DE2149070C3 - Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel - Google Patents
Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und ArzneimittelInfo
- Publication number
- DE2149070C3 DE2149070C3 DE19712149070 DE2149070A DE2149070C3 DE 2149070 C3 DE2149070 C3 DE 2149070C3 DE 19712149070 DE19712149070 DE 19712149070 DE 2149070 A DE2149070 A DE 2149070A DE 2149070 C3 DE2149070 C3 DE 2149070C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- melting point
- theory
- yield
- phenoxy
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
H2N-(CH2).
OH
gegebenenfalls nach Einführung von üblichen Schutzgruppen für die jeweils intermediär zu
schützende Amino- bzw. Hydroxylgruppe mit
einem Derivat einer Säure der allgemeinen Formel
COOH
und danach mit einer Verbindung der Formel X—C—CO-Z
I
R*
R*
in welcher X eine reaktive Gruppe darstellt, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls
anschließend in pharmakoiogisch verträgliche Salze überführt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen gemäß Anspruch 1.
Die vorliegende Erfindung betrifft Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und deren Salze, Verfahren zur Herstellung
derselben sowie Arzneimittel, die diese enthalten, entsprechend den vorstehenden Patentansprüchen.
Die Struktur der neuen Verbindungen wird durch die Formel I wiedergegeben:
NH- (CH2).
CO-Z
Amino- bzw. Hydroxylgruppe mit einem Derivat einei Säure der allgemeinen Formel III
COOH
(III)
in welcher R1 Wasserstoff oder Halogen, R: Wasserstoff
oder eine Methoxy-Gruppe, R3 und R4 Wasserstoff
oder eine Methyl-Gruppe, π die Zahlen 1 bis 3 und Z eine Hydroxy- oder Alkoxy-Gruppe mit bis zu
Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die Verbindungen sowie ihre pharmakoiogisch verträglichen Salze zeigen im Tierversuch eine starke
Senkung der Serurnlipide und des Cholesterinspiegels,
ohne daß dabei unerwünschte Nebenwirkungen auf- 55 in welcher R1 und R2 die obengenannte Bedeutung
traten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und haben, und danach mit einer Verbindung der For·
ihre Salze sind deswegen wirksame Arzneimittel gegen mel IV
Artherosklerose. _
Artherosklerose. _
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I ist |3
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Amin der allgemeinen Formel II
X—C—CO-Z
(IV)
H2N-(CHA
-J X
OH
(H) in welcher R3, R4 und Z die oben angegebene Bedeu-
in welcher η die obengenannte Bedeutung hat, gege- tung haben und X eine reaktive Gruppe darstellt, um
benenfalls nach Einführung von üblichen Schutz- setzt und die erhaltenen Verbindungen I gewünsch
gruppen für die jeweils intermediär zu schützende tenfalls anschließend in pharmakoiogisch verträglich«
Salze überführt. Gegebenenfalls können die Substituenten R1, R2 und Z anschließend an die Kondensation
des Grundgerüstes in an sich bekannter Weise eingeführt oder umgewandelt werden.
Die Kondensation der Verbindung der allgemeinen Formel II mit den Verbindungen III und IV wird vorzugsweise
durch intermediäres Blockieren einer der beiden reaktiven Gruppen mit einer leicht abspaltbaren,
für diesen Zweck gebräuchlichen Schutzgruppe, Umsetzung mit der Verbindung III bzw. IV, Abspaltung
der Schutzgruppe und Umsetzung mit der zweiten Verbindung der Formel III bzw. IV durchgeführt.
Als reaktive Derivate der Verbindung III kommen insbesondere die Halogenide, Anhydride oder Imidazolide
der entsprechend substituierten Benzoesäure!! in Frage, die z. B. unter den Bedingungen der Schotten-Baumann-Reaktion,
d. h. unter Zusatz eines teitiären Amins, wie z. B. Pyridin oder Dimethylanilin, in einem
inerten Lösungsmittel mit der Verbindung II umgesetzt werden können. Als inertes Lösungsmittel dient
dabei vorzugsweise ein Überschuß des tertiären Amins. Weiter bevorzugt ist eine vorhergehende
Blockierung der phenolischen OH-Gruppe durch Veresterung und insbesondere bevorzugt eine Blockierung
der phenolischen OH-Gruppe durch Verätherung mit einer Verbindung der Formel IV.
