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DE2463219C2 - - Google Patents

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DE2463219C2
DE2463219C2 DE2463219A DE2463219A DE2463219C2 DE 2463219 C2 DE2463219 C2 DE 2463219C2 DE 2463219 A DE2463219 A DE 2463219A DE 2463219 A DE2463219 A DE 2463219A DE 2463219 C2 DE2463219 C2 DE 2463219C2
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DE
Germany
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methoxy
naphthyl
mixture
ether
solution
Prior art date
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Expired
Application number
DE2463219A
Other languages
English (en)
Inventor
Anthony William Saffron Walden Essex Gb Lake
Carl John London Gb Rose
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BEECHAM GROUP Ltd BRENTFORD MIDDLESEX GB
Original Assignee
BEECHAM GROUP Ltd BRENTFORD MIDDLESEX GB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BEECHAM GROUP Ltd BRENTFORD MIDDLESEX GB filed Critical BEECHAM GROUP Ltd BRENTFORD MIDDLESEX GB
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Description

Es sind bereits bestimmte Naphthalinderivate bekannt, welche wertvolle entzündungshemmende Eigenschaften aufweisen und sich insbesondere zur Behandlung der verschiedensten rheumatischen und arthritischen Beschwerden eignen. Besonders wirksam ist ein Naphthalinderivat der nachstehenden Formel I, welches auch klinisch bereits Anwendung gefunden hat:
Eine Beschreibung dieser Verbindung und bestimmter in ähnlicher Weise aufgebauter Verbindungen findet sich in den nachstehenden britischen Patentschriften 12 71 132, 12 74 271, 12 74 273, 12 91 385, 12 11 134, 12 97 306, 12 76 261, 12 16 882, 12 89 041, 13 21 347 und 12 96 493; in den US-PS 35 62 336, 36 63 584, 36 26 012, 36 83 015 und 36 51 106 sowie in den veröffentlichten niederländischen Patentanmeldungen 71/15159 und 71/12833 und in den veröffentlichten deutschen Patentanmeldungen 20 07 177 und 20 14 030. Die pharmakologischen Aktivitäten dieser Verbindungen sind gleichfalls in den nachstehenden Literaturstellen bereits beschrieben worden: "J. Med. Chem.", 13, 203 (1970) und "J. Pham. Exp. Thera.", 179, 114 (1971).
Ein Nachteil der Verbindung der vorstehend angegebenen Formel I besteht jedoch darin, daß sie bei manchen Patienten schwerwiegende Reizungen des gastro-intestinalen Traktes hervorruft und zwar in Mengen, welche die therapeutische Dosis nur geringfügig überschreiten.
Überraschenderweise wurde nunmehr gefunden, daß bisher noch nicht bekannte Naphthalinderivate gleichfalls gute entzündungshemmende Eigenschaften aufweisen, aber in bezug auf die Reizung des gastro-intestinalen Traktes ein wesentlich besseres therapeutisches Verhalten zeigen und sich daher besonders gut zur Bekämpfung von entzündlichen bzw. schmerzerzeugenden Zuständen eignen.
Die Erfindung betrifft daher die Verwendung eines oder mehrerer Naphthalinderivate der nachstehenden Formel (II)
in der X ein Chlor- oder Bromatom, ein Methoxy-, Thiomethyl- oder C1-4-Alkylrest, Y ein Rest der Formel -CHR₁-CH₂-, -CHR₁-, -CR₁=CH- oder -CHR₁-CHOH- ist, wobei R₁ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist und Z ein Rest der Formel -CO-CH₃ oder -CHOH-CH₃ ist, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Bekämpfung von entzündlichen oder schmerzerzeugenden Zuständen.
Als besonders günstig für diese Anwendung haben sich Verbindungen der Formel (II), bei welchen X die Methoxy- oder Methylthiogruppe bedeutet, erwiesen.
