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DE2463001C2 - - Google Patents

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DE2463001C2
DE2463001C2 DE2463001A DE2463001A DE2463001C2 DE 2463001 C2 DE2463001 C2 DE 2463001C2 DE 2463001 A DE2463001 A DE 2463001A DE 2463001 A DE2463001 A DE 2463001A DE 2463001 C2 DE2463001 C2 DE 2463001C2
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DE
Germany
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methyl
esters
acid
chlorobenzyl
ethyl
Prior art date
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Expired
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DE2463001A
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English (en)
Inventor
Kurt Dr. Zofingen Ch Thiele
Quazi Dr. Strengelbach Ch Ahmed
Andre Dr. Demolis
Georg Dr. Zofingen Ch Mixich
Rudolf Dr. Vordemwald Ch Adrian
Ulrich Dr. Zofingen De Jahn
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Siegfried AG
Original Assignee
Siegfried AG
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Publication date
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Priority claimed from CH435574A external-priority patent/CH605642A5/de
Priority claimed from CH1330274A external-priority patent/CH616909A5/de
Priority claimed from CH1532974A external-priority patent/CH617417A5/de
Priority claimed from CH1533074A external-priority patent/CH617420A5/de
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Description

Die Erfindung betrifft 2-(4-(4-Chlorbenzyl-phenoxyl-alkan­ carbonsäureester sowie diese Ester enthaltende Arznei­ mittel.
Ester, insbesondere Alkylester, von Phenoxyalkancarbonsäuren einschließlich solcher mit Chlor- oder Benzylsubstituent am Phenylring sind aus der Druckschrift GB 8 60 303 A als im Blut­ serum cholesterin- und lipidspiegelsenkende Wirkstoffe bekannt. Von den zahllosen Substanzen, die in den allgemeinen Offenbarungsrahmen der genannten Druckschrift fallen, hat lediglich eine einzige Substanz, nämlich der p-Chlorphenoxyisobuttersäureethylester unter der INN-Bezeichnung Clofibrat als anerkannt wirksames lipidspiegelsenkendes Arzneimittel Eingang in die Praxis gefunden. Clofibrat ist indessen kein Wirkstoff hoher Aktivität und muß demzufolge in beachtlich hoher Dosierung verabreicht werden. Da zudem das Verhältnis zwischen Toxizität bzw. LD50 und effektiver Dosis ("therapeutischer Index") beim Clofibrat nicht ausgesprochen günstig ist, wird durch das Erfordernis hoher Dosierung auch das Risiko unerwünschter, gesundheitsge­ fährdender Nebenwirkungen entsprechend groß. Dieser Aspekt er­ hält noch mehr Gewicht durch die Tatsache, daß für die medi­ kamentöse Therapie von Hyperlipidämien bekanntermaßen eine Langzeit- bzw. Dauerbehandlung erforderlich ist.
Das Bekanntwerden der erwähnten Nebenwirkungen hat in den medi­ zinischen Fachkreisen eine zunehmende Reserve gegen den Einsatz solcher Lipidsenker hervorgerufen und die zuständigen Behörden veranlaßt, die Verwendung von Clofibrat und allen andern Ab­ kömmlingen der Clofibrinsäure zunehmenden Einschränkungen zu unterwerfen. Andererseits aber sind schwere Hyperlipidämien, die auf Änderungen der Ernährung und/oder andere Verhaltensände­ rungen der Patienten nicht ansprechen, ohne Einsatz von Medi­ kamenten nicht beherrschbar.
Daher hat man weltweit umfangreiche Forschungen, die in zahl­ losen Veröffentlichungen ihren Niederschlag gefunden haben, unternommen in der Hoffnung, daß sich in der Klasse der Phenoxy­ alkancarbonsäurederivate Wirkstoffe mit überlegener lipidsen­ kender Aktivität und verminderten Nebenwirkungen auffinden ließen.
