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DE2460689A1 - Neue substituierte propanol-(2)-derivate und deren nikotinsaeureester sowie verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Neue substituierte propanol-(2)-derivate und deren nikotinsaeureester sowie verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

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DE2460689A1
DE2460689A1 DE19742460689 DE2460689A DE2460689A1 DE 2460689 A1 DE2460689 A1 DE 2460689A1 DE 19742460689 DE19742460689 DE 19742460689 DE 2460689 A DE2460689 A DE 2460689A DE 2460689 A1 DE2460689 A1 DE 2460689A1
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DE
Germany
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propanol
group
general formula
compounds
butylphenoxy
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DE19742460689
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DE2460689C3 (de
DE2460689B2 (de
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Helmut Dipl Chem Dr Grill
Gernot Dr Hofrichter
P Stefan Dipl Chem Dr Janiak
Josef Dipl Chem Dr Wagner
Rainer Zschocke
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Astellas Deutschland GmbH
Original Assignee
Klinge Pharma GmbH and Co
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Publication date
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Description

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Beschreibung
zur Patentanmeldung der
Chemisch-pharmazeutischen Fabrik Adolf Klinge & Co., 8 München 40» Leopoldstr. 16
betreffend
Neue substituierte Propanol-(2)-Derivate und deren Nikotinsäureester sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
Es ist bereits bekannt, daß substituierte Diäther des Glycerins, insbesondere die Glycerinäther des Phenols, therapeutische Effekte aufweisen. So sind in der DT-PS 730 789 1-0xyaryloxy-3-alkoxypropanole-(2) als Sedativa und Hypnotica beschrieben, während in der US-PS 2 738 351 substituierte 1,3-Bisphenoxy-propanole-(2) offenbart sind. Aus der DT-OS 2 120 396 ist außerdem bekannt, daß 1-Phenoxy-3-alkoxy-propanole-(2) choleretische Eigenschaften besitzen, deren Aktivitäten durch Substitution am Phenyloxyrest variiert werden können, wie dies in der DT-OS 2 207 254 gezeigt wird. Aus Journ. of Med. Chem. 1972, S. 286 ist bekannt, daß 1-Phenoxy-3-arylpiperazinyl-propanol-(2)-Derivate auf das zentrale Nervensystem wirken und in der JA-PS 9 000 247 sind 1-0xyzimtsäureäther-Derivate des 3-Alkylamino-propanols-(2) als ß-adrenergisch wirksame Verbindungen mit nervenblockierenden Eigenschaften beschrieben.
609827/1OAO
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß bestimmte 1,J-disubstituierte Propanol-(2)-Derivate und deren Mkotinsäureester starke hypolipämische Eigenschaften besitzen.
Es ist heute hinreichend bewiesen, daß erhöhte Serumlipide (Hypercholesterinämie und/oder Bypertriglyceridämie) als sogenannte "Risikofaktoren erster Ordnung" die Entwicklung der Atherosklerose beschleunigen. Atherosklerose, insbesondere atherosklerotisch bedingte koronare Herzkrankheiten sind heute in den hochindustrialisierten Ländern des Westens zur häufigsten Todesursache aufgerückt.
Aus dieser Erkenntnis ergibt sich die Konsequenz für Prävention und Therapie. Der erkannte Risikofaktor Hyperlipämie muß beseitigt werden, um eine Verbesserung der Prognose zu gewährleisten. Eingang in die Therapie der Hyperlipämien hat vor allem der 2-(4'-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäureäthylester (CLOI1IBRAT) gefunden. Es hat sich jedoch gezeigt, daß in vielen Fällen Clofibrat einen nicht befriedigenden therapeutischen Effekt zeitigt.
609827/1040
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, neue therapeutisch wertvolle Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die bei sehr guter Verträglichkeit insbesondere den Triglyceridspiegel und/oder den Gholesterinspiegel des Blutes wirkungsvoll verringern.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Isopropanolderivate der allgemeinen Formel (Y)
R-/ A)-X-CH-CH-CH-Y-/ -Λ$ (Y)
\—/ ά I 2 · \ /
λ ' OR^ N '
und ihre therapeutisch verträglichen Salze, in der die Bindeglieder X und Y -O- bedeuten oder eines davon -WH- darstellt und X auch -S- sein kann, wenn Y = -0-?
R1 = -Cl, -C(CH );
2 -J J
= liicotinoyl, wenn X und Y -0- bedeuten und X auch -S- sein kann A = Bindestrich, Vinylen- oder Äthylengruppe; R5 = -COOH;
=-C00He, wobei Me Natrium, Kalium, Magnesium sowie Aluminium sein kann, bzw. eine therapeutisch verträgliche Ammoniumgruppe darstellt; = -COOR', wobei R' ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls endständig eine Hydroxy- oder Methoxygruppe, ein Chloratom oder eine Dimethylaminogruppe, bzw. den Piperidyl-(1)—Rest trägt oder R' einen Pyridyl-(3)-methylrest darstellt.
= -COiiHOH wenn X und Y -0- bedeuten und X auch -S- sein
0-R"
~' , -wobei R" eine Methyl- oder Athylgruppe ist,
^0-DiI wenn A einen Bindestrich darstellt,
~ X und Y -0- bedeuten und X auch -S- sein kann.
y2
= -CH I , wenn A einen Bindestrich darstellt,
"0-CHp X und Y —0- bedeuten und X auch -S- sein kann.
609827/1040
Die Art und Weise, in der die Stellung des Restes -A-E in Formel (j_) angegeben ist, soll zeigen, daß dieser Eest in Bezug
auf das Bindeglied Y sich in Position J oder 4 befindet.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung neuer 1,5-disubstituierter Propanol-(2)-Derivate der allgemeinen Formel Cl)' ^as dadurch gekennzeichnet ist, daß man einmal, wenn das Bindeglied Y ein Sauerstoffatom ist und E einen Alkoxycarbonylrest darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel (j?)
GXH (2)
in der E ein Chloratom oder eine tertiäre Butylgruppe und -XH eine Hydroxy-, Amino- oder Mercaptogruppe bedeutet, mit einem Glycidäther der. allgemeinen Formel
^2^J (1)
in der A in Position 3 oder 4 zum Sauerstoffatom einen Bindestrich eine Vinylen- oder Äthylengruppe bedeutet und E eine Alkoxycarbonylfunktion der allgemeinen Formel -COOE' ist, wobei E' ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist, in organisch-protischen Lösungsmitteln, vorzugsweise Alkoholen, deren Alkylrest identisch mit E' ist, in Gegenwart von Basen, vorteilhaft mit Alkalihydroxiden oder Lewissäuren, beispielsweise Bortrifluoridäthylätherat umsetzt oder daß man, wenn das Bindeglied X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und E die in Formel (j5.) genannte Bedeutung besitzt, eine Verbindung der allgemeinen Formel (^)
609827/1040
in der HY- eine Hydroxy- oder Aminogruppe darstellt und der Rest -A-R in Position 3 oder 4 die in Formel QJ angegebene Bedeutung hat, mit einem Glycidäther der allgemeinen Formel (jjj
R1_/ V-X-CH9-CH - CH„
\—/ ά ^ O^
in der R ein Chloratom oder eine tertiäre Butylgruppe darstellt und das Bindeglied X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, wie oben beschrieben, umsetzt und das Reaktionsprodukt zur Herstellung anderer Carbonylderivate wie folgt weiter verarbeitet.
Zur Herstellung der Säuren nach Formel Q) werden die Ester, vorzugsweise die Methylester nach Formel QJ, in vorteilhafter Weise mittels wässrig-alkoholischer Alkalilauge verseift. Aus den in alkalischer Lösung vorliegenden Alkalisalzen können die Säuren nach Formel Q) durch Zugabe von Mineralsäuren, wie z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure in Freiheit gesetzt werden.
Die Herstellung der Salze nach Formel QJ geschieht in der Weise, daß man die entsprechenden Säuren bevorzugt in wässrig-alkoholischem Milieu mit Basen der Alkali- bzw. Erdalkalireihe, mit Aluminiumbasen, ferner mit Ammoniak oder anderen therapeutisch . verwendbaren Aminen nach bekannten Verfahren reagieren läßt.
Ester nach Formel (jj werden, soweit deren Herstellung nicht nach dem oben beschriebenen Prinzip erfolgt, nach Standardverfahren durch Veresterung der Carbonsäuren nach Formel QJ mit dem entsprechenden Alkohol unter Verwendung eines sauren Katalysators erhalten oder durch Umesterung, wobei bevorzugt die Methylester nach Formel QJ mit einem anderen Alkohol in Gegenwart eines sauren oder alkalischen Katalysators zur Reaktion gebracht werden.