Besonders günstige Ergebnisse wurden bei Anwendung der Verbindungen 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-butan-2-on und 4-(6-Methoxy-2- naphthyl)-buten-2-on erhalten.
Naphthalinderivate der vorstehenden Formel II lassen sich nach Verfahren herstellen, wie sie in der DE-OS 24 42 305 beschrieben sind.
Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel (II) enthalten oft Asymmetriezentren, und daher existieren die verschiedensten optischen isomeren Formen. Die vorliegende Erfindung umfaßt die Anwendung aller derartiger optischer Isomeren für den angegebenen Zweck.
Für die erfindungsgemäße Anwendung können die Naphthalinderivate in auch sonst üblicher Weise konfektioniert sein, insbesondere für die orale Verabreichung in Form von Einheitsdosen, als Tabletten oder Kapseln. Die Dosierungsform enthält üblicherweise 20 mg bis 1000 mg und insbesondere etwa 100 mg bis 600 mg des Wirkstoffes. Derartige Dosierungsformen können ein oder mehrere Male am Tage verabreicht werden, vorzugsweise zwei- bis viermal am Tag, so daß die vom Patienten eingenommene Gesamtdosis üblicherweise zwischen 300 und 3000 mg und insbesondere zwischen 500 und 2000 mg liegt, beispielsweise zwischen 600 und 1600 mg.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung von erfindungsgemäß verwendbaren Naphthalinderivaten.
Beispiel 1 a) 3-(6′-Methoxy-2′-naphthyl)-crotonsäureäthylester
10,8 g Natriumhydrid in Form einer 60prozentigen Dispersion in Mineralöl werden dreimal mit Cyclohexan gewaschen und dann mit einem Stickstoffstrom trockengeblasen. 150 ml wasserfreies 1,2-Dimethoxyäthan werden zu dem Natriumhydrid zugesetzt und die Aufschlämmung wird bei Zimmertemperatur gerührt. Dann werden 54 g Triäthylphosphonacetat tropfenweise zugesetzt und diese Mischung wird etwa eine Stunde lang unter einer Stickstoffschicht bei Zimmertemperatur gerührt. Dann läßt man eine Lösung von 30 g 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin in 300 ml 1,2-Dimethoxyäthan zulaufen und erhitzt diese Lösung unter einer Schutzschicht aus Stickstoff über Nacht am Rückfluß. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt, angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit einer Natriumcarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält den gewünschten Crotonsäureäthylester in Form eines gelben Feststoffes in quantitativer Ausbeute. Wie die NMR-Messung bestätigt, handelt es sich dabei in der Hauptsache um das Trans-Isomere.
NMR:trans-Vinylproton 3,69 τ, cis-Vinylproton 4,0 t.
-CO₂CH₂CH₃: Triplett (3 Protonen) bei 8,62 τ, J=11,5 cps.
Quartett (2 Protonen) oder 5,71 τ, J=11,5 cps.
-CH₃: Zwei nahe beieinander liegende Maxima bei 7,28 τ, entsprechend insgesamt 3 Protonen. IR:Carbonyl-Absorption bei 1708 cm-1.
b) 3-(6′-Methoxy-2′-naphthyl)-buttersäureäthylester
24 g des Esters von Beispiel 1 werden in 100 ml Äthylacetat aufgenommen und dann setzt man 2,4 g Palladium auf Holzkohle (10prozentig) hinzu. Diese Mischung wird bei Zimmertemperatur und einem Druck von 3,5 kg/cm² zwei Stunden lang hydriert.
Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Man erhält den gewünschten Buttersäureäthylester in quantitativer Ausbeute als farblosen Feststoff.
IR:Carbonyl-Absorption des gesättigten Esters bei 1730 cm-1.
