird in 4 Liter Eiswasser gegossen und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Man erhält auf diese Weise 9,1 g Rohprodukt, Man chromatographiert 8,9 S dieses Produktes an der dreissigfachen Menge' Kieselgel {Merck; Korngrösse: 0,05 - 0,2 mm) unter Verwendung eines Hexan-Aether-Gemisches im Volumverhältnis von 9 : CL. Aus dem Eluat isoliert man 6,32 g reines 1,12—Epoxy-bicyclo[ 10.3.0]pentadecan-13-bn, dem die folgende Strukturformel zukommt;

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Das Produkt weist die folgenden physikalischen Eigenschaften auf: Kp - 12Q°C/O,O6 Torr; η „° « l,5O43i W:Ä_mSiV « 303 πιμ, £o 45j IRj r_Ce0 m 1742 cm"¹.

Man löst 5,9 g Epoxyketon . in 20 ml Aethanol, gibt eine Lösung von 5*0 g Tosylhydrazin in 20 ml Aethanol zu und lässt die Gesamtlösung während 40 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Aether extrahiert. Der Extrakt wird zweimal mit Kochsalzlösung ausgeschüttelt und dann mit Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernung des Aethers erhält man 9*8 g eines das Tosylhydrazon des l,12-Epoxy-bicyclo[10.3»°]pentadecan-13-ons enthaltenden gelben OeIs, das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird. Man löst 2,04 g (5 Millimol) des rohen Tosylhydrazons in 10 ml abs. Methanol, erhitzt die Lösung auf Rückflusstemperatur und gibt 10 ml 1-molarer methanoliseher Natriummethylatlösung zu. Nach 24-stündigem Erhitzen unter Rückfluss wird die dunkelbraune Reaktionslösung in Wasser gegossen und mit Aether extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser neutral gewaschen und vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 1,25 g Rohprodukt. Durch zweimaliges Destillieren im Kugelrohr bei 1O4-1O6°C/O,O5 Torr erhält man 682 mg reines Cyolopentadec.-^-. .ih-l-on, . das langsam erstarrt. P. = 4l-42°C. IR.-Spektrum:

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Beispiel 2:

Man wäscht 60 mg einer Natriumhydriddispersion in OeI (50-#ig) unter Stickstoff mehrmals mit Pentan, gibt 10 ml Dimethylsulfoxyd zu und rührt während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann gibt man eine Lösung von JOO ^mS des gemäss Beispiel 1 hergestellten rohen Tosylhydrazons in 4 ml Dimethylsulf oxyd zu und rührt das Reaktionsgemisch während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Die dunkelbraune Reaktionslö'ung wird in Aether aufgenommen und mehrmals mit verdünnter Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Durch Entfernung des Aethers erhält man 202 mg Rohprodukt, dffi im Kugelrohr destilliert wird. Das bei HO⁰C/ 0,02 Torr siedende Produkt besteht aus 75 mg Cyclopentadec-4-in-l^-on,. das mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.

Das Cyclopentadec^-in-l-on . kann als Zwischenprodukt für die Herstellung von Cyclopentadecanon, das ein bekannter Riechstoff ist, verwendet werden, wie nachfolgend gezeigt wird: _#

100 mg kristallisiertes Cyclopentadec.-4-in-l-on werden in 2 ml Aethanol mittels eines Palladium-Kohle-Katalysators bei Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme von 16,7 ml Wasserstoff innert etwa 4 Minuten kommt die Hydrierung zum Stillstand. Man filtriert den Katalysator ab, entfernt das Lösungsmittel und destilliert das Rohprodukt im Kugelrohr bei 120-130°C/0,05 Torr. Man erhält 77 mg Cyclopentadecanon

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mit einem P. von 58-63 C,

Ersetzt man im Beispiel 1 das Ausgangsketon durch l4-Methyl-blcyclo[10.3,03pentadec-l(l2)~en-13-on, so erhält man das entsprechende 3-Methyl-Gyclopentadecin-(4)-on~(l), aus welchem durch katalytische Hydrierung 3~M^ethyl-cyclopentadeoanon-(l) erhältlich ist.

Beispiel 3:

30 g 2~Aethyl-eyclopenten-(2)-on-(l) werden in 25O ml Methanol gelöst und bei -5° mit 215 g einer 30-proz. wässrigen Wasserstoff per oxydlö" sung versetzt. Anschliessend tropft man zu dieser Lösung nach Massgäbe der Temperatursteigerung unter starkem Rühren so langsam (ca, innert.15 Minuten), 23 ml 6N wässrige Natronlauge hinzu, dass 0° nicht überschritten wird. Nach zweistündigem Weiterrühren wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Auf diese Weise werden 27 g eines Reaktionsproduktes erhalten, das nach gaschromatographischer Analyse aus 85 % 2-Aethyl-2,3-epoxy-cyolopentanon besteht. Ausbeute; 82 %. Kp = 65-67⁰ZlO Torrj djf° = 1,0536? η ^⁰ » 1,4558.

Das auf diese Weise bereitete Epoxyketon (5 g) wird in 100 ml einer Methylenchlorid-Essigsäure-Mischung(1:1) mit 8 g Tosylhydrazin 5 Minuten stehen gelassen. Die erhaltene Lösung von 2-Aethyl-2,3-epoxy-cyolopentanon-tosyihydrazon wird unter kräftigem Rühren und unter gleichzeitigem Durchleiten von Luft in 3°° ml 5 #lge Schwefelsäure gegossen. Durch Abdampfen

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des Methylenchlorids erhält man einen orangefarbenen Niederschlag. Man dekantiert die wässerige Phase ab und wäscht den Rückstand nochmals mit Wasser und erhitzt ihn unter Rückfluss mit 50 ml Hexan während einer halben Stunde. Man wiederholt diese Behandlung mit Hexan,, wäscht die Hexanextrakte mit Wasser neutral und engt sie ein. Das Reaktionsprodukt wird im Vakuum destilliert. Man erhält so reines Hept-4-in-l-al vom Kp. ^₅ = 88°; dj⁰= 0,9085; rip⁰ * 1,4507, IR-Spektrum: · -CHO bei 2720 und 173Oj ♦'"'-CsC- bei 2230 cm"¹.

Aus dem Heptin-(4)-al-(l) kann man cis-Heptin-(4)-al-(l) herstellen, wie dies nachfolgend beschrieben ist.

100 mg des erhaltenen Heptan-(4)-als-(1) werden in 2 ml Aethanol gelöst und nach Zusatz einer Spatelspit-ze (10-20 mg) desaktivierten Palladium-Kohle-Katalysators bei Raumtemperatur einer katalytischen Hydrierung unterworfen. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff nimmt die Geschwindigkeit der Hydrierung deutlich ab. Es wird nun die Reaktion unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Durch Destillation des Rückstandes im Kugelrohr erhält man 80 mg eines Reaktionsproduktes, das nach dem spektroskopischen Verhalten, der gaschromatographischen Analyse und den physikalischen Daten aus reinem cis-Hepten-(4)-al-(l) besteht. Kp = 42°/lO mm Hg, ng « 1,4405. IR-Spektrum: -CHO bei I720 cm"¹} -CH=CH-(cis) bei 715 cm"¹ d^° = 0,8663.

Beispiel 4:

Zu einer Lösung"von 82'g Jasmon (eine Mischung von 65$ der eis- und 35# der trans-Verbindung) in 750 ml Methanol gibt man 284 g einer 28^-igen Wasserstoffperoxydlösung, kühlt

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auf -5° und fügt innerhalb 45 Minuten tropfenweise und unter Rühren 49 g einer 6 N-wässrigen Natriumhydroxydlösung zu. Dabei steigt die Temperatur auf 2-4° an. Man lässt 18 Stunden stehen« giesst dann die Reaktionsmischung in Wasser, extra- . hiert und reinigt das erhaltene Produkt. Man erhält so 55 6 des Epoxy-Jasmons, das bei O₄OOl mm Quecksilberdruck bei 61-

64° übergeht.

4,95 g des Epoxy-Jasmons und 6,2 g Tosylhydrazin werden bei 0 in 65 ml einer 2:1 Mischung von Methylenchlorid und Essigsäure gelöst, worauf man die Temperatur langsam auf 20° ansteigen lässt. Die dabei beginnende Stickstoffentwicklung wird dann durch Erhitzen auf Rückflusstemperatur und Zugabe von 1 g Toluolsulfonsäure beschleunigt. Nach 9 1/2-stündigem Kochen am Rückflusskühler, kühlt man die Reaktionsmischung ab und gibt 100 ml konzentrierte Natriumbicarbonatlösung zu. Die Reaktionsmischung wird dampfdestilliert und das Destillat mit Aether extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Aethers erhält man 2,2 g des rohen ündec-8-en-5-in-r2-on.

Ig dieses Ketons wird in 3 ml Pentan gelöst und mit Wasserstoff in Gegenwart von 0,1 g Palladium-Tierkohle-Katalysator hydriert. Nach üblichem Aufarbeiten und Destillation erhält man reines Undecan-2-on, das mit auf anderem Wege hergestelltem identisch ist.

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Beispiel 5:

40 g 2-Methyl-2,3-oxido-cyclohexan-l-on werden unter Rühren zu einer eisgekühlten Lösung von 62 g Tosylhydrazin in 600 ml einer 2:1 Mischung von Methylenchlorid und Essigsäure gegeben. Die Reaktionslösung wird sofort gelb-orange und entwickelt Stickstoff. Nach 90 Minuten werden ungefähr 4530 ml Stickstoff erhalten. Man giesst die Reaktionsmischung in 1 1 Wasser und extrahiert 2 Mal mit Aether. Die ätherischen Lösungen werden mit 10 % wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und im Vakuum eingedampft. Man destilliert den Rückstand mit Dampf in Gegenwart von 500 mg Calciumcarbonat, extrahiert das Destillat mit Aether, dampft ein und destilliert den Rückstand im Vakuum. Man erhält so' 13,5 g Hept-5-*n-l-al von Kp _{15 mm} 65-66⁰

O(\ OCi

n£ = 1,4554, _dj^y = 0,9210.

Die Struktur der erhaltenen Verbindung kann durch Ueberführung in das bekannte Hepten-1-al mittels katalytischer Hydrierung bestätigt werden.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: 23,5 g 2-Methyl-cyclohex-2-en-l-on (erhalten gemäss Org.Synth. Collect. VoI IV, 162, I963) werden in einer Mischung von 258 g 30 #-igen Wasserstoffperoxyd und 750 ml Methanol gelöst. Man fügt innerhalb 1 Stunde, bei I5-I8⁰ unter starkem Rühren und Kühlen, 76 g einer 20 #-igen wässrigen Natriumhydroxyd-

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lösung zu. Man rührt bei 20-25° 3 Stunden, giesst die Reaktionslösung in 2 1 gesättigter Kochsalzlösung und extrahiert rait Aether in einem Kutscher-Steudel-Extraktor. Man dampft den Extrakt ein und destilliert ihn im Vakuum. Man erhält so 46 g a-Methyl^J-oxido-cyclohexan-l-on, das unter 14 mm Queoksüberdruck bei 72-78° übergeht; djj° « 1,0830j χξ° - 1,4649. ■

11,2 g Hept-5-in-l-al werden in 3° ml Pentan und in Gegenwart von 1 g vergiftetem Palladiumkatalysator hydriert. Nach Adsorption eines Aequivalents Wasserstoff (nach ungefähr 8 Stunden) arbeitet man wie üblich auf und erhält nachdem Destillieren des Rohprodukts 9,1 g cis-Hept-5-en-l-al vom Kp ₁₇ _m 54-55°; riß⁰ - 1,4360, d^° « 0,8586. Diese Verbindung besitzt einen kräftigen frischgrünen Geruch.

Beispiel 6:

24,8 g Epoxi-isophoron, hergestellt nach der in Org. Synth., Coll. Vol. IV, 552, beschriebenen Methode,

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und 31,5 g Tosylhydrazin (= 5# Ueberschuss) wurden in 280 ml Alkohol bei Raumtemperatur während 6 Stunden gerührt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Aether extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Aethers blieben 49,7 g eines gelben, dicken Oeles zurück, das nicht kristallisierte und direkt weiterverarbeitet wurde. 9 g des das Toeylhydrazon dea Epoxi-isophorone enthaltenden Oeles wurden in 90 ml Dimethylaulfoxyd gelöst und unter Stickstoff während 22 Stunden mit 3,4 g Kaliumhydroxyd gerührt, wobei sich die Lösung unter Stickstoffentwicklung langsam braun färbte. Zum Aufarbeiten wurde das Rtaktionsgemisch in ca. 500 ml Wasser gegossen und mit Aether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung neutral gewaschen^ Nach dem Abdestillieren des Aethers blieben 2,45 g dünnflüssiges Rohprodukt zurück, das im Kugelrohr bei 11 Torr destilliert wurde. Man erhielt 971 mg eines bei ca. 70° übergehenden Destillats, das aus 4,4-Dimethyl-heptin-(6)-on-(2)

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bestand (n£ - 1,4423). IR.-Spektrum: Banden bei 3300, 2950,

2130 und 1715 cm"¹.

Das 4,4-Dimethyl-heptin-(6)-on-(2) kann durch partielle katalytische Hydrierung in 4,4-DirnethyI-eis-hepten-(6)-on-(2) und durch katalytisohe Totalhydrierung in 4,4-Dimethyl-heptanon-(2) übergeführt werden.

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Beispiel 7:

1,29 g des gemäss Beispiel 1 erhaltenen Tosylhydrazons wurden in 12 ml abs. Dimethylsulfoxyd gelöst und mit 430 mg Natriumäthylat (= 100$ Ueberschuss) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Aether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser neutral gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels blieben 967 mg eines Rohproduktes zurück, das im Kugelrohr bei 105-lj50^o/0,02 Torr destilliert wurde. Man erhielt 466 mg eines Produktes, das sich mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Cyclopentadecin-(4)-on-(l) als identisch erwies. V

Beispiel 8:

1*25 g des gemäss Beispiel 1 hergestellten Tosylhydrazons wurden in 12 ml abs. Dimethylsulfoxyd gelöst und mit 685 mg Kalium-tert.-butylat (= 100$ Ueberschuss) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde während 7 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Dabei trat sofort Stickstoffentwicklung unter Braunfärbung der Lösung auf. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde gleich wie im Beispiel 7 ausgeführt, wobei man 856 mg Rohprodukt erhielt, das im Kugel-

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rohr bei 107-125°/0,03 Torr destilliert wurde. Es wurden 421 mg Cyclopentadec-4-in-l-on vom P'. 39-41° erhalten.

Beispiel 9:

Auf eine Säule von 135 g Kieselgel (Merck, Korngrösse 0,05 - 0,2 mm) in Hexan wurden langsam 4,5 g des gemäss Beispiel 1 hergestellten Tosylhydrazons in Aether aufgetragen. Augenblicklich trat starke Stickstoffentwicklung auf. Die Elution wurde mittels 2 Liter Aether-Hexan-Gemisch 4:1 durchgeführt. Man erhielt in ca. 70-#iger Ausbeute Cyclopentadec-4-in-l-on vom P. 40-42°, das sich mit dem Vergleichspräparat als identisch erwies.

Beispiel 10:

Durch partielle katalytische Hydrierung des Cyclopentadecin-(4)-ons-(l) gelangt man zum cis-Cyclopentadecen-(4)-on-(l), wie dies im folgenden beschrieben ist:

220 mg Cyclopentadecin-(4)-on-(l) wurden in Aethanol mittels 220 mg Palladium-Kohle-Katalysator, der mit Pyridin vergiftet war, bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Nach der Filtration und Entfernung des Alkohols erhielt man 212 mg Rohprodukt, das im Kugelrohr bei 80°/0,01 Torr destilliert wurde. Man erhielt

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204 mg eines farblosen Oeles, n^ = 1,4914, das beim Stehen leicht zur Kristallisation neigte und aus' . -- ;· cis-Cyclodecen-(4)-on-(l) bestand. Das Produkt wies bei der gaschromatographischen Prüfung eine Reinheit von 98,5 % auf. IR-Spektrum: Banden bei 3020, 2925, 2880, 1713,. 1652 (Schulter) und 7IO cm" .

Das cis-Cyclopentadecen-(4)-on-(l) ist eine neue Substanz, die ausgezeichnete Riechstoffeigenschaften aufweist.

Durch partielle Hydrierung des homologen 3-Methylcyclopentadecin-(4)-ons-(l) erhält man in analoger Weise das 3-Methyl-cis-cyclopentadecen-(4)-on-(l), das ebenfalls ein neuer sehr interessanter Riechstoff ist.

Beispiel 11:

Die vollständige katalytische Hydrierung des Cyclopentadecin-(4)-ons-(l) führte zum bekannten Cyclopentadecanon, wie dies nachfolgend beschrieben ist:

Zu einer Spatelspitze von in 10 ml reinem Methanol aufgeschlämmtem und vorhydriertem Raney-Nickel gibt man 1,5 g Cyclopentadecin-(4)-on-(l) in 20 ml Methanol und lässt dann unter Schütteln solange Wasserstoff einwirken, bis die Absorption dieses Gases praktisch zum Stillstand gekommen ist. Nach der;, ΛΊ: ?* ltrieren des Katalysators und Entfernung des Lösungsmittels erhält man 1,4 g Reaktionsprodukt, das nach der Destillation im Kugelrohr spontan kristallisiert. Auf

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diese Weise erhält man ein bei 63-65⁰ schmelzendes Cyclopentadecanon, das im Gemisch (1:1) mit der authentischen Verbindung keine Schmelzpunktdepression zeigt, sondern ebenfalls bei 63-65° schmilzt.

Im IR-Spektrum dieses Hydrierungsproduktes ist kein Anzeichen für das Vorhandensein einer Acetylenbindung oder Aethylenbindung vorhanden. Demgegenüber erkennt man wie in der Ausg-ugsverbindung die starke Absorption einer Carbonylgruppe bei etwa I7IO cm" .

Durch katalytische Hydrierung von 3-Methylcyclopenta-. decin-(4)-on-(l) in der oben beschriebenen Weise erhält man ein vollständig gesättigtes flüssiges Keton, das gemäss IR-Spektrum mit dem bekannten (+)-Muscon identisch ist.

Das BicyclotlOO'Olpentadecrl^lSj-en-T^'-o^und das ^-Methyl-bicyclo[10.3.0]pentadecTl(12)-ea*il3ron,welche Verbindungen gemäss Beispiel 1 und 2 als Ausgangsstoffe verwendet werden, können beispielsweise nach der von BÖCHI et al. beschriebenen Methode [J.Am.Chem.Soc. 22* 5558 (1957)1 durch Kondensation von Cyclododecanon mit Bernsteinsäurediäthylester bzw. Methylbernsteinsäure-diäthylester nach STOBBE, Cyclisation des Kondensationsproduktes mittels Polyphosphorsäure und saure Hydrolyse des erhaltenen bicyclischen ß-Keto-esters hergestellt werden.

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Beispiel 12:

Zu einer auf -20° abgekühlten Lösung von J>k6 mg 3-Oxo-4ß,5-oxido-17ß-acetoxy-5ß-androstan in 2 ml Methylenchlorid und 2 ml Eisessig werden 200 mg Tosylhydrazin zugegeben. Die gelbe Lösung wird weitere 20 Stunden bei -20° gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt wobei sich das gebildete Tosylhydrazon innert ca. 2 Stunden unter Fragmentierung und Abgabe von oa. 25 ml Stickstoff zersetzt. Das nun farblose Reaktionsgemisch wird mit Aether verdünnt, nacheinander zweimal mit Wasser, zweimal mit gesättigter eiskalter Natriumhydrogencarbonatlösung und dreimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das erhaltene ölige Rohprodukt wird an 20 g Kieselgel (Merck) chromatographiert. Mit Methylenchlorid-Aethylacetat-(20:1)-Gemisch werden dabei 3I8 mg 5-0xo-17ß-acetoxy-4,5-seco-androst-3-in eluiert. Nach Umkristallisieren aus Pentan erhält man 276 mg der reinen Verbindung vom P. 95-96⁰. Diese weist im IR.-Spektrum u.a. Banden bei 3300, 2120, I725 und . 1700 cm"¹ auf.

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Beispiel 13=:

Eine Lösung von 684 mg Ια,2a-0xido-3-oxo-17ß-acetoxy-5a-androstan in 4 ml Methylenchlorid und 4 ml Eisessig wird auf -20° abgekühlt, mit 400 mg Tosylhydrazin versetzt und weitere 15 Stunden bei gleicher Temperatur gerührt. Bei anschliessendem Erwärmen der gelben Reaktionslösung auf Raumtemperatur werden unter Entfärben ca. 50 ml Stickstoff entwickelt. Nach Zugabe von Aether wird das Reaktionsgemisch mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat- und mit Kochsalzlösung neutralgewaschen, getrocknet und am Wasserstrahlvakuum eingedampft. Kristallisieren aus Aethanol, bzw. Aethanol-Wasser liefert 541 mg reines l-0xo-17ß-acetoxy-l,2-seco-5a-androst-2-in vom P. 126-127°. Die analytisch reine Verbindung schmilzt bei 129°.