609827/1040
Ester nach Formel ('i), in der die Eindoglieder X und Y -0-bedeuten und X auch -S- sein kann, die sich weder durch Veresterung der Carbonsäuren noch durch Umesterung der Hethylester nach Formel (_1_) gewinnen lassen, werden bevorzugt dadurch hergestellt, daß man die am sekundären Hydroxyl mit einer Schutzgruppe, vorteilhaft mit einer Acetyl- oder Benzylgruppe versehenen Carbonsäuren nach Formel (j[_) mit üblichen Halogenierungsmitteln, bevorzugt Thiony!halogeniden, in die reaktiven Säurehalogenide nach Formel QJ, in der E die Bedeutung von -CO-Halogen besitzt, überführt, diese mit den entsprechenden Alkoholen in an sich bekannter Weise umsetzt und anschließend die Schutzgruppe je nach Art hydrolytisch oder hydrogenolytisch selektiv abspaltet, ohne daß gleichzeitig andere irreversible Veränderungen im Molekül erfolgen.
Verbindungen nach Formel (_1_), in der die Bindeglieder X und Y -0- bedeuten und A in Position 3 oder 4 eine Äthylengruppe darstellt und R eine Carboxylgruppe ist oder eine Alkoxycarbonylgruppe der allgemeinen Formel -COOR', wobei R' ein gerader oder verzweigter, gesättigter Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, lassen sich vor allem dadurch leicht herstellen, daß man die bequem zugänglichen Verbindungen nach Formel (jj, in denen A in Position 3 oder 4 eine Vinylengruppe ist und R die oben genannte Bedeutung hat, einer katalytischen Hydrierung unterzieht, wobei vorzugsweise Raney-Mckel als Katalysator dient.
Verbindungen nach Formel (j_), in der die Bindeglieder X und Y ein Sauerstoffatom darstellen und X auch -S- sein kann, A in Position 3 oder einen Bindestrich, eine Vinylen- oder Äthylengruppe bedeutet und der Rest R die Funktion von -CONHOH besitzt, lassen sich aus den Estern nach Formel (j_) bevorzugt aus den Methylestern, durch Reaktion mit Hydroxylamin in protischem Milieu herstellen.
609827/1040
Verbindungen nach Formel (jL)» iQ eier A einen Bindestrich darstellt und R die Bedeutung eines Acetalrestes hat von Verbindungen der allgemeinen Formel (Jd)
und R die Bedeutung eines Acetalrestes hat, können durch Umsetzung
in der A in Position 3 oder 4 einen Bindestrich bedeutet und R ein Dimethoxymethyl—, Diäthoxymethyl— oder ein 1,3—Dioxolan-(2)—yl—Rest ist, mit den Glycidäthern nach Formel (^) hergestellt werden, wobei man vorteilhafterweise die Phenole nach Formel (jSj erst während der Reaktion aus den entsprechenden Acetalen erzeugt.
Verbindungen nach Formel (_1_), in denen der Rest R eine Nicotinoylgruppe darstellt, werden dadurch gewonnen, daß man Propanol-(2)-3)erivate nach Formel (j_), in denen die Bindeglieder X und T —0- bedeuten und X auch -S- sein kann, mit Nicotinsäurehalogeniden in an sich bekannter Weise umgesetzt. Propanol—(2)-Derivate nach Formel (J.), in denen R die Bedeutung von -COOH besitzt, werden z. B. in Form ihrer Benzylester mit Nicotinsäurehalogeniden zur Reaktion gebracht, wobei die Schutzgruppe anschließend durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Palladiumkohle selektiv abgespalten werden kann.
Glycidäther der allgemeinen Formel (j5) lassen sich durch Umsetzung ,von Verbindungen der allgemeinen Formel (J^)
in der A in Position 3 oder 4 ein Bindestrich, eine Vinylen- oder Äthylengruppe bedeutet und E eine Alkoxycarbonylfunktion der
609827/ 1040
allgemeinen Formel -COOE' ist, wobei E' ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist, mit Epihalogenhydrinen, "bevorzugt Epichlorhydrin, in Gegenwart von Basen, "bevorzugt Alkalihydroxiden gewinnen, wobei auf eine Isolierung der primär gebildeten Halogenhydrine der allgemeinen Formel (8)
HaI-CH2-CH-CH2-O-/ *\ (§) Hal = Cl, Br
in der A und E die oben genannte Bedeutung besitzen, verzichtet werden kann.
Glycidäther der allgemeinen Formel (jj>) entstehen bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (j?)
w C2) '
in der E ein Chloratom oder eine tertiäre Butylgruppe darstellt und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, mit Epihalogenhydrinen, bevorzugt Epichlorhydrin, in Gegenwart von Basen, bevorzugt Alkalihydroxiden, wobei die intermediär gebildeten Halogenhydrine der allgemeinen Formel (1O)
X-CH0-CH-CH0-HaI (1O) Hai = Cl, Br \=/ 2 A« . 2 —
in der E und X die obengenannte Bedeutung haben, nicht isoliert werden müssen.
Halogenhydrine nach Formel (J1O), in der E ein Chloratom oder eine tertiäre Butylgruppe darstellt und X eine NH-Funktion bedeutet, werden zweckmäßig in reiner Form isoliert und im Eeaktionsgemisch durch Zusatz von Alkal!hydroxiden in die instabilen Glycidäther umgewandelt.
609827/104 0
Hachfolgend werden spezielle Beispiele für e rf indungs geinäße Carbonsäuren aufgeführt, ohne daß damit jedoch das Ausmaß des Anspruchs nach Formel QJ eingeschränkt werden soll.
3-(4'-Carboxyphenoxy)-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2), 3-(3'-Carboxyphenoxy)-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2), 3-[4'-(2-Carhoxyvinyl)-phenoxyJ-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-^), 3-L3'-(2-Carboxyvinyl)-phenoxy]-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2), 3-[4'-(2-Carboxyäthyl)-phenoxy]-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2), 3-L3'-(2-Carboxyäthyl)-phenoxy]-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2), 3-(4'-Carboxyphenoxy)-1-(4'-t-butylphenoxy)-propanol-(2), 3-(3'-Carboxyphenoxy)-1-(4'-t-butylphenoxy)-propanol-(2), 3-[4'-(2-Carboxyvinyl)-phenoxy]-1-(4'-t-butylphenoxy)-propanoi~(2), 3-C3'-(2-Carboxyvinyl)-phenoxy]-1-(4'-t-butylphenoxy)-propanol-(2), 3-[4'-(2-Carboxyäthyl)-phenoxy]-1-(4'-t-butylphenoxy)-propanol-(2), 3-[3'-(2-Carboxyäthyl)-phenoxy]-1-(4'-t-butylphenoxy)-propanol~(2), 3-(4'-Carboxyphenoxy)-1-(4'-chlorphenylsmino)-propanol-(2), 3-(3'-Carboxyphenoxy)-1-(4'-chlorphenyla:;iino)-propanol-(2), 3-[4'-(2-Carboxyvinyl)-phenoxy]-1-(4'-chlorphenylamino)-propanol-(2), 3-[3'-(2-Carboxyvinyl)-phenoxy]-1-(4'-chlorphenylamino)-propanol-(2), 3-[4'-(2-Carboxyäthyl)-phenoxy]-1-(4'-chlorphenylamino)-propanol-(2), 3-C3'-(2-Carboxyäthyl)-phenoxy]-1-(4'-chlorphenylamino)-propanol-(2) 3-(4'-Carboxyphenoxy)-1-(4'-t-butylphenylamino)-propanol-(2), 3-(3'-Carboxyphenoxy)-1-(4'-t-butylphenylamino)-propanol-(2), 3-L4'-(2-Carboxyvinyl)-phenoxy]-1-(4'-t-butylphenylamino)-propanol-(2).