Fehlen von Vinylprotonen.
c) 3-(6′-Methoxy-2′-naphthyl)-buttersäure
14,4 g des gesättigten Esters von Beispiel 2 werden in 300 ml Methanol aufgenommen und dann werden 150 ml 10prozentige Natrium­ hydroxidlösung zugesetzt. Diese Mischung wird zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wird angesäuert und mit Äthylacetat nochmals extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält die freie Säure als weißen Feststoff (11,9 g, Ausbeute: 92 Prozent), Smp.: 126° bis 129°C.
IR: Carbonylabsorption bei 1700 cm-1.
d) 4-(6′-Methoxy-2′-naphthyl)-pentan-2-on
8,15 ml Thionylchlorid werden tropfenweise zu einer Lösung von 19,0 g der 3-(6′-Methoxy-2′-naphthyl)-buttersäure in 200 ml wasserfreiem Benzol zugesetzt und diese Mischung wird über Nacht unter sanftem Sieden am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird anschließend abgedampft, und man erhält das rohe Säurechlorid in Form eines braungefärbten Öls.
253 ml einer 2,18 molaren Lösung von Methyllithium in Äther werden mit wasserfreien Äther auf 2 Liter aufgefüllt und die Lösung wird auf 0°C abgekühlt und dann unter Stickstoff gerührt. Man setzt 48,6 g Kupfer(I)jodid hinzu und rührt weitere 10 Minuten. Diese Mischung wird auf -70°C abgekühlt und dann läßt man eine Lösung von 250 ml des rohen Säurechlorids in Äther zulaufen. Die Mischung wird unter einer Stickstoffschicht 15 Minuten bei -70°C gerührt. Dann setzt man 350 ml Methanol zum Abbruch der Reaktion hinzu, verdünnt die Mischung mit Wasser und säuert an.
Als Filtrationshilfe setzt man Kieselgur zu und filtriert die Reaktionsmischung durch ein Kissen aus Kieselgur. Die Ätherschicht wird mit Natriumcarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält ein braunes Öl. Durch Reinigen über einer kurzen Chromatographiersäule erhält man das gewünschte Endprodukt als schwach gelb gefärbtes Öl, welches sich beim Stehenlassen langsam verfestigt. Die Ausbeute beträgt 10,7 g (57 Prozent).
IR:Carbonyl-Absorption bei 1705 cm-1. NMR:CH₃CO-: 3 Protonensinglett bei 8,01 τ
Beispiel 2 a) 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin
100 g gepulvertes wasserfreies Aluminiumchlorid werden in 600 ml wasserfreiem Nitrobenzol aufgenommen und diese Mischung wird in einem Eisbad gerührt. Dann werden 96 g 2-Methoxynaphthalin zugesetzt und im Verlauf von 15 Minuten läßt man 54,5 ml Acetylchlorid zutropfen. Nach 3 Stunden wird das Eisbad entfernt und die Mischung wird weitere 3 Tage lang gerührt.
Die Reaktionsmischung wird in eine Lösung aus 200 ml konzentrierter Salzsäure, 200 ml Wasser und zerstoßenem Eis eingegossen und anschließend mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich wird der Äther abgedampft. Das verbleibende Nitrobenzol wird durch Vakuum­ destillation entfernt. Der dunkelbraun gefärbte Rückstand wird einer fraktionierten Destillation unterworfen. Man erhält so die gewünschte Verbindung 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin als gelb gefärbten Feststoff als Hauptfraktion (Siedepunkt: 155° bis 160°C/0,4 mm Hg). Dieser Feststoff wird aufgeschmolzen und in 300 ml Methanol eingegossen. Die sich abscheidenden farblosen Kristalle (24,6 g, Smp. 109° bis 110°C) werden abfiltriert, mit Methanol gewaschen und im Vakuumexikator getrocknet.