Beispiel 14:

5,0 g 3-0XO-4,5-oxido-llß-hydroxy-17a,20;20,21-bismethylendioxy-pregnan werden in 100 ml Aethanol suspendiert und nach Zugabe von 2,325 g Tosylhydrazin (1,05 Aequivalente) bei 25° gerührt. Nach einigen Minuten bereits färbt sich das Reaktionsgemisch gelb, das Ausgangsmaterial geht in Lösung und

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eine Stickstoffentwicklung setzt ein. Nach weiteren 15 Stunden bei gleichbleibender Temperatur wird von unlöslichen Anteilen abfiltriert, das Piltrat mit Wasser verdünnt und mit Aether erschöpfend extrahiert. Die organischen Lösungen werden mit Wasser, verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Erhalten werden 4,95 g eines farblosen Schaumes, die in Toluol g\.xöst an 50-fächer Gewichtsmenge Kieselgel chromatographiert werden. Mit Toluol-Essigester-(95:5)-Gemisch eluiert man insgesamt 3*75 g dünnschichtchromatographisch (Systemi Toluol-Essigester-(9:l)-Gemisch) reines S-Oxo-llßhydroxy-17a,20j 20,21-bismethylendioxy-4,5-seco-pregn-3-in, das im IR.-Spektrum u.a. Banden bei .2,78, 3,05, 4,73, 5*87, 8,08, 9,10, 9,20 und 10,58 μ aufweist. .

.Ausgehend von der entsprechenden I9-Nor-Verbindung erhält man in analoger Weise das 5-0xo-llß-hydroxy-17a,20:20,21-bismethyle.ndioxy^S-seco-^-nor-pregn^-in, das im IR.-Spektrum u:.a. Banden bei 2,80, 3,04., 4,75, 5,85, 9*10# 9*20 und 10,58 μ aufweist..

Beispiel 15*.

3*7 g S-

dioxy-4,5-seco-pregn-3-in·werden in 23Ο ml Tetrahydrofuran gelöst und vorsichtig unter Kühlen und Rühren mit 700 ml einer 2_#66-N-wa"8srigen Perchlorsäure versetzt. Nach 18 Stunden

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'- 46 - " ■

bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 1 Liter Wasser verdünnt und erschöpfend mit Aether-Methylenchlorid-(4si)-Gemisch extrahiert. Die mit Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser neutralgewaschenen organischen Phasen liefern nach Trocknen und Eindampfen im Wasserstrahlvakuum 3,41 g eines farblosen Schaumes, der nach Dünnschichtchromatogramm nur noch Spuren Ausgangsmaterial enthält. Zwecks Reinigung wird das erhaltene Rohprodukt in Toluol gelöst und an 50-facher Gewichtsmenge Kieselgel chromatographiert. Mit Toluol-Essigester-(9:1)-Gemisch eluiert man 3,05 g eines Schaumes, der nach Umlösen aus sehr kleiner Menge Aether, 2,53 g reines, mit einem Mol Aether als Kristall-Lösungsmittel kristallisierendes 5»20-Dioxo-llß,17a,21-trihydroxy-4,5-seco-pregn~3-in vom P. 82-85° liefert.

Beispiel 16;

1*05 g 3ß-Acetoxy-l6a,17-oxido-20-oxo-A -pregnen werden in einem Gemisch von 20 ml Methylenchlorid und 10 ml Essigsäure gelöst, auf -15° abgekühlt, mit 1,00 g Tosy!hydrazin versetzt und 20 Stunden bei -20° gerührt. Die gelbe Lösung wird anschließend auf 25° erwärmt^ wobei sich innert 2 Stunden ca. 165 ml Stickstoff entwickeln. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit Aether, wäscht mit Wasser, eiakalter Natriumhydrogenearbonatlösung und mit gesättigter Natriumchloridlösung neutral, trocknet und dampft es im Wasserstrahlvakuum

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ein. Der Rückstand liefert beim Versetzen mit Aether 250 mg 3ß-Acetoxy-l6-oxo-l6,17-seco-A -pregnen-17(20)-in vom P. 120° (unscharf). Durch Chromatographie der Mutterlaugen an Kieselgel und anschliessende Kristallisation des anfallenden Produktes aus Methylenchlprid-Pentan werden weitere 353 mg derselben Verbindung vom P. 121-124 erhalten. Beim Umkristallisieren des oben erhaltenen Aldehyds aus Aethanol-Wasser wird die Qxogruppe aeetalisiert, wobei das bei I32-I33⁰ schmelzende 3ß-Acetoxy-l6,l6-diäthoxy-l6,17-seco-Δ -pregnen-17(20)-in resultiert.

Beispiel 17:

1*0 g 3-Oxo-4ß,5-oxido-17ß-acetoxy-19-nor-androstan werden in 20 ml Alkohol gelöst und mit 0,625 g (=1,05 Aequivalente) Tosylhydrazin versetzt. Die sich bald gelb färbende Lösung wird 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Umsetzung und Fragmentierung finden innert ca. 3-4 Stunden unter N₂-Entwicklung und Entfärbung statt. Die farblose Lösung wird viermal mit Wasser, 2 Mal mit gesättigter Natriumhydrogenearbonatlösung und dann mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das anfallende rohe 5-Oxo-17ß-acetoxy-4,5-seco-19-nor-androst-3-in (1,1 g) zeigt im IR-Absorptionsspektrum Banden bei 3300, 29OO, 2850,

20 982Λ / 1170

2100 (schwach), 17¹I-O, 1710 cm~ . Nach Umkristallisieren aus Chloroform-Petroläther schmilzt die reine Verbindung bei 94-95°.

Beispiel 18:

Unter den im Beispiel I7 angegebenen Bedingungen wird das 3-0xo-4,5-oxido-20,20-äthylendioxy-21-hydroxypregnan (hergestellt aus 3,21-Dihydroxy-20-oxo-A -pregnen durch aufeinanderfolgende Ketalisierung der 20-Oxogruppe,

Oppenaueroxydation der 3-Hydroxy-Δ -en-gruppierung und anil
schliessende Epoxidierung der Δ -Doppelbindung) in das 5-Oxo-20,20-äthylendioxy-21-hydroxy-4,5-seco-pregn-3-in übergeführt, das nach saurer Hydrolyse der Ketalgruppierung am C-20, mittels 66#iger Essigsäure, das 5,20-Dioxo-21-hydroxy-4,5-seco-pregn-3-in liefert. P. = 126-127° (aus Aether).

Beispiel I9:

Eine Lösung von 1,95 g (5 m Mol) 3ß-Acetoxy-l6a,I7-

5
oxido-20-οχο-Δ -pregnen in 10 ml Methylenchlorid und 5 ml Essigsäure wird mit 2,5 g (13,5 m Mol) Tosylhydrazin versetzt

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und bei Raumtemperatur geriSirt. Innerhalb J5 Stunden werden dabei 145 ml Stickstoff entwickelt. Das Reaktionsgemisch wird darauf mit Aether verdünnt und nacheinander zweimal mit Wasser, dreimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und dreimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die Waschwasser werden mit Aether-Methylenchlorid-Gemisch nachextrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird mit wenig Aether verdünnt und anschliessend bis zur Trübung mit Pentan versetzt. Es werden 3,0 g Kristalle erhalten, die nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Aether-Pentan 1,916 g Tosylhydrazon von "^ß-koetoxy-16-0x0-16,17-seco-A -pregnen-17(20)-in vom P. 148-152° (Zers.) (sintert ab 144°) liefern.

Beispiel 20:

2,0 g 3-Methoxy-l6a,17-oxido-20-oxo-A^lj5i5^¹⁰^- 19-nor-pregnatrien werden in der im Beispiel l6 beschriebenen Weise mit Tosylhydrazin umgesetzt. Die Aufarbeitung und chromatographische Reinigung an Kieselgel liefert das 3-Methoxy-l6-oxo-

l6,17-seco-A '3*5(1 )_x9__nor__pregnat_ri_en..i7(2o)-in. Der Ausgangsstoff wird beispielsweise aus Oestron-methyläther über das

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17-Cyanhydrin, die entsprechende lö-Dehydro-rf-cyano-verbindung und das 3-Methoxy-20-oxo-A '3*51 ), -19-nor-pregnatetraen in an sich bekannter Weise hergestellt.

Beispiel 21:

15 g rohes 3-0xo-4ß,5-oxido-17ß-hydroxy-17a-äthinyl-19-nor-androstan werden in einem Gemisch von 3OO ^ml Aethylalkohol und 20 ml Methylenchlorid gelöst und mit 9,35 g Tosylhydrazin versetzt. Die sich gelb färbende Reaktionslösung wird anschliessend 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei das primär gebildete Tosylhydrazon unter Stickstoffentwicklung fragmentiert wird. Das Reaktionsgemisch wird darauf mit Eis-Wasser versetzt und zweimal mit Aether-Methylenchlorid-(4:1)-Gemisch extrahiert. Die mit eiskalter verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Natronlauge und erneut mit Wasser gewaschenen organischen Phasen werden getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Durch Chromatographie des so erhaltenen Rohproduktes an Silicagel und anschliessende Kristallisation der einheitlichen Fraktionen aus Methylenchlorid-Aether-Petroläther werden 8,87g reines 5-0xo-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-4,5· seco-19-nor-androst-3-in vom P. 103-104° gewonnen. [a]_D = .-^3°· IR.-Spektrum: Banden u.a. bei 2,77, 3,00, 4,72, 5,86 und 9,52 μ. Der Ausgangsstoff wird durch Epoxidieren von 27a-Aethinyl-19-nor« testosteron in an sich bekannter Weise gewonnen.

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Beispiel 22:

Eine Lösung von 3,00 g 3-Methoxy-l6a,17a~oxido-20-οχο-Δ 'J'^^ '-19-nor-pregnatrien in 60 ml Methylenchlorid und 20 ml Eisessig wird auf -3O⁰ abgekühlt, mit 1,96 g Tosylhydrazin versetzt und I5 Stunden bei gleichbleibender Temperatur gerührt. Die stark gelbgefärbte Lösung wird dann langsam auf ca. 20° erwärmt und 6 Stunden weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch versetzt man darauf mit Eiswasser, verdünnt mit Aether und wäscht nacheinander mit Wasser, eiskalter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser. Die Waschwasser werden mit Aether nachextrahiert und die getrockneten organischen Schichten im Wasserstrahlvakuum eingedampft, wobei 3,0 g des rohen 3-Methoxy-l6-oxo-l6,17-seco-A ^J3o(. '-19-nor-pregnatrien-17(20)-ins in Form eines Schaumes anfallen. Die Verbindung weist im IR.-Spectrum Banden u.a. bei 3,42, 3,70, 5,81, 6,20, 6,30, 6,68, 8,10 und 9,67 μ auf.

1*75 g des rohen Aldehydes werden in 20 ml Methanol unter Erwärmen gelöst, anschliessend auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 100 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und I5 Stunden bei 20 stehen gelassen. Die Reaktionslösung giesst man auf Wasser und arbeitet wie üblich auf. Man erhält 1,8 g eines . Rohproduktes, aus dem durch Chromatographie an Silicagel 1,03 g reines, nur langsam kristallisierendes 3,16,l6-Trimethoxyl6,17-seco-A '5'5K ⁱ⁾-l9-nor-pregnatrien-17(20)-in gewonnen

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wird. [α]_β = +44°; IR,»Spektrum: Banden u.a. bei 6,20, 6,34, 6,65, 7,25, 8,10/8,87 und 9,50 μ.

Der Ausgangsstoff wird durch Epoxydierung des bekannten J-Methoxy-20-οχο-Δ '^*·* ^ ' -19-nor-pregnatetraens hergestellt.

Beispiel 23:

800 mg eines durch Epoxydierung aus 3ß,17ß-Diacetoxy-

5
7-oxo-Δ -andresten gewonnenen Gemisches der beiden in Stellung 5 und 6 epimeren 3ß* 17ß-Diacetoxy-5.,6-oxido-7-oxo-androstane· werden in 20 ml Aethanol suspendiert und nach Zugabe von 600 mg Tosylhydrazin bei Raumtemperatur gerührt. Der Ausgangsstoff geht nur allmählich unter Gelbfärbung in Lösung und nach ca. 40 Stunden fängt ein neues Produkt an auszufallen. Nach 3 Tagen haben sich ca. 25 ml Stickstoff entwickelt und das Reaktionsgemisch wird darauf wie folgt aufgearbeitet. Das ausgefallene Produkt (320 mg) wird abfiltriert und mit Aethanol gewaschen - es stellt unzersetztes Tosylhydrazon von 3ß,17ß-Diacetoxy-5^,6-oxido-7-oxo-androstan dar und weist im IR.-Spektrum u.a. Banden bei 3,16, 5,76, 6,25, 8,07, 8,40, 8,50, 9,15, 9,65 und 12,20 μ auf. (F. = 100° Zers.). Das Filtrat verdünnt man mit Wasser, extrahiert mit Aether-Methylenchlorid-Gemisch, wäscht die organischen Schichten neutral, trocknet und dampft sie im Wasserstrahlvakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt (600 mg) stellt ein

209824/1170 v^iq^al ^-

.Gemisch dar, aus dem durch Chromatographie 3IO mg amorphes 3ß,17ß-Diacetoxy-5-0x0-5,ö-seco-androst-ö-in gewonnen werden. Die Verbindung weist im IR.-Spektrum u.a. Banden bei 3,02, 4,75, 5,76, 8,08 und 9,70 μ auf.

Beispiel 24:

2,30 g 3_i17-Dioxo-4ß,5-oxido-östran und 1,60 g Tosylhydrazin werden in 50 ml Aethanol suspendiert und bei Raumtemperatur gerührt. Innert 2 1/2 Stunden entwickeln sich ca. 190 ml Stickstoff und die fast farblose Lösung wird wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2,30 g eines gelblichen OeIs, das nach Dünnschichtchr-omatogramm ein weitgehend reines 5,17-Dioxo-4,5-seco-oestr^3~i^ri darstellt und langsam kristallisiert. Die Verbindung weist im IR-Spektrum u.a. Banden bei 3,05, 4,75, 5,75, 5,85, 8,05 und 9,20 μ auf.

Beispiel 25:

5 g Hydroxylamin-hydrochlorid und I5 g kristallisiertes Natriumacetat werden bis zur Bildung einer Paste ver-

rieben und dann mit 100 ml Alkohol versetzt. Zur filtrierten Lösung gibt man 5 g des 17,20j20,21-Bismethylendioxyderivates des 3,20-Dioxo-4ß,5ß-epoxy-llß,17cty21-trihydroxy-pregnans und lässt während einer Stunde im Stickstoffstrom kochen. Dann

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wird.mit Wasser verdünnt, mit .Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 5,26 g des 17,20;20,21-Bismethylendioxyderivates des 3-0ximino-4ß,5ß-epoxy-llß, 17a,21-trihydroxy-20-oxo-pregnans in Form eines schwachgefärbten Schaumes.

Zu einer Lösung von 9OO mg des oben erhaltenen rohen Oxims in 60 ml Alkohol gibt man unter Rühren und Eiskühlung Wk 15 ml n.Natronlauge und 700 mg Hydroxylamin-O-sulfonsäure. ' . Nach 4 1/2-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Rückstand der mit Wasser gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösungen wird an '40 g SiIi-

cagel, enthaltend 15 % Wasser, Chromatograph!ert. Aus den mit Toluol-Essigester-(19:1)-Gemisch eluierten Fraktionen erhält man 425 mg reines S-Oxo-llß-hydroxy-^a,20;20,21-bismethylendioxy-4,5-seGo-pregn-3.-in, das nach längerem Stehen kristalli-

ψ siert und'nach Umlösen aus wenig Aether bei 124-127 schmilzt.

Dieselbe Verbindung wird erhalten, wenn man

• anstelle der Hydroxylamin-0-sulfonsäure eine alkalische' Lösung von Chloramin verwendet.

. Beispiel 26:"

5 g des 17,20,'20,21~Bismethylendioxyderivates des 3ί20-Dioxo-4α,5α-epoxy-llß,17a-21-trihydroxy-pregnane werden mit 80 ml einer wie in Beispiel 25 hergestellten alko- :' < ■^f*' :-■+ ■ 2 0 9 8 2 4/1170 original inspsctso

. ■ . :. ■ 1-6*3948

holischen Hydroxylamin-acetatlösung während 3 Stunden unter Rückfluss in Stickstoffstrom gekocht. Nach Abkühlen wird abgenutscht- und mit kaltem Methanol und Aether gewaschen. Man erhält 2,1 g des 17,20j20/21-Bismethylendioxyderlvates des 3 -Oximino^a, 5a-epoxy-llß ,· 17a-21 -trihydroxy-20 -oxo -pregnans in Form eines farblosen Pulvers vom Zersetzungspunkt 272-275°·

900 mg des Oxims und 60 ml Alkohol werden unter Rühren und Eiskühlung mit 15 ml n.Natronlauge und 700 _mg Hydroxylamino-Q-sulfonsäure versetzte Nach l6-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird wie in Beispiel 26 angegeben aufgearbeitet und an 40 g Silicagel* enthaltend 15 $ Wasser, Chromatographiertc Zunächst wird mit 460 ml Toluol eluiert. Aus der nachfolgenden, mit 1,2 1 Toluol-Essigester-(19:1)-Gemisch gewonnenen Fraktion,erhält man 73O mg des im Beispiel 25 beschriebenen 5-0xo-llß-hydroxy-17a,20;20,21-bisraethylendioxy»4,5-seco-pregn-3-ins, das nach Umlösen aus Aether-Petroläther bei 124-127° schmilzt. .

Beispiel 27: .

2,0 g 3-Oxo-4ß,5-oxido-17ß-acetoxy-19-nor-androstan werden in 75 ml Alkohol gelöst, mit 3*0 S Hydroxylaminhydrochlorid und 10,0 g Natriumacetat versetzt und während 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die übliche Aufarbeitung liefert 2,05 S rohes 3-0x;Lmino-4ß,5-oxido-17ß-acetoxy-19-norandrostan. Dieses wird In 100 ml Alkohol gelöst, unter .läis- /.

--■■ 209824/ 1170

kühlung mit 30 ml 1 n.Natronlauge und 1,5 g Hydroxylamin-0-sulfonsäure versetzt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch verdünnt man anschliessend mit Wasser, extrahiert mit Aether-Methylenchlorid-(4:l)-Gemisch, wäscht die organische Phase mit Wasser neutral, trocknet und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird· acetylXert und zur Reinigung an Kieselgel chromatographyert, wobei man 1,25 g reines 5-0xo-17ß-acetoxy-4,5-seco-19-norandrost-3-in vom F. 93-95° erhält.

Beispiel 28:

In analoger Weise werden aus 1,5 g 3-Oximino-4a,5»oxido-17ß-acetoxy-5a-^;androstan, das aus der entsprechenden 3-Oxoyerbindung durch Einwirkung von Hydroxylamin herge- ' stellt wurde, bei der Behandlung mit Hydroxylamin-0-sulfonsäure, bzw. mit Hydroxylamin-0-p-toluolsulfonat, und nachacetylieren 850 bzw» 7^0 mg S-Oxo-rrß-acetoxy-^S'-secö-androst-3*in erhalten, das nach Umkristallisieren aus Aether/Petroläther bei 94-96° schmilzt. ·

Beispiel 29s

Eine Lösung von, 800· mg lo,2a-Oxido-3-oxo-17ß-jacetoxy· 5a-androstan in 20 ml Methanol wird mit 50 ml einer wie im Beispiel 25. beschriebenen Hydroxylaminacetatlösung in Alkohol

2 0 9 8 2 4/1170 · V

versetzt und 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Aufarbeitung liefert das rohe Oxim, das in 50 ml Methanol gelöst, unter Kühlung mit 15 ml 1 n.'Natronlauge und 700 mg Hydroxylamin-0-sulfonsäure versetzt und anschliessend 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird.' Nach Zugabe von Wasser und Aether wird das Reaktionsgemisch mit Wasser, Salzsäure und mit Kochsalzlösung neutralgewaschen/ getrocknet und am Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird nachacetyliert und aus Aethanol-Wasser kristallin? <.-r^viv., wobei reines l-0xo-17ß-acetoxy-l_J2-seco-5a-androst-2-in ausfällt. Die analytisch reine Verbindung schmilzt bei 129°.

Beispiel 30:

I₁Og 3ß-Acetoxy-l6a,17-oxido-20-oximino-A^-pregnen (hergestellt aus der entsprechenden 20-Öxoverbindung nach Angaben im Beispiel 25) werden in 60 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf 0° abgekühlt, unter starkem Rühren mit 15 ml einer 1 n.Natriumhydroxydlösung und 750 mg Hydroxylaniin-O-sulfonsäure versetzt und anschliessend 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung liefert 920 mg eines Rohproduktes, aus dem nach Acetylierung und Chromatographie reines 3β-Acetoxy~l6-oxo-l6,17-seco-A ~pregnen-l7(20)-in vom P. 121-124 erhalten werden.