3-C3'-(2-Carboxyvinyl)-phenoxy]-1-(4'-t-butylphenylamino)-propanol-(2), 3-[4'-(2-Carboxyäthyl)-phenoxy]-1-(4'-t-butylphenylamino)-propanol-(2), 3-C3' -( 2-Carboxyäthyl)-phenoxy ]-1 -(4' -t-buty.lphenylamino )-propanol-( 2) , 3-(4'-Carboxyphenylamino)-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2), 3-(3'-Carboxyphenylamino)-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2), 3-L4'-(2-Carboxyvinyl)-phenylamino]-1-(4'-chlorphenoxjr)-propanol-(2), 3-[3'-(2-Carboxyvinyl)-phenylamino]-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2), 3-C4'-(2-Carboxyäthyl)-phenylamino]-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2), 3-[3'-(2-Carboxyäthyl)-phenylamino]-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2), 3-(4'-Carboxyphenylamino)-1-(4'-t-butylphenoxy)-propanol-(2), 3-(3'-Carboxyphenylamino)-1-(4'-t-butylphenoxy)-propanol-(2), 3-[4'-(2-Carboxyvinyl)-phenylamino]-1-(4'-t-butylphenoxy)-propanol-(2), 3-[3 *-(2-Carboxyvinyl)-phenylamino]-1-(4'-t-butylphenoxy)-propanol-(2),
809827/1040
2A60689
3-L4'-(2-Garboxyäthyl)-phen3rlamIno]-1-(4'-t-"butylphenoxy)-propanol-(2), 3-C 3'-(2-Carboxyäthyl)-phenylamino]-1-(4'-t-butylphenoxy)-propanol-(2), 3-(4'-Carboxyplienoxy)-1-(4'-chlorphenylmercapto)-propanol-(2), 3-(3'-Carl)oxyphenoxy)-l-(4'-chlorphenylmercapto)-propanol-(2), 3-C4'-(2-Garboxyvinyl)-phenoxyj-1-(4'-chlorpheny!mercapto)-propanol-(2), 3-[3'-(2-Carl30xyvinyl)-phenoxyj-1-(4'-chlorphenyliiiercapto)-propanol-(2), 3- [4'-(2-Carboxyäthyl)-phenoxy]-1-(4'-chlorphenylmercapto)-propanol-(2), 3-[3'-(2-Carboxyäthyl)-phenoxy]-1-(4'-chlorphenylmercapto)-propanol-(2), 3-(4'-Carboxyphenoxy)-1-(4'-t-butylphenylmercapto)-propanol-(2), 3-(3'-Carboxyphenoxy)-1-(4i-t-butylphenylmercapto)-propanol-(2), 3-L4'-(2-Carboxyvinyl)-phenoxy]-1-(4'-t-butylphenylmercapto)-propanol-(2), 3- [3'-(2-Carboxyvinyl)-phenoxy]-1-(4'-t-butylphenylmercapto)-propanol-(2), 3-C4'-(2-Carboxyäthyl)-phenoxy ]-1-(4'-t-butylphenylmercapto)-propanol-(2), 3-[3'-(2-Carboxyäthyl)-phenoxy]-1-(4'-t-butylphenylmercapto)-propanol-(2),
sowie deren Natrium-, Ka!.ium-, Magnesium-, Aluminium-, Ammonium-, Triäthanolammonium- oder Diisopropylammoniumsalze,
die Methyl-, Pyridyl-(3)-methyl-, Äthyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Ghloräthyl-, 2-Piperidyl-(i)-äthyl-, 2-Dimethylarainoäthyl-, Allyl-, n-Propyl- oder Isopropylester,
ferner die durch Veresterung der sekundären Hydroxylgruppe zugänglichen Klcotinsäureester,
die Hydroxamate sowie die erfindungsgemäßen aromatischen Acetale.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (_1_) und ihre Salze werden bevorzugt oral verabreicht. Gewöhnlich beträgt die orale Tagesdosis bei Erwachsenen 0,1 bis 10 g, vorzugsweise 0,5 *>is 3 g·
Die Wirkstoffe können in üblicher l'orm zur oralen Verabreichung konfektioniert werden, z. B. in Kapseln, in flüssiger Form, als Tabletten oder als Pulver. Durch Vermischen mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Kartoffel- oder Maisstärke, Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie z. B. Magnesium- oder Calciumstearat, Carb.owax^ ' oder Polyäthylenglycolen können
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sie zu Tabletten oder zu Drageekernen verarbeitet werden.
Als weitere Verabreichungsformen eignen sich Steckkapseln, z. B. aus Hartgelatine sowie geschlossene Weichgelatinekapseln mit einem Weichmacher, wie z. B. Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit !Füllstoffen, wie Lactose, Saccharose, Mannit, Stärken, wie z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten, Gelatine oder hochdispersen Kieselsäuren. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, z. B. in Pflanzenöl oder flüssigen Polyäthylenglycolen gelöst oder suspendiert.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1 5-(4>-Metho3tycarbonylpheno:xy)-1-(4>-chlorphenoxy)-propanol-(2)
Zur Lösung von 1,12 g (0,02 Mol) Kaiiumhydroxid in I50 ml absol. Methanol werden 18,50 g (0,12 Mol) 4'-Hydroxybenzoesäuremethylester gegeben und die Mischung langsam zum Sieden erwärmt. Im Verlaufe von 1 Stde. gibt man 18,46 g (0,1 Mol) 3-(4'-Chlorphenoxy)-1,2-epoxypropan hinzu und erhitzt 21 Stdn. am Rückfluß. Anschließend wird das Lösungsmittel i. Vak. entfernt, der Rückstand in Ither aufgenommen und mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Nach dem Einengen der über Natriumsulfat getrockneten organischen Phase i. Vak. verbleiben 25»05 g (74»4 f°) Rohprodukt, welches aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert wird. Farblose Kristalle vom Schmp. 88-9O0Cj Ausbeute: 59,9 #·
C17H17ClO5 (356,78)
Ber. C 60. 63 H 5. 09
Gef. C 60. 89 H 5. 29
60 9827/104 0
IR-Spektrum (KBr)1': J (OH: 5500 cm"1, ν> (C=O) : 1685 cm"1. 1H-NMR-Spektrum (CDCl7)2': 2.7 d (Ο OH, 3.8 s (3) COOCH3, 4-2 m (4) CH3,
4·3 m (1) CHOH, 6.7 - 8.1 m (δ) Aromat .
Beispiel 2
5-[4'-(2-Methoxycarbonylvinyl)-phenoxy]--1-(4>--chlorphenoxy)-propanol-(2)
19,60 g (O.II Mol) 4'-Hydroxyzimtsäuremethylester und I8.46 (O.I Mol) 3-(4'-Chlorphenoxy)-1.2-epoxypropan werden mit der Lösung von 0.8 g (0.02 Mol) Natriumhydroxid in 15Ο ml absolutem Methanol 18 Stdn. unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels i. Vak. wird der Rückstand in Chloroform gelöst und mehrmals mit verd. Natriumhydroxid-Lösung und anschließend mit Wasser gewaschen. Die über Natriumsulfat getrocknete und i. Vak. eingeengte organische Phase liefert ein öl, das langsam erstarrt. Nach dem Umkristallisieren verbleiben 28.5 g (78.5 $) farbloser Kristalle vom Schmp. 83-84 C (Ithanol/Wasser).
C19H19ClO5 (362.82)
IR-Spektrum (KBr): >> (OH): 3460 om"1, 9 (C=O)j 1715 cm"1,
^ (C=C): 1635 cm"1.
1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 3.2 d (i) OH, 3.8 s (3) COOCH3, 4.I m (4)
CH2, 4.2 m (1) CHOH, 6.2 d (i) CH-CO, 7.6 d (1) CH-C6H4, 6.6 - 7.5 m (8) Aromat
Ber. C 62 .90 H 5 .28
Gef. C 63 .26 H 5 .60
' Die Aufnahme der IR-Spektren erfolgte mit einem Gerät von Perkin-Elmer, Type 257.
2^ 1
' Die H-NMR-Spektren wurden mit dem Yarian-Spektrometer EM-36O aufgenommen, die chemischen Verschiebungen sind in ppm gegen TMS (0= O.O) angegeben, die relativen Intensitäten sind in Klammern beigefügt. Singulett = s, Dublett = d, Triplett = t, Multiplett = m.
609827/10 A-O
Beispiel 3
3-[4>-(2-Hethoxycarbonylvinyl)-phenoxyJ-1-(4>-chlorphenylmercapto)-propanol-(2)
In die Lösung von Q.'jq g (O.O1 Hol) Kaliuinhydroxid in 150 ml absolutem Methanol werden bei Raumtemperatur 20.07 S (0.1 Mol) 3-(4'-Chlorphenylmercapto)-1,2-epoxypropan und 19.6 g (0.11 Mol) 4'-Hydroxyzimtsäuremethylester eingetragen. Nach 19 Stdn. Erhitzen unter Rückfluß wird das Lösungsmittel i. Vak. entfernt, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit verd. Kaliumhydroxid-Lösung mehrmals extrahiert. Nach dem Waschen und Trocknen über Natriumsulfat wird die organische Phase i. Vak. eingeengt, wobei 30.7 g (81.2 0Ja) Rohprodukt in Form eines gelben Öls erhalten werden, das allmählich kristallisiert. Schmp. 10J C (Benzol).
C19H19ClO S (378.88) Ber. C 60.25 H 5-05
Gef. C 59.87 H 5.08
IR-Spektrum (KBr): )) (OH: 3450 cm"1, y(C=O): 17OO cm"1 j
v) (C=C): 1630 cm"1.
1II-SIMR-Spektrum (dg-Aoeton): 3-3 d (2) SCH2, 3.8 s (3) COOCH5, 4.2 m (3)
OCH0CH, 4.6 d (1) OH, 6.3 d (1) CH-CO, 7.5 d (1) CH-C6H., 6.8 - 7.6 m (δ) Aromat.
Beispiel 4
3-(4'-Methoxycarbonylphenoxy)-1-(4'-chlorphenylamino)-propanol-(2)
22.01 g (O.I Mol) nach bekanntem Verfahren (J. Amer. Chem. Soc. 72, (195Ο) 37IO) hergestelltes 3-Chlor-1-(4'-chlorphenylamino)-propanol-(2) in 100 ml absolutem Methanol werden mit 6.17 g (O.II Mol) Kaliumhydroxid in 100 ml absolutem Methanol versetzt. Die Bildung des Epoxids läßt sich an der Entstehung eines Niederschlags verfolgen. Nach Zugabe von 15·21 g (O.I Mol) 4'-Hydroxybenzoesäuremethylester wird das Reaktionsgemisch 12 Stdn. unter Rückfluß erhitzt, das ausgeschiedene Kaliumchlorid abgetrennt und das Filtrat i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird mehrmals mit Wasser digeriert und nach dem Trocknen über Phosphorpentoxid (26.4 g; 78.6 fo) zur weiteren Reinigung umkristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp. 126-127° (Essigester).