Weitere Mengen der Naphthalinverbindung kann man durch Aufkonzentrierung der Mutterlauge erhalten.
b) 2-(6′-Methoxy-2′-naphthyl)-essigsäure
Eine Mischung aus 213 g 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin, 38,4 g Schwefel und 120 ml Morpholin wird über Nacht am Rückfluß gehalten. Das als Zwischenprodukt gebildete rohe Thiomorpholid wird durch Anreiben mit Äther gereinigt, dann in 300 ml Äthanol und 1000 ml einer 10prozentigen Kaliumhydroxidlösung aufgenommen und 4 Stunden am Rückfluß erhitzt.
Die Mischung wird filtriert und mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wird angesäuert, der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält die gewünschte Verbindung in Form eines kremefarbenen Festkörpers. Ausbeute: 107,2 g (46,6 Prozent). Schmelzpunkt 158° bis 162°C.
NMR: 2 Protonensinglett (-CH₂-) bei 6,23 τ.
c) 2-(6′-Methoxy-2′-naphthyl)-essigsäuremethylester
26,89 g 2-(6′-Methoxy-2′-naphthyl)-essigsäure werden in 120 ml Methanol und 15,5 ml Acetylchlorid aufgenommen. Diese Mischung wird 2 Stunden sanft unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Natriumcarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält so 24,9 g der gewünschten Verbindung in Form eines rosa Feststoffes. Ausbeute: 87 Prozent, Schmelzpunkt: 75°C.
NMR: 3 Protonensinglett (-CO₂CH₃) bei 6,29 τ.
d) 2-(6′-Methoxy-2′-naphthyl)-propionsäuremethylester
1,05 g Natrium und einige Kristalle Ferrinitrat werden zu 200 ml frisch über Natrium destilliertem flüssigem Ammoniak zugesetzt und diese Mischung wird 2 Stunden gerührt. Dann wird eine Lösung aus 10,5 g des Esters von Stufe c) in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt und die Mischung 15 Minuten gerührt. Anschließend setzt man vorsichtig 2,8 ml Methyljodid in 10 ml Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung weitere 2 Stunden. Danach setzt man 7 g Ammoniumchlorid hinzu und läßt das Ammoniak über Nacht verdampfen.
Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird nacheinander mit einer Lösung von Natriumbicarbonat, einer Lösung von Natriumchlorid und mit Wasser gewaschen. Dann trocknet man über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft zur Trockene ein.
Man erhält auf diese Weise 10,3 g 2-(6′-Methoxy-2′-naphthyl)- propionsäuremethylester in Form eines gelben Feststoffes (Ausbeute: 92,5 Prozent).
NMR: 3 Protonendublett (¹CH₃-CH-) bei 8,41 τ, J=12 cps.
e) 2-(6′-Methoxy-2′-naphthyl)-propionsäure
10,3 g 2-(6′-Methoxy-2′-naphthyl)-propionsäuremethylester werden in 200 ml Methanol und 100 ml einer 10prozentigen Natriumhydroxidlösung aufgenommen und dieses Gemisch 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt.
Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wird angesäuert, mit Äthylacetat extrahiert und die organische Schicht mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen zur Trockene erhält man 9,3 g (Ausbeute: 96 Prozent) eines orange gefärbten Feststoffes, der aus Äther umkristallisiert wird. Das Endprodukt ist 2-(6′-Methoxy-2′-naphthyl)- propionsäure in Form eines gelb gefärbten Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 148° bis 153°C.
f) 1-(6′-Methoxy-2′-naphthyl)-propan-2-on
5,0 g 2-(6′-Methoxy-2′-naphthyl)-essigsäure werden in 100 ml wasserfreiem Benzol aufgenommen und dann setzt man tropfenweise eine Lösung von 2,4 ml Thionylchlorid in 10 ml Benzol hinzu. Die Mischung wird über Nacht unter sanftem Sieden am Rückfluß gehalten. Anschließend werden die Lösungsmittel abgedampft, und man erhält so das rohe Säurechlorid.
60 ml einer 1,25 molaren Lösung von Methyllithium in Äther werden mit wasserfreiem Äther auf 1800 ml aufgefüllt und diese Lösung wird auf 0°C gekühlt und unter Stickstoff gerührt. Dann setzt man 12,1 g Kupfer(I)jodid hinzu und rührt weitere 10 Minuten.