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Beispiel

2,5 g 3-Methoxy-l6a,17-oxido~20-oximino-A¹'⁵ⁱ⁵(¹⁰)-19-nor-pregnatrien (hergestellt in an sich bekannter Weise aus 3-Methoxy-20-oxo-A '3*5(1 ;, -19-nor-pregnatetraen über die entsprechende Ιβα, 17-Oxldoverbindung) wird unter den im Beispiel 25 angegebenen Bedingungen mit 2,2 g Hydroxylamin-O-sulfonsäure umgesetzt. Die übliche Aufarbeitung und anschliessende Chromatographie an Kieselgel liefert das 3-Methoxy-l6-oxO-l6,17-seco-A *3*5{ /-19-nor-pregnatrien-17(20)-in»

Beispiel 32:

Zu einer Lösung von 3OO mg des 3,7,20; 20,21-Bismethylendioxyderivates des 3,20-Dioxo-4ß,5'ß-epoxy-llß,17a*21-t3?I--■ hydroxy-pregnans in 60 ml Alkohol gibt man unter' Rühren 15 ml n.Natronlauge und 800 mg Hydroxylamin-0-sulfonsäure. Hach 5 1/2 Stunden wird auf Wasser gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Den Rückstand der mit Wasser gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösungen chromatographiert man.an.40- g Silicagel, enthaltend15% Wasser. Nach einer Vorfraktion von 450 ml Toluol werden mit 600 ml Toluol-Essigester-(19:1)-Gemisch 100 mg 5-Oxo-llß-

2 0 9 8 2 A/117 0

eluiert, das nach längerem Stehen kristallisiert und nach Umlösen aus wenig Aether.bei 124-127° schmilzt.

Beispiel 33:

Zu einer Lösung von βΟΟ mg des ]7,20j20>21.-Bismethylendioxyderivates von 3,20-DiOXO-¹J-,5,11 .ß, 17a,21-pentahydroxy-pregnan in β ml absolutem Pyridin gibt man unter Kühlung mit einer Eis-Methanolmisehung 0,6 ml Methansulfonylchlorid. Mach 3-tägigem Stehenlassen bei -10 wird auf 15 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis geleert, Minuten gerührt und dann mehrmals mit Aether extrahiert. Die ätherischen Lösungen werden mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter Zugabe von Methylenchlorid im Vakuum bei 30° eingedampft.

Das erhaltene 17,20i20_i21-Bismethylendioxyderivat von 3,20»Dioxo-4-mesyloxy-5,ilß,17a_A21-tetrahydroxy-pregnan wird in 10 ml Alkohol gelöst und unter Rühren mit 270 mg p-Toluolsulfonylhydrazin versetzt. 5 Stunden später giesst man die Reaktionslösung auf verdünnte Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Den Rückstand der mit Wasser gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösungen chromatographiert man an

30 g Silicagel, enthaltend 15 % Wasser. Aus. den mit Toluol-Essigester-(19:1)-Gemisch eluierten Fraktionen erhält man . . 2Q9 8 2 4/1170 ' " __Λ

ORIGINAL IMSPEOTSD

-.. : - 1843948

-'6O -

300 mg S-seco-pregn^-in, das im IR.-Spektrum u.a. Banden bei 2,78* 3*05, 4,73* 5*87* 8,08, 9*10, 9,20 und 10,58 μ aufweist, F. « 124-127°.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 17a,20;20,21-Bismethylendioxyderivat von 3,2Q-Dioxo-4,5,llß,17a,21-pentahydroxy-pregnan wird wie folgt hergestellt? Zu einer Mischung von 5 g des 17,20;20,21-Bismethylendioxyderivates von Hydrocortison und 200 ml t.-Butanol gibt man unter Rühren 10 ml 30 #-iges Wasserstoffsuperoxid unäISO mg Osmiumtetroxid. 22 Stunden später wird erneut mit 10 ml 30 $-igem Wasserstoffsuperoxid und 150 mg Osmiumtetroxid versetzt. Mach einer Gesamtreaktionszeit von 90 Stunden giesst man vorsichtig auf eine Lösung von 50 g Kaliumiodid in 500 ml Wasser und Eis und extrahiert mehrmals mit Aether. Die ätherischen Lösungen werden mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Zur siedenden Lösung des Rückstandes in einer Chloroform-Methanol-Mischung gibt man 600 mg Tierkohle, worauf abgenutscht und mit Methanol nachgewaschen wird. Das Piltrat wird bis zur beginnenden Kristallisationeingeengt. Man erhält 1,15 g des 17,20;20,21-Bismethylendioxyderivates von 3,20-Dioxo-4,5,llß,17a,21-pentahydroxypregnan, das nach Umlösen aus Aether-Petroläther bei 244-248° schmilzt.

-20 9 8 ZA /1170

. Beispiel -5kl

2 g 3,20-Dioxo-4,5-oxido-pregnan werden in 100· ml Aethanol gelöst (kurz erwärmen und wieder abkühlen) Und mit 1,2 g p-Tosylhydrazin (= 1,05 Mol) versetzt. Innert weniger Minuten tritt eine intensive Gelbfärbung der bei Zimmertemperatur gerührten Reaktionslösung auf. Nach ca. 15 Minuten setzt die Np-Entwicklung ein. Innert 2 Stunden werden l40 ml Stickstoff abgeschieden, gleichzeitig entfärbt sich auch die Reaktionslösung wieder. Es wird in.Aether-Chloroform-^ Jl) -Gemisch aufgenommen und wie üblich aufgearbeitet. Aus dem 2,12 g Rohprodukt erhält man beim Kristallisieren aus Methylenchlorid-Aether l,kk g 5* 20-DiOXo-¹I-,5-secopregn-3-in, F. 153-156°, Ca]|° = 118° + 1°.

Beispiel 35^:

Ausgehend von 3-⁰xo-4-chlor-5-hydroxy-17ß-acetoxy-19-nor-androstan erhält man nach den im Beispiel 33 beschriebenen Verfahren, das 5-Oxo-17ß-acetoxy-ⁱl-,5-s.eeo-19-nor-androst-

20Ö824/ 1 "17-0

4 Das Ausgangsmaterial wird erhalten, wenn man an Δ -$·

Oxo-17ß-acetoxy-19-nor-androstan unterchlorige Säure anlagert.

Beispiel 36:

Unter den in Beispiel 33 angegebenen Bedingungen wird das 3-0xo-4-mesyloxy-5~hydroxy-2O,20-äthylendioxy-21-·* acetoxy-pregnan (hergestellt aus 3*21-Dihydroxy-20-oxo-A pregnen durch nacheinanderfolgende Ketalisierung der 20-Oxogruppe, anschliessende OppenauerOxydation der„3^Hydroxy-A--engruppierungj, Acetylierung der 21-Hydroxygruppen Hydroxylierung

4
der Δ -Doppelbindung und Mesylierung der 4-Hydroxygruppe) in das 5-0x0-20,20-äthylendioxy-21-acetoxy-4,5-seco-pregn-3-in übergeführt^ das nach saurer Hydrolyse der Ketalgruppierung am C-20, mittels 66^iger Essigsäure, das 5i20-Dioxo-21-acetoxy-4, S-seco-pregn^-in..liefert.

Beispiel 37: ^

Zu einer Lösung von 750 mg des 17,20;20,21-Βΐ3-methylendioxyderivates des 3,20-ϋϊοχο-4,5,11β,17α,21-pentahydroxy-pregnans in 12 ml Pyridin gibt man unter Kühlung mit einer Eis-Methanol-Mischung 1,2 ml Methansulfonylchlorid.

209824/1170 original ws

-63- ■■■-.:

Man lässt 20 Stunden bei -10° stehen und giesst dann unter Rühren auf 30 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlosung und Eis.- 15 Minuten später wird mit Methylenchlorid'-Aether-Gemisch extrahiert und nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumhydrogencarbonatlosung und Wasser gewaschen, . getrocknet und bei einer Badtemperatur von 3° im Vakuum eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an 35 S Kieselgel.'Aus den mit Aceton-Hexan-(1;2)-Gemisch eluierten Fraktionen erhält man.das 17*20)20,21-Bismethylendioxyderivat des 3,20-Dioxo-=4-.methansulfonylOxy-5illßil7s_J)21~tetrahydroxypregnans in Form eines farblosen, kristallinen Rückstandes.

600 mg Hydroxylamin-hydrochlorid und 1,8 S kristallisiertes Natriumacetat werden verrieben und mit 12 ml Alkohol versetzt, worauf man abnutscht und das Filtrat zum oben erhaltenen Mesylat gibt« Nach. Stehenlassen über Nacht und Abkühlen wird von den erhaltenen Kristallen abfiltriert und mit kaltem Methanol gewaschen. Man erhält 53° mg eines Kristallisates, das nach erneutem Umlösen aus einer Methylenchlorid-Alkohol -Aether -Mischung bei 272-273° unter Zersetzung schmilzt.

150 mg des oben erhaltenen Kristallisates und 10ml Alkohol werden unter Rühren und Eiskühlung mit 2,5 ml n.Natronlauge und 120 mg Hydroxylamin-0-sulfonsäure versetzt« Nach 3-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird auf Wasser ge- " .leert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Rückstand der mit Wasser gewaschenen, getrockneten und im.Vakuum einge-

2 09824/1170

dampften organischen Lösungen wird an 7*5 g Silicagel, enthaltend 15 % Wasser, Chromatograph!ert. Aus den mit Toluol-Essigester-(19;1)-Gemisch eluierten Fraktionen erhält man 84 mg 5-Oxo-11 β-hydroxy-17α, 20 ; 20,21-bismethylendioxy-4, 5-secopregn.3-in, das nach längerem Stehen kristallisiert und nach Umlösen aus wenig Aether bei 124-127° schmilzt.

, . Beispiel 38:

2,0 g 3-0xo-4-mesyloxy-5-hydroxy-17ß-acetoxy-19-norandrostan werden in 75 ml Alkohol gelöst, mit 3,0 g Hydroxylaminhydrochlorid und 10,0 g Natriumacetat versetzt und während

209 8 2 4/ 1 170

2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die übliche Aufarbeitung liefert 2,0 g eines noch unreinen Produktes. Dieses wird in 100 ml Alkohol gelöst, unter Eiskühlung mit 30 ml 1 n.Natronlauge und 1,5 g Hydroxylamin-O-sulfonsäure versetzt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch verdünnt man anschliessend mit Wasser, extrahiert mit Aether-Methylen-Chlorid-(4:1)-Gemisch, wäscht die organische Phase mit Wasser neutral, trocknet und dampft im Wasserstrahlvakuum ein« Das erhaltene Rohprodukt wird acetyllert und zur Reinigung an Kieselgel chromatographiert, wobei man.reines 5-0xo-lTß-acetoxy-4,5~seco-19-nQr-androst-3-in vom F. 93-95° erhält* Der Ausgangsstoff wird analog dem .des Beispiels 37 ausgehend von Δ -S-Oxo-lTß-acetoxy-ig-nor-androsten hergestellte

Beispiel 39ι .

In analoger Weise werden aus 1*0 g 3-0xo-4-mesyloxy-5-hydroxy-17ß-acetoxy-5a-androstan₅ das aus der entsprechenden Δ -3-Oxoverbindung durch nacheinanderfolgende Hydroxylierung und selektiver Mesylierung hergestellt wird, bei der Behandlung mit Hydroxylamin und Hydroxylamin-0-sulfonsäure, bzw. mit Hydroxyiarniri-0-p--to.luolsulfo.nat, und Nachacetylieren 700 bzw. 620 mg 5-0xo-17ß-acetoxy-4_i5" seco-androst-3-in erhalten, das nach Umkristallisieren aus Aether/Petroläther bei 94-96° schmilzt.

20982471 170

Beispiel 40:

1,0 g rohes Oxirn von 14,15-Oxido-bicyclo[10.3.0]pentadecanon-(l), das seinerseits durch Epoxydierung mittels Wasserstoffperoxid-Natronlauge und anschliessender Oximierung aus Bicyclo[10.3,0]pentadecen-(l4)-on-(l) erhältlich ist, wird in 60 ml Methanol gelöst, auf 0 abgekühlt und unter Rühren mit 20 ml 1 n.Natronlauge und 1,0 g Hydroxylamin-Q-sulfonsäure versetzt. Nach 15 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Die neutral gewaschene und getrocknete ätherische Lösung liefert nach Abdampfen des Lösungsmittels 800 mg eines OeIs, das nach nochmaligem Destillieren im Kugelrohr reines Cyclopentadec-4-in-l-on vom F. 40-42° liefert. Die Verbindung wird leicht durch katalytische Hydrierung in das bei 58-63° schmelzende Cyclopentadecanon übergeführt.

Beispiel 4l:

18,4 g 3ß-Acetoxy-9a,ll-oxido-12-oximino-5aspirostan werden in 1,25 1 Aethanol suspendiert. Nach Zusetzen von yiO ml 1 n.Natronlauge wird die Lösung im Eisbad

unter Rühren auf 0° gekühlt und mit 15*3 S Hydroxylamin-0-sulfonsäure versetzt. Nach 5 Minuten wird das Eisbad entfernt und das'Reaktionsgemisch weitere 16 Stunden bei Zimmer-' temperatur gerührt. Die im Vakuum bei 30-40° auf ca. 5OO ml

2 0 9 8 2 4/1170

/T643S48 - β? -

eingeengte Reaktionslösung/wird mit Aether-Chloroform-(3:l)-Gemisch extrahiert» Die Extrakte werden mit·Wasser neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Aus dem 19 g Rohprodukt erhält man nach Kristallisieren ausChIoroform-Methanol 8,1 g Jß-Hydroxy-9-0x0-9, ll-seco-^a-spriost-ll-in,

P. 219-220°, [a]^° = 104°+, 1°,

jj —

Beispiel 42:

10*0 g cis-Jasmon wird durch Umsetzen mit iger Wasserstoffperoxydlösung und Natronlauge in das entsprechende α,β-Epoxy-Keton übergeführt und anschliessend pa an sich bekannter Weise oximiert. Das rohe OxIm (10,2 g) wird in 500 ml Aethanol und 15.Ο ml 2· n.Natronlauge gelöst, auf abgekühlt, mit 15 g Hydroxylamln-07sulfonsäure versetzt und 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung und anschliessende Destillation liefert das cis-Undec-8~en-5-in-2-onKp. 96-98°/! mm Hg.

In analoger Weise wird aus trans-Jasmon das bei 86-89°/0,3 mm Hg siedende trans-Undec-8-en-5-in-2-on erhalten.

Beispiel kj>:

5,0 g Oxim von Epoxy-isophoron werden unter der im Beispiel 40 angegebenen Bedingung mit I5 g Hydroxylamin-0-sulfonsäure umgesetzt, wobei das bei 7O⁰ (11 mm/Hg) siedende

20982Λ/ 1170

- 68 - :.■"■'■■

ΡΩ

4,4'-Dimethyl-heptin--(6)-ori-(2), (ng = 1,4423) erhalten wird,

Beispiel 44:

5,0 g 2-Mesyloxy-3-hydroxy-3,5_i5-trimethyl-cyclo-•hexanon-(l) (hergestellt durch Umsetzen von Isophoron mit igem Wasserstoffsuperoxid und Osmiumtetroxyd und Umsetzen fc des erhaltenen Produktes mit Methansulfonylchlorid in Gegen-. wart von absolutem Pyridin) werden in 150 ml Aethanol gelöst und unter Rühren mit 3,8 g Tosylhydrazin versetzt und auf 30° erwärmt. 5 Stunden später giesst man die Reaktionslösung auf verdünnte Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mit Aether, Aus dem Extrakt erhält man nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und Destillieren des dünnflüssigen Rückstandes, das bei 70° (11 mm/Hg) siedende 4,4-Dimethyl-heptin-(6)-on-(2), (n^°= 1,4423). /

r '■■.■■ -■;.' - :: -

Beispiel 45i - '-^:- -.

5g Hydroxylamin-hydrochlorid und 15 g kristallisiertes Natriumacetat wurden bis zur Bildung einer Paste verrieben und dann mit 100 ml Alkohol versetzt. Zur filtrierten Lösung gibt man 5 g des ^-Mesyloxy^-hydroxy^^S-trimethy!-. cyclohexanon-(l) und lässt während einer Stunde im Stickstoffstrom kochen. Dann wird mit Wats^or verdünnt, mit Methylenchlorui

-■■■; 20 98 21/ 1170

'"'■'■ BAD ORIGINAL

extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und.eingedampft..

Zu einer Lösung von 1 g des erhaltenen Produktes in 60 ml Aethanol gibt man unter Rühren und Eiskühlung J>0 ml η-Natronlauge und 1,5 g Hydroxylämin-Q-sulfonsäure. Nach 4 l/2-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Rückstand der mit Wasser gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösungen ergibt nach dem destillieren das bei 70° (11 mm/Hg) siedenden 4,_:4-Dimethyl-heptin-'(6)-Qn-(2), (τξ° = 1,4423).· ' ^: Ζ

Beispiel 46: - ^

Eine Lösung von 720 mg 3-0xo-4a-methyl'4ß/5-oxido-17ß-acetoxy-androstan in 4 ml Methylenchlorid und 4 ml Essigsäure wird auf -18 abgekühlt, mit 400 mg Tosylhydrazin versetzt und l8 Stunden bei gleichbleibender Temperatur gerührt. Man erwärmt auf Raumtemperatur, wobei sich unter Stiekstofffreigabe die gelbe Lösung entfärbt. Das Reaktionsgemisch wird mit Aether verdünnt, die organische Phase abgetrennt, je dreimal mit Wasser, Kfatriumbicarbonat- und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Yakuum eingedampft, Der ölige Rückstand wird an 40 g Silikagel adsorbiert und die Säule mit einem Methylenchlorid-Essigester-(20:1)-Gemisch eluiert. Man erhält nach dem Eindampfen der Fraktionen 579 mg des rohen 4-Methyl-5-oxo-l7ß-acetoxy-4,5-secQ-androst-3-in,

2 0982^/117 0 "^J

das nach Umkristallisieren aus Pentan bei 93-95° schmilzt (Ausbeute 53° ^ms)·

Beispiel 47: . ■

1*15.8 g 3ß-Acetoxy-l6ß-methyl-l6a,17-oxido-20-οχο-Δ -pregnen (vom P. 175-176°) werden in 12 ml eines Ge-

£fe misches von Methylenchlorid-Eisessig-(1:1) gelöst, auf -18° abgekühlt und unter Rühren mit 650 mg Tosylhydrazin versetzt. Man lässt 18 Stunden bei der angegebenen Temperatur stehen, .erwärmt langsam auf 20 , wobei 30 ml Stickstoff abgespalten werden. Das mit Aether verdünnte Reaktionsgemisch wird analog dem vorangehenden Beispiel aufgearbeitet. Durch mehrmalige Kristallisation des erhaltenen Rohproduktes in Aether-Pentan erhält man 1,180 g des Tosylhydrazons des 3ß-Acetoxy-l6ßmethyl-l6a,17-oxido-20-oxo-A -pregnens vom P. 124-125°.

" 480 mg dieser Verbindung werden an 40 g Silicagel

(Merck) adsorbiert, wobei Stickstoff abgespalten wird. Man eluiert die Säule mit Methylenchlorid-Essigester-Gemischen und erhält nach dem Eindampfen 27Ο mg rohes 3ß-Acetoxy-l6-oxol6-methyl-l6_#17-"Seco-A -pregn-17(20)-in, das nach Umlösen aus wenig Aether-Pentan bei 125-127° schmilzt.

Beispiel 48:

173 mg 1-Oxo-P.a., 3 -ox i do-17[^-aootοχ.γ-^α-ίχηά roatan im;. ί

209 82Λ / 1 170

BAD OBiGiNAL

100 mg Tosy!hydrazin werden in 10 ml eines Methylenchlorid-Eisessig-(l:l)-Gemisches gelöst und 4 Tage bei 20° gerührt. Die anschliessende Aufarbeitung und Chromatographie des erhaltenen Rohproduktes an Silicagel liefern 40 mg 3-Oxo-17ßacetoxy~2,3=seco-5a-androst-l-in vom F. 110°.

Beispiel 49 :

Zu einer Lösung von 11 g
l(12)-en-2-on in einem Liter Methanol gibt man langsam und unter Rühren 6 ml einer 6-n. Natriurahydroxydlösung und dann 25 ml 30 zeigen Wasserstoffperoxyd. Man rührt bei Raumtemperatur 24 Stunden, giesst dann in 4 Liter Eiswasser und extrahiert mehrmals mit Aether. Die Aetherantelle werden vereinigt und mehrmals mit verdünnter Natriumthiosulfat- und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Stehen und besteht aus praktisch reinem Epoxy-keton, F. 40 42°, das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.