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(335.79) Ber. C 60.81 H 5·4Ο Ν 4.17 Gef. C 60.35 H 5.29 N 4.26
IR-Spektrum (KBr): \?(0Η, NH): 3300 cm"1, |)(C=0): 1710 cm"1 „ 1H-NMR-Spektrum (CDCl5): 3.3 m (2) NCH2, 3.8 s (3) COOCH5,
3.9 - 4.6 m (5) NH, CHOH, OCH2, 6.4 - 8.1 m (8) Aromat „
Beispiel 5
3-[4'-(2-Methoxycarbonylvinyl)-phenoxy]-1-(4'-t-butylphenylamino )-propanol-(2)
In die Lösung von 22.4 S (0.15 Mol) 4'-tert. Butylanilin in 100 ml Methanol werden in der Siedehitze 23,42 g (O.I Mol) 3-[4'-(2-Methoxycarbonylvinyl)-phenoxy]-1,2-epoxypropan in 100 ml Methanol getropft. Anschließend wird 45 Min. unter Rückfluß gerührt, i. Vak. eingeengt und nicht umgesetztes Epoxid sowie im Überschuß vorhandenes Amin mittels Kurzwegdestillation (138 /4 x 10" mm) abgetrennt. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Digerieren mit Petroläther; farblose Kristalle vom Schmp. 114-115 (Essigester/Petroläther), Ausbeute: 3O.8 g (80.4 $>).
C25H29NO4 (383-49) Ber. C 72.04 H 7.62 N 3.65
Gef. C 71.89 H 7.58 N 3.53
IR-Spektrum (KBr): 1) (OH, NH): 34ΟΟ cm" (Schwerpunkt);
^)(C=O): 1710 CnT1J^(C=C): 1630 cm"1.
1H-NMR-Spektrum (CDCl ): I.3 s (9) C(CHj5, 3-0 - 4.5 m (7)
NHCH2CH(OH)CH2, 3.8 s (3) COOCH5, 6.2 d (1) CH-CO, 7.5 d (1) CH-C6H4, 6.5 - 7.6 m (8) Aromat.
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-Ί5 -
In analoger Weise zu den Beispielen 1-5 wurden weitere Verbindungen der allgemeinen Formel (j_) hergestellt und in nachfolgender Tabelle 1 mit physikalischen Kennzahlen aufgeführt. Aus Gründen der Vollständigkeit werden in den folgenden Tabellen die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen nochmals angegeben.
Tab. 1 R1 E1- J V)-X-CH-CH-CH9-Y-/
=/ ά OH - N=		 5 (1)
No. Cl X Y A-r5 Schmp. (0C)* bzw. Sdp. (°C/mm)**
1 Cl 0 0 4-COOCH5 88-90 (Tetrachlorkohlenstoff)
2 Cl 0 0 4-COOCH2CH5 74 (Äthanol/Wasser)
3 Cl 0 0 4-COOCH2CH=CH2 49 (Methy1cyelohexan)
4 Cl 0 0 4-COOCH2CH2CH5 57 (Essigester/Petroläther)
5 Cl 0 0 4-COOCH(CH5)2 72-3 (Methylcyclohexan)
6 Cl 0 0 3-COOCH5 78-9 (Cyclohexan)
7 Cl 0 0 3-COOCH(CH5)2 192 / 6 χ ΙΟ"2
8 Cl 0 0 4-CH=CH-COOCH5 83-4 (Äthanol/Wasser)
9 Cl 0 0 4-CH2CH2COOCH5 56-7 (Essigester/Petroläther)
10 Cl 0 0 4-CH=CHCOOCH2Ch5 78-9 (Petroläther)
11 Cl 0 0 4-CH=CHCOOCH2CH=Ch2 65-6 (Diisopropyläther)
12 Cl 0 0 4-CH=CHCOOCH2CH2Ch5 . 61-2 (Diisopropyläther)
13 Cl 0 0 A OTT ι OTTO f^OOTT 1 OTT 1
£±,<mm\jXXiS^Xl,^ UUvXl V WXX·« J λ 		73-4 (Dii sopropylather)
Η Cl 0 0 3-CH=CH-COOCH5 77 (Tetrachlorkohlenstoff)
15 (CH5)5 0 0 3-CH2CH2COOCH5 200 / 8 χ 10""2
16 I /ΊΤΤ ι
V wXl^ J -^ 		C 0 0 4-COOCH5 93-4 (Methylcyclohexan)
17 ι OTT ι C 0 0 4-COOCH2CH=CH2 49-50 (Diisopropyläther)
'18 1 OTT ι C 0 0 4-COOCH2CH2CH5 72-3 (Diisopropyläther)
19 C 0 0 4-COOCH(CH5)2 70-2 (Diisopropyläther)
20 ι OTT ι C 0 0 3-COOCH5 73-4 (Cyclohexan)
21 (CH5), C 0 0 4-CH=CHCOOCH2 114 (Essigester)
22 ι OTT ι .C 0
>		 0 4-CH2CH2COOCH5 232 / 1 χ 10~1
23 ι OTT I ,C 0 0 4-CH=CHCOOCh2CH2CH5 71-2 (Essigester/Petroläther)
24 I OTT ι C 0 0 3-CH=CHCOOCH5 56 (Essigester/Petroläther)
25 .C 0 0 3-CH2CH2COOCH5 160 / 2 ΧΙΟ"2
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ORIGINAL INSPECTED
No.
_ 16
Schmp.(°C)* bzw. Sdp.(°c/mm)
.26 Cl NH 0 4-C00CH, 126-7 (Essigester)
27 Cl NH 0 3-COOCH Ö8-9 (Essigester/Petroläthe::
28 Cl NH 0 4-C00CH(CH3)2 124 (Essigester)
29 Cl NH 0 4-CH=CHCOOCH3 128 (Essigester)
30 Cl 0 NH 4-C00CH 124-5 (Methanol/Vasser)
31 Cl 0 MH 4-COOCH2CH3 110 (Petroläther)
32 Cl 0 NH 3-COOCH2CH3 66-7 (Essigester/Petroläther
35 0 NH 4-C00CH IO7-8 (Essigester/Petroläthe
34 (CH^)3C 0 NH 3-COOCH2CH 170/ 1 χ 10~2
35 (CH3J5C NH 0 4-UOOCH3 83-4 (Essigester/Petroläther
36 (CH3)3C NH 0 3-COOCH, 102 (Essigester/Petroläther,
37 (CH ) C NH 0 4-CH=CH-COOCH 114-5 (Essigester/Petroläthe
38 Cl S 0 4-COOCH2 67-8 (Trichloräthylen/
Petroläther)
39 Cl S 0 3-COOCH3
40 • Cl S 0 4-CH=CH-COOCH3 103 (Benzol)
41 Cl S 0 4-CH CH -COOCH,
C- ti. j 		bO-1 (Essigester/Petroläther
42 Cl S 0 3-CH=CHCOOCH, 79-80(Essigester/Petroläthez
43 (GH3)3C S 0 4-COOCH3 190 / 8 - 15 χ 10"
* Die- Schmelzpunkte wurden mit einem Kofler-Heiztisch-Mikroskop ermittelt und sind nicht korrigiert.
** Flüssige Produkte wurden mittels einer Kurzwegdestillations-Latoranlage (Leybold-Heraeus KDL 1) gereinigt; die angegebenen Siedepunkte sind Heizmanteltemperaturen.
* Tiskoses Öl, durch Säulenchromatographie gereinigt.
ORIGINAL INSPECTED
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Beispiel 6
3-[4'-(2- \ 2-Methoxyathoxycarbonylfr-vinyl)-phenoxy]-1-(4*-chlorphenoxy)-propanol-(2)
Unter Erwärmen werden O.56 g (O.OI Mol) Kaiiumhydroxid in 60 ml 2-Methoxyäthanol gelöst und nach Zugabe von 36.28 g (O.I Mol) 3-C4'-(2-Methoxycarbonylvinyl)-phenoxy]-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2) 5 Stdn. unter Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz von 200 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch wiederholt mit Chloroform extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das verbleibende Öl liefert bei Behandlung mit Essigester/Petroläther 21.5 g (52.8 $>) farblose Kristalle
vom Schmp. 76-77°C • Ber. C 62. 00 H 5. 70
C21H23C1O6 (406 .87) Gef. C 61. 67 H 5. 48
3450 cm" » 1/ V ): 1690 cm" ,
IR-Spektrum (KBr): ■0 (OH):
9 (C=C): 1630 cm"1
1H-NMR-Spektrum (CDCl5): 3.4 s (3) OCH3, 3.5 - 4.7 m (1O) C
CH2CH2, 6.2 d (1) CH-CO, 7.6 d (1) 6.6 - 7·6 m (8) Aromat.