Diese Mischung wird auf -70°C abgekühlt und dann setzt man eine Lösung des Säurechlorids in 400 ml wasserfreiem Äther hinzu. Die erhaltene Mischung wird unter Stickstoff 15 Minuten bei einer Temperatur von -70°C gerührt.
Man setzt dann 250 ml Methanol zum Abbruch der Reaktion hinzu, läßt die Reaktionsmischung durch Stehenlassen Raumtemperatur annehmen, verdünnt mit Wasser und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Dann setzt man Kieselgur als Filterhilfe hinzu und filtriert die Mischung. Die Ätherschicht des Filtrats wird abgetrennt, mit Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Durch Eindampfen zur Trockene erhält man ein braunes Öl, welches in einer kurzen Chromatographiersäule gereinigt wird. Man erhält 4,7 g (Ausbeute: 95 Prozent) eines braunen Feststoffes, der in einer kurzen Chromatographiersäule gereinigt wird. Das Endprodukt ist 1-(6′-Methoxy-2′-naphthyl)-propan-2-on in Form eines gelben Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 69° bis 72°C.
NMR: 3 Protonensinglett (CH₃CO-) bei 7,87 τ.
Die Arbeitsweise von Stufe f) wird unter Verwendung von 16,4 g 2-(6′- Methoxy-2′-naphthyl)-propionsäure, 7,2 ml Thionylchlorid, 180 ml einer 1,95 molaren Lösung von Methyllithium und 36,3 g Kupfer (I)jodid wiederholt. Man erhält so 15,9 g (Ausbeute: 98 Prozent) eines gelben Öls, welches in einer kurzen Chromatographiersäule gereinigt wird. Das Endprodukt ist 3-(6′-Methoxy- 2′-naphthyl)-butan-2-on in Form eines gelben Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 68° bis 69°C.
NMR: 3 Protonensinglett (CH₃CO-) bei 7,94 τ.
Beispiel 3 a) trans-3-(6′-Methoxy-2′-naphthyl)-crotonsäure
27,4 g trans-3-(6′-Methoxy-2′-naphthyl)-crotonsäureäthylester werden in 600 ml Methanol und 300 ml einer 10prozentigen Natriumhydroxidlösung aufgenommen und diese Mischung wird zwei Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Natriumsalz der betreffenden Säure kristallisiert aus und wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit Äthylacetat extrahiert und die wäßrige Schicht wird abgetrennt.
Das Natriumsalz der Säure wird in der wäßrigen Schicht suspendiert und diese Mischung wird angesäuert. Dann setzt man Äthylacetat hinzu und erwärmt die Mischung, bis sich der gesamte Feststoff aufgelöst hat. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält 20,7 g eines schwach gelben Feststoffes. Dieses Produkt wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Das Endprodukt sind 15,9 g (Ausbeute: 67,8 Prozent) der Verbindung trans-3-(6′-Methoxy-2′-naphthyl)-crotonsäure in Form eines farblosen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 195° bis 204°C.
IR (Nujol): Carbonyl-Absorption bei 1680 cm-1.
b) trans-4-(6′-Methoxy-2′-naphthyl)-pent-3-en-2-on
8,15 g Thionylchlorid werden tropfenweise zu einer Lösung von 14,0 g der Verbindung trans-3-(6′-Methoxy-2′-naphthyl)-crotonsäure in 140 ml wasserfreiem Benzol zugesetzt und diese Mischung wird 4 Stunden lang und sanftem Sieden am Rückfluß gehalten. Anschließend wird das Lösungsmittel abgedampft und man erhält so das rohe Säurechlorid in Form eines braunen Öls.