So sind beispielsweise aus der Druckschrift DE 23 56 655 A1 Chlorbenzylphenoxyisobuttersäureester bekannt geworden, die unter die oben genannte Formel I fallen und bei denen die Reste A¹ und A² bei Methyl sind und der Rest R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder N,N-Dialkylaminoalkylgruppe ist, bei der die Alkylgruppe jeweils wiederum eine niedere Alkylgruppe ist. Diese Ester haben keinen Eingang in die praktische Arzneimittelan­ wendung gefunden, weil sie gegenüber dem Clofibrat offenbar keinen wesentlichen Fortschritt erbrachten. Gleiches gilt für die aus der Druckschrift GB 11 40 748 A bekannten und strukturver­ wandten 2-(4-Benzyl-benzyloxy)-2-alkyl-alkancarbonsäureester einwertiger und mehrwertiger Alkylalkohole und Aminoalkylalkohole, für das aus der Druckschrift DE 16 20 024 B2 bekannte 3′-Pyridyl­ methyl-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionat und die aus der Druckschrift DE 23 08 826 A1 bekannten 7-Ethyltheophyllin­ phenoxyalkancarbonsäurederivate wie speziell für das 7-Ethyl­ theophyllin-(2-(4-chlorphenoxy)-isobutyrat), das zwar eine geringere Toxizität als das Clofibrat, aber nur eine vergleichbare therapeutische Aktivität aufweist.
Praktische Interesse haben neben dem Clofibrat und anderen Estern bzw. Salzen der Clofibrinsäure nur zwei Wirkstoffe ge­ funden, nämlich die aus der Druckschrift DE 21 49 070 A1 be­ kannte 2-(4-(2-(4-Chlorbenzamido)-ethyl)-phenoxy)-2-methyl­ propionsäure mit der INN-Bezeichnung Bezafibrat und das Isopro­ pyl-(2-(4-Chlorbenzoyl)-phenoxy)-2-methyl-propionat mit der INN-Bezeichnung Fenofibrat. Diese Substanzen zeigen zwar einen gegenüber Clofibrat deutlich verbesserten therapeutischen Index; die Verbesserung ist aber nicht derart, daß damit das Problem der Nebenwirkungen als überwunden gelten dürfte. So haben denn auch die Gesundheitsbehörden für den Vertrieb von Arzneimitteln mit diesen Aktivstoffen weitgehend gleiche Auflagen bezüglich entsprechender Warnungen und restriktiver Anwendung verfügt wie für Clofibrat. Man steht also vor der Tatsache, daß kein Lipid­ senker anerkannter Wirksamkeit bekannt ist, bei dem nicht mit möglicherweise ernsthaften Nebenwirkungen gerechnet werden muß. Es besteht daher weltweit ein Bedürfnis nach zusätzlichen Mitteln hoher Aktivität mit hohem therapeutischem Index, auf welche, nachdem die individuelle Reaktion des einzelnen Patienten auf einen bestimmten Lipidsenker bekanntlich nicht voraussehbar ist, im Bedarfsfall ausgewichen werden kann.
Angesichts dieses Standes der Technik entspricht die Erfindung dem in der Praxis bestehenden Bedürfnis durch 2-(4-(4-Chlorbenzyl)-phenoxy)-alkancarbonsäureester der Formel
in der
A¹ und A² Methyl bedeuten oder A¹ Methyl und A² Ethyl bedeuten und
R der Pyridyl-3-methylrest
oder der Theophyllin-7-ethylrest
ist,
sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen anorga­ nischen oder organischen Säuren oder Basen und/oder, im Falle unterschiedlicher Substituenten A¹ und A², ihren optischen Isomeren und cholesterinspiegelsenkende und triglycerid­ spiegelsenkende Arzneimittel, die diese Sustanzen als Wirkstoff enthalten.
Mit den erfindungsgemäßen Estern werden Substanzen vorgelegt, welche diesen Forderungen mindestens entsprechen und die ange­ sichts ihrer niedrigen Toxizität eine entscheidende Reduktion langfristiger Nebenwirkungen erwarten lassen. Im Gegensatz zu den aus dem Stand der Technik bekanntgewordenen Bemühungen, die insgesamt durch Modifizierung des Säureteils der Ester gekenn­ zeichnet sind, liegt der Schaffung dieser Substanzen die Er­ kenntnis zugrunde, daß auch der Alkoholteil der Ester für die mit den Estern erzielbaren Wirkungen von signifikanter Bedeutung ist. In diesem Rahmen fallen überraschenderweise jene Ester be­ sonders auf, die in ihrem Alkoholteil ein stickstoffhaltiges heterocyclisches System enthalten. Solche Ester zeichnen sich insgesamt durch eine bemerkenswert geringe Toxizität und durch einen hohen therapeutischen Index aus, der in allen Fällen größer ist als derjenige für Clofibrat und in den meisten Fällen von keinem bekannten Mittel übertroffen wird. Durch einen überraschend hohen therapeutischen Index sind insbesondere die Pyridyl-3-methylester und die Theophyllin-7-ethylester der 2-(4-(4-Chlorbenzyl)-phenoxy)-derivate der Isobuttersäure und Isovaleriansäure gekennzeichnet. Für die genannten Ester muß daher angenommen werden, daß die Alkoholteile der Ester synergistisch in den Prozeß der Lipidspiegelsenkung eingreifen.