609827/1040 original inspected
Unter Anwendung des am Beispiel 6 aufgezeigten Verfahrens wurden weitere Carbonsäureester nach Formel (V) hergestellt und in Tabelle 2 aufgeführt .
.3
Tab. 2
Vx-CH0-CH-CH0-Y-/ \ .A-R'
OH
R'
X Y A-R-
Schmp.(°C) bzw. Sdp.(°C/mm)
44 Cl 0 0 4-COOCH2CH2OH
45 Cl 0 0 4-COOCH2CH2OCH3
46 Cl 0 0 4-CH=CHCOOCH2Ch2OH
47 Cl 0 0 4-CH=CHCOOCH2Ch2OCH3
48 (CH5)5C 0 0 4-COOCH2CH2OH
49 (CH5)3C 0 0 4-COOCH2CH2OCH3
50 (CH3)3C 0 0 4-CH=CH-COOCH2CH2Oh
51 (CH5J5C 0 0 4-CH=CH-COOCH2CH2OCh3
52 Cl KH 0 4-COOCH CH OH
92 (Benzol)
71-2 (Methylcyclohexan) 97-8 (Essigester/Petroläther) 76-77 (Essigester/Petroläther)
.-2
230 / 2 χ
240 / 7 x 10"
200 / 4 x 10~2
124-5 (Chloroform/Methanol)
* hochviskoses Öl, durch Säulenchromatographie gereinigt
6 0 9827/1040
Beispiel 7
5-[4'-(2-Carboxyvinyl)-phenoxy 3-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2)
Die Suspension aus 36.28 g (O.I Mol) 3-[4'-(2-Methoxycarbonylvinyl)-phenoxy]-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2), 22.44 S (0.4 Mol) Kaliumhydroxid, 6ö ml Äthanol und 30 ml Wasser wird 4 Stdn. unter Rückfluß erwärmt, wobei eine klare Lösung entsteht. Bas Reaktionsgemisch wird anschließend i. Vak. eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst und mit 5 η Schwefelsäure auf pH = 1 gestellt. Der niederschlag wird mit Wasser neutral gewaschen, über Phosphorpentoxid i. Yak. getrocknet und zur Reinigung umkristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp. 161-162°C (Methanol); Ausbeute 31.33 S (89.7%).
C18H17ClO5 (348.79) Ber. C 61.98 H 4-91
Gef. C 61.82 H 4.83
IR-Spektrum (KBr): ^ (OH): 36ΟΟ cm" und 3080-2500 cm" 1
9(C=O): 1680 cm"1, i? (C=C): I63O cm"1.
H-NMR-Spektrum (d,-Aceton): 4.2 m (5) CHpCHCHp , 5.3 (Schwerpunkt)
s (2) OH, COOH, 6.3 d (1) CH-CO, 7.6 d (1) CH-C^H., 6.8 - 7.7 m (β) Aromat.
— D 4
Unter Anwendung des am Beispiel 7 aufgezeigten Verfahrens wurden weitere Carbonsäuren nach Formel (j_) hergestellt und in Tabelle 3 aufgeführt.
0 9 8 2 7/1040
Tab. 3
- 20 _
^S-X-CH0-CH-CH9-Y-/
d OH *
A-E'
(D
No. R1 Cl X Y A-K^ 181 Schmp. ( C)
53 Cl 0 0 4-COOH 174-5 (Essigester)
54 Cl 0 0 3-COOH 161-62 (Essigester)
55 Cl 0 0 4-CH=CH-COOH 111-2 (Methanol)
56 Cl 0 0 4-CH2CH2COOH 153 (Essigester/Petroläther)
57 Cl 0 0 3-CH=CHCOOH 96 (Essigester)
58 (CH3)3C 0 0 3-CH2CH2COOH 154-5 (Essigester/Petroläther)
59 (CH3)3C 0 0 4-COOH 68-70 (Petroläther)
60 (CH^)5C 0 0 3-C00H 163 (Tetrachlorkohlenstoff)
61 (CH5)3C 0 0 4-CH=CHCOOH 102-3 (Essigester)
62 (CH3)5C 0 0 4-CH2CH2COOH 138-40 (Essigester/Petroläther)
63 (CHJ C 0 0 3-CH=CHCOOH 84-6 (Essigester/Petroläther)
64 • •
Cl		 0 0 3-CH2CH2COOH 168 (Benzol/Petroläther)
65 Cl NH 0 4-COOH 151-2 (Essigester)
66 Cl NH 0 3-C00H 184-6 (Aceton/Wasser)
61 Cl NH 0 4-CH=CHCOOH 164 (Essigester/Methanol)
68 Cl 0 NH 4-COOH 217-8 (Methanol/Wasser)
69 (CH3J3C 0 NH 3-COOH 150-2 (Methanol)
70 (CH)3C 0 NH 4-COOH 130-1 (Essigester/Petroläther)
71 0 NH 3-C00H (Essigester/Petroläther)
609 8 27/1040
A-R'
Schmp. (°C)
Cl Cl Cl Cl Cl
Nil 0 4-COOH
FH 0 3-COOH
nii 0 4-CH=CHCOOH
S 0 4-COOH
S 0 3-C00H
S 0 4-CH=GHCOOH
S 0 4-CH2CH2COOIi
S 0 3-CH=CKCOOII
S 0 4-COOH
S 0 4-CH=CKCOOH
188-9 (Chloroform/Äthanol)
155-6 (Essigester/Petroläther)
171-2 (Methanol)
111-2 (Essigester/Petroläther)
101-3 (Aceton/Wasser) 146 (Essigester)
90-1 (Essigester/Petroläther) 129-31 (Äthanol)
IO6-8 (Essigester/Petroläther) 132-5 (ä llianol/Was s er)
Beispiel
3-Ü4'-Pyridyl-( 3)-methoxycari3onylphenoxy]-1-(4>-chlorphenoxy)-propanol-(2)
-I-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2)-acetat
Die Mischung aus 32,28 g (0,1 Mol) 3-(4'-Carboxyphenoxy)-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2), 10,21 g (O.I Mol) Acetanhydrid und 9·16 g (0.12 Mol) wasserfreiem Pyridin wird 6 Stdn. unter Rückfluß gerührt und dann i. Vak. eingeengt. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Isopropanol erhält man 35·6 g (97«6 0Jo) farbloser· Kristalle vom Schmp. 159_61°C.
IR-Spektrum (KBr): ^(OH): 3100-2540 cm"1, ^ (C=0): 1735 cm"1,
1675 cm"1.
1H-EIMR-Spektrum (COCl3): 2.1 s (3) CH3CO, 4.2 m (4) CH2, 5.4 m
(1.) CH-OCO, 6.7 - 8.1 m (9) Aromat, COOH.
609827/1040
b) 5-(4>-Chlorcarbonylphenoxy)-1-(4>-chlo:cph.enoxy)-propanol-(2)-acetat
Die Suspension von 36.48 g (O.I Mol) 3-(4'-Carboxyphenoxy)-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2)-acetat in 200 ml wasserfreiem Chloroform wird unter Rühren zum Sieden erwärmt. Anschließend entfernt man die Heizung und gibt 17-85 S (0.I5 Mol) Thionylchlorid in einer Weise zu, daß der Rückfluß erhalten bleibt. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wird weiter zum Sieden erwärmt, bis die Gasentwicklung beendet ist (ca. 4 Stdn.)j Chloroform und überschüssiges Thionylchlorid i. Vak. entfernt und der Rückstand aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert.
Schmp. 81-20C, Ausbeute: 37.0 g (96.5 f>) ·
IR-Spektrum (CHCl3): ^ (C=O): 177O~1, 1735 cm"1. 1H-KMR-Spektrum (Cl)Cl,): 2.1 s (3) CELCO, 4.3 m (4) CH0,
5.4 m (1) CHOCO, 6.7 - 8.1 m (8) Aromat .
c) 3-L4'-Py^idyl-(3)-i'iethoxycarbonylphenoxy]-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2)
Zur Lösung von 38.32 g (O.I Mol) 3~(4'-Chlorcarbonylphenoxy)-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2)-acetat in 50 ml absolutem Benzol werden 13.21 g (0.12 Mol) Pyridyl-(3)-methanol zugetropft und die Mischung 5 Stdn. unter Rückfluß gerührt. Nach Zugabe von 50 ml Benzol wird mehrfach mit Wasser extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt.
Zur Entfernung der Schutzgruppe wird der Rückstand in 70 ml Methanol gelöst, mit 20 ml konz. Ammoniak versetzt und die Mischung mehrere Stunden bei Raumtemperatur digeriert. Bann wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung sowie mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Chloroform i. Vak. entfernt und das Rohprodukt umkristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp. 1O7-9°C (Methanol). Ausbeute: 11.7 g (28.3 $).