3 g dieses Epoxide und 2,5 g Tosylhydrazin werden bei Raumtemperatur in 25 ml Methanol gelöst und stehen gelassen.. Nach 3 Tage filtriert man die entstandenen "Kristalle ab. Man erhält so 2,6 g Cyclopentad.ec-S-in-l-on vom P. 51 - 52°. -

2 09824/1170

: 1643348

Zum gleichen Produkt gelangt man mit vergleichbaren Ausbeuten, wenn man Bicyclo^.^.Olpentädec-ldlJ-en- ^-on in analoger Weise epoxidiert und mit Tosylhydrazin in Methanol.behandelt.

Beispiel 50:

Zu einer Lösung von 21 g Cedrenal in einem Liter

Methanol gibt man langsam und unter Rühren bei Raumtemperatur 8 ml einer 6-n. Natriumhydroxydlösung und 50 ml 30 #igen Wasserstoffperoxyd. Nach 24 stündigem Rühren bei Raumtemperatur giesst man die Reaktionslösung in 4.1 Eiswasser und extrahiert mehnmals mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden mehrmals mit Kochsalzlösung und mit Wasser gewaschen, über..Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand-wird bei 110° und 0,005 Quecksilberdruck destilliert. - ·

> , ■:■■

Man löst 14,, 2 g des erhaltenen Epoxyaldehyds in 21 ml einer 3:5-Mischung von Essigsäure und Methylenchlorid und gibt unter Kühlen auf unter 10°C 17,25 g Tosylhydrazin· in 21 ml der gleichen Lösungsmittelmischung zu. Man lässt. 11/2 Tage bei Raumtemperatur stehen, gibt Wasser zu und arbeitet wie üblich auf. Man erhält so rohes l-(Pormylmethyl)-3-äthinyl-4,4,8-trimethyl-bicyclo[3.3.0]octan...

20982/, / 1 170

IM 3948

Beispiel· 51s

Man gibt 20 ml ~$0 $iges Wasserstoffperoxyd und 8 ml einer 6-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung bei Raumtemperatur zu einer Lösung von IJ g 10,10-Dimethyl-tricyclo-[ 7.1.1,0⁵*⁸]undec~3(8)-en-4-on in 600 ml Methanol, fügt nach 20 Stunden weitere 10 ml Wasserstoffperoxyd (30 $ig) zu und lässt 24 Stunden stehen. Dann gibt man nochmals 10 ml 30 #iges Wasserstoffperoxyd zu, lässt die Reaktionslösung weitere 2 Tage stehen, engt sie im Vakuum ein, verdünnt mit Wasser und extrahiert nochmals mit Aether. Nach dem Waschen der Extrakte mit Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat, Eindampfen des Lösungsmittels und Destillation des Rückstandes erhält man11,9 S reines Epoxy-keton [Kp. 82-85°/0.05 Torr., χξ° = 1,5071, [<^° = -126 _s 4°, d²⁰ = 1,091,V _G=o = 17,5 cm"¹].

5 g dieses Epoxy-ketonswerden in 50 ml Methylenchlorid und 50 ml Essigsäure gelöst, auf -30⁰ abgekühlt und mit einer Lösung von 5*0 g Tosylhydrazin in 50ml Methylenchlorid und 30 ml Essigsäure versetzt. Man erwärmt die Reaktionslösung auf Raumtemperatür, wobei Stickstoff abgeht, verdünnt mit Wasser, trennt die organische Schicht ab, wäscht sie mit verdünnter Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser und trocknet wie üblich. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 4,9 g eines festen Produkts, das sich durch Sublimieren reinigen lässt. Das

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so erhaltene I0_J.10--DiTnethyi"-bicycXo[7.1.'l]undec-6—in-2-onschmilzt bei 83⁰C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 10,10-Dimethy1-

-τ Q

trioyclo[7.1«l«Cr ]undec-3(8)-en-4-on kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Gemisch Von I5 g Nopadien (oc = +46,44°), 12 g Acetoxyacrylnitril und 100 ml Xylol wird während 7 Stunden bei I50 erhitzt, worauf, das Lösungsmittel abdestil-™ liert und der Rückstand'mit Aether extrahiert wird. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 12 g Rohprodukt, das aus ietroläther umkristallisiert wird. Man erhält 4-Acetoxy-4-cyano-10,10-dimethyl-triCyCIo[J-I^LO * }uncec-7-en, das die folgenden Konstanten aufweist: Kp". =110-115°/0,01 Torr; P. =103-104°; [a]^° = -1,8°, 10^in CHCl₃.

Ein Gemisch von 11 g■ 4-Acetoxy-4-cyano^lO_J10--. dimethyl-tricyclo[7»1.1.0^ }undec-7-en, 10 g Kaliumhydroxyd und 150 ml Aethanol .wird während 24 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt, worauf der Alkohol abdestilliert wird. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und 5-mal mit Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes - im Hochvakuum erhält man 5^0 g 10,10-Dimethyl-tricyclo-.

-z Q

[7.1.1.0^" ]undec-3(8)-en-4-on, das die folgenden Konstanten

°/05 Torr; [aj^° 544°; n^°

aufweist: Kp. = 95-100°/0,5 Torr; [aj^° = -54,4°; n^°= 1,5268;

d|° = 1,023.

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Beispiel 52:

Zu einer Lösung von 76 S Piperiton in 450 ml Methanol gibt man bei 15° und unter Rühren I70 g 30 #iges Wasserstoffperoxyd zu, fügt im-Laufe einer Stunde 40 g 6-n. wässrige Natriumhydroxyd-Lösung zu und rührt die Mischung weitere 3 Stunden. Man verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Aether, neutralisiert die ätherische Lösung und wäscht sie wie üblich. Nach dem Abdampfen des Aethers, und Destillieren des" Rohproduktes erhält man 61,1 g des reinen Epoxy-ketons vom Kp _mm 106-109°. [a]_D = +43,9°.

27 g des erhaltenen Produktes werden bei 0°C in einer Lösung von 31,2 g Tosylhydrazin in 400 ml Methylenchlorid/Essigsäure(2:l) gegeben und die Mischung l4 Stunden bei 2° gerührt- Man erwärmt langsam auf 20° und gibt nach 1 l/4 Stunden 2 g p-Toluolsulfonsäure zu. Die Stickstoff abgabe wird dadurch beschleunigt und nach einer Stunde können ungefähr 3550 ml Stickstoffgas gefasst werden.

Man arbeitet die Reaktionsmischung wie üblich auf, wobei

PO

PO man 13,9 g 3-Isopropyl-hept-l-in-6-on erhält, n^ - 0, d²⁰ = 1,4462; = 2250 cm"¹,» ^_n = 17IO cm"¹, [α]²,³ = + 4.48?

5,3 g des erhaltenen Produktes werden in 60 ml Pentan gelöst und in Gegenwart von 0,25 g eines 10 ^igen Palla-

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dium-Tierkohle Katalysators hydriert. Nach 6 Stunden sind zwei Aequivalente Wasserstoff aufgenommen und das 3-Isopropyl-heptan-6-on wird auf übliche Weise isoliert. Es destilliert unter I3 mm Quecksilberdruck bei 86 C und besitzt

' ΡΩ ΡΩ

einen starkenFruchtgeruch. n^ = 1,4327; d = 0,8440.

Beispiel 53^:

304 S 2-n-Pentyl-cyclopent-2-en~l-on werden in einer Mischung von 25ΟΟ ml Methanol und I700 g Wasserstoffperoxyd (30 ^ig) gelöst, dann 164 g einer 6-n. wässrigen Natriumhydroxyllösung bei -5° langsam und unter gutem Rühr"en zugegeben. Nach 20 Minuten ist die Addition beendet, worauf man weitere 90 Minuten bei -5° rührt. Das übliche Aufarbeiten der Reaktionsmischung ergibt 28I g des Epoxy-ketone das bei 55 /0,001 mm übergeht.

2,5 g des oben beschriebenen Epoxy-ketons werden langsam bei 0 in einer Lösung von 3 g Tosylhydrazin in 40 ml Methylenchlorid/Essigsäure(2:1) gelöst und unter kräftigem Rühren zu 25Ο ml 5 ^iger wässriger Schwefelsäure zugetropft. Nach Beendigung der Stickstoffentwicklung wird mit Hexan ex-

2 0 9 8? K I 1 1 7 0

träniert und das Extrakt wie üblich neutralisiert, getrocknet und destilliert. Man erhält so 0,5 g-Dec-4-in-l-al ^vomKP-0,001 ^ - 42°.

Beispiel 54:

4,0 g 3-Methyl-2,3-oxido-cyclohexan-l-on werden bei 2° zu einer Lösung von 6,2 g (0,033 Mol) Tosylhydrazin in 60 ml eines Gemisches von Methylenchlorid und Essigsäure (2:1) zugegeben. Die Lösung färbt sich augenblicklich gelb. Man lässt sie während l4 Stunden bei 2° stehen, wobei ungefähr 400 ml Stickstoff entwickelt werden. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Rühren langsam auf 27° erwärmt. Nach etwa 3 Stunden entwickeln sieh zusätzlich ungefähr 370 ml Stickstoff. Das Reaktionsgemisch wird in der im Beispiel 53 beschriebenen "Weise behandelt. Man erhält 2,2 g Hept-6-in-2-on, das die folgenden physikalischen Konstanten aufwies: Sdp. 53 - 54⁰Ao mm Hg, n^° = 1,4389, d^° » 0,8969.

Durch katalytische Hydrierung einer Probe von Hept-6-in-2-on in Gegenwart eines desaktivierten Palladium-Katalysators erhält man Hept-6-en-2-on, das die folgenden physikalischen Eigenschaften aufweist:'Sdp. = 4γ^ο/ΐ5 mm Hg, - ΐξ° = 1,4255, ^⁰ = 0,8475.

Durch katalytische Hydrierung einer weiteren- Probe von Heptin-(6)-on-(2) in Gegenwart von Platinoxyd wird reines Heptan-2-on erhalten. -

209824/1170 "'

Das in diesem Beispiel verwendete Oxido-keton kann wie folgt hergestellt werden;

22 g 20 #ige Natronlauge werden bei 15 - 17°C tropfenweise einer Lösung von 24,5 g (0,22 Mol) 3-Methyl-cyclohex-2-en-l-on und.76 ml (0,67 Mol) 30 tigern Wasserstoffper-• oxyd·. in 220 ml Methanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in der- im Beispiel 53 beschriebenen Weise aufgearbeitet. Man erhält in 50 $iger Ausbeute 3-Methyl-2,3-oxido-cyclo-™ hexan-1-on*· das bei 79 - 8o°/l2 mm Hg übergeht.

Beispiel 55^:

8,2 g (0,05 Mol) 6-Methyl-bicyclo·[4.4.0]deG-l-en-3-on werden bei 15 in einem Gemisch von 9*3 ml (0^15 Mol) 55 #igem Wasserstoffperoxyd und 50 ml Methanol gelöst. Der erhaltenen Lösung werden unter Rühren innert 10 Minuten tropfenweise 8 ml 10 #ige Natronlauge zugesetzt, wobei die Temperatur des Gemisches unter 17° gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird während weiteren 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dannr-2i..Mal mit Aether extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser neutral gewaschen; über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Durbh Destillation des Rückstandes erhält man 6 g reines 1,2-Epoxy-6-methyl-bicyclo[4.4.03decan-3-on, das bei 76-..- 78°/ 0,001 ram Hg siedet.

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-Man löst 5,8 g (O,032 Mol) des Epoxy-ketons in einer auf 0° gekühlten Lösung von 6,4 g (0,032 Mol) Tosylhydrazin in einem Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäure (2:1; 35 ml) und rührt das Reaktionsgemisch während 45 Minuten bei 0°, wobei sich die,Losung verfärbt und dickflüssiger wird. Man lässt die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen, wobei eine Stickstoffentwicklung beginnt. Innert einer Stunde bei Raumtemperatur entwickeln sich ca. 800 ml Stickstoff. Man extrahiert das Reaktionsgemisch mit Aether und wäscht den Extrakt mehrmals mit konz. Natr iujnbi ear bonat lösung und dann mit Wasser. Der Extrakt wird getrocknet und eingeengt. Durch Destillation des Rückstandes erhält man 3*5 g reines 2-Methyl-2-[butin-(3)-yl-(l)]-cyclohexanon-(l), das bei 124%0 mm Hg siedet.

• Beispiel 56:

l40 mg ,Tosylhydrazin werden bei 0 zu einer Lösung von 100 ml l,2-Epoxy-l-propionyl-cyclohexen-(4) in 6 ml eines Gemisches von Eisessig und Methylenchlorid (2:1) gegeben* Man .lässt das Reaktionsgemiseh während 1/4 Stunde bei 0°C stehen, giesst es dann in eine Pufferlösung (pH 6,5) und extrahiert mit Aether. Der ätherische Extrakt wird neutal gewaschen und eingeengt. Das rohe, das Tosylhydrazon von l,2-Epoxy-l-propionyl-cyelohex-4-en enthaltende Produkt wird an einer Kieselgelsäule mittels eines Gemisches von Hexan und

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- 8ο -

Aether chromatographiert. Das Epoxytosylhydrazon zersetzt sich unter Stickstoffentwicklung. Aus dem Eluat werden 20 mg cis-Nonen-(3)-in-(6)-al-(l) Isoliert.

Durch katalytische Hydrierung dieser Verbindung in Gegenwart von desaktiviertem Palladium-Katalysator wird eis,-cis-Nona-3,6-dien-l-al erhalten, das bei 76 - 80°/10 mm Hg siedet und dessen 2,4-Dinitrophenylhydrazon bei 69 - 70 schmilzt,

Das in diesem Beispiel verwendete Epoxy-keton kann wie folgt erhalten werden:

4g Aethinyl-äthyl-keton (hergestellt nach der in Soc. 1952».1437 beschriebenen Methode), 8 g Butadien und eine Spur· ,Hydrochinon werden .in- einem-.Autoklaven'Während "··.·-".·- 3 Stunden auf 120 - 130⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum destilliert. Man erhält 4,1 g l-Proplnyl-cyclohexadien-(l,4), das bei 85 - 87°/l0 mm Hg übergeht.

Einer Lösung von 500 ml l-Propionyl-cycrlphexä-1,4-dien in 4 ml Methanol und 1,06' ml 30 #igem Was s er stoff per oxyd wird unter Kühlen mit Eis 0,31 ml 6-n,- Natronlauge zugesetzt, man lässt das Reaktionsgemisch über Nacht bei 4° stehen, giesst es dann in Eiswasser und extrahiert es mit Aether. Der ätherische Extrakt wird 3 Mal mit Eiswasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Aethers wird der Rückstand im Vakuum destiliert. Man erhält 401 mg/ l,2-Epoxy-l-propionyl"-cyclohex-4-en, das zwischen 90 und 100 bei 11-mm Hg übergeht. ' .

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Beispiel 57;

3>5O g 3,3,17,17-Bis-äthylendioxy-5_ß, lO-öxldo-6-oxoöstran wird in 30 ml Aethylalkohol gelöst und nach Zugabe von 1,70 g TdKy!hydrazin 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion verläuft unter Abspaltung von ca. 195 ml Stickstoff. Das Reaktionsgemisch wird mit Aether und Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser versetzt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3,17 Seines kristallinen Gemisches das zwecks Trennung an Silicagel chromatographiert wird. Die apolareren Fraktionen (74l mg) stellen reines 3,3,i7_?17-Bisäthylendioxy-10-oxo-5,10-seco'-Östr-5(6)~^iri dar, das nach einmaligem Umlösen aus Methylenchlorid-Aether bei I82-I83⁰ schmilzt» Die polareren Fraktionen (375 mg) bestehen aus einem Gemisch, dem im Chromatogramm 1,353 g reines 3,3--Aethylendioxy-10,17-dioxo-5.,10-secO-östr-5(6)-in folgen. Die letztgenannte Verbindung schmilzt nach einmaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Aether bei 213-214°.

Beispiel 58:

1*75 g des im Beispiel 20 erhaltenen 3-Methoxy_i6-oxo-16,17-seeο-Δ ^J^'5k -'_i9__rlor-.p_regnatrien-17(20)-lns werden unter Erwärmen in 20 ml Methanol gelöst, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 100 mg p-Tolüoistilfonsäure versetzt und 15 Stun-

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den stehen gelassen. Das gelbe Reaktionsgemisch wird auf ' eiskalte gesättigte Natriumbicarbonat-Lösung gegossen, und zweimal mit Aether extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser neutralgewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das anfallende OeI (1,8 g) wird durch Chromatographie an Sillcagel, oder durch präparative Dünnschichtchromatographie von schwach polaren Nebenprodukten (ca. l60 mgX abgetrennt. Das so erhaltene 3* l6,l6-Trimethoxy-l6,17-sec.o-

in (1,03 g) kristallisiert nach Bespritzen mit Aether und schmilzt bei 55"57°·

Beispiel 59*

24,7/g 3,17-Dioxo-4ß,5-oxido-östran werden in 500 ml Äethanol gelöst und nach Zugabe von 17,2 g Tosylhydrazin bei t · Raumtemperatur gerührt. Innert 8 Stunden entwickeln sich ca. "19-00 ml Stickstoff und die vorübergehend gelb gefärbte Reaktionslösung entfärbt sich. Durch übliche Aufarbeitung (Verdünnen mit Aether, Neutralwaschen mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknen und eindampfen) wird ein amorphes Rohprodukt erhalten (ca 25 g ), das durch Chromatographie an Sillcagel .gereinigt wird. Nach Umkristallisieren der vereinigten Chromatogramm⁼-Rohfraktionen aus Methylenchlorid/Aether erhält man l4,7 g reines 5,17-ΟΙοχο-4,5-3βοο-03ΪΓ~3-1η vom F. 107-109⁰J [a]^⁵ = + 72° (c=l,032).

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Beispiel 60:

Eine Lösung von 800 mg 3ß,17ß-Diacetoxy-5,6-oxido-7-oxo-androstan und 600 mg Tosylhydrazin in 20 ml Äethanol wird 100 Stunden bei 25° gerührt. Die ausgefallenen Kristalle {310 mg) werden abgenutscht, mit Alkohol gewaschen und getrocknet. Es liegt das bei ca. l80° unter Zersetzung schmelzende Tosylhydrazon der Ausgangsverbindung vor. Das Piltrat wird anschliessend mit Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Die übliche Aufarbeitung liefert 64o mg eines amorphen Rohproduktes, dessen Chromatographie an Silicagel 3ß/17ß-Diacetoxy^-oxo^ö-seco-androst-o-in liefert. Die Verbindung weist im IR.-Spektrum u.a. Banden bei 3,10, 4,75, 5,75, 5,80, 5,85, 8^.10, 8.17, 8,55, 9,20 und 9,70 μ auf.

Beispiel 6l:

3,0 g 3-Methoxy-l6a,17-oxido-20-oxo-A^Ii5i5^¹⁰^-19-nor-pregnatrien werden in einem Gemisch von 60 ml Methylenchlorid, und 20 ml Eisessig gelöst und bei ca -30 unter Rühren mit 1,96 g Tosylhydrazin versetzt. Nach I5 Stunden bei -30 wird die gelbe Reaktionslösung langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 6l/2 Stunden weitergerührt. Das Gemisch wird anschliessend auf Eis/Wasser gegossen und dreimal mit Aether-Methylenchlorid(4:l)-Gemisch extrahiert. Die

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organischen Phasen werden mit eiskalter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser neutralgewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 3*15 g eines gelblichen Schaumes, der. zwecks Reinigung an 50-facher Gewichtsmenge Silicagel chromatographiert wird, wobei 3-Methoxy-l6-oxo-l6,17-seco-Δ^lj3o(¹⁰^-i9-nor-pregnatrien-17(20)-in anfallen. Die Verbindung liegt als schwer kristallisierbares OeI vor und weist im IR.-Spektrum u.a. Banden bei ca. 3*70, 5*83, 6,2%, 6,69, 8,13 und 12,25 μ auf.

Beispiel 62:

Eine Lösung von ca. 100 mg Cyclohexylaminoaziridin in 20 ml Aether wurde mit 200 mg 3-Oxo-4ß,5-oxido-17ß-acetoxy-androstan und einem Tropfen Eisessig versetzt und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die ätherische Lösung wurde einmal mit 10 ml 10 % Kaliumhydroxydlösung, zweimal mit je 10 ml Wasser extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und vom Aether befreit. Rohprodukt: 245 mg· 12 mg dieses rohen Hydrazons wurden im Kugelrohr bei 0,03 Torr, während ca. 15 Minuten auf 200° erhitzt, wobei das Spaltprodukt destillierte. Dieses wurde noch einmal destilliert, dann mit Aether ausgespühlt und der Aether verdampft. Kristallisation aus Pentan lieferte eine kristalline Verbindung vom F. 94°, die nach IR.-Spektrum, Schmelzpunkt und Mischprobe, Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel G, Benzol/Essig-

'* ?098?h/11:ii

ester 7:2) mit 5-Oxo-17ß-acetoxy-4,5-seco-androst-3-in identisch war,

Beispiel 63:

4,88 g 3-0x0-4,S-werden in 250 ml Aethanol und 20 ml Methylenchlorid gelöst, mit 2,90 g p-Toluolsulfonylhydrazin versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die übliche Aufarbeitung der farblosen Reaktionslösung liefert 5*00 g eines Rohproduktes aus dem durch Chromatographie an Silicagel 2,95 g 5-0xo-17ß-carbomethoxy-4,5-seco~androst-3-in gewonnen werden. Die reine, aus Methylenchlorid-Aether-Gemisch umkristallisierte Verbindung schmilzt bei 96-98°. Der verwendete Ausgangsstoff

4 wird in an sich bekannter Weise aus 3-°xo-17ß*-carbomethoxy-A androsten gewonnen.