Für eine primäre Umsetzung der Verbindung II mit der Verbindung IV hat es sich als vorteilhaft herausgestellt,
zunächst die Aminogruppe der Verbindung II in eine Phthalimidgruppe zu überführen, die
nach der Umsetzung z. B. mit Hydrazin oder Hydroxylamin in an sich bekannter Weise leicht wieder
abgespalten werden kann. Als reaktives Derivat der Verbindung IV kommen insbesondere diejenigen in
Frage, bei denen X das Anion einer starken Säure, insbesondere einer Halogenwasserstoff- oder Sulfonsäure,
darstellt. Die Reaktion kann weiterhin begünstigt werden indem man die phenolische OH-Gruppe der
Verbindung II, z. B. durch Umsetzung mit Natriumalkoholat in ein Phenolat überfuhrt. Die Reaktion
der beiden Komponenten wird in inerten Lösungsmitteln, z. B. Toluol oder Xylol, vorzugsweise in der
Wärme durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.
<*-[4-(Benzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester
Zu 20,1 g (146 mMol) Tyramin in 60 ml absolutem Pyridin werden unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß
41,0 g (292 mMol) Benzoylchlorid in 10 Minuten getropft und mit ca. 50 ml absolutem Pyridin nachgespült.
Die sich bei der Zugabe von Benzoylchlorid von selbst erwärmende Lösung wird anschließend
15 Minuten auf 1000C erwärmt, um die Reaktion zu
vervollständigen, auf 35°C abgekühlt und in ein Gemisch
von etwa 500 g Eis und Wasser gegossen. Der entstandene Kristallbrei wird mit verdünnter Salzsaure,
Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus
Aceton erhält man 38,3 g (76% der Theorie) Dibenzoyltyramin vom Schmelzpunkt 173 174"C. Aus den
Mutterlaugen lassen sich weitere 9,9 g gewinnen, so daß die Gesamtausbeute über 90% beträgt.
38,Og (0,11MoI) Dibenzoyltyramin werden in
400 ml Methanol suspendiert, 130 ml 2n-Kalilauge zugefügt und 1 Stunde auf 40—45°C erwärmt. Nach
demAbkühlen werden 130 ml 2 η-Salzsäure zugegeben.
Der ausgeschiedene Niederschlag wird abgesaugt, das Filtrat im Vakuum von Methanol befreit und der
dabei ausfallende Niederschlag mit dem der Salzsäurefällung vereinigt. Die Niederschläge werden mit
Wasser gewaschen und zur Entfernung von eventuell
ίο vorhandener Benzoesäure mit Natriumbicarbonatlösung
digeriert. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 23,5 g (89% der Theorie) N-Benzoyltyramin
vom Schmelzpunkt 165 —166° C.
In eine Lösung von 2,14 g (93 mgAtom) Natrium in 50 ml absolutem Methanol werden 22,5 g (93 mMol)
N-Benzoyl-tyramin eingetragen, der Alkohol abgedampft
und der Rückstand mit Benzol als Schlepper im Vakuum von restlichem Lösungsmittel befreit.
Das absolut trockene pulverförmige Phenolat wird in 100 m) absolutem Toluol suspendiert, 26,7 g
(137 mMol) a-Bromisobuttersäureäthylester zugegeben,
die Suspension 25 Stunden bei 800C gehalten und
im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Methylendichlorid aufgenommen, nacheinander mit
verdünnter Natronlauge, mit Salzsäure und Wasser gewaschen, mit Calciumchlorid getrocknet und eingedampft.
Es werden 26,1 g (79% der Theorie) »-[4-(Benzoylanv.noathyl)
- phenoxy] - isobuttersäureäthylester erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus Äther/
Ligroin 1:10 und nochmaliger Kristallisation aus Aceton einen Schmelzpunkt von 65 — 66°C besitzen.