Zur Herstellung der Ester der Erfindung können an sich bekannte und dem Fachmann geläufige präparative Verfahren in analoger Weise eingesetzt werden. Vorzugsweise werden die Ester der Er­ findung jedoch nach einem der beiden im folgenden näher be­ schriebenen Verfahren hergestellt.
Das eine dieser beiden Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß 4-(4-Chlorbenzyl)-phenol der Formel
oder dessen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallphenolat mit einem α-Halogencarbonsäureester der Formel
umgesetzt wird, wobei in der Formel III Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeutet, A¹ und A² die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y die vorstehend für den Rest R genannte Bedeutung haben kann oder ein beliebiger anderer verseifbarer organischer Rest oder auch ein Wasserstoffatom sein kann. Wenn der Rest Y nicht einer der für den Rest R definierten Reste ist, kann das erhaltene Reaktionsprodukt durch Umesterung, insbesondere über das Carbonsäurechlorid, in die Ester der Erfindung überführt werden.
Das andere vorzugsweise zur Herstellung der Ester der Formel I angewendete Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß das Phenol der Formel II in Gegenwart eines mindestens trihalogenierten Methanderivats und einer starken Base mit einem Keton der Formel
umgesetzt wird. Dabei haben die Reste A¹ und A² die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben. Als trihalogenierte Methanderivate werden vorzugsweise Chloroform, Aceton­ chloroform, Chloralhydrat oder Tetrachlorkohlenstoff ver­ wendet. Als starke Basen kommen insbesondere Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid zum Einsatz. Das nach diesem zweiten Verfahren erhaltene Reaktionsprodukt trägt je nach Reaktions­ führung entweder eine freie Carboxylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe. Die Überführung der so erhaltenen Carbonsäuren oder Carbonsäureester in die Ester der Erfindung erfolgt vorzugsweise, jedoch nicht notwendigerweise, auf indirektem Wege über die Einführung einer reaktiven Gruppe in die Carboxylgruppe, vorzugsweise durch Überführen der gegebenenfalls nach Verseifen eines Esters erhaltenen freien Carbonsäure in das Säurechlorid durch Umsetzen mit Thionylchlorid. Das so erhaltene Alkancarbonsäurechlorid wird dann in an sich bekannter und gebräuchlicher Weise durch Umsetzen mit einem Alkohol der Formel
HO-R (V)
in den Ester der Formel I überführt, wobei der Formel V der Rest R die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben hat.
Die Erfindung ist im folgenden an Hand von Ausführungsbei­ spielen und Versuchen näher erläutert.
Beispiel 1 2-(4-(4-Chlorbenzyl)-phenoxy)-2-methyl-buttersäure- (pyridyl-3-methyl)-esterhydrochlorid
87,0 g (0,4 Mol) 4-(4-Chlorbenzyl)-phenol werden zusammen mit 27,0 g (0,2 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 350 ml wasserfreiem Xylol 30 Min. unter Rückfluß auf Siedetemperatur erhitzt. Anschließend wird eine Lösung von 83,5 g (0,4 Mol) 2-Brom-2-methylbuttersäureethylester in 50 ml wasserfreiem Xylol zugegeben. Statt des 2-Bromderivats kann mit gleichem Erfolg das analoge 2-Chlorderivat eingesetzt werden. Nach Zugabe der Ersterlösung wird das Reaktionsgemisch unter kräftigem Rühren 24 h unter Rückfluß auf Siedetemperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene Kalium­ bromid (bzw. Kaliumchlorid) durch Filtration abgetrennt. Nach dem Abtrennen des Kaliumbromids wird das Lösungsmittel in einem Rotationsverdampfer abgezogen. Der dabei ver­ bleibende Umstand wird in Ether aufgenommen und mit 1 N wäßriger Natronlauge extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesium­ sulfat getrocknet und eingedampft. Dabei verbleibt als Rückstand ein braunes Öl, das in n-Hexan gelöst und über eine mit 200 g basischem Aluminiumoxid beschickte Säule filtriert wird. Nach der Filtration wird das Lösungsmittel abgezogen. Der als Rückstand verbleibende 2-(4-(4-Chlor­ benzyl)-phenoxy)-2-methyl-buttersäureethylester kann dann entweder direkt weiterverarbeitet werden oder durch De­ stillation unter vermindertem Druck zunächst gereinigt wer­ den. Nach der Destillation werden 34,7 g des reinen Ethyl­ esters erhalten.