(413.87) Ber. C 63.85 H 4.87 N 3-38 Gef. C 63.74 H 4.65 N 3.29
609827/1040
2A60689
"1
ΙΕ-Spektrum (KBr): $(OR)i 3210 cm"1, ·) (C=0): 1715 cm 1H-NMR-Spektrum (dg-Aceton): 4.2 m (5) CHgCHCHg, 4.7 s (1) OH,
5.3 s (2) COOCHg, 6.8 - 8.8 m (12) Aromat.
Unter Anwendung der am Beispiel 8 aufgezeigten Verfahren wurden weitere Carbonsäureester nach Formel Q_) hergestellt und in Tabelle 4 aufgeführt.
,3
Tab.
\-X-CH-CH-aH-Y-/
A-R5
U)
Schmp.(°C) bzw. Sdp.(oC/mm)
Cl Cl
Cl
0 0
0 4-COOCHgCHgCl
0 4-C00CHgCH2N(CH3),
0 4-COOCH2CH2N^
Cl 0 0 4-COOCH2-^A
Cl Cl Cl
Cl
0 0
4-CH=CHCOOCH2Ch2CI
0 4-CH=CHCOOCH0CH0N(Ch
2CHg
0 0 4-CH=CHC 00CH2CH2/~y
0 0 4-CH=CHCOC
0 0 4-COOCH2CHgCl
0f\ A λι Γ\Γ\Γ*ΤΤ OTT
0 0 4-COOCH2CHgN^)
0 0 4-C00CH2-Q>
47-9 (Cyclohexan) 72-3 (Methylcyclohexan)
99-101 (Essigester/Petroläther)
107-9 (Methanol)
104-6 (Methylcyclohexan) 109-11 (Methylcyclohexan)
125-6 (Essigester)
* viskoses Öl, durch Säulenchromatographie gereinigt
609827/1040
2 A 6 O 6 8 9
-2k -
Beispiel 9
3-[4>-(2-Methoxycarbonylvinyl)-phenoxi]-1-(4>-chlorphenoxy)-propanol-(2)-nicotinsäureester
36.28 g (0.1 Mol) 3-U'-(2-Methoxyoarbonylvinyl)-phenoxy]-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2) und 17.80 g (0.1 Mol) Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid werden mit 100 ml absolutem Pyridin versetzt und 14 Stdn. unter Rückfluß gerührt. Nach dem Entfernen des Niederschlags wird das Pyridin i. Vak. abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen, die Ätherphase mehrfach mit Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Die weitere Reinigung des Rohproduktes erfolgt durch Säulenchromatographie (Kieselgel 60 Merck, Laufmittel Benzol/Äther = 3/i)j die anschließende Behandlung des Eluats mit Petroläther ergibt 18.15 S (39.0 $) farbloser Kristalle vom Schmp. 110-1120C (isopropanol).
C25H22ClNO6 (467.92) Ber. C 64.17 H 4-74 N 2.99
Gef. C 63.69 H 4.71 N 3.19
IR-Spektrum (CHCl5): )) (C=O): ■ I710 cm"1 (Schwerpunkt),
^) (C=C): 1635 cm"1.
1H-NMR-Spektrum (CCl4): 3-7 s (3) COOCH3, 4.3 m (4) CH2,
5.7 m (1), CHOCO, 6.2 d (i) CH-CO, 7.6 d (1) CH-C6H4, 6.6 - 9.2 m (12) Aromat.
Unter Anwendung des am Beispiel 9 aufgezeigten Verfahrens wurden weitere Nicotinsäureester nach Formel (j_) analog hergestellt und in Tabelle 5 aufgeführt.
60982 7/1040
Tab. 5
U/ W-x-
•X-CHO-CH-CHO-Y-/ 2 ι ^
A-R'
(1)
E1
A-R"
Schmp.(°C) bzw. Sdp.(°C/mm)
94 Cl 0 0 4-COOH 200 / 1 χ 10~2
95 Cl 0 0 4-COOCH, 137 / 7 χ 10"2
96 Cl 0 0 4-COOCH(CH3)2
97 Cl 0 0 4-CH=CHCOOH 110-12 (lsopropanol)
98 Cl 0 0 4-CH=CHCOOCH 101-3 (Methanol/Wasser)
99 Cl 0 0 4-CH2CH2COOCH3 *
100 Cl 0 0 3-CH2CH2COOCH3
101 χ f TT ι C^
V wXl-y / τ ν 		0 0 4-COOH 133-4 (Methanol)
102 0 0 4-COOCH3 106-8 (Methanol/Vasser)
103 (CH ) C 0 0 4-CH=CHCOOCH3 *
104 Cl S 0 4-C00CH
* hochviskoses Öl, durch Säulenchromatographie gereinigt.
609827/1040
ORIGINAL INSPECTED Beispiel 10
3-i-4>-(2- t.N-IIydroxycarbamoyl r -vinyl)-phenoxyj-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2)
13·9 g (0.2 Hol) Hydroxylaminhydrochlorid und 13-33 g (0.3 Mol) Natriumhydroxid werden in 200 ml wässrigem Äthanol (1:1) gelöst. Dazu tropft man 36.28 g (O.'i Hol) j-l4'-(2-Mg uhoxycarbcnylvinyl)-phenoxy]-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2) in 200 ml Äthanol und rührt 5 Stdn. unter Rückfluß. Nach dem Einengen z.ur Trockne i. Yak. wird der Rückstand in 250 ml V/asser aufgenommen, die Lösung mit verd. Salzsäure angesäuert, der Niederschlag abgetrennt und über Phosphorpentoxid getrocknet. Farblose Kristalle vom Schmp. 108-10 C (Aceton/Wasser); Ausbeute: 28.4 g (78.2 /O)
C10H18ClNO (363.01) 3er. C. 59-43 H 4-98
Gef. C 59.36 II 5.Ο6
IR-Spektrum (KBr): 9 (OH, M): 3580-2700 cm" \ ·? (C=0): I655 cm"1,
V(C=C); 1625 cm"1.
1H-NHR-Spektruiri (dg-DHSO): 3,5 (Schwerpunkt) s (2) und 5.4
(Schwerpunkt) s (1) CHOH, HHOH, 4-1 m (5) CII2CHCII2, 6.3 d (1) CIICO, 7-5 d (i)
CH-CII., 6.7 - 7-6 m (8) Aromat .
— ο 4
Unter Anwendung des am Seispiel 10 aufgezeigten Yerfahrens wurden weitere Carbonsäurehydroxamate nach Formel (^hergestellt und in Tabelle 6 aufgeführt.
Tab. 6
,1
X Y
-X-CII0-CI-I-CH-I
*" OH 3
(1)
Schmp. ( C)
Cl
Cl
Cl
Cl
0 0 0 0 S
0 0 0 0 0
4-COHHOH 4-CH=CH-CONHOH 4-CH2CH2CONHOH 4-CONHOH 4-CH2CH2CONHOH
158-60 (Methanol/Wasser) 108-10 (Aceton/Wasser) 120-1 (Essigester) 133-35 (Methanol/Wasser) 98-9 (Essigester/Petroläthea
609827/1040
Beispiel 11 .
5- C4' -(1.5-Dioxolan-2-yl )-T?henoxy ]-1 -(-4' -chlorphenoxy )-propanol-( 2 )
Die Lösung von 20.82 g (0.1 Mol) 2-(4'~Acetoxyphenyl)-1.3-dioxolan (hergestellt in Analogie zu dem im Bull. Soc. Chim. Prance 1972 (6), 2287 aufgeführten Verfahren) und 6.74 g (0.12 Mol) Kaliumhydroxid in 100 ml Isopropanol wird im Verlauf von 1 Stde. mit 1.8 ml (O.I Mol) Wasser versetzt und 5 Stdn. bei Baumtemperatur gerührt. Anschließend werden I6.56 g (O.O9 Mol) 3-(4*-Chlorphenoxy)-1,2-epoxypropan zugefügt und das Reaktionsgemisch weitere 6 Stdn. "bei 60 C gehalten. Nach dem Einengen des Lösungsmittels i. Vafc. wird der Rückstand in Äther aufgenommen, die Ätherphase mit 2 J&Lger Kaliumcarbonatlösung mehrfach extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen und üper Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird i. Yak. entfernt und der Rückstand (20.9 g> 66.4 %) bei 1900C / 1 χ 10"1 mm destilliert.
Farblose Kristalle vom Schmp. 58-60 C (Petroläther).
C18H19ClO5 (350.78)
IR-Spektrum (KBr): ^(OH): 3465 cm"1, >>(C-O-C-O-C): 1030-1170 cm"1
'"'H-NMR-Spektrum (CClJ: 3·5 - 4·5 m (1O) CH0CH(.0H)CH0, CH0CH0,
5.6 s (1) CH-CgH., 6.5 - 7.4 m (8) Aromat.
Unter Anwendung des am Beispiel 11 aufgezeigten Verfahrens wurden weitere Acetale nach Formel (i_) hergestellt und in Tabelle 7 aufgeführt.