In analoger Weise erhält man aus:
a) 4-Chlorbenzoylchlorid und Tyramin: Di-(4-chlorbenzoylHyramin
(Ausbeute 98%, Schmelzpunkt
203·-205°C); N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin (Ausbeute
91%, Schmelzpunkt 174 — 176° C); α - [4 - (4 - Chlorbenzoylaminoäthyl) - phenoxy] isobuttersäureäthylester
(67% der Theorie, Schmelzpunkt 96^97"C);
b) 2 - Methoxybenzoylchlorid und Tyramin: Di-(2 - methoxybenzoyl) - tyramin (Ausbeute 95%,
Schmelzpunkt 80—8PC); N-(2-MethoxybenzoylHyramin
(Ausbeute 75%, Schmelzpunkt 166 bis 167° C); a-[4-(2-MethoxybenzoyiaminoäthyI)-
phenoxy] - isobuttersäureäthylester (87% der Theorie; öl, Brechungsindex 1,4570);
c) 2-Methoxy-5-chlorbenzoylchlorid und Tyramin: Di - (2 - methoxy - 5 - chlorbenzoyl) - tyramin (Ausbeute 98%, Schmelzpunkt 144 — 145°C);
c) 2-Methoxy-5-chlorbenzoylchlorid und Tyramin: Di - (2 - methoxy - 5 - chlorbenzoyl) - tyramin (Ausbeute 98%, Schmelzpunkt 144 — 145°C);
N-(2-Methoxy-5-chlorbenzoyl)-tyramin (Ausbeute
93%, Schmelzpunkt 133 — 135ÜC); α - [4 - (2 - Methoxy - 5 - Chlorbenzoylaminoäthyl)
- phenoxy] - isobuttersäureäthylester (61 %
der Theorie, öl, Brechungsindex 1,5460).
«-[4-(Benzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäure
35,5 g (0,1 Mol) a-[4-[Benzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester
werden in 1,5 I Dioxan suspendiert und bei Zimmertemperatur langsam mit 2(K) ml 1 η-Kalilauge versetzt. Die Suspension wird
zwei Stunden bei Zimmertemperatur und anschließend noch eine Stunde bei 40"C gerührt, wobei das Ausgangsprodukt
vollständig in Lösung geht, abgekühlt und mit 200 ml I η-Salzsäure neutralisiert. Danach
wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der
Rückstand mit Wasser salzfrei gewaschen und aus Aceton umkristalHsiert. Man erhält 25,5 g <x-[4-[Benzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäure
(78% der Theorie, Schmelzpunkt 155- 156 C).
In analoger Weise erhält min
a) «-[4-(4-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäure
aus £x-[4-(4-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester
in einer Ausbeute von ι ο 84% der Theorie, Schmelzpunkt 186 C (Aceton);
b) a-[4-(2-Methoxybenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäure
aus α-[4-(2-Methoxybenzoylaminoäthyl)-phen- r.
oxyisobuttersäureäthylester in einer Ausbeute von 65% der Theorie, Schmp. 131 C (Aceton);
c) a-[4-(2-Methoxy-5-chIorbenzoy.aminoäthyl)-phenoxyj-isobuttersäure
aus <x-[4-(2-Methoxy-5-chiorbenzoyIaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester
in einer Ausbeute von 72% der Theorie, Schmp. 137''C (Aceton).
a-[4-(4-ChlorbenzoylaminoäthyI)-phenuxy]-isobuttersäureäthylesler
Ein Gemisch aus 56,8 g (0,2 Mol) N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin,
34,5 g (0,25 Mol) trockenem Kaliumcarbonat und 500 ml Methyläthylketon wird 2 Stunden
unter Rühren auf Rückflußtemperatur gehalten. Anschließend werden 58.5 g (0,3 Mol) *-Bromisobuttersäureäthylester
dazugefügt und unter Rühren weitere 6 Stunden gekocht. Darauf werden nochmals 10,5 g (0,054 Mol)«-Bromisobuttersäureester und 13,8 g
(0,1 Mol) Kaliumcarbonat zugegeben und weitere Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten. Der
feste Bodenkörper wird abfiltriert und mit heißem Aceton gründlich gewaschen. Die vereinigten Filtrate
werden im Vakuum eingedampft und der kristalline Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Das Produkt
ist mit dem aus Beispiel 1 a) erhaltentn identisch.