Der so hergestellte 2-(4-(4-Chlorbenzyl)-phenoxy)-methyl- buttersäureethylester wird dann mit alkoholischer Kalilauge verseift. Die dabei erhaltene freie Säure wird dann mit Thionylchlorid in das entsprechende Buttersäurechlorid über­ führt und wie üblich aufgearbeitet.
78 g (0,232 Mol) des auf diese Weise hergestellten 2-(4-4- Chlorbenzyl)-phenoxy)-2-methyl-buttersäurechlorids werden in einem Gemisch aus 300 ml wasserfreiem Benzol und 200 ml wasserfreien Pyridin gelöst. Dieser Lösung wird eine Lösung von 27 g (0,247 Mol) 3-Hydroxymethyl-pyridin in 20 ml wasser­ freiem Benzol zugesetzt. Das Gemisch wird 5 h unter Rühren und unter Rückfluß auf Siedetemperatur erhitzt. Anschließend wird unter vermindertem Druck im Rotationsverdampfer eingedampft. Der dabei verbleibende Rückstand wird in Ether aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmit­ tel unter vermindertem Druck wieder abgezogen. Der verbleibende Rückstand wird in Cyclohexan gelöst und über eine mit 250 g basischem Aluminumoxid beschickte Säule filtriert. Nach de­ stillativem Abtrennen des Cyclohexans verbleibt ein hellbraunes Öl, das in Ether gelöst wird. Die Lösung wird mit etheri­ scher Salzsäure versetzt, wobei das Hydrochlorid des Pyridyl- 3-methylesters als kristalliner Niederschlag ausfällt. Das Rohprodukt wird aus einem Dichlormethan-Ether-Gemisch umkri­ stallisiert. Nach dem Umkristallisieren werden 40,0 g des rei­ nen Endproduktes, nämlich des reinen 2-(4-(4-Chlorbenzyl)- phenoxy)-2-methyl-buttersäure-(pyridyl-3-methyl)-ester-hydro­ chlorids, in Form glänzender weißer Kristalle erhalten, die einen Schmelzpunkt von 111 bis 114°C aufweisen.
Beispiel 2 2-(4-(4-Chlorbenzyl)-phenoxy)-2-methyl-propionsäure-(pyridyl- 3-methyl)-ester-hydrochlorid
Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird mit der Abänderung wiederholt, daß statt des 2-Brom-2-methylbuttersäureesters die äquivalente Menge 2-Brom-2-methylpropionsäureester einge­ setzt wird. Das nach dem Umkristallisieren in Form weißer Kristalle erhaltenen Endprodukt hat als Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 121 bis 124°C.
Beispiel 3 2-(4-(4-Chlorbenzyl)-phenoxy)-2-methyl-buttersäure-(theo­ phyllin-7-ethyl)-ester
29 g (0,086 Mol) 2-(4-(4-Chlorbenzyl)-phenoxy)-2-methyl- buttersäurechlorid, das in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt wird, wird in einem Gemisch aus 200 ml wasserfreiem Xylol und 50 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und mit einer Lösung von 19,35 g (0,086 Mol) 7-(2-Hydroxy­ ethyl)-theophyllin in 50 ml wasserfreiem Xylol und 50 ml wasserfreiem Pyridin versetzt. Das Gemisch wird 24 h unter Rühren und Rückfluß auf Siedetemperatur erhitzt. Anschlie­ ßend wird unter vermindertem Druck im Rotationsverdampfer eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird mit Dichlor­ methan extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser ge­ waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermin­ dertem Druck eingedampft. Dabei wird ein fester Rückstand erhalten, aus dem nach Umkristallisieren aus Methanol 28,5 g des reinen Endproduktes, nämlich des 2-(4-(4-Chlorbenzyl)- phenoxy)-2-methyl-buttersäure-(theophyllin-7-ethyl)-esters, erhalten werden. Die weißen Kristalle haben einen Schmelz­ punkt von 105 bis 106°C.