Ber. C 61 .63 H 5 ♦ 46
Gef. C 61 .56 H VJl .48
609827/1040
Tab. 7
-.28-
/~Λ -X-CH-CH-CH-Y-/ \=/ OH
A-E'
Wo.
A-R' Schmp.(°c)bzw. Sdp.(0C/mm)
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
0 0 4-CH(OCH,
0
0
0 0 4-CH(OCH3)2
0
0.
S 0 4-CH(0CH3)2
S
S 0 3-CH
175/4 x ΙΟ"5
58-60 (Petroläther)
178/4 x 10"5
185 / 3 x TO"2 200 / 3 χ ΙΟ"5
170 / 3 x ΙΟ"3
165 / 4 χ ίο"5 180/ 4 χ ΙΟ"5
175 / 3 χ ΙΟ"5
609827/1040
Beispiel 12
3-(4'-Methoxycarbonylphenoxy)-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2) enthaltendes Arzneimittel
100 g 3-(4'-Methoxycarbonylphenoxy)-1-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2) werden mit 16 g Haisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxyd gut vermischt, anschließend mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Acetylcellulose und 6 g Stearin in 70 ml Isopropanol befeuchtet und granuliert. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb geschlagen und nach Vermischen mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat zu 1000 Drageekernen verpreßt. Nach Überziehen mit einem Sirup von 2 g Lacca, 7>5 g Gummi arabicum, 0,15 g i'arbstoff, 2 g kolloidale Siliciumdioxyd, 25 g Talk und 53» 35 S Saccharose v/erden nach dem Trocknen tausend 260 mg schwere Dragees mit je 100 mg Wirkstoff erhalten.
Beispiel 13
3-(4'-Carboxyphenoxy)-1-(4'-t.-butylphenoxy)-propanol-(2) enthaltendes Arzneimittel
25O g pulverisiertes 3-(4'-Carboxyphenoxy)-1-(4'-t.-butylphenoxy)-propanol-(2) werden mit 250 g Lactose und 75 S Stärke vermischt, anschließend mit 16,5 g Talkum und 6.5 g Calciumstearat versetzt und nach sorgfältiger 'Durchmischung in tausend Hartgelatinekapseln geeigneter Größe eingekapselt, so daß jede Kapsel 250 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel I4
3-[4'-(2-Me thoxycarbonyläthyl)-phenoxy]-1-(4'-t.-butylphenoxy)-propanol-(2) enthaltendes Arzneimittel
5OO g 3-[4'-(2-Methoxycarbonyläthyl)-phenoxy]-1-(4'-t.-butylphenoxy)-" propanol-(2) werden mit 500 g Polyäthylenglycol vermischt und nach dem Schererverfahren in zweitausend ovale Kapseln zu 500 mg Inhalt abgefüll't.
0 9 8 2 7/1040 omomL
Beispiel 15
3-(4'-IiethoxycarbonylpLeiiox3'-)_-i-(4'_ohlorpliGnoxy)-propanol-(2)-nicotinsäureester enthaltendes Arzneimittel
g 3-(4'-Hethoxycarbonylphenoxy)-1-(4'-chlorphenoxy)-prüpanol-(2)-nicotinsäureester werden mit 500 g Pflanzenöl vermischt und nach dem Schererverfahren in zweitausend Weichgelatinelcapseln (7>5) zu 500 mg Inhalt abgefüllt.
Beispiel 16 Pharruakologische Testung
1. Orale Verträglichkeit
Nach oraler Applikation der Testverbindungen an Mäusen vom Stamm IMR-I, mit einem Gewicht von 15-20g wurde die alcute Toxizität bestimmt. Die LDr -Werte wurden nach Litchfield-V/ilcoxon (J. Pharmak. exp. Therap. ji6_, 99 (1949)) bereclmet und beziehen sich auf den achten Tag nach der Behandlung.
Die LDcq für Clofibrat betrug I9OO mg/kg. Die erfindungsgemäßen Substanzen waren durchweg verträglicher und dem Clofibrat überlegen.
2. Lipidsenkende Wirkung-
Die lipidsenkende Wirkung wurde an Gruppen von jeweils 10 normal gefütterten ("ssniff"-Alleinfutter), normolipämischen, männlichen, 200 - 220 g schweren Wistar-Eatten (Ivaiiovas-Kis;.jIegg) geprüft.
Die Testverbindungen wurden in einer wässrigen Lösung von 0,25 c/° Agar und 0,85 i° NaCl aufgenommen und oral verabreicht. ITach Applikation von 4 x 100 mg/kg über einen Zeitraum von 3 Tagen wurden die Tiere im Anschluß an einen vierstündigen Putterentzug durch
1
Ilerzpunktion geblutet .
609827/10A0
Die Bestimmung der Seruialipide wurde mit einem 'l'echnicon Auto-, analyzer durchgeführt. Das Gesamtcliolesterin (TC) wurde mit der Lieberinann-Burchard-Iteaktion erfaßt. Mo quantitative Analyse der i'riglyceride (ΐ&) erfolgte enzymatisch nach Eggstein und Kreutz (lilin. "Wschr. AjI, 2G2 (19£>«))> modifiziert für den Autoanalyzer.
Die lipidsenkende Wirkung iat ausgedrückt als die prozentuale Senkung des Gesamtcholesterins und der Triglyeeride gegenüber der Kontrolle. Unter oben angeführten Yersuohsbediiigungen konnte mit Clofibrat eine durchschnittliche Senkung des Gesaiatcholesterins um 37·4 i 13·ύ '/β und der Trigiyceride uin 50.4 ± 20.0 ^o
— 1 )
(jeweils X +_ S ) erzielt werden . Sämtliche getesteten Verbindungen waren in mindestens einem ¥ert dem Clofibrat überlegen.
H. Enomoto und R. Zschocke.3rd Int. Symp. Atheroscl., Berlin, 1973, Abstr. 238
BAD ORIGINAL 609 8 2 7/1040
Tab. 8
Prozentuale Senkung der Triglycerid(TG)- und Gesamtcholeäterin(TC)-Spiegel im Rattenserum nach oraler Applikation der Testsubstanzen
Verbindungsnummer Yo Sen k u η g
TG TC
X + S
X 		X. ± S
X
i 63.8 + I7.2 47.9 + 10.2
η
C 		t ϋ. 2 + 8.4 4Ο.4 + 24.3
3 68.6 +_ 11 .0 35-9 + 18.1
4 " 74.2 + 13.4 53.0 + 7.5
5 54-6 + 28.3 15.5 + 14.7
C 78.1 4_ 11.2 28.5 i 10.0
7 73.2 + 8.3 52.I + 18.1
8 52.I + 7-7 17.3 + 26.Ο
9 87-9 + 11,9 44.5 ± 17.5
10 77.4 + 8-5 38.4 + 5-6
11 40.2 + IO.5 76.1 + 3-7
67.Ο + 15.7 40.3 + 10.8
13 79-7 + 10.4 50.4 + 7.3
14 64.8 + 17.7 22.9 + 5.2
17 83.4 ± 0.8 55.-8 + 7.1
18 68.3 + 23.I 34-4 + 6,9
19 72.9 +■ 6.1 44.9 + 8.0
22 79.0 + 10.7 46.9 + II.4
609827/1040 offlG1NAUNsreCTED
Ve rb indungsnumm e r jo Senkung
TG TC
X +S
— χ		 X +S
— χ
23 77.9 + 5.5 40.9 + 9-3
26 81.0 + 5.2 25-8 ± 23.7
28 64.6 _+ 16.9 30.8 + 9.7
29 62.3 + 10.7 12.7 + 12.5
30 69.3 + 15.9 12.1 + 8.6
31 63.6 + 18.5 33-3 + 17.6
35 79.2 + 9.0 51.9+ 9.3
37 71.9 + 13.5 32.8 + 13.7
38 53.0 + 17.6 12.3 + 14.6
40 59.4 + 14.7 9.6 +_ 9.1
43 71.0 £ 12.5 37.2 + 13.8
45 75-8 + 17.1 51.7 + 12.2
46 69.5 + 8.9 32.3 + 19.7
47 57.8 + 10.7 44.4 + 18.0
48 85.5 + 15.6 60.4 ± 6.7
49 76.1 + 14.6 33.1 £ 16.7
50 84.2 + 5·4 49.3 + 11.7
51 77.0 + 7.4 47.8 + 10.4
52 53.9 + 13.3 50.0 + 10.0
53 83.6 + 15.5 40.5 + 13.5
54 80.0 + 11.4 28.7 + 10.2
55 49-9 + 23.7 45-4 + 9.2
56 76.7+ 7.7 48.0 ± 12.9
57 61.8 + 10.9 28.4 ± 11.1
58 71.3+ 7.6 42.2 ± 5.6
609827/1040
Verbindungsnummer jo Senkung
TG TC
X + S X + S
— χ — χ
59 66.7 ± 8.1 45-7 + 14.3
61 81.2 + 17.1 44-9 + 13.8
62 91.9 +. 5.0 58.7 + 15.0
65 72.9 i 11.5 20.9 + 15·7
68 54.1 + 17.0 15.2 + 10.0
70 78.1 + 10.4 55.5 + 12.2
71 58.4 + 15.5 28.9 + 9·5
72 75.1 +_ 9.9 55.7 + 10.4
74 69.7 i 9.6 50.7 + 6.4
75 55.8 + 14.2 52.2 + 8.7
77 77.8 ± 12.0 55.5 + 12.7
80 71.6 + 18.6 48.2 + 11.6
81 58.7 + 14.8 27·5 + 12.7
82 85.8 ± 6.0 55-9 + 9.1
83 72.5 ± 11.1 46.2 + 15.4
85 81.4 + !5-9 52.0 + 8.6
95 65.8 + 14.8 58.3 + 15.4
96 74.0 + 4·8 36.8 + 14.3
104 81.1 + 5.6 48.0 + 7·9
105 53.2 + 11.2 29.8 + 14.3
106 64.2 + 17.1 45-9 + 19.4
107 84·8 ± 4.1 49.6 + 15.5
108 ' 77.8 + 5-5 51.1 i 8.5
110 68.0 i 6.5 52.1 ± 15.8
115 84.Ο ± 8.8 44.4 ± 11.2
114 91.6 + 4·8 67.9 ± 6.6
116 74.0 + 9.8 45·2 i 9.8
609827/1040

Claims (1)

  1. -.35-
    PATESTTANSPEÜCHE
    1. Neue 1,3-disubstituierte Propanol-(2)-I>erivate und deren Nicotin säureester der allgemeinen Formel (j_)
    Vx-CH9-CH-CH9-Y-/ sf (V)
    L·  w
    9-CH-CH9
    L·2
    und deren therapeutisch vertragliche Salze, in der die Bindeglieder X und Y -0- bedeuten oder eines davon -NH-. darstellt und X auch -S-sein kann, wenn Y= -0-.