In analoger Weise erhält man
a) 4 - Benzoylaminoäthyl - phenoxyessigsäureäthyles'.eraus4-BenzoylamJnoäthyl-phenol
und Bromessigester in einer Ausbeute von 94% der Theorie. Das Produkt hat nach dem Umkristallisieren aus
Äthanol einen Schmelzpunkt von 108 1090C
b) 4 - (4 - Chlorbenzoylaminoäthyl) - phenoxyessigsäureäthylester
aus 4 - (4 - Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenol mit einer Ausbeute von 79% der
Theorie und einem Schmelzpunkt von 137 C (Aceton);
c) 4 - (2 - Methoxybenzoylaminoäthyl) - phenoxyessigsäureäthylester
aus 4-(2-Methoxybenzoylaminoäthyl)-phenol mit einer Ausbeute von 80% der Theorie, Schmelzpunkt 62 63 C (Äther);
d| 4 - 12 - Methoxy - 5 - chlorbenzoylaminoäthyl)-phcnoxyessigsäureäthylester
aus 4-(2-Mcthoxy- fts 5-chlorbcnzoylaminoäthyl)-phenol mit einer Ausbeute von 70% der Theorie. Schmelzpunkt 79 bis
Beispiel 4
4-Benzoylaminoäthyl-phenoxyessigsäure
4-Benzoylaminoäthyl-phenoxyessigsäure
4-Benzoylaminoäthyl-phenoxyessigsäure wird in
Analogie zum Beispiel 2 durch Hydrolyse des gemäß Beispiel 3 erhaltenen Äthylesters mit Aceton als Lösungsmittel
erhalten. Die Ausbeule beträgt 89% der Theorie, Schmelzpunkt 164 165 C (Aceton).
In analoger Weise erhält man
a) 4 - (4 - Chlorbenzoylaminoäthyl) - phenoxyessigsäure aus 4-(4-ChlorbenzoylaminoäthyI) - phenoxyessigsäureäthylester
in einer Ausbeute von 83% der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 199 C (Aceton);
b) 4 - (2 - Methoxybenzoylaminoäthyl) - phenoxyessigsäure
aus 4 - (2 - Methoxybenzoylaminoäthyl)-phenoxyessigsäureäthylester
in einer Ausbeute von 72% der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 146— 147 C (Aceton);
c) 4 - (2 - Methoxy - 5 - chlorbenzoylaminoälfnl)-phenoxyessigsäure
aus 4-(2-Methoxy-5-chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxyessigsäureäthylester
in einer Ausbeute von 89% der Theorie.. Schmelzpunkt 142 143 C (Isopropanol).
,*-(4-Benzoylaminomethyl)-phenox}-isobuttersäureäthylester
Man löst 12 g (75 mMol) 4-Hydroxy-benzylaminhydrochlorid
in 100 ml absolutem Pyridin. gibt !Og pulverisiertes wasserfreies Kaliumcarbonat zu und
tropft 21,1 g (0,15 Mol) Benzoylchlorid ein. wobei die
Temperatur spontan steigt. Anschließend wird 20 Minuten auf 90 C erwärmt, im Vakuum auf ein Drittel
eingeengt, abgekühlt und in 200 ml Wasser eingerührt. Man stellt nun mit Salzsäure auf pH 6.5 ein.
saugt den Niederschlag ab, digeriert ihn mit Natriumbicarbonatlösung und saugt wiederum ab. Anschließend
wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 22,7 g (95% der Theorie) Benzoesäure-[4-(benzoylaminomethyl)-phenyl]
-ester (Schmelzpunkt 141 bis 142C).
16,6 g (0,05 Mol) Benzoesäure-[4-(benzoylaminomethyl)-phenyl]-ester
werden in einem Liter Aceton suspendiert und mit Kalilauge entsprechend Beispiel
1 verseift. Man erhält 9,85 g (87% der Theorie) 4 - Benzoylaminomethylphenol vom Schmelzpunkt
155— 156°C (Äthanol).
4-Benzoylaminomethyl-phenol wird mit a-Bromisobuttersäureäthylester
in Analogie zum Beispiel 1 zum a-(4-Benzoylaminomethyl)-phenoxy-isobultersäureäthylester
mit einer Ausbeute von 81% der Theorie umgesetzt. Das Produkt hat nach Umfallen ausÄther/Ligroin einen Schmelzpunkt von 75 — 76 C.