Beispiel 4 2-(4-(4-Chlorbenzyl)-phenoxy)-2-methyl-propionsäure- (theophyllin-7-ethyl)-ester
Das im Beispiel 3 beschriebene Verfahren wird mit der Abände­ rung wiederholt, daß statt des 2-(4-(4-Chlorbenzyl)-phenoxy- 2-methylbuttersäurechlorids die äquivalente Menge 2-(4-(4- Chlorbenzyl)-phenoxy)-2-methylpropionsäurechlorid eingesetzt wird. Das nach dem Umkristallisieren in Form weißer Kristalle erhaltene Endprodukt hat als Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 88 bis 89°C.
Aktivitätsprüfungen
Die Aktivitäten der Ester der Erfindung hinsichtlich ihrer cholesterinspiegelsenkenden Eigenschaften und ihrer triglycerid­ spiegelsenkenden Eigenschaften werden im Tierversuch ermittelt und mit den unter identischen Bedingungen ermittelten Daten für zwei anerkannt gute Lipidsenker verglichen, nämlich mit den Daten für Clofibrat (Vergleichsbeispiel A) und mit dem 2-(4-(-Chlorbenzyl)-phenoxy)-2-methyl-propionsäure-ethylester (Vergleichsbeispiel B), der aus der eingangs genannten Druck­ schrift DE 23 56 655 A1 bekannt ist und dessen Aktivität grö­ ßer als die Aktivität des Bezafibrat ist.
Zur Bestimmung der cholesterinspiegelsenkenden Aktivität wer­ den die akute Toxizität LD 50, die Effektive Dosis ED 25 und als Quotient beider der therapeutische Index bestimmt.
Die Werte für die akute Toxizität LD 50 werden in üblicher Weise an Mäusen ermittelt.
Die tägliche Dosis, die erforderlich ist, um bei Ratten den Serumcholesterinspiegel um 25% zu senken, nämlich die effek­ tive Dosis ED 25, wird an Gruppen von 8 bis 10 normal gefüt­ terten männlichen Ratten ermittelt. Der Wirkstoff wird einmal täglich an zehn aufeinanderfolgenden Tagen in Gummi arabicum suspendiert verabreicht. Die Bestimmung des Gesamtcholesterin­ gehalts im Serum erfolgt nach Richterich (Klinische Chemie, S. Karger, Basel/New York (1965), 232). Aus den prozentua­ len Änderungen der Gruppendurchschnittswerte bei den abgestuft dosierten Präparategruppnen gegenüber den nur im Gummi arabicum behandelten Kontrollgruppen wird in einem halblogarithmischen Koordinatennetz eine Dosis-Wirkungskurve ermittelt, aus der die Werte für die ED 25 entnommen werden.
Die auf diese Weise für die cholesterinspiegelsenkende Akti­ vität erhaltenen Daten sind in der Tabelle 1 zusammengestellt.
Tabelle 1
Die in der Tabelle 1 wiedergegebenen Daten lassen deutlich die Überlegenheit der Ester der Erfindung gegenüber den bei­ den Vergleichssubstanzen erkennen. Dabei ist anzumerken, daß der therapeutische Index für die cholesterinspiegelsenkende Aktivität des Esters nach Beispiel 3 zwar nur einen Wert auf­ weist, der dem Wert für die Vergleichssubstanz gemäß Ver­ gleichsbeispiel B vergleichbar ist, dafür zeigt aber der Ester gemäß Beispiel 3 gleichzeitig eine triglyceridspiegel­ senkende Aktivität (s. unten), die um mehr als den Faktor 15 größer als die Aktivität des Ethylesters gemäß Vergleichs­ beispiel B ist.
Zur Prüfung der triglyceridspiegelsenkenden Aktivität der heterocyclischen Ester der Erfindung und der Ethylester ge­ mäß Vergleichsversuchen A und B wird bei Ratten durch Fructosezusatz zum Trinkwasser eine Hypertriglyceridämie er­ zeugt. Anschließend wird an diesen Versuchstieren die ED 25 der Ester für die Triglyceridspiegelsenkung in der vorstehend für die Cholesterinspiegelsenkung beschriebenen Weise ermit­ telt. Die erhaltenen Daten sind in der Tabelle 2 zusammenge­ faßt.