Beispiel 64:

Eine Lösung von 2,45 g 3,20-Dioxo-4,5-oxido-21-hydroxy-pregnan und 1,45 g p-Tosylhydrazin in 100 ml Aethanol und 5 ml Methylenchlorid wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die während dieser Zeit entwickelte Menge Stickstoff beträgt ca. I60 ml. Die Aufarbeitung liefert 2,5 g eines Rohproduktes, aus dem durch Chromatographie und anschliessende

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Kristallisation aus Methylenchlorid-Aether l,60 g reines 5,20-Dloxo-21-hydroxy-4,5-seco-pregn-3-in vom P. 126-127 L· = +106 gewonnen werden.

Beispiel 65:

5,00 g Cholestenon-epoxid werden in 50 ml eines l:l-Gemisches von Methylenchlorid-Eisessig gelöst und nach Zugabe von 2,50 g p-Tosylhydrazin 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung und anschliessende Filtration einer Lösung des erhaltenen Rohproduktes in Benzol durch die 10-fache Gewichtsmenge Aluminiumoxid liefert reines 5-Oxo-4,5-secocholest-3-in. Die Verbindung weist im IR-Spektrum Banden bei 3315, 2120 und I705 cm"¹ auf.

Beispiel 66:

Ein Gemisch von 468 mg l^-Methyl-bicycloClO^.Olpentadec-l(l2)-en-13-on, 4-00 mg Tosylhydrazin und 5 ml Aethanol werden während 48 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen kristallisieren aus dem Reaktionsgemisch I85 mg Tosylhydrazon des bicyclischen Ketons vom P. 135-138° aus.

Man löst 121 mg des Tosylhydrazons in 4,5 ml Chloroform und gibt der Lösung bei 0 110 mg p-Nitroperbenzoesäure zu. Man lässt das Reaktionsgemisch 3 Tage im Kühlschrank stehen

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und nimmt es dann in Aether auf. Die ätherische Lösung wird nacheinander mit Kalium,) odidlösung, Natriumthiosulf at lösung, Sodalösung und Wasser ausgeschüttelt. Nach Trocknung mit Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abgedampft. Das Rohprodukt (92 mg) wird an der 60-fachen Menge 'Kieselgel (Merck» 0,05-0,2 mm) chromatographiert. Durch Eluieren mit einem Hexan-Aether-Gemisch (9:1) gewinnt man 17mg Produkt, das durch Destillation gereinigt wird. Man erhält 3-Methylcyclopentadec-4-in-l-on vom F, 41-42°.

200 mg 3-Methyleyclopentadec-4-in-l-on werden in 10 ml Aethanol mittels lO.^igem PaTladium-Kohle-Katalysator hydriert. Innert 11 Minuten werden 40 ml Wasserstoff verbraucht. Man filtriert das Hydrierungsgemisch, dampft das Lösungsmittel ab und destilliert den Rückstand bei 90°/0,01 Torr. Man erhält 199 mg reines raeemisches 3-Methyl-cyclopentadecan-lon (ng⁰ = 1,479*).

Man hydriert 200 mg 3-Methyl-eyelopentadec-4-in-lon in Aethanol mittels 200 mg von mit 40 ml Pyridin vergiftetem Palladium-Kohle-Katalysator. Nach Verbrauch von 22,2 ml Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen. Man filtriert das Hydrierungsgemisch und engt das Filtrat ein. Durch Destillatiion des Rückstandes bei 95°/0,01 Torr, erhält man

20 194 mg cis-S-Methyl-cyclopentadec^-en-l-on (η_β = 1,4880). Das IR-Spektrum dieser Verbindung weist bei I710, 73Ο und cm charakteristische Banden auf. UV-Spektrum in Aethanol: λ _mav = 286 und 242 ΐημ (£ = 52 bzw. 100).

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Beispiel

Ein Gemisch von 3OO mg l4-Methyl-l,12-epoxybicyclo[10.3.0]pentadecan-13-on, 276 mg Aceton-tosylhydrazon und β ml einer Methanol-Phosphorsäure-Mischung (Gewichts-Verhältnis 10:1) wird während 23 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit Aether ausgeschüttelt. Der ätherische Extrakt wird mit ^ Sodalösung und Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das nach Entfernung des Aethers zurückbleibende Rohprodukt wird an Kieselgel (Merckj 0,05-0,2 mm) chromatographiert. Durch Eluierung mit einem Hexan-Aether-Gemisch (9s 1) erhält man 212 mg 3-Methyl-cyclopentadec-4-in-l-on.

Dieses Produkt kann zu Analysenzwecken durch Chromatographie an basischem Aluminiumoxyd (Aktivität II) und anschliessende Destillation bei etwa 100°/0j005 Torr, gereinigt werden. Das reine Produkt ist mit dem gemäss Beispiel 66 hergestellten Produkt identisch.

Beispiel 68:

Einer Lösung von I5 g Bicyclo[5.3.0]dec-l(7)-en-2-on [Liebigs Ann. 505, 274(1933)] in 650 ml Aethanol und 10 ml 6-n Natronlauge gibt man bei 10° 28 ml Wasserstoffperoxyd zu und lässt das Reaktionsgemisch 14 Stunden bei Raumtemperatur

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stehen. Naoh Abdampfen des Aethanols wird der Rückstand mit Wasser verdünnt und viermal mit Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Durch Destillation des Rückstandes im Hochvakuum erhält man 14,5 g reines l,7-Epoxy-bicyclo[5.3«0l-decan-2-on_J das die folgenden Konstanten aufweist: Kp. = 40-4l°/0,02 Torr;

or) on I

dj = 1,092; n^ = 1,4950. Das IR-Spektrum zeigt bei I695 cm ^x die für das Carbonyl charakterische Absorption.

Einer Lösung von 1,1 g Tosylhydrazin in 10 ml Methanol, I5 ml Eisessig und 1,5 ml 85-^iger Phosphorsäure gibt man bei Raumtemperatur 1,0 g l,7-Epoxy-bicyclo[5«3«0]-decan-2-on zu. Das Reaktionsgemisch färbt sich sofort tief gelb und entfärbt sich dann rasch unter Gasentwicklung. Nach einer halben Stunde wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und viermal mit Aether ausgeschüttelt. Die Aetherextrakte werden mit wässrigem Natriumbicarbonat und anschliessend mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der gelbe zähflüssige Rückstand wird mit Petroläther extrahiert. Der nach Abdampfen des Petroläthers zurückbleibende Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält in 78 #iger Ausbeute Cyclodec-5-in-l-on, das die folgenden Konstanten aufweist; Kp. = 53~55°/O,O2 Torr; d^° =

20 -]

1,073; «J = 1,5139· Das IR-Spektrum zeigt bei I710 cm die für das Carbonyl charakterische Absorption.

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Beispiel 69:

In einem Schüttelgefäss schüttelt man eine Suspension von 0,5 g Raney-Niekel in 200 ml Methanol unter Wasserstoff bei Raumtemperatur, bis die Suspension keinen Wasserstoff mehr aufnimmt. Dann gibt man der auf IO-I5⁰ gekühlten Suspension 22 g Cyclopentadec-^-in-l-on zu und schüttelt das Hydrierungsgemisoh unter Wasserstoff. Nachdem 498O ml Wasserstoff verbraucht worden sind, kommt die Hydrierung zum Stillstand. Man filtriert das Hydrierungsgemisch und destilliert das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer ab. Man erhält 22 g reines Cyclopentädecanon. P. = 62-63°) Kp. = 96-98°/0,02 Torr.

Beispiel 7O:

Einer Lösung von 15 g Bicyclo[4.4.0]dec-l(6)-en-2-on in 650 ml Methanol und 10 ml 6~n Natronlauge gibt man bei 0° tropfenweise 25 ml 30 #iges Wasserstoffperoxyd zu. Man lässt das Reaktionsgemisch 14 Stunden bei I5 stehen und gibt dann nochmals 10 ml 30 #iges Wasserstoffperoxyd zu. Nach weiteren 24 Stunden wird das Methanol im Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser vedünnt und viermal mit Aether ausgeschüttelt. Die Aetherextrakte werden neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes im Hochvakuum erhält man in

2 0 9 8 2 4/1170 original inspsctsd

80 #iger Ausbeute l_J6-Epoxy-bicyclo[4.4.0]decan-2-on, das die folgenden Konstanten aufweist: Kp. = 6l-62°/Torrjj d^, = 1,101; rip = 1,4982.

Einer Lösung von 1,1 g Tosylhydrazin in 20 ml Eisessig gibt man 1 g des erhaltenen Epoxyketons zu und lässt das Reaktionsgemisch eine Stunde bei Raumtemperatur stehen. Die sich zuerst tiefgelb färbende Lösung entfärbt sich rasch unter Sickstoffentwicklung. Das Reaktionsgemisch wird in 30 ml Wasser gegossen und 4-mal mit Aether ausgeschüttelt. Die Aetherextrakte werden mit wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man extrahiert den gelben zähflüssigen Rückstand mit Petroläther. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels zurückbleibende Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält in 75 #iger Ausbeute Cyclodec-5-in-l-on, das die folgenden Konstanten aufweist: Kp. 53-55°/0,2 Torr; d^ = 1,073; n|° = 1,5139.

Beispiel 71:

Man löst 236 g l,12-Epoxy-bicyclo[10.3.0]pentadecan· 13-on in 500 ml einer Methanol-Eisessig-Mischung (1:1) und 50 ml 85 #iger Phosphorsäure und gibt der auf 0° gekühlten Lösung unter stetigem Rühren innert 10 Minuten eine Lösung von 210 g Tosylhydrazin in 800 ml einer Methanol-Eisessig-Mischung (1:1) zu. Das Reaktionsgemisch, das eine orange-

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rote Farbe annimmt, wird während 3° Minuten bei 0 weitergerührt. Nach Unterbrechung der Kühlung setzt eine Stickst off entwicklung ein, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisohes allmählich auf 35° steigt. Die Stickstoffentwicklung ist nach etwa 2 Stunden beendet, nachdem 23,8 Liter Stickstoff aufgefangen worden sind. Das Reaktionsgemisch wird mit 5 Liter Wasser verdünnt und 3-mal mit je 2 Liter Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden mit 3° %-iger Natronlauge und dann einmal mit 2 Liter Wasser gewaschen. Die ätherische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird auf dem Oelbad 1 Stunde auf 120 erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in 2 Liter Aether aufgenommen. Die ätherische Lösung wird 2-mal mit je 200 ml 5 #igem wässrigem Natriumcarbonat gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird 2-mal mit je 1 Liter Petroläther (30-50°) ausgekocht, . Die vereinigten Petrolätherextrakte werden mit Aktivkohle aufgekocht und dann filtriert. Nach Abdampfen des Petroläthers wird der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 192 g Cyclopentadec-4-in-l-on. P. = 38-40°.

Beispiel 72:

Einer Lösung von 7*0 g rohem 7j7-Dimethyl-bicyclo-[4.4.0]dec-l-en-3-on in 400 ml Methanol gibt man 6 ml 6-n.

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Natronlauge und dann tropenweise bei Raumtemperatur 15 ml 30 #iges Wasserstoffperoxyd zu. Man lässt das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen und gibt dann nochmals 10 ml Wasserstoffperoxyd zu. Man lässt das Reaktionsgemisch 70 Stunden bei Raumtemperatur stehen und arbeitet· es dann in üblicher Weise auf. Man erhält 2,3 S flüssiges 7,7-Dimethyl-l,2-epoxy-bicyclo[4.4.0]decan-3-on, das die

20 20

folgenden Konstanten aufweist: d^ = l,O358j n^ - 1,4928. Das IR-Spektrum zeigt eine scharfe Carbonylbande, jedoch keine Bande für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung. Man vermischt eine Lösung von 2,3 g 7,7-Dimethyll,2-epoxy-bicyclo[4.4.0]decan-3-on in 20 ml Methylenchlorid und 15 ml Eisessig bei -35° mit einer Lösung von 2,4 g Tosylhydrazin in 25 ml Methylenchlorid und 20 ml Eisessig. Man lässt das Reaktionsgemisch 40 Stunden bei -35° stehen, erwärmt es dann auf Raumtemperatur und rührt es anschliessend eine Stunde bei 40°. Durch Aufarbeitung des Reaktionsgemisch es nach üblichen Methoden erhält man 4,1 g eines gelben zähflüssigen Produktes, das mit Petroläther extrahiert wird. Aus dem Extrakt erhält man durch Abdampfen des Petroläthers 0,9 g Rückstand, der im Hochvakuum destilliert wird. Man erhält 0,6 g 3,3-Dimethyl-2-(but-3-ln-l-yl)-cyclohexan-1-on, das die folgenden Konstanten aufweist: Kp. = 45-48°/

ΡΩ ΡΩ

0,02 Torr; dj = 0,9432; ri£^w = 1,4769- Das IR-Spektrum zeigt scharfe Banden bei 3300 cm" , 2120 cm (endständige Dreifachbindung) und 1710 cm" (Carbonyl).

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Das als Ausgangsmaterial verwendete 7,7-Dimethylbicyclo[4.4.0]dec-l-en-3-on kann wie folgt hergestellt werden;

Dihydro-7-jonon wird durch Ozonolyse in 3*3-^1-methyl-2-(3-oxo-but-l-yl)-hexan-l-on (s. HeIv. Chim. Aota 21,, 831 [1948]) übergeführt, das einer Aldolkondensation unterworfen wird. Man erhält auf diese Weise 7,7-Dimethyll-hydroxy-bicyclo[4.4.0]decan-3-on (s. HeIv. Chim. Acta 4_2, 2557 [I959]).

20 g des rohen bicyolischen Hydroxyketons werden über Kaliumhydroxyd einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Aus dem Destillat gewinnt man durch Aufarbeitung nach üblichen Methoden 7 g 7,7-Dimethyl-bicyclo[4.4.0]dec-l-en-3-on.

Beispiel 73:

Man lässt eine Lösung von 3OO mg 14-Methyl-1,12-epoxy-bicyclo[10.3.0]pentadeoan-13-on und 495 mg Toluolsulfonlyhydrazin in 15 ml Methanol 20 Stunden bei 4° stehen und lässt das Reaktionsgemisch anschliessend sich auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird hierauf in eiskalte Natriumcarbonatlösung gegossen und mit Aether ausgeschüttelt. Der ätherische Extrakt wird mit Eiswasser gewaschen und mit Natriumsufat getrocknet. Das nach Abdampfen des Aethers zurückbleibende Rohprodukt (6ll mg) wird zusammen mit 60 ml Aceton 50 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der durch Abdampfen des Acetons erhaltene Rückstand wird an der 60-fachen

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Menge Kieselgel (Merck; 0,05-0,2 mm) chromatographiert. Durch Eluierung mittels eines Hexan-Aether-Gemisches (9^1) gewinnt man 206 mg Rohprodukt, das bei 10O⁰A),008 Torr, destilliert wird. Man erhält I96 mg 3-Methyl-cyclopentadec-4-in-l-on, das mit dem gemäss Beispiel 66 hergestellten Produkt identisch ist.

Beispiel 74: ''-' ^l " ^

Man löst 60 g Bicyclo[10.3.0]pentadec-l(12)-en-15-on in einer Mischung von 9°0 ml Isopropanol, I8O ml Wasser und 15 g Natriumhydroxyd. In die Lösung tropft man unter Rühren bei 15-20° 90 ml 30 #iges Wasserstoffperoxyd ein. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Wasserstoffperoxyd wird bei Raumtemperatur (Aussenkühlung) mit wässrigem Natriumsulfit reduziert. Das Wasser und das Isopropanol werden im Vakuum der Wasserstrahlpumpe abdestilliert. Der Rückstand wird mit Aether extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Aethers erhält man 63 g rohes l,12-Epoxy-bicyclo[10.3.0]pentadecan-13-on, das durch Destillation gereinigt wird.

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Beispiel 75:

2-Benzyliden-cyclopentadecan-l-on (hergestellt nach der in HeIv. Chim. Acta £, 246 [1942] beschriebenen Weise) wird in Aether zusammen mit Lithiumaluminiumhydrid 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Durch Aufarbeiten nach üblichen Methoden erhält man 2-Benzyliden-cyclopentadecan-lol, das bei 65 schmilzt. Dieser Alkohol wird durch Behandlung mit Peressigsäure bei 0-10 in Methylenchlorid in praktisch quantitativer Ausbeute in den entsprechenden Epoxyalkohol übergeführt. Der Epoxyalkohol wird in einem Gemisch von Dimethylsulfoxyd und Acetanhydrid während 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Durch Aufarbeiten nach üblichen Methoden erhält man das Epoxyd von 2-Benzyliden-cyclopentadecan-l-on.

Man lässt eine Lösung von 35O mg des Epoxyds und 37O mg Tosylhydrazin in 15 ml eines Methylenchlorid-Essigsäure-Gemisches (2:1) 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Hierauf erhitzt man das Reaktionsgemisch während 6 Stunden bei 40° und lässt es dann noch 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Es werden insgesamt etwa 20 ml Stickstoff aufgefangen. Durch Aufarbeiten des Reaktionsgemisches nach üblichen Methoden erhält man 460 mg eines gelben Oeles, das stark nach Benzaldehyd riecht. Das OeI wird an der 30-fachen Menge Kieselgel chromatographiert. Als Eluierungsmittel wird ein Hexan-Benzol-Gemisch (9:1) verwendet. Aus dem Eluat ge-

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wlnnt man in 52 #iger Ausbeute Cyclopentadecin, das die folgenden spektroskopischen Eigenschaften aufweist: MS MoIekularpeak 206 (G₁₅H₂₅); NMR: -CH₂- (1,4 ppm)-22 H, -CH₂-C=C-CH₂ (2,16 ppm) 4. H.

Man wiederholt den oben beschriebenen Versuch, lässt jedoch das erhaltene rohe gelbe OeI in der Kälte stehen. Man erhält auf diese Weise weisse Kristalle, die nach Umkristallisierung aus einem Gemisch von Methylenchlorid, Methanol und Pentan bei 126-127 schmelzen. Die Kristalle bestehen aus dem Tosylhydrazon des Benzaldehyds. Ein Gemisch dieser Substanz mit einer authentischen Probe von Benzaldehyd-Tosylhydrazon zeigt keine Schmelzpunktsdepression.

Beispiel 76:

Man vermischt eine Lösung von 21,3 S 1,11-Epoxybicyclo[9.4.0]pentadecan-12-on in J>0 ml Methanol mit einer Lösung von 17*5 g Tosylhydrazin in 100 ml Methanol und lässt das Reaktionsgemisch 3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Das zuerst schwach gelb gefärbte Reaktionsgemisch entfärbt sich vollständig unter St iciest off entwicklung. Man dampft das Reaktionsgemisch ein und extrahiert den Rückstand mehrmals mit heissem Petroläther. Aus den Extrakten gewinnt man 11,7 g Cyclopentadec-5-in-l-on vom P. 52 . IR: Max. bei 17I5 cm" (Carbonyl-Valenzschwingung). Das Semlcarbazon dieses Ketons schmilzt bei 181-182°.

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Einer Lösung von 3*3 S Cyclopentadec-S-in-l-on in 120 ml Methanol gibt man 0,5 g Palladium-Kohle-Katalysator zu und schüttelt das Gemisch in einer Wasserstoffatomosphäre, bis 38O ml Wasserstoff verbraucht sind. Durch Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 3*2 g cis-Cyclopentadec-5-en-l-on, dessen Semioarbazon bei 177-179 schmilzt.

Man gibt einer Lösung von 440 mg cis-Cyclopentadec-

™ 5-en-l-on in 20 ml Aethanol 500 mg Raney-Nickel zu und schüttelt das Gemisch in einer Wasserstoffatmosphäre, bis 48 ml Wasserstoff verbraucht sind. Durch Aufarbeitung in üblicher Weise erhält man 410 mg Cyclopentadecanon vom F. 6O-6l°.