In analoger Weise erhält man
a) α - [4-(4-Chlorbenzoylaminomethyl)- phenoxyisobuttersäureäthylester
aus 4-Chlorbenzoylchlorid und 4-Hydroxy-benzoylaminhydrochlorid
über folgende Zwischenstufen: 4-Chlorbenzoesäure - [4 ■ (4 - Chlorbenzoylaminomethyl - phenyl]-ester
(Ausbeute 67% der Theorie, Schmelzpunkt 174 l75°C);4-(4-Chlorbenzoylaminomethyl)-phenol
(Ausbeute 92% der Theorie. SchmeL·- punktl94 195 C);;x-[4-(4-Chlorbenzoylaminomethyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester
(Ausbeute 74% der Theorie. Schmelzpunkt 70 7] C.
b) λ - [4 - (2 - Mclhoxybcnzoylaminomcthyl) - phenoxy]-isobuttersäureäthylester
über folgende Zwischenstufen : 2-Methoxybcnzoesäure-[4-(2-Methoxybenzoylaminomethyl)
- phenyl] - ester (Ausbeute 74% der Theorie, Schmelzpunkt 113 bis
114 C); 4-(2-Mcthoxybenzoylaminomethyl)-phenol (Ausbeute 72% der Theorie, Schmelzpunkt
146 147 C); i»-[4-(2-Mcthoxybcnzoylaminomethyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylcster
(Ausbeute 63% der Theorie nicht dcstillierbarcs öl, »ν: : 1,5535);
c) ix - [4 - (2 - Mcthoxy - 5 - ehlorbcnzoylaminomcthyl)
- phenoxy] - isobuttersäureäthylester aus 2-Methoxy-5-chlorbenzoylchlorid über folgende
Zwischenstufen: 2 - Methoxy - 5 - chiorberszocsäure
- [4 - (2 - Methoxy - 5 - chlorbenzoylaminomethyl)-phenyl]-cster (Ausbeute 54% der Theorie,
Schmelzpunkt 145 146 C); 4-(2-Methoxy-5-chlorbcnzoylaminomcthyl)-phenol
(Ausbeute 90% der Theorie, Schmelzpunkt 159 160 C); ■■» - [4 - (2 - Methoxy - 5 - chlor - benzoylaminomethyl)-phcnoxy]-isobuttersäureäthylestcr
(82% der Theorie, Schmelzpunkt 82 8? C).
Beispiel 6
4-Benzoylaminomethyl-phcnoxyess'gsäureäthylcstcr
4-Benzoylaminomethyl-phcnoxyess'gsäureäthylcstcr
Bin Gemisch aus 20,0 g 4-Benzoylaminomethylphenol,
12,2 g (88 mMol) pulverisiertem Kaliumcarbonat und 200 ml absolutes Methyläthylketon werden
unter Rühren auf Rückflußtemperatur gehalten, etwas abgekühlt und 16,8 g (0,1 Mol) Bromessigester und
clwas Kaliumiodid zugegeben und weitere 6 Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten. Die anorganischen
Bestandteile werden abgesaugt und mit Chloroform gewaschen. Die Filtrate werden vereint, mit verdünnter
Natronlauge extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen und mit Calciumchlorid getrocknet. Nach
Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 4-Benzoylaminomethyi-phenoxyessigsäureäthylester
in einer Ausbeute von 77% der Theorie. Schmelzpunkt 96 97' C.
In analoger Weise erhält man
In analoger Weise erhält man
a) 4 - (4 - Chlorbenzoylaminomcthyl) - phenoxyessigsäureäthylester
aus 4-(4-Chlorbenzoylaminomethyl)-phcnol und Bromessigester in einer Ausbeute
von 68% der Theorie und einem Schmelzpunkt von 125 126 C (Aceton);
bl 4 - (2 - Methoxybenzoylaminomethyl) - phcnoxyessigsäureäthylester aus 4-(2-Methoxvbenzoylaminomcthyl)-phenol und Bromessigester in einer Ausbeute von 70% der Theorie als öl mit dem Brechungsindex von 1,5685;
bl 4 - (2 - Methoxybenzoylaminomethyl) - phcnoxyessigsäureäthylester aus 4-(2-Methoxvbenzoylaminomcthyl)-phenol und Bromessigester in einer Ausbeute von 70% der Theorie als öl mit dem Brechungsindex von 1,5685;
c) 4 - (2 - Methoxy - 5 - chlor - benzoylaminomethyl)-phenoxyessigsäureäthylester
aus 4-(2-Methoxy-5-chlorbenzoylaminomethyl)-phenol und Bromessigester
in einer Ausbeute von 78% der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 86—87"C (Isopropanol).