Tabelle 2

Claims (2)

1. 2-(4-(4-Chlorbenzyl)-phenoxyl)-alkancarbonsäureester der Formel in derA¹ und A² Methyl bedeuten oder A¹ Methyl und A² Ethyl bedeuten und
R der Pyridyl-3-methylrest oder der Theophyllin-7-ethylrest ist,sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen anorga­ nischen oder organischen Säuren oder Basen und/oder, im Falle unterschiedlicher Substituenten A¹ und A², ihre optischen Isomeren.
2. Cholesterinspiegelsenkende und triglyceridspiegelsenkende Arzneimittel, enthaltend Substanzen nach Anspruch 1 als Wirkstoff.
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Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1814473A CH605557A5 (en) 1973-12-27 1973-12-27 Phenoxy- and phenylthio-alkanes
CH1814573A CH601169A5 (en) 1973-12-27 1973-12-27 Phenoxy- and phenylthio-alkanes
CH435574A CH605642A5 (en) 1974-03-28 1974-03-28 Phenoxy- and phenylthio-alkanes
CH1330274A CH616909A5 (en) 1974-10-03 1974-10-03 Process for the preparation of aromatically substituted olefins
CH1532974A CH617417A5 (de) 1973-12-27 1974-11-18
CH1533074A CH617420A5 (en) 1974-11-18 1974-11-18 Process for the preparation of novel pivaloyloxymethyl esters

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SE (1) SE426582B (de)
SU (1) SU612619A3 (de)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4211551A (en) * 1976-11-15 1980-07-08 Siegfried Ag Herbicide
US4214095A (en) * 1979-01-25 1980-07-22 Siegfried Aktiengesellschaft Chlorobenzyl phenoxy alkoxylates
FR2481702A1 (fr) * 1980-04-30 1981-11-06 Anvar Phenoxyacetates substitues d'amines cycliques, procede d'obtention, applications a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant
DE3037391A1 (de) * 1980-10-03 1982-05-19 King Consult GmbH, 5000 Köln Ester von 7-hydroxyalkyl-1,3-dimethylxanthinen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als lipidsenkende mittel
DE3264994D1 (en) * 1981-03-11 1985-09-05 Merckle Kg Chem Pharm L Process for the preparation of phenoxyalcanecarbonic-acid esters of hydroxyethyl theophyline
JPS59172440A (ja) * 1983-03-23 1984-09-29 Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk 置換フエノキシプロピオン酸エステル及びその中間体、それらの製法並びに除草剤
DE3891219T1 (de) * 1988-01-22 1990-02-01 Kh Nii Endokrinologii I Chimii P-chlorphenoxysobuttersaeureundezylester und arzneimittel auf dessen grundlage zur behandlung der hyperlipidaemie
DE102011006425A1 (de) 2010-03-31 2011-10-06 Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zubereitung und deren Verwendung

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1620024B2 (de) * 1965-07-30 1973-12-06 Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. (V.St.A.) 3'-Pyridylmethyl-2-(4- chlorphenoxyy2-methylpropionat
DE2356655A1 (de) * 1972-11-16 1974-05-22 Funai Pharmaceutical Ind Ltd Substituierte phenoxy-alpha-methylpropionsaeure-derivate und verfahren zur herstellung derselben
DE2308826A1 (de) * 1973-02-22 1974-10-10 Merckle Kg Chem Pharm L Phenoxyalkancarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB860303A (en) * 1958-06-20 1961-02-01 Ici Ltd Pharmaceutical compositions comprising ª‡-aryloxy-aliphatic carboxylic acids and/or ª
GB1064252A (en) * 1963-09-19 1967-04-05 Ici Ltd Amides and pharmaceutical compositions containing them
GB1121722A (en) * 1966-03-31 1968-07-31 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives
GB1140748A (en) * 1966-06-23 1969-01-22 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives
DE2149070C3 (de) * 1971-10-01 1978-03-23 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1620024B2 (de) * 1965-07-30 1973-12-06 Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. (V.St.A.) 3'-Pyridylmethyl-2-(4- chlorphenoxyy2-methylpropionat
DE2356655A1 (de) * 1972-11-16 1974-05-22 Funai Pharmaceutical Ind Ltd Substituierte phenoxy-alpha-methylpropionsaeure-derivate und verfahren zur herstellung derselben
DE2308826A1 (de) * 1973-02-22 1974-10-10 Merckle Kg Chem Pharm L Phenoxyalkancarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Also Published As

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