In einer Belichtungsapparatur aus "Pyrex"-Glas mit zentrisch angeordnetem, wassergekühltem Lampenschacht belichtet man 3*2 g cis-Cyclopentadec-5-en-l-on zusammen mit 1 g Diphenyldisulfid in 25O ml Benzol unter Argon während 15 Stunden mittels eines Quecksilber-Hochdruckbrenners (Phiips HPK 125 W). Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und behandelt den Rückstand mit Semicarbazld-Hydrochlorid. Man erhält 3,8 g Semicarbazon vom F. 173-I75⁰, das durch Rühren mit 3° ml 85 #iger Phosphorsäure während 3 Stunden bei Raumtemperatur gespalten wird. Das Reaktionsprodukt wird mit Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Durch Abdampfen des Aethers und Destillation des Rückstandes erhält man 1,4 g trans-Cyclppentadec-5-en-l-on vom Kp. 85°/0*0O2 Torr; F. =

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30-33°· IR-Spektrum: Max. bei 972 cm" (trans-Doppelbindung) und 1715 cm" (Carbonyl-Valenzschwingung).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1,11-Epoxybicyclo[9.4.0]pentadecan-12-on kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 120 g" Cyclopentadecan-l^-dion [hergestellt nach der. in HeIv. Chim. Acta £0_, 705 (1967) beschriebenen Methode], I500 ml 90 $igem Aethanol und 50 g Kaliumhydroxyd wird 10 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt. Hierauf dampft man das Aethanol im Vakuum ab, verdünnt den Rückstand mit 300 ml Wasser und trennt die abgeschiedene organische Phase durch Extraktion mit Aether ab. Durch Abdampfen des Aethers gewinnt man IO5 g Rohprodukt, aus welchem durch Destillation 86 g Bicyclo[9.4.0]pentadecl(ll)-en-12-on erhalten werden. Die Konstanten dieser Substanz sind die folgenden: Kp. = 112-115°/1CT² Torr; n^° =

on

1,5301; d£^u = 1,014.

Einer Lösung von 20 g Bicyclo[9.4.0]pentadec-l(ll)-en-12-on und 16 ml 6-n. Natronlauge in 1200 ml Methanol gibt man bei Raumtemperatur unter Rühren langsam 48 ml 30 #iges Wasserstoffperoxyd zu und rührt das Reaktionsgemisch noch während 24 Stunden. Man dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in 200 ml Aether auf und wäscht den Aetherextrakt nacheinander mit wässriger Natriumsulfitlösung und Wasser. Aus der ätherischen Phase gewinnt man 21,3 g kristallines l,ll-Epoxy-bicyclo[9.4.0]pentadecan-12-on vom F. = 38-39⁰.

209824/1170 original

Beispiel 77:

Einer Lösung von 15 g l,ll-Epoxy-l4-methylbicyclo[9.4.0]pentadecan-12-on in 200 ml Eisessig und 20 ml 85 $iger Phosphorsäure gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von I3 g Tosylhydrazin in 100 ml Eisessig zu und rührt das Gemisch während 24 Stunden. Die zuerst gelborange gefärbte Reaktionslösung entfärbt sich allmählich unter gleichzeitiger Stickstoffentwicklung. Nach Zugabe von 30 g Natriumacetat engt man das Reaktionsgemisch durch Destillation im Vakuum auf etwa 100 ml ein. Dann gibt man 200 ml Wasser zu und nimmt die abgeschiedene organische Phase in Petroläther auf. Durch Abdampfen des Petroläthers erhält man I5 g Rückstand, aus welchem durch Destillation bei IO5-IO7 /0,01 Torr. 11,8 g eines OeIs gewonnen werden, das zu etwa 90 % aus 3-Methyl-cyclopentadec-5-in-l-on besteht. Eine durch Gaschromatographie gereinigte Probe dieser Substanz

PO ΡΩ

zeigt die folgenden Konstanten: n^ = 1,4943; dj « 0,9607.

Man löst 2,4 g 3-Methyl-cyclopentadec-5-in-l-on in 100 ml Methanol, gibt der Lösung 0,5 g Palladium-Kohle-Katalysator zu und schüttelt das Gemisch in einer Wasserstoffatmosphäre, bis 220 ml Wasserstoff absorbiert sind. Durch Aufarbeitung des Hydrierungsgemisches nach üblichen Methoden erhält man 2,4 g cis^-Methyl-cyclopentadec^-en-l-on in Form eines Oeles, das nach Destillation die folgenden Konstanten

20 ?O

aufweist: η_β = 1,4905; d = 0,9378.. Das Semicarbazon des

^209824/1170 OH₁Q₁NAL INSPICTSD

ungesättigten cyclischen Ketons schmilzt bei I36 .

Man löst 2,34 S J-Methyl-cyclopentadec^-in-l-on in 50 ml Methanol, gibt der Lösung 0,5 g Raney-Nickel zu und schüttelt das Gemisch in einer Wasserstoffatmosphäre, bis 450 ml Wasserstoff absorbiert sind. Durch Aufarbeitung des Hydrierungsgemisches nach üblichen Methoden erhält man 2,4 g 3-Methyl-cyclopentadecan-l-on.

Der in diesem Beispiel verwendete Ausgangsstoff lässt sich z.B. wie folgt erhalten: "

Ein.-Gemisch von 234,3 g l4-Methyl»bicyclo[10.3.0]-pentadec-l(12)-en-13-on [hergestellt gemäss HeIv. Chim. Acta 50,- 707 (1967)], 2000 ml Methanol, 100 g Raney-Nickel und 10 ml 10 #ige Natronlauge wird in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis 50 Liter Wasserstoff aufgenommen sind. Man filtriert das Hydrierungsgemisch und destilliert das Methanol unter vermindertem Druck aus dem Filträt- ab. Der Rückstand wird mit Aether verdünnt und zweimal mit 10 $iger Natrium-

1 blcarbonatlösung und dann mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält 240 g eines grösstenteils aus ^-Methyl-bicyclotlO^.Olpentadecan-^-ol bestehenden Rohproduktes.

Das Rohprodukt (240 g) wird zusammen mit 2000 ml Toluol und 40 g einer 70 #igen Benzdisulf onsäurelösung 4 l/2 Stunden unter Rühren bei Rückflusstemperatur erhitzt. Dem

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auf 50° abgekühlten Reaktionsgemisch gibt man 1000 ml 10 Natriumbicarbonat lösung zu und rührt während 15 Minuten weiter·. Die organische Phase wird abgetrennt und nochmals mit 10 #iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat destilliert man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Durch Destillation des Rückstandes erhält man 198g l4-Methyl-bicyclo[10.3.0]pentadec-l(12)-en vom Kp. = 100-lI0°/0,2 Torr.

P In eine Lösung von 110,2 g l4-Methyl-bicyclo[10.3.0]-

pentadec-l(l2)-'en in 1000 ml Methylenchlorid leitet man bei -10 während 7 Stunden Ozon ein. Dann lässt man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf +10 steigen, während unter Rühren weiterhin Ozon eingeleitet wird. Man gibt dem Reaktionsgemisch 3 g 10 #igen Palladium-Kohle-Katalysator zu und hydriert es während 20 Stunden. Es werden dabei 10 Liter Wasserstoff aufgenommen. Man filtriert das Hydrierungsgemisch und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Durch Destillation des Rückstandes erhält man 99 g 3-MethyI-eyeIopentadecan-l,5-dion vom Kp. = 125-155°/0,2 Torr. Durch Umkristallisierung dieses Produktes aus Petroläther (Siedebereich 80-100°) erhält man 87,5 g reines 3-MethyI-eyeIopentadecan-l,5-dion vom P. 48-49°.

Ein Gemisch von 50 g 3-Methyl-cyclopentadeoan-l,5-dion, 1000 ml Aethanol und 40 g Kaliumhydroxyd wird 8 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Entfernung des Lösungs-

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mittels im Vakuum nimmt man den Rückstand in Petroläther auf und wäscht die Lösung neutral. Durch Abdampfen des Lösungsmittels und Destillation des Rückstandes erhält man 38 g 13-Methyl-bicyclo[9.4.0]pentadec-l(ll)-en-12-on vom F. 38°. IR.-Spektrum: Maxima bei I610 cm" und I66O cm" . Zu einer Lösung von 32 g 13-Methyl~bicyclo[9.4.0]-

pentadec-l(ll)-en-12-on und 18 ml 6-n. Natronlauge in 2000 ml Methanol gibt man langsam 75 ml 30 $iges Wasserstoffperoxyd und rührt das Gemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur. Dann dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab und giesst den Rückstand in 400 ml kalte 10 #ige Natriumsulfitlösung ein. Durch Extraktion mit Methylenchlorid und Aufarbeitung des Extraktes nach üblichen Methoden gewinnt man 34 g 1,11-Epoxyl4-methyl-bicyclo[9.4.0]pentadecan-12-on vom P. 40-44° (aus Petroläther).

Beispiel 78:

Einer Lösung von 6 g Bicyclo[10.3.0]pentadec-l(l2)-en-2-on in 50 ml Methanol gibt man bei Raumtemperatur 3 ml 6-n. Kaliumhydroxyd und 50 ml 30 #iges Wasserstoffperoxyd zu und rührt das Gemisch während 24 Stunden. Nach Zugabe weiterer 25 ml Wasserstoffperoxyd rührt man das Reaktionsgemisch nochmals während 24 Stunden. Das überschüssige Wasserstoffperoxyd wird durch langsames Zugeben von wässriger Natrium-

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sulfitlösung zerstört'·. Man engt das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und extrahiert den Rückstand mit Aether. Aus dem Aetherextrakt gewinnt man 4,8 g Rohprodukt, aus welchem durch Umkristallisierung aus Petroläther 3,8 g l,12-Epoxy-bicyclo[10.3·⁰]· pentadecan-2-on in Form von bei 71-73° schmelzenden Kristallen erhalten werden,

Einer Lösung von 2 g Tosylhydrazin in 15 ml Eis-

^ essig und 3 ml 85 #iger Phosphorsäure gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 2,36 g 1,12-Epoxy-bicyclo-[10.3-0]pentadecan-2-on in 20 ml Eisessig zu. Man lässt das Reaktionsgemisch 36 Stunden stehen, giesst es dann in 200. ml Wasser und extrahiert das abgeschiedene OeI mit Petroläther. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 2,8 g Rohprodukt, das destilliert wird. Man erhält 1,5 g einer öligen Flüssigkeit vom F. 104-106°/l0~² Torr., die zu etwa 82 % aus Cyclopentadec^-in-l-on besteht.

fc Das als Ausgangsmaterial verwendete Bicyclo[10.3.0]-

pentadec-l(12)-en-2-on kann wie folgt hergestellt werden: Ein Gemisch von 120 g Cyclopentadecan-l,5-dion [F. = 59-60°; hergestellt nach der in HeIv. Chim. Acta ^0, (1967) beschriebenen Methode], 1500 ml 90 #igem Aethanol und 50 g Kaliumhydroxyd wird 10 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt. Das Aethanol wird im Vakuum abgedampft, worauf der Rückstand mit 3°0 ml Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert wird· Durch Abdampfen des Aethers erhält man I05 g Rohprodukt,

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aus dem durch Destillation 86 g Bicyclo[9.4.0]pentadec-l(ll)-en-12-on erhalten werden. Dieses Produkt weist die folgenden

Konstanten auf: Kp. = 112-115⁰/l0"² Torr; n²⁰ = 1,5301;

20
U₁, = 1,014. Das Tosylhydrazon des erhaltenen Ketons schmilzt

bei 164° unter Zersetzung,

Ein Gemisch von 22 g Bicyclo[9.4.Q]pentacec-l(ll)-en-12-on, 150 ml Aethanol, 5 ml 1-n. Natriumhydroxyd und 3 g Raney-Nickel wird in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis 4480 ml Wasserstoff absorbiert sind. Man filtriert das Hydrierungsgemisch und dampft das Lösungsmittel aus dem Piltrat ab. Der Rückstand wird mit Wasser neutral gewaschen und dann destilliert. Man erhält 20 g eines teilweise kristallisierenden Stereoisomerengemisches von Bicyclo-[9.4.0]pentadecan-12-ol, das die folgenden Konstanten aufweist: Kp. = II5-II8 / 10"² Torr; n²⁰ « 1,5131; ^²⁰ = 0,9909-

Eine Lösung von 20 g Bicyclo[9«4.0]pentadecan-12-ol und 1 g Toluolsulfonsäure in 350 ml Toluol wird 18 Stunden am Wasserabscheider bei Siedetemperatur erhitzt. Nach Zugabe von 3 S Natriumcarbonat wird das Toluol abdestilliert. Der Rückstand wird dann bei 10 Torr destilliert. Man erhält 15,8 g Bicyclo[9.4.0]pentadec-l(ll)-en vom Kp. = 89-90°/l0~² Torr. Eine gaschromatographisch gereinigte Probe dieser

20 Substanz weist die folgenden Konstanten auf: n_ß = 1,5125;

d'f - 0,9396.

Ein Gemisch von 20,6 g Bieyelo[9.4.0]pentadec-l(ll)-e^n, 80 ml Benzol, 50 ml Methanol und 200 mg Rose Bengale wird

0 9 8 2 4/1170 ^0Hiöi'^<AL

unter Durchleiten von Sauerstoff bei 15 in einer üblichen Belichtungsapparatur mit einem Quecksilber-Hochdruckbrenner (Philips HPK 125 Watt) belichtet. Zu Beginn der Belichtung beträgt die Geschwindigkeit der Säuerstoffaufnähme 42 ml Op pro Minute. Die Reaktion kommt zum Stillstand, nachem 2010 ml Op aufgenommen worden sind. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Man löst den Rückstand in 100 ml absolutem Aether und gibt die Lösung tropfenweise unter Kühlung in 150 rol einer 50 #igen ätherischen Lösung von Bortrifluorid. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt, worauf das Borfluor id-ätherat durch Zugabe von wässriger Bicarbonatlösung zerstört wird. Durch Eindampfen der ätherischen Phase erhält man 18 g Rohprodukt, das aus wenig Petroläther bei -3°° umkristallisiert wird. Man erhält 14,2 g reines Cyclopentadecan-1,6-dion vom P. =? 79°,

45 g Cyclopentadecan-ljö-dion und 3° g festes

^ Natriumhydroxyd werden in I5Ö0 ml Aethanol 12 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt. Man engt die Reaktionslösung ein, vermischt den Rückstand mit 30° ml Wasser und trennt die abgeschiedene organische Phase durch Extraktion mit Aether ab. Durch Abdampfen des Aethers und Destillation des Rückstandes erhält man 34 g Bicyclo[10.3.0]pentadec-l(12)-en-2-on, das die folgenden Konstanten aufweist: Kp. = 108-111 /lO

20 20

Torr j n-p. = 1,5169; du = 0,9890. Das Semicarbazon des erhaltenen ungesättigten Ketons schmilzt bei 202°.

209824/117 0

- 107 Beispiel 79:

Bicyclo[10.4.0]hexadec-l(l2)-en (erhältlich nach der in HeIv, Chim. Acta 22* I883 [1947] beschriebenen Methode) wird nah <äer im Beispiel 78 beschriebenen Methode in Bicyclo-[10.4.0]hexadec-l(12)-en-13-on (P. = 115-117°/O,O1 Torr; ' IR-Spektrüm: Maxima bei I62O cm" [C=C-Valenzschwinung] und I670 cm" [C=O-Valenzschwinung]) übergeführt.

Einer Lösung von 18,8 g Bicycle[10.4.0]hexadec-1(12)~ en-13-on in 1200 ml Methanol und 16 ml 6-n. Natronlauge gibt man bei 20 unter Rühren langsam 48 ml 30 $iges Wasserstoffperoxyd zu. Nach 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch nach den in den vorangehenden Beispielen beschriebenen Methoden aufgearbeitet. Man erhält 20 g eines zur Kristallisation neigenden destillierten Reaktionsproduktes (F. = 124-126 / 0,2 Torr.)* das nach dem IR-Spektrum (C==0-Valenzschwinung bei 1700 cm" ; fehlende Banden im Bereich der C=C-Valenzschwingung) aus l,12-Epoxy-bicyclo[10.4.0]hexadecan-13-on besteht. Einer Lösung dieses Produktes in 30 ml Methanol gibt man bei 20° eine Lösung von 17,5 g Tosylhydrazin in 100 ml Methanol zu,Man lässt das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen und arbeitet es dann in üblicher Weise auf. Man erhält dabei 12 g Cyclohexadec-5-in-l-on. Durch katalytische Hydrierung dieser Substanz mittels Raney-Nickel nach der im Beispiel.7-7 beschriebenen Weise erhält man das

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bekannte Cyclohexadecanon vom F. 56 . Durch katalytische Hydrierung von Cyclohexadec-^-in-l-on mittels Palladium-Kohle-Katalysator bis zur Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff erhält man ein Produkt, das nach IR-Spektrum (C=O-Valenzschwingung bei 1715 cm' ) und NMR-Spektrum aus cis-Cyclohexadec-5-en-l-on besteht.

Aus Bicyclo[12.3.0]heptadec-l.(l4)-en-15-on, Bicyclo· [11.4.0]heptadec-l(l3)-en-l4-on und Bicyclo[10.5.0]heptadecl(12)-en-13-on (welche Verbindungen nach an sich bekannten Methoden zugänglich sind) kann man nach dem erfindungsgemässen Verfahren Cycloheptadec-4-in-l-on, Cycloheptadec-5-in-l-on bzw. Cycloheptadec-6-in-l-on herstellen. Aus diesen Cycloheptadecinonen können durch katalytische Hydrierung mittels Palladium-Kohle-Katalysator die entsprechenden cis-Cycloheptadecenone hergestellt werden, die zibetonähnliche Gerüche aufweisen.

Beispiel 80:

Einer Lösung von 14 g Tosylhydrazin in 200 ml eines Gemisches von Methylenchlorid und Eisessig (2:1) gibt man bei 0° 12,7 g 3-Methyl-2-pentyl-2,3-oxido-cyclopentan-1-on zu. Man lässt das Reaktionsgemisch ?j> Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die während dieser Zeit entwickelte Stickstof fmenge beträgt 1120 ml. Das Reaktionsgemisch wird in der

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im Beispiel 53 beschriebenen Weise aufgearbeitet. Durch fraktionierte Destillation des Rohproduktes erhält man 6,5 g Undec-5-in-2-on, das die folgenden Konstanten aufweist: Kp. = 43-44°/0,001 Torr; d^° » 0,8728; n^° = 1,4517.

1,4 g ündeC"5-in-2-on werden in 5 ml Hexan in Gegenwart von 150 mg Palladium-Kohle-Katalysator hydriert. Nach 1 Stunde und Aufnahme von 1 Moläquivalent Wasserstoff kommt die Reduktion zum Stillstand. Durch Aufarbeitung in üblicher Weise und Destillation des Rohproduktes erhält man 1 g cis-Undec-5-en-2-on, das die folgenden Konstanten aufweist: Kp. = 39-39,5°/0,001 Torr; d^° « 0,8476; n^° - 1,4454. Dieses Keton weist einen grünen, fruchtigen Geruch auf.

Beispiel 81:

65 g 2-Hexyl-cyolopent-2-en-l-on werden in der im Beispiel 53 beschriebenen Weise in das 2,3-Epoxyd übergeführt, das die folgenden Konstanten aufweist: Kp. = 84-85°/ 0,01 Torr; d^ m 0,9835; η_β ■» 1,4566.

In der im Beispiel 3 beschriebenen Weise werden 10 g 2-Hexyl-2,3-epoxy-cyclopentan-l-on mit Tosylhydrazin umgesetzt und das erhaltene Tosylhydrazon zersetzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches und Destillation des Rohproduktes erhält man 1 g Undec-4-in-l-al, das bei 105°/l0 Torr, siedet. Dieser Aldehyd weist einen grünen Geruch auf.

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1 g Undec-4-in-l-al wird in 20 ml Hexan in Gegenwart von 200 mg Palladium-Kohle-Katalysator hydriert. Die Wasserstoffaufnähme kommt nach etwa 1 Stunde zum Stillstand. Durch Aufarbeitung des Hydrierungsgemisches und Destillation des Rohproduktes erhält man 0,7 g cis-Undec-4-en-l-al, das einen grünen Geruch aufweist.

Beispiel 82:

In eine auf -5° gekühlte Lösung von 90 g 2-Butylcyclopent-2-en-l-on in 800 ml Methanol werden innert 20 Minuten unter Rühren 537 g 30 #iges Wasserstoffperoxyd eingetropft. Dann werden unter Rühren bei -5° 5^,8 g wässrige 6-n. Natriumhydroxydlösung zugetropft. Insgesamt wird das Reaktionsgemisch 2 \/k Stunden bei -5° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 2 Liter Wasser gegossen.und 2-mal mit Aether ^ extrahiert. Man wäscht die Aetherextrakte mit gesättigter Kochsalzlösung, bis sie neutral sind. Nach Trocknung der Extrakte über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels destilliert man das Rohprodukt. Man erhält 77,5 g 2-Butyl-2,3-epoxy-cyelopentan-l-on, das bei 92-93°/ll Torr, siedet.

10 g des Epoxyketons werden bei 0° einer Lösung von 12 g Tosylhydrazin in I50 ml eines Gemisches von Methylenchlorid und Eisessig (1:1) zugegeben. Nach einer Reaktionszeit von 5 Minuten wird die Reaktionslösung unter kräftigem Rühren und Einleiten von Luft in 500 ml wässrige 5 #lge

2098 2 4/1170 original insfe

Schwefelsäure eingegossen. Es bildet sich ein orange-farbener Niederschlag, der nach dem Abgiessen der Flüssigkeit mehrmals mit Wasser ausgewaschen und dann 2-mal mit je 50 ml Hexan auf dem Wasserbad erhitzt wird. Die Hexanextratete werden mit Wasser neutral gewaschen und eingeengt. Durch Destillation des Rückstandes erhält man 2,4 g Non-4-in-l-al, das bei 8l~ 82°/lO Torn siedet.