In einem zum Beispiel 2 analogen Verfahren werden die folgenden Produkte erhalten:
a) α - [4 - (Benzoylaminomethyl) - phenoxy] - isobuttersäure
aus a - [4 - (Benzoylaminomethyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylestef
in einer Ausbeute von 52% der Theorie, Schmelzpunkt 168-169'C (Äthanol);
b) »-[4-(4-Chlorbenzoylaminometliyl)-phcno\y]
isobuttersäure aus a-[4-(4-Chlorbcnzoylaminomethyl) - phenoxy] - isobuttersäureäthylester ir
einer Ausbeute von 87% der Theorie, Schmelz
s punkl 191 192'1C (Äthanol);
c) ix - [4 - (2 - Methoxybenzoylaminomelhyl) - phenoxy]
- isobuttersäure aus ix - [4 - (2 - Mcthoxybcn/oylaminomethyl)-phenoxy]
- isobutlcrsäureäthylester in einer Ausbeute von 89% der Theorie.
Schmelzpunkt 114'C(AcClOn);
d) ix -14 - (2 - Methoxy - 5 - chlorbcnzoylaminomcthyl)-phenoxy]-isobuUersäure
aus e»-r,4-(2-Meth· oxy - 5 - chlorbenzoylaminomethyl) - phenoxy]-isobultersäureäthylester
in einer Ausbeute von
is 72% der Theorie, Schmelzpunkt 116 M7 C
(Aceton);
c) 4 - Benzoylaminomelhyl - phenoxyessigsäure au.* 4 - Benzoylaminomethyl - phenoxyessigsäureäthylester
in einer Ausbeute von 90% der Theorie Schmelzpunkt 153 154"C (Aceton);
f) 4 - (4 - Chlorbenzoylaminomethyl) - phenoxyessigsäure
aus 4 - (4 - Chlorbenzoylaminomcthyl)-phcnoxyessigsäureäthylestcr
in einer Ausbeute von 73% der Theorie, Schmelzpunkt 170 171 C
>s (Aceton);
g) 4 - (2 - Methoxybenzoylaminomethyl) - phenoxyessigsäure aus 4 - (2- Methoxybenzoylaminomethyl)-phenoxyessigsäureäthylestcr
in einer Ausbeute von 73% der Theorie. Schmelzpunkt 158 159'C (Aceton);
h) 4 - (2 - Methox) - 5 - ehlorbenzoylaminomcthyl)-phenoxyessigsäure
aus 4-(2-Mcthoxy - 5-chlorbenzoylaminomethyl) - phenoxyessigsäureäthylestcr
in einer Ausbeute von 88% der Theorie.
.15 Schmelzpunkt 152 153"C (Äthanol).
t-r,4-Benzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester
4ü Man erhitzt ein Gemisch aus 44.8 g (0.25 Mol)
N-Acetyi-iyramin, 69,5 g (0,5 Mol) wasserfreiem, pulverisiertem
Kaliumcarbonat und 750 ml absolutes Butanon-(2| zwei Stunden unter Rühren auf Rückflußtemperatur,
setzt dann 73,2 g (0,375 Mol) -k-Bromisobuttersäureäthylester
und 1 g Kaliumjodid zu und erhitzt wiederum auf Rückflußtemperatur.
Nach 40 bis 70 Stunden Kochen werden jeweils zusätzliche 35 g Kaliumcarbonat und 36,6 g a-Bromisobuttersäureäthylester
zugefügt. Nach insgesamt
so 130 Stunden Umsetzungsdauer engt man im Vakuum
ein, gießt auf Eiswasser und extrahiert nun mit Äther. Dor Ätherextrakt wird dreimal mit O.5n-Natronlauyc.
dann mit Wasser gewaschen, schließlich über Calciumchlorid getrocknet und eingedampft. Es