173,3 ml einer 2,1 molaren Lösung von Methyllithium in Äther werden mit wasserfreiem Äther auf 1200 ml aufgefüllt. Diese Lösung wird auf 0°C abgekühlt und unter Stickstoff gerührt. Dann setzt man 34,75 g Kupfer(I)jodid hinzu und rührt weitere 10 Minuten. Diese Mischung wird auf -70°C abgekühlt, und dann läßt man eine Lösung des rohen Säurechlorids in 150 ml Äther zulaufen. Die Mischung wird noch weitere 15 Minuten unter Stickstoff bei -70°C gerührt. Anschließend setzt man 150 ml Methanol zum Abbruch der Umsetzung zu, verdünnt die Mischung mit Wasser und säuert an. Als Filterhilfe wird Kieselgur zugesetzt, und dann wird die Reaktionsmischung über einem Kissen aus Kieselgur abfiltriert. Die Ätherschicht wird mit Natriumcarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es verbleibt ein gelber Feststoff als Rückstand. Das Produkt wird in einer kurzen Chromatographiersäule gereinigt und aus Petroläther (60° bis 80°C) umkristallisiert. Man erhält so 11,5 g (Ausbeute: 82,8 Prozent) der Verbindung trans-4-(6′-Methoxy- 2′-naphthyl)-pent-3-en-2-on in Form eines schwach gelb gefärbten Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 98° bis 101°C.
IR (Nujol):Carbonyl-Absorption bei 1680 cm-1. NMR:Vinylprotonsinglett bei 3,30 τ. CH₃CO-:3 Protonensinglett bei 7,30 τ.
Beispiel 4 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-3-buten-2-on
30 g der Verbindung 6-Methoxy-2-naphthaldehyd werden 3 Stunden lang in 500 ml Aceton unter Zusatz von 10 ml einer 10prozentigen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid gerührt. Die Lösung wird dann angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält so 30 g eines Feststoffes. Dieses rohe Produkt wird in einer Silicagelsäule unter Verwendung von Benzol als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhält 15 g der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 120°C.
Beispiel 5 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-butan-2-on
32 g der Verbindung 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-3-buten-2-on in 500 ml Äthylacetat werden bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck über einem Katalysator (3 g) aus 10 Prozent Palladium auf Kohle mit Wasserstoff geschüttelt, bis keine weitere Wasserstoffaufnahme mehr zu beobachten ist. Man erhält so 22,5 g der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 78,5°C.
Beispiel 6 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-butan-2-on
Eine Mischung aus 0,1 Mol 6-Methoxy-2-brommethyl-naphthalin, 0,1 Mol Acetylaceton und 0,1 Mol Kaliumcarbonat in 125 ml Äthanol wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wird in 400 ml einer Wasser/Äther-Mischung (1 : 1) aufgenommen und geschüttelt. Die Ätherschicht wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Es verbleibt als Rückstand ein klares Öl, aus welchem sich nach Reinigung die gewünschte Verbindung in Form eines festen Stoffes abscheidet.
Pharmakologische Versuche
a) Mittels des üblichen Allen-Doisy-Tests wird die östrogene Wirksamkeit einiger erfindungsgemäß anzuwendender Verbindungen bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I zusammengefaßt. Außerdem wird die entzündungshemmende Wirksamkeit von einigen dieser Verbindungen mittels des üblichen Rattenpfoten-Carrageenin-Tests bestimmt. Auch die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I aufgeführt.
Die Ergebnisse bestätigen, daß die erfindungsgemäß anzuwendenden Verbindungen eine gute Aktivität bei solchen Dosen zeigen, wo noch keine übermäßige östrogene Wirkung zu beobachten ist. Außerdem wird angenommen, daß das Fehlen einer Verzweigungsstelle am α-Kohlenstoffatom jegliche östrogene Wirkung vermindert, ohne jedoch die gewünschte entzündungshemmende Wirksamkeit wesentlich zu beeinträchtigen.