2,3 g Non-4-in-l-al werden in 3° ^ml Hexan in Gegenwart von 250 mg Palladium-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von 1 Aequivalent Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand. Durch übliche Aufarbeitung und Destillation des Rückstandes erhält man cis-Non-4-en-l-al vom P. 72°/lO Torr.

Beispiel 83:

In eine auf -8 gekühlte Lösung von 119*3 g 2-Heptyl-cyclopent-2-en-l-on in 700 ml Methanol werden unter Rühren innert 3° Minuten I50 ml 9° #iges Wasserstoffperoxyd eingetropft. Anschliessend werden bei -10° innert 30 Minuten 66 ml 20 Jßiges wässriges Natriumhydroxyd eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird dann während 25 Stunden bei 0° stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in die zweifache Volummenge Wasser eingegossen und 3-mal mit Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden 2-mal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann 4-mal mit 20 #iger wässriger

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Perrosulfatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird dann= mit gesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes erhält man 60,3 g 2-Heptyl-2,3-epoxy-cyclopentan-1-on, das die folgenden Konstanten aufweist:Kp. 139 / 14 Torr; n^^u « 1,4576; dj = 0,9656.

11,8 g des Epoxyketons werden bei 0 einer Lösung von 11,2 g Tosylhydrazin in l4o ml eines Gemisches von Methylenchlorid und Eisessig (2:1) zugegeben. Nach einer Reaktionszeit von 10 Minuten wird die Reaktionslösung unter kräftigem Rühren und Einleiten von Luft in 1000 ml einer auf 3 gekühlten wässrigen 5 #igen Schwefelsäurelösung, die 7 g 30 #iges Wasserstoffperoxyd enthält, eingegossen. Die weitere Aufarbeitung wird in der im Beispiel 81 beschriebenen Weise durchgeführt. Durch Destillation des Rohproduktes erhält man 1,8 g Dodec-4-in-l-al, das die folgenden Konstanten aufweist: Kp. 56°/0,l Torrj n^° = 1,4548; d^° = 0,8824.

1*3 g Dodec-4-in-l-al werden in 6 ml Hexan in Gegenwart von 70 mg Palladium-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von 1 Aequivalent Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand. Durch übliche Aufarbeitung und Destillation des Rückstandes erhält man 1 g cis-Dodec-4-en-l-al vom Kp. 63-64°/O,OOl Torr.

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Beispiel 84:

In eine auf -8° gekühlte Lösung von 77.» 8 S 2-Decyl-Oyclopent-2-en-l-on in 350 ml Methanol werden innert 1/4 Stunde unter Rühren 64 ml 90 #iges Wasserstoffperoxyd eingetropft. Hierauf werden bei -10 innert 30 Minuten 35 ml 20 #ige wässrige Natriumhydroxydlösung eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 25 Stunden bei 0° gerührt und anschliessend in der im Beispiel 83 beschriebenen Weise aufgearbeitet. Durch Destillation des Rohproduktes erhält man 2-Decyl-2,3-epoxy-cyclopentan-1-on, das die folgenden Konstanten aufweist: Kp¹. 97°/O,QQl Torr; n^° = 1,4603; df⁰ * 0,9412.

26,0 g des Epoxyketons werden bei 0° einer Lösung von 24,4 g Toxylhydrazin in 370 ml eines Gemisches von Diglyme und Eisessig (2:1) zugegeben. Nach einer Reaktionszeit von 10 Minuten wird die Reaktionslösung unter kräftigem Rühren und Einleiten von Luft in 1,3 Liter einer auf 3° gekühlten wässrigen 5 #igen Schwefelsäurelösung eingegossen. Es bildet sich sofort ein gelber Niederschlag, der in der im Beispiel 82 beschriebenen Weise aufgearbeitet wird. Durch Destillation des Rohproduktes erhält man 4,9 g Pentadec-4-in-l-al vom Kp. 88°/0,001 Torr.

1,0 g Pentadec-4-in-l-al wird in 3 nil Hexan in Gegenwart von 55 mg Palladium-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von 1 Aequivalent Wasserstoff kommt die Hydrierung

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zum Stillstand. Durch übliche Aufarbeitung und anschliessende Destillation des Rohproduktes erhält man 0,8 g cis-Pentadec-4-en-l-al vom F. 85°/0,001 Torr.

Beispiel.85:

Einer auf -5° gekühlten Lösung von 30 g 2-Aethylcyelopent-2-en-l-on in 250 ml Methanol werden unter Rühren 215 S 3° #iges Wasserstoffperoxyd zugesetzt. Anschliessend werden unter Rühren bei -5° 23 g 6-n. wässriges Natriumhydroxyd innert 15 Minuten eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch 90 Minuten weiter gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in die 2-fache Volummenge gesättigte Kochsalzlösung eingegossen und 2-mal mit Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes erhält man 27 g 2,3-Epoxy-2-äthyl-cyclopentan-l-on, das die folgenden Konstanten aufweist: Kp, 65-67°/lO Torr; djp = 1,0536; n£^u = 1,4558.

5 S 2,3-Epoxy-2-äthyl-cyclopentan-l-on werden bei 0° einer Lösung von 8 g Tcaylhydrazin in 100 ml eines Gemisches von Methylenchlorid und Eisessig (1:1) zugegeben. Nach einer Reaktionszeit von 5 Minuten wird die Reaktionslösung in 3⁰⁰ rol 5 #ige Schwefelsäure eingegossen. Während des Eingiessens wird energisch gerührt und gleichzeitig

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Luft durchgesaugt. Es bildet sich ein orange-far bener. Niederschlag, der durch Dekantieren von der flüssigen Phase getrennt wird. Der Niederschlag wird mehrmals mit Wasser gewaschen und anschliessend 2-mal mit je 50 ml Hexan während l/2 Stunde bei Rückflusstemperatur erhitzt. Die Hexanextrakte werden neutral gewaschen und eingedampft. Durch Destillation des Rohproduktes (1,1 g) erhält man Hept-4-in-l-al, das die folgenden Konstanten aufweist: Kp. 88°/45 Torr; d^° = 0,9085-

Beispiel 86:

4 g Undec-8-en-5-in-2-on (hergestellt nach Beispiel 4) werden in 20 ml Pentan in Gegenwart von 1,0 g Palladium-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von 1 Aequivälent Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand. Durch übliche Aufarbeitung und Destillation des Rohproduktes erhält man 3,5 g cis-cis-Undeca-5,8-dien-2-oh, das einen grünen fruchtigen Geruch besitzt und die folgenden Konstanten aufweist: Kp. 32°/0,001 Torr; d^° « 0,8955; n^° - 1,46X8.

Beispiel 87*.

5 g 2-Pentyl-2,3-epoxy-cyclopent-2-en-l-on (hergestellt gemäss Beispiel 53; dj^v = 0,9912; n£ = 1,4560) werden bei 0 einer Lösung von 6 g Tosylhydrazin in 70 ml

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eines Gemisches von Methylenchlorid und Eisessig (.2:1) zugegeben. Man lässt das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und lässt es J l/2 Stunden stehen. Die bei der Reaktion entwickelte Stickstoffmenge beträgt 460 ml. Das Reaktionsgemisch wird dann in die 2-fache Volummenge Wasser gegossen und 2-mal mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit 10 $iger wässriger Natriumcarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen. Nach dem Abdampfen des Aethers ™ wird der Rückstand einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Das Destillat wird mit Aether extrahiert. Aus dem Aetherextrakt gewinnt man durch Destillation Dec-4-in-l-al, das

PO PO

die folgenden Konstanten aufweist: άξ^ν = 0,8877; n£ = 1,4549. Dieser Aldehyd weist einen gemüseartigen Geruch auf.

4 g Dec-4-in-l-al werden in 50 ml Hexan in Gegenwart von 50° mg desaktiviertem Palladium-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von 1 Aequivalent Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand. Durch übliche Aufarbeitung des Hydrierungsgemisches und Destillation des Rohproduktes erhält man cis-Dec-4-en-l-al, das einen intensiven fruchtigen Geruch besitzt und die folgenden Konstanten aufweist: Kp. 78-8O°/lO Torr; djf° = 0,8569; τξ° = 1,4472.

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Beispiel 88:

Setzt man ljS-Epoxy-l-propionyl-cyclopentan analog der in Beispiel 56 beschriebenen Weise mit Tosylhydrazin um, so erhält man das Hept-5-in-l-al, ein farbloses OeI mit einem angenehmen, gemüseartigen Geruch.

Der Ausgangsstoff wird auf übliche Weise durch

Oxydieren mit Wasserstoffperoxyd aus den bekannten 1-Propionylcyclopent-1-en erhalten,

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Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von α-Οχο-α,ß-seco-ß(7) acetylenverbindungen der allgemeinen Formel

(D

worin jedes der Symbole R,, R₂, R, und R₁, Wasserstoff oder einen organischen Rest bedeutet und mindestens 2 der genannten Reste miteinander verbunden sind, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel

(VI)

worin R-,, Rg* R-z ^{und R}4 ^d*^e oben angegebene Bedeutung besitzen, X einen Diazoniumrest oder einen unter den Zersetzungsbedingungen in einen Diazoniumrest überführbaren Rest darstellt und Y einen unter den Reak£ionsbedingungen und gegebenenfalls anschliessender Hydrolyse in eine Oxogruppe umwandelbaren Rest bedeutet, unter Fragmentierung und Abspaltung von

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molekularem Stickstoff zersetzt und erhaltene Produkte gegebenenfalls hydrolysiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel VI in situ bildet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel VI, worin X eine in einen Diazoniumrest überführbare Gruppe bedeutet und R,, R R,, Rj, und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Mittel umsetzt, das die Gruppe X in einen Diazoniumrest überführen kann, das erhaltene Produkt unter Fragmentierung und Abspaltung von molekularem Stickstoff zersetzt und erhaltene Produkte gegebenenfalls hydrolysiert.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel

ausgeht, worin R₁, Rg, R-,, R^ und Y die obgenannte Bedeutung besitzen, X' eine in einen Diazoniumrest überführbare Gruppe bedeutet, Z eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe

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oder Z und Y zusammen einen zweiwertigen, unter den Zersetzungsbedingungen und gegebenenfalls anschliessenden Hydrolyse in eine Oxogruppe umwandelbarer Rest bedeutet, mit einem Mittel behandelt, das die Gruppe X' in einen Diazorest überführen kann, wobei eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen β und 7 ausgebildet und die Bindung zwischen dem Rest Z und dem Kohlenstoffatom β gelöst wird und die erhaltene Verbindung unter Fragmentierung und Abspaltung von molekularem Stickstoff zersetzt und erhaltene Produkte gegebenenfalls hydrolysiert.

5· Verfahren nach einem der Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man α,ß-ungesättigte Carbonylverbindungen der Formel

worin R₁, Rg* ^R-z und R^ die obgenannte Bedeutung besitzen, vor oder im Laufe der Fragmentierung in beliebiger Reihenfolge einerseits in für die Fragmentierung geeignete Additions· produkte an die olefinische Doppelbindung und andererseits in stickstoffhaltige Carbonylderivate überführt, deren stickstoffhaltiger Rest unter Hinterlassung des für die

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ORIGINAL INSPiO

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Fragmentierung erforderlichen Elektronenpaares abspaltbar ist und unter Abspaltung molekularen Stickstoffs fragmentiert,

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5* dadurch gekennzeichnet, dass man Hydrazone von α, ß-Oxido-'Y-carbonylverbindungen der allgemeinen Formel

worin R eine nucleofuge Gruppe bedeutet und die Symbole R., R₂, R_ und R^ die obgenannte Bedeutung besitzen, unter Stickstoffentwicklung fragmentiert.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydrazone von α,β-Oxidο-7-carbonylverbindungen der allgemeinen Formel

worin die Symbole R,, Rp* R-* und Rn die obgenannte Bedeutung besitzen, unter oxidativen Bedingungen und unter Stickstoff-

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entwicklung fragmentiert.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5* dadurch gekennzeichnet, dass man Hydrazone von α-Hydroxy-ß-R¹-carbonylverbindungen der allgemeinen Formel

worin R eine nucleofuge Gruppe bedeutet, R¹ für eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe steht und die Symbole R₁, Rg, R-, und Ru die obgenannte Bedeutung besitzen, unter Stickst off entwicklung fragmentiert.

9« Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydrazone von a-Hydroxy-ß-R¹-carbonylverbindungen der allgemeinen Formel

worin R¹ für eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe steht und die Symbole R,, Rg, R-* und R₁, die obgenannte Be-

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ORtQJNAL

deutung besitzen, unter oxidativen Bedingungen und unter Stickstoffenwicklung fragmentiert.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche, 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Oxime, deren Ester oder Aether von ß, ß-Oxido-⁷Y-carbony!verbindungen der allgemeinen Formel

worin R¹' für eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe steht und die Symbole R,, Rp, R, und R^ die oben angegebene Bedeutung besitzen, in basischem Milieu mit einem reaktionsfähigen Ester oder Aether des Hydroxylamine umsetzt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Oxime, deren Ester oder Aether von α-Hydroxy-ß-R¹-carbony!verbindungen der allgemeinen Formel

worin R , R , R₁,

R, und R₁. die oben angegebene Bedeu-

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tung besitzen, in basischem Milieu mit einem reaktionsfähigen Ester oder Aether des Hydroxylamins umsetzt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 6-9, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin der Rest R den R,est einer organischen Sulfon- oder Sulfinsäure, ein Halogenatom, eine Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio- oder Arylthiogruppe darstellt.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin der Rest R den Rest einer niederen Alkansulfonsäure darstellt.

14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeich- net, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin der Rest R den Rest einer monocyclischen aromatischen Sulfonsäure darstellt.

15. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin der Rest R den Rest der Toluolsulfonsaure darstellt.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Fragmentierung N'-unsubstituierter Hydrazone durch Behandeln mit einem Oxydations* mittel bewirkt.

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17. Verfahren nach Anspruch 1β, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel ein solches verwendet, das Hydrazone in Diazoverbindungen überzuführen vermag.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 6, 8 und 12-15» dadurch gekennzeichnet, dass man die Fragmentierung N¹-substituierter Hydrazone mittels anorganischer oder organischer Basen bewirkt.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 6, 8 und 12-15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Fragmentierung N¹-substituierter Hydrazone mittels saurer Mittel bewirkt.

2O^-. Verfahren nach einem der Ansprüche 6, 8 und 12-15» dadurch gekennzeichnet, dass man die Fragmentierung thermisch oder photochemisch bewirkt.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 6, 8 und 12-15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Fragmentierung mit polaren Adsorptionsmitteln bewirkt.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 6, 8 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die der Fragmentierung zu unterwerfenden Hydrazone unter den Reaktionsbedingungen bildet.

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23» Verfahren nach einem der Ansprüche 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähigen Ester des Hydroxylamins einen Ester mit einer starken anorganischen Säure, mit einer organischen Sulfonsäure oder organischen Carbonsäure verwendet.

24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester von Hydroxylamin mit Methan- oder p-Toluolsulfonsäure verwendet.

25. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass man Chloramin verwendet.

26. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass man den Schwefelsäureester des Hydroxylamins verwendet .

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 8, 9 und 11-26, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin R¹ eine mit einer starken anorganischen Säure, mit einer organischen Sulfonsäure oder organischen Carbonsäure veresterte Hydroxylgruppe darstellt.

28*. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin R¹ eine mit Methan- oder ρ-Toluolsulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe darstellt.

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29· Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin R' ein Chloratom darstellt.

30. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die der Fragmentierung zu unterwerfenden Hydrazone unter den Reaktionsbedingungen bildet.

31. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ester des Hydroxylamins unter den Reaktionsbedingungen bildet.

32. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxime und ihre Ester unter den Reaktionsbedingungen bildet.

33. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende α,ß-substituierte Carbonylverbindungen in basischem Milieu mit einem Ueberschuss an reaktionsfähigem Ester oder Aether des Hydroxylamins umsetzt.

3^· · Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende α,ß-substituierte Carbonylverbindungen in basischem Milieu mit einer Mischung von Hydroxylamin und einem Ester oder Aether des Hydroxylamins umsetzt.

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35· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3^-j dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der gezeigten Formeln verwendet, worin jedes der Symbole R,, Rp, R, und R^ Wasserstoff oder einen der folgenden Reste bezeichnetί

a) einen gesättigten oder ungesättigten acyclischen Kohlenwasserstoffrest, der eine gerade oder verzweigte, gegebenenfälLs durch Heteroatome unterbrochene Kohlenstoff-

^ kette und gegebenenfalls mindestens eine funktionelle Gruppe aufweist, oder

b) einen gesättigten oder ungesättigten, ein- oder mehrkernigen, gegebenenfalls kernsubstituierten, alicyclischen Kohlenwasserstoffrest, oder

c) einen ein- oder mehrkernigen aromatischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls Kernsubstituenten trägt, oder

d) einen ein- oder mehrkernigen Aralkyl- oder Aralkenylrest, der gegebenenfalls Kernsubstituenten trägt, oder

e) einen gesättigten oder ungesättigten, ein- oder mehrkernigen heterocyclischen Rest, der gegebenenfalls kernsubstituiert ist,

wobei gegebenenfalls mindestens zwei der Symbole R,, R_p, R, und R^ zusammen Atomgruppen darstellen, die zusammen mit den Kohlenstoffatomen α und/oder β und/oder 7 gesättigte oder ungesättigte, ein- oder mehrkernige, gegebenenfalls

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kernsubstituierte, carbocyclische oder heterocyclische Ringsysteme bilden.

36. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-35* dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, die sich von α, ß-ungesättigten 7-Oxosteroiden ableiten, deren Doppelbindung zwischen zwei benachbarten Kohlenstoffatomen des Steroidringskeletts sitzt.

37. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, die sich von β,ßungesättigten 7-Oxosteroiden ableiten,die der Reihe der Androstane, Pregnane, Cholane, Cholestane, Spirostane, Purostane oder Cardanolide, oder deren A-Nor-, Α-Homo-, B-Nor- und/oder B-Homo-Abkömmlingen oder deren I9-Nor-derivaten angehören.

38. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch;gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Hydrazone von 7-Oxo-a, ß-oxido-sterciden, die der Reihe der Androstane, Pregnane, Cholane, Cholestane, Spirostane, Purostane oder Cardanolide angehören, oder deren A-nor-, Α-homo-, B-nor- und/oder B-homo-Abkömmlinge oder deren 19-nor-Derivate verwendet .

39. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein Hydrazon von 3-

2 0 9 8 2 A / 1 1 7 0 original iNS

oxido-17ß-acetoxy-5<*-androstan verwendet.

40. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein Hydrazon von la, 2a-Oxido-3-oxo-17ß-acetoxy-5a-androstan verwendet.

41. Verfahren nach Anspruch 38* dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein Hydrazon von 3-Oxo-4,5-oxido-llß-hydroxy-17a,20j20,21-bismethylendioxypregnan verwendet.

42. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein Hydrazon von 3ß-Acetoxyl6a, 17-OxIdO^O-OXO-A-⁵-pregnen verwendet.

43. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein Hydrazon von 3-°^x°- 4a,5-oxido-17ß-acetoxy-19-nor-androstan verwendet.

44. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein Hydrazon von Δ -3-Οχο-4,5-oxldo-17ß-acetoxy-19-nor-androstan verwendet.

45. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein Hydrazon von 3-Oxo-

ORIGSNAL INSP10T2D

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4,5-oxido-20,20~äthylendioxy-21-hydroxy-pregnan verwendet.

46. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein Hydrazon von 3-Methoxy-ΐβα, 17-oxido-20~oxo-A '^'-³^ ^-19-nor-pregnatrien verwendet.

47. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff . ein Hydrazon von 3ß-Acetoxy-

9a,ll-oxido-12-oxo-5a-spirostan verwendet. ™

48. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Hydrazone von 7-Oxo-ahydroxy-ß-R¹-steroiden, worin R¹ eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, und die der Reihe der Androstane, Pregnane, Cholane, Cholestane, Spirostane, Furostane oder Cardanolide angehören, oder deren A-nor-, A-homo-, B-nor- und/oder B-homo-Abkömmlinge oder deren I9-

nor-Derivate, oder deren durch eine nucleofuge Gruppe N-substituierten Derivate, verwendet.

49. ' Verfahren nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff, ein Hydrazon von 3-Oxo-4-R¹-5-oxy-llß-hydroxy-17a,20;20,21-bismethylendioxy-pregnan, worin R¹ eine reaktionsfähig substituierte Hydroxylgruppe bedeutet, oder dessen durch eine nucleofuge Gruppe N¹-substituierte· Derivate verwendet.