    E1 = -Cl, -C(CH J ι .......
    E = -H,
    = Nicotinoyl, wenn X und Y -0- bedeuten und X auch -S- sein kann A. = Bindestrich, Tinylen- oder Äthylengruppe} E5 = -COOHj
    = -COOMe, wobei Me Natrium, Kalium, Magnesium sowie Aluminium sein kann, bzw. eine therapeutisch verträgliche Ammoniumgruppe darstellt}
    = -COOE', wobei E' ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist,.der gegebenenfalls endständig eine Hydroxy- oder Methoxygruppe, ein Chloratom oder eine Bimethylaminögruppe bzw. den Piperidyl-(1 )■· Eest trägt oder E' einen Pyridyl-(3)-methylrest darstellt;
    = -COKHOH, wenn X und Y -0- bedeuten und -X- auch -S- sein kann.
    ^,0-E" wobei E" eine Methyl- oder Äthylgruppe ist, = -CH , wenn A einen Bindestrich darstellt,
    *** Q-H" X und Y-O- bedeuten und X auch -S- sein
    CHp wenn A einen Bindestrich darstellt, X und Y-O- = -CH I , bedeuten und X auch -S- sein kann.
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    2 · 3- ( 4' -ΙΊε thoxycarbonylphenoxy ) -1 - (4' -chi orphenoxy ) -propanol- (2 ) J. 5-(4'-I'Iethoxycarl3onylphenoxy)-1-(4-chlorphenoxy)-propanol-(2)-nicotinsäureester
    4. 5- L4 '-Pyridyl-(i3)-methoxycar"bonylplienoxy j-'1-(4'-clilorphenoxy)-propanol-(2)
    5. 3-( 3'-Carboxyphenoxy )-1-(4*-chlorphenoxy)--propanol-( 2)
    6. - 3-(4'-Carboxyphenoxy)-1-(4'-t.-butylphenoxy)-propanol-(2)
    7. 3-L4'-(2-Hydroxyäthoxycarbonyl)-pheno:xyj-1-(4'-t .-"butylplaenoxy)-propanol-(2)
    8. 3- -4'-(H-Eydroxycarbamoyl)-phenoxyJ-1-(4'-t.-butylphenoxy)-propaiiOl-(2)
    9. 3_l4'-(1,3-Dioxolan-(2)-yl)-phenoxy]-1-(4'-t.-lDutylphenoxy)-propanol-(2)
    10. 3--4'-(2-Carboxyvinyl)-phenoxy]-1-(4'-t.-butylphenoxy)-propanol-(2)
    1'1 . 3-L4'-(2- ^-Methoxyäthoxycarbonylj -vinyl)-phenoxyj-1-(4'-t.-butylphenoxy)~propanol-(2)
    12. 3-L4'-(2-Garboxyäthyl)-phenoxy]-1-(4'-t-butylphenoxy)-propanol-(2)
    13. 3- (4' -Carboxyphenoxy )-1 - (4' -t-butylphenyliaercapto) -propanol- ( 2 )
    14. 3-(4'-Carboxyphenylamino)-1-(4'-t.-butylphenoxy)-propanol-(2)
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    15· Verfahren zur Herstellung neuer, auf Anspruch 1 beschränkter 1,3-disubstituierter Propanol-(2)-Derivate der allgemeinen Formel (j_), in welcher die Substituenten R , R , E und die Bindeglieder X, Y und A die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man:
    a) Verbindungen der allgemeinen Formel (j^
    (2)
    in der R ein Chloratom oder eine tertiäre Butylgruppe und XH eine Hydroxy-, Amino- oder Mercaptogruppe bedeutet mit einem Glycidäther der allgemeinen Formel Q.)
    ,3
    A-R'
    in der A die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzt und R·^ eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, deren Alkylrest 1-3 Kohlenstoffatome enthält, umsetzt.
    b) Verbindungen der allgemeinen Formel
    in der A die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzt, R eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, deren Alkylrest 1—3 Kohlenstoffatome enthält und HY eine Hydroxy- oder Aminogruppe bedeutet mit einem Glycidäther der allgemeinen Formel
    R Χ Vx-CH2-CH -^CH2 (5)
    1
    in der E ein Chloratom oder eine tertiäre Butylgruppe und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, umsetzt.
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    c) Verbindungen der allgemeinen Formel (j£)
    in der A einen Bindestrich bedeutet und R eine Dimethoxymethy1-, Diäthoxymethyl- oder eine 1,3-Dioxolan-(2)-yl-gruppe darstellt mit einem Glycidäther der allgemeinen Formel (j?) umsetzt, wobei man bevorzugt die Phenole nach Formel (6J erst während der Reaktion aus den entsprechenden Acetaten erzeugt.
    d) Verbindungen der allgemeinen Formel
    1 2
    in der R , R die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzen, X und Y -0- bedeuten und A eine Vinylengruppe ist, hydriert, vorzugsweise in Gegenwart von Raney-Nickel.
    e) Verbindungen der allgemeinen Formel (8)
    iH
    in der R und A die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzen, X -0- bzw. -S- und Y -0- bedeutet und R eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, deren Alkylrest 1-3 Kohlenstoffatome enthält, mit Nicotinsäurehalogenid zu den entsprechenden Nicotinaten umsetzt und die am Carboxylrest gegebenenfalls befindliche Schutzgruppe selektiv abspaltet.
    f) Verbindungen der allgemeinen Formel
    R1_/ Vx-CH^-CH-CH-Y-/
    OH ά
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    in der R , X, Y und A die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzen und R eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, deren Alkyl— rest mit 1-3 Kohlenstoffatomen gerade, verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein kann, mit wässrig-alkoholischer Alkalilauge verseift, durch Zugabe von Mineralsäuren die in Wasser schwerlöslichen Carboxylverbindungen in Freiheit setzt und entweder umkristallisiert oder gegebenenfalls in wässrig-alkoholischem Milieu mit Basen zu den entsprechenden Salzen umsetzt.
    g) Verbindungen der allgemeinen Formel (10)
    Hi7~\ rt ' a-k3
    in denen R 9 X, Y und A die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzen und R eine Methoaycarbonylgruppe darstellt, entweder mit einem schwerflüchtigen Alkohol, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren oder alkalischen Katalysators umestert oder durch Behandeln mit Hydroxylamin in alkoholischem Milieu zu den entsprechenden Hydroxamaten umsetzt.
    h) Verbindungen der allgemeinen Formel (11)
    λ—λ^- A-CO-HaI -X-CH0-CH-CH0-Y-/ "V" (1O
    OR2
    in denen R und A die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzen,
    ρ
    R eine Acetyl- bzw. Benzylgruppe darstellt, X -0- bzw. -S- und Y -0-bedeutet und Hai Chlor oder Brom sein kann, mit den substituierten Alkoholen 2-Chloräthanol, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Piperidyl~(i)-äthanol oder Pyridyl-(3)-methanol umsetzt und die Schutzgruppe selektiv abspaltet.
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    16. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff sowie übliche pharmazeutische Träger- und Hilfsstoffe.
    17. Arzneimittel nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß die Einzeldosis der jeweiligen Arzneifomn 10 - 500 mg Wirkstoff beträgt.
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