Es wurde außerdem beobachtet, daß Verbindungen der nachstehenden Formel
in welcher R₁ entweder Wasserstoff oder die Gruppe CH₃ bedeutet und die punktierte Linie eine möglicherweise vorhandene Doppelbindung wiedergibt, in einer Dosis von 300 mg/kg/Tag, welche oral verabreicht wird, nach 3 Tagen zu keinerlei Reizungen des Rattenmagens Anlaß geben, während sich schon nach 1 ½ Tagen einer entsprechenden oralen Verabreichung der Verbindung gemäß Formel I sehr schwerwiegende gastritische Reizungen bemerkbar machen.
Tabelle I
b) Die erfindungsgemäß anzuwendenden Verbindungen 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)- butan-2-on (A), 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-buten-2-on (B), 4-(6-Chlor-2-naphthyl)-butan-2-on (C) und 4-(6-Methoxy-2- naphthyl)-butan-2-ol (D) werden mit Naproxen (Verbindung der Formel I der Seite 1 der Beschreibung) in bezug auf ihr Verhältnis von magenreizender Wirkung zu entzündungshemmender Aktivität verglichen. Die entzündungshemmende Aktivität (Al ED₂₅) wird gemäß C. A. Winter et al, "Proc. Soc. Exp. Biol. Med.", Bd. III, S. 544-547 (1962) bestimmt und zeigt die Dosis an, die notwendig ist, um 25% Hemmung zu erreichen. Die magenreizende Wirkung (GI ED₅₀) wird gemäß J. T. Hitchens et al, "Pharmacologists", Bd. 9, S. 242 (1969) bestimmt. Die Ergebnisse werden in der Tabelle als therapeutisches Verhältnis angegeben.
Tabelle II
Obwohl sich die Verhältnisse etwas unterscheiden, sind die Ergebnisse doch vergleichbar. Es ist offensichtlich, daß die Verbindungen (A) bis (D) ein wesentlich günstigeres therapeutisches Verhältnis aufweisen als die bekannte Verbindung Naproxen.
c) Die erfindungsgemäß anzuwendenden Verbindungen 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)- butan-2-on (A) und 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-buten-2-on (B) werden auf ihre östrogene Aktivität im Ratten-Uterus-Gewichtstest untersucht. Dabei wird die Fähigkeit der Verbindung, das Gewicht des Uterus von ovarektomierten weiblichen Ratten zu vergrößern, bestimmt (vgl. C. W. Emmens in "Methods in Hormone Research", Band II, R. I. Dorfman Ed., Academic Press, New York, 1962).
Die erfindungsgemäß anzuwendenden Verbindungen werden einmal täglich während 4 Tagen an Gruppen von Ratten oral verabreicht, die 10 Tage vorher ovarektomiert worden waren. Jedes Tier wird jeden Tag gewogen. Am Anfang werden die Ratten so ausgesucht, daß das mittlere Körpergewicht für jede Gruppe gleich ist. Die Ratten werden am 5. Tag getötet, der Uterus wird entnommen, von Gekröse und Fett sauber befreit und gewogen.
Die Kontrollratten erhalten eine einprozentige Methylcellulose- Suspension. Für eine positive Kontrolle wird Östradiol-17ß verwendet.
Die Ergebnisse sind in den Tabellen III und IV wiedergegeben, aus denen ersichtlich ist, daß die erfindungsgemäß anzuwendende Verbindung (A) nicht aktiv, die Verbindung (B) hingegen eine Erhöhung des Uterusgewichts bewirkt. Das heißt, daß 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-butan-2-on (A) für die Anwendung bei der Bekämpfung von Entzündungen und schmerzhaften Zuständen wesentlich geeigneter ist als 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-buten-2-on (B).
Tabelle III
Mittleres Endkörpergewicht und Uterusgewicht von Kontrollratten und Ratten, denen Östradiol-17ß und die erfindungsgemäße Verbindung (A) verabreicht worden sind.