2 0 9 8 2 kl 1 1 7 0

50. Verfahren nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein Hydrazon von 3-0xo-4_r'^-hydroxy-lTß-acetoxy-ip-nor-androstan, worin R' eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, oder dessen durch eine nucleofuge Gruppe N¹-substituierte Derivate verwendet.

51. Verfahren nach Anspruch 48, dadurch gekennzeich-φ net, dass man als Ausgangsstoff ein Hydrazon von 3~0xo-4-R'-5-hydroxy-20,20-äthylendioxy-21-acetoxy-pregnan, worin R¹ eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, oder dessen durch eine nucleofuge Gruppe N'-substituierte". Derivate verwendet.

52. Verfahren nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein Hydrazon von 3ß~Acetoxy» 9a-hydroxy-ll-R"-12-oxo-5a-spirostan, worin R* eine reaktions-

W fähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, oder dessen durch eine nucleofuge Gruppe N'-substituierte Derivate verwendet.

53· Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Oxime oder deren Ester von 7-Oxo-a,ß-oxido-steroiden, die der Reihe der Androstane, Pregnane, Cholane, Cholestane, Spirostane, Purostane oder Cardanolide angehören, oder deren A-nor-, Α-homo-, B-nori r-d/oder B=homo-Abkömmlinge oder deren 19-nor-Derivate verwendet.

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ORIGINAL IMSPiCTSO

54. Verfahren nach Anspruch 53* dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxitn oder dessen Ester von 3-Oxo-4a,5-oxido-17ß-acetoxy-5^a-androstan verwendet.

55. Verfahren nach Anspruch 53j dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxitn oder dessen Ester von la, 2a-0xido-3-oxo-17ß-'acetoxy-5o>androstan verwendet.

56. Verfahren nach Anspruch 53» dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxim oder dessen Ester von 3-oxido-llß-hydroxy-ΐγα,20;20,21-bismethylendioxy-pregnan verwendet.

57. Verfahren nach Anspruch 53> dadurch gekennzeich net, dass man ein Oxim oder dessen Ester von 3ß-Acetoxyl6,17-oxldo-20-oxo-A -pregnen verwendet.

58. Verfahren nach Anspruch 53* dadurch gekennzeich net, dass man ein Oxim oder dessen Ester von 3-Oxo-4ß,5-oxido-17ß-acetoxy-19-nor-andrastan verwendet.

59· Verfahren nach Anspruch 53* dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxim oder dessen Ester von Δ -3-Oxo-4,5-oxido-17ß-acetoxy-19-nor-androsten verwendet.

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60. Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxitn oder dessen Ester von 3-0xo-4,5-oxido-20,20-äthylendioxy-21-hydroxy-pregnan verwendet.

61. Verfahren nach Anspruch 53> dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxim oder dessen Ester von 3-^Methoxy-l6a, 17-oxido-20-οχο-Δ '^'-^ -19-nor-pregnatrien verwendet.

62. Verfahren nach Anspruch 53* dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxim oder dessen Ester von 3ß-Acetoxy-9a,10-oxido-12-oxo-5a-spirostan verwendet.

63. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass; man als Ausgangsstoffe Oxime oder deren Ester von 7-Oxo-a-hydroxy-ß-R¹ -steroiden, worin R' eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet und die der Reihe der Androstane, Pregnane, Cholane, Cholestane, Spirostane, Furostane oder Cardanolide angehören, oder deren A-nor-, A-homo-, B-nor- und/oder B-hornο-Abkömmlinge oder deren I9-nor-Derivate, verwendet.

64. Verfahren nach Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxim oder dessen Ester von 3~0^χ°-^-^'-5-hydroxy-17ß-acetoxy-5a-androstan, worin R¹ für eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe steht, verwendet.

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65. Verfahren nach Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxim oder dessen Ester von Jt-Oxo-k-B.¹ -5,11β-dihydroxy-17a,20j 20,21-bismethylendloxy-pregnan, worin R' eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe bedeutet, verwendet.

66. Verfahren nach Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxim oder dessen Ester von 3-0x°-^-R' -5-hydroxy-17ß-aoetoxy-19-nor-androstan, worin R' für eine " reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe steht, verwendet.

67. Verfahren nach Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxim oder dessen Ester von 3ß°Acetoxy-9a-hydroxy-ll-R'-12-OXo-Ja-SpIrOStEn, worin R¹ eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe bedeutet, verwendet.

68. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, die sich von α,ßungesättigten Carbony!verbindungen mit einem mono- oder polycyclischen, carbo- und/oder heterocyclischen Ringsystem ableiten, in welchen die olefinische Doppelbindung in einem Ring und die Carbonylgruppe in α-Stellung zur Doppelbindung in einer Seitenkette angeordnet sind.

09. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, die sich von a^ß«

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- 13ο -

ungesättigten Carbony!verbindungen mit einem mono- oder
polycyclischen, carbocyclischen Ringsystem ableiten, in welchen die olefinische Doppelbindung in einem Ring und die
Carbonylgruppe in α-Stellung zur Doppelbindung in einer Seitenkette angeordnet sind.

70. Verfahren nach Anspruch 35> dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel VI verwendet, in welcher R, den ^-Aethyl-hex^-en-l-yl-rest, R_ Wasserstoff und R- und R₂, zusammen den Propenylrest darstellen.

71. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel VI verwendet, in welcher R₁ den Aethylrest, Rp Wasserstoff und R, und R^ zusammen den But-2-en-ylen-l,4-rest darstellen.

72. Verfahren nach Anspruch 35* dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff der Formel VI verwendet, der sich von Cedrenal ableitet.

73· Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, die sich von α,β-ungesättigten Carbonylverbindungen mit einem mono- oder
polycyclischen,carbo- und/oder heterocyclischen Ringsystem Gleiten, in welchen die Carbonylgruppe in einem Ring und

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die olefinische Doppelbindung exocyelisch in α-Stellung zur Carbony!gruppe angeordnet sind.

74. Verfahren nach Anspruch 35* dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, die sich von α,ßungesättigten Carbonylverbindungen mit einem mono- oder polycyclischen, carbocyclischen Ringsystem ableiten, in welchen die Carbonylgruppe in einem Ring und die olefinische Doppelbindung exocyclisch in α-Stellung zur Carbonylgruppe angeordnet sind, wobei der der die Carbonylgruppe enthaltende und die olefinische Doppelbindung tragende Ring mindestens 8 Ringglieder aufweist,

75. Verfahren nach Anspruch 35* dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel VI verwendet, in welcher R₁ und R₂, zusammen den Tridecylenrest, R₂ Wasserstoff und R, den Phenylrest darstellen.

76. Verfahren nach Anspruch 35* dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, die sich von α,β-ungesättigten Carbonylverbindungen mit einem monor oder polycyclischen, carbo- und/oder heterocyclischen Ringsystem ableiten, in welchen die olefinische Doppelbindung und die Carbonylgruppe in α-Stellung zur olefinischen Doppelbindung im gleichen Ring angeordnet sind.

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77· Verfahren nach Anspruch 35* dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, die sich von α,β-ungesättigten Verbindungen mit einem mono- oder polycyclischen Ringsystem ableiten, in welchen die olefinische Doppelbindung und die Carbonylgruppe in α-Stellung zur Doppelbindung im gleichen Ring angeordnet sind, wobei der letztere mindestens 5 Ringglieder enthält.

78. Verfahren nach einem der Ansprüche 35, 76 und 77, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff der Formel VI verwendet, in welcher R, und R_ zusammen den Aethylenrest, R, Wasserstoff und R₁^ den Aethylrest darstellen.

79. Verfahren nach einem der Ansprüche 35, 76 und 77, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff der Formel VI verwendet, in welcher R, und R₂ zusammen den Aethylenrest, R, Wasserstoff und R₂, den Butylrest darstellen.

80. Verfahren nach einem der Ansprüche 35, 76 und 77, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff der Formel VI verwendet, in welcher R₁ und Rp zusammen den Aethylenrest, R, Wasserstoff und R₁^ den Pentylrest darstellen.

81. Verfahren nach einem der Ansprüche 35, 76 und 77, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff der Formel VI verwendet, in welcher R, und Rp zusammen den

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Aethylenrest, R, den Methylrest und R₁^ den Pentylrest darstellen.

82. Verfahren nach einem der Ansprüche 35, 76 und 77, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff der Formel VI verwendet, in welcher R, und Rp zusammen den Aethylenrest, R, den Methylrest und R₂, den Pent-2-en-l-ylrest darstellen.

83. Verfahren nach einem der Ansprüche 35, 16 und 77, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff der Formel VI verwendet, in welcher R, und R₂ zusammen den Aethylenrest, R- Wasserstoff und R^ den Hexylrest darstellen.

84. Verfahren nach einem der Ansprüche 35, 76 und 77, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff der Formel VI verwendet, in welcher R, und R₀ zusammen den

Aethylenrest, R, Wasserstoff und R₂, den Heptylrest darstellen.

85. Verfahren nach einem der Ansprüche 35, 76 und 77, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff der Formel VI verwendet, in welcher R₁ und R₂ zusammen den Aethylenrest, R_ Wasserstoff und R^ den Decylrest darstellen.

86. Verfahren nach einem der Ansprüche 35, 76 und 77,

äaduroh gekennzeichnet,, dass man einen Ausgangsstoff der

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- l40 -

Formel VI verwendet, in welcher R₁ und R_g zusammen den Propylenrest, R, Wasserstoff und R^ den Methylrest darstellen.

87. Verfahren nach einem der Ansprüche 35* 76 und 77* dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff der Formel VI verwendet, in welcher R, und Rp zusammen den Propylenrest, R, den Methylrest und R₂^ Wasserstoff darstellen.

88. Verfahren nach einem der Ansprüche 35, 76 und 77, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel VI verwendet, in welcher R, und Rp zusammen den 2,2-Dimethylpropylen-l,3-rest, R, den Methylrest und R₂, Wasserstoff darstellen..

89. Verfahren nach einem der Ansprüche 35* 76 und 77* dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff der Formel VI verwendet, in welcher R, und R„ zusammen einen Propylenrest, der an dem der =CX-Gruppe benachbarten Kohlenstoffatom eine Isopropylgruppe trägt, R, den Methylrest und R₂, Wasserstoff darstellen.

90. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, die sich von α,ßungesättigten Ketonen ableiten, in welchen die olefinische Doppelbindung eine Brücke in einem mindestens bicyclischen,

ORIGINAL INoPiCiH

20982W1170

carbo- und/oder heterocyclischen Ringsystem bildet und die Carboxylgruppe in α-Stellung zur Doppelbindung in einem der Ringe angeordnet ist.

91. Verfahren nach einem der Ansprüche 35 und 90, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, die sich von α,β-ungesättigten Ketonen ableiten, in welchen die olefinische Doppelbindung eine Brücke in einem mindestens bicyclischen, carbocyclischen Ringsystem bildet und die Carbonylgruppe in α-Stellung zur Doppelbindung in einem der Ringe angeordnet ist, wobei der die Carbonylgruppe enthaltende Ring mindestens. 5 Ringglieder enthält.

92. Verfahren nach einem der Ansprüche 35* 9° und 9I* dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel VI verwendet, in welcher R. und Rp zusammen den Propylenrest und R^ und R^ zusammen den Butylenrest darstellen.

93. Verfahren nach einem der Ansprüche 35* 90 und 91, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel VI verwendet, in welcher R, und Rp zusammen den Butylenrest und R, und R^, zusammen den Propylenrest darstellen.

94. Verfahren nach einem der Ansprüche 35j 90 und 91> dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel VI verwendet, in welcher R, und R₂ zusammen den Aethylen

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rest und R, und R₂. zusammen den Decylenrest darstellen.

95. Verfahren nach einem der Ansprüche 35* 9° und 91* dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel VI verwendet, in welcher R, und R₂ zusammen den Nonylenrest und R₇. und R₂. zusammen den Propylenrest darstellen.

96. Verfahren nach einem der Ansprüche 35* 90 und 91» dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel VI verwendet, in welcher R₁ und R_? zusammen den Propylenrest und R, und R₂. zusammen den Nonylenrest darstellen.

97. Verfahren nach einem der Ansprüche 35* 90 ^und 91* dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel VI verwendet, in welcher R₁ und R_p zusammen den Rest -CH(CRV)-CHp- und R-, und R₂, zusammen den Decylenrest darstellen.

98. Verfahren nach einem der Ansprüche 35* 90 ^und 91* dadurch gekennzeichnet, dass ma,n ein Ausgangsmaterial der Formel VI verwendet, in welcher R, und R_ zusammen den 2-Methylpropylen-l,2-rest und R, und R₂. zusammen den Nonylenrest darstellen.

99. Verfahren nach einem der Ansrprüche 35* 90 und 91* dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der

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Formel VI verwendet, in welcher R₁ und R₂ zusammen den Propylenrest und R, und R₁, zusammen den Desylenrest darstellen.

100. Verfahren nach einem der Ansprüche 35* 9° ^und 91* dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel VI verwendet, in welcher R, und Rp zusammen den Aethylenrest und R_, und R₁, zusammen den Dodecylenrest darstellen.

101. Verfahren nach einem der Ansprüche 35» 9^Ö und 91* dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel VI verwendet, in welcher R-, und R_ zusammen den Propylenrest und R, und R₁, zusammen den Undecylenrest darstellen.

102. Verfahren nach einem der Ansprüche 35» 90 und 91* dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel VI verwendet, in welcher R, und R_p zusammen den Butylenrest und R-, und R₂. zusammen den Decylenrest darstellen.

103. Verfahren nach einem der Ansprüche 35» 90 und 91, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel VI verwendet, das sich von 10,10-Dimethyl-tricyclo-

-Z Q

[7.1.1.0-⁵ * ]undec-3(8) -en-4-on ableitet.

2098?i/117 0

104· Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, die sich von α, ßungesättigten Ketonen mit einem mindestens bicyclischen, carbo- und/oder heterocyclischen Ringsystem ableiten, in welchen die olefinische Doppelbindung und die Carbonylgruppe im gleichen Ring angeordnet sind und die olefinische Doppelbindung ein. zwei Ringen gemeinsames Kohlenstoffatom mit dem Kohlenstoffatom in α-Stellung zur Carbonylgruppe verbindet.

105. Verfahren nach einem der Ansprüche 35 und 104, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, die sich von α-, β -ungesättigten Ketonen mit einem mindestens bicyclischen, carbocyclischen Ringsystem ableiten, in welchen die olefinische Doppelbindung und die Carbonylgruppe im gleichen Ring angeordnet sind un die olefinische Doppelbindung ein zwei Ringen gemeinsames Kohlenstoffatom mit dem Kohlenstoffatom in α-Stellung zur Carbonylgruppe verbindet.

106. Verfahren nach einem der Ansprüche 35, 104 und 105, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff der Formel VI verwendet, der sich von 6~Methyl-bicyclo[4.4.0]decl(2)-en-3-on ableitet.

107. Verfahren nach einem der Ansprüche 35, 104 und IO5, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff der

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BAD ORIGINAL

Formel VI verwendet, der sich von 7*7-Dimethyl-bloyclo[4.4.0]-dec-l(2)-en-3-on ableitet.

108. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-34, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe die sich von α,ßungesättigten y-Carbony!verbindungen ableitenden, in der Beschreibung gezeigten Verbindungen verwendet.

109. Verfahren nach einem der Ansprüche l-34j dadurch ™ gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe die sich von α,β-ungesättigten 7-Carbony!verbindungen ableitenden, in den Beispielen gezeigten Verbindungen verwendet.

110. α-0χο-α,ß-seco-steroid-ß(7)-ine und ihre Derivate.

111. α-0χο-α,ß-seco-steroid-ß(7)-ine, die der Reihe der Oestrane, Androstane, Pregnane, Cholane, Cholestane, Spirostane, Purostane oder Cardanolide angehören, oder deren A-nor-, Α-homo-, B-nor- und/oder B-homo-Abkömmlinge oder deren 19-nor-Derivate.

112. l-0xo-l,2-seco-steroid-2-ine, die der Androstan- und Pregnanreihe angehören oder deren 19-Nor-derivate.

113· 5-OXO-4,5-seco-steroid-3~ine, die der Androstan- und Pregnanreihe angehören oder deren 19-Nor-derivate.

'¹O 9 8? A / 1 1 7 0

114. 9-0x°-9ill-seco-steroid-ll(l2)-ine die der Oestran-, Androstan-, Pregnan-, Cholestan-,Cholan- und Spirpstanreihe angehören.

115. 10-Oxo-5,10-seco-steroid-ine der 19-Nor-androstan-, pregnan-, cholestan-, cholan-, spirostan- und cardanolidreihe, die die Dreifachbindung in 4(5)"- oder in 5(6)-Stellung aufweisen.

116. 16-Oxo-16,17-seco-steroid-17(20)-ine der Pregnan- und 19-Nor-pregnanreihe.

117. 16-0x0-16,17-seco-steroid-17(20)-ine der 19-Norpregnanreihe mit aromatischem Ring A.

118. 5-Oxo-5*6-seco-steroid-:o-ine die der Androstan- und Pregnanreihe angehören oder deren 19-Nor-derivate.

119. 5-Oxo-17ß-acetoxy-4,5-seco-androst-3-in.

120. l-0xo-17ß-acetoxy-l,2-seco-5a-androst-2-in.

121. 5-0xo-llß-hydroxy-17a,20;20,21-bismethylendioxy-4,5-seco-pregn-3-in.

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122. 5j20-Dioxo-llß,17a,21-trihydroxy-4_i5-seco-pregn-3-in.

123. 3ß-Acetoxy-l6-oxo-l6,17-seco-A -pregnen-17(20)-

124. 3ß-Acetoxy-l6_i lo-diäthoxy-ΐβ, 17-seco-A -pregnen-17(20)-in.

125. 5-Oxo~17ß-acetoxy-4_i5-seco-19-nor-androst-3-in.

126. 5-Oxo-17ß-acetoxy-4,5-seco-19-nor-androst-l-en-3-in.

127. 5,20-Dioxo-21-hydroxy»4_i5"Seco-pregn-3-in.

128. 5-0x0-20,20-äthylendioxy-21-hydroxy-4,5-secopregn-3-in.

129. 3-Methoxy-l6-oxo-l6,17-SeCO-A¹'^5>5^¹⁰^- 19-norpregnatrien-17(20)-in.

130. 3ß-Acetoxy-9-oxo-9,ll-seco-5a-spriost-ll-in.

131. 17ß-Hydroxy-5-oxo-4,5-seco-19-nor-androst-3-in und dessen Ester.

2 0 9 8 2 /. /117 0

- 148 132. 3ß-^Acetoxy"'9-oxo-9,ll-seco-5a-spirost-ll-in.

133· 5-Oxo-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-4,5-seco-19-nor-

androst-3-in.

134. 3,17-Diacetoxy-5-oxo-5j6-seoo-androst-6-in.

136. 4-Methyl-5-oxo-17ß-acetoxy-4,5-seco-androst-3-in.

137. 3ß-^Acetoxy-l6-oxo-l6-methyl-l6,17-seco-A^-pregn-17(2O)-In.

138. 3-Oxo-17ß-acetoxy-2,3-seco-5a-androst-l-in. 139· Cyclopentadecin.

l40. Cycloaliphatische -5-Oxo-l-ine der Formel

(CH₀)

worin η 10-14 und R Wasserstoff oder nieder Alkylrest bedeutet.

2Ö8824 / 1 170

141. Cycloaliphatische 5-Oxo-l-ine der in Anspruch l40 gegebenen Formel, worin η für 10 und 14 und R für H oder

CE, steht.
3

142. Cycloaliphatische β-Οχο-1-ine der Formel

ο ^R

worin η für 4 bis 12 und R für Wasserstoff oder einem niederen Alkylrest steht.

143. Cycloaliphatische 6-Oxo-l-ine der in Anspruch 142 gegebenen Formel, worin η für 4 oder 9-H und R für Wasserstoff oder CR, steht.

144. Hexadec-7-on-l-in.

145. 2-[But-3-in-l-yl]-cyclohexan-l-on, das in 2-Stellung einen oder in 3-Stellung einen oder 2 niedere Alkylreste trägt.

146. Aliphatische Aldehyde der Formel

R-CSC-CH₂CH₂-CHO

worin R einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet.

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147· Aliphatische Aldehyde der in Anspruch l46 gegebenen Formel, worin R den Methyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- oder Decylrest darstellt.

148. Hept-l-al-5-in.

149. Non-l-al-3-en-6-in.

150.

151. Undec-2-on-5-in, das in 4-Stellung 2 Wasserstoffatome oder 2 niedere Alkyl-, insbesondere Methylreste trägt,

152. Hept-2-on-6-in, das in 5 Stellung zwei Wasserstoffatome oder ein Wasserstoffatom zusammen mit einem niederen Alkyl-, insbesondere den Isopropylrest trägt.

w 153. Die in den Beispielen beschriebenen neuen Acetylen verbindungen.

154. Die in der Beschreibung gezeigten Gruppen von neuen Verbindungen.

155· Die in der Beschreibung gezeigten neuen Verbindungen .

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