Tabelle IV
Erhöhung des Körpergewichts (g) und Uterusgewichts (mg) von Kontrollratten und Ratten, denen Östradiol-17ß und die Verbindung (B) verabreicht worden sind.

Claims (4)

1. Verwendung eines oder mehrerer Naphthalinderivate der Formel (II) in der X ein Chloratom, ein Methoxy-, Methylthio- oder C1-4-Alkylrest, Y ein Rest der Formel -CHR₁-CH₂- oder -CR₁=CH- ist, wobei R₁ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist und Z ein Rest der Formel -CO-CH₃ oder -CHOH-CH₃ ist, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Bekämpfung von entzündlichen oder schmerzerzeugenden Zuständen.
2. Naphthalinderivate der Formel (II), in der R₁ ein Wasserstoffatom ist, zur Verwendung gemäß Anspruch 1.
3. 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-butan-2-on zur Verwendung gemäß Anspruch 1.
4. 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-buten-2-on zur Verwendung gemäß Anspruch 1.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL52006A0 (en) * 1976-05-13 1977-07-31 Beecham Group Ltd Novel nephthalene derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB2014993B (en) * 1977-11-03 1982-05-12 Beecham Group Ltd Chemical compounds
EP0003074B1 (de) * 1978-01-07 1981-04-15 Beecham Group Plc Verfahren zur Herstellung von 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-butan-2-on und 2-Acetyl -3(6-methoxy-2-naphthyl)-propensäureestern
CA1142965A (en) * 1979-06-08 1983-03-15 Alexander C. Goudie Substituted decalins, their preparation and use
GB8416638D0 (en) * 1984-06-29 1984-08-01 Beecham Group Plc Topical treatment and composition
GB8607119D0 (en) * 1986-03-21 1986-04-30 Beecham Group Plc Process
EP0477098B1 (de) * 1990-09-18 1996-06-26 Fujitsu Limited Cursorverschiebungssteuerungsgerät für eine Rechneranzeige
GB9108128D0 (en) * 1991-04-15 1991-06-05 Zambeletti Spa L Novel formulation
GB9201857D0 (en) 1992-01-29 1992-03-18 Smithkline Beecham Plc Novel compound
GB9222849D0 (en) * 1992-10-31 1992-12-16 Smithkline Beecham Plc Novel use of pharmaceutical compositions
WO1997032837A1 (en) * 1996-03-06 1997-09-12 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Nonsteroidal estrogen derivatives
US5861538A (en) * 1997-08-04 1999-01-19 Albemarle Corporation Production of alkoxynaphthyl-substituted ketones from naphthaldehydes
JP2006511445A (ja) * 2002-06-07 2006-04-06 コーティカル・ピーティーワイ・リミテッド マクロファージ遊走阻止因子（ｍｉｆ）のサイトカインまたは生物学的活性を阻害するナフタレン誘導体
EP2123621A1 (de) 2008-05-20 2009-11-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue {F-18}-markierte L-Glutaminsäure- und L-Glutaminderivate (I), ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
EP2123619A1 (de) 2008-05-20 2009-11-25 Bayer Schering Pharma AG Neue [F-18]-Markierte L-Glutaminsäure-und L-Glutaminderivate (II), ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO125971B (de) * 1969-05-22 1972-12-04 Syntex Corp
BR6915468D0 (pt) * 1969-10-09 1973-03-13 Syntex Corp Processo para a preparacao de d 2-(6-substituido-2-naftil)-propanal

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS ERMITTELT *

Also Published As

Publication number Publication date
CH613932A5 (de) 1979-10-31
CY1083A (en) 1980-12-27
JPS5920655B2 (ja) 1984-05-15
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KE3082A (en) 1980-10-03
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NL7412060A (nl) 1975-03-13
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DK156642C (da) 1990-01-29
CH603543A5 (de) 1978-08-31
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CH603524A5 (de) 1978-08-15
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IE40001L (en) 1975-03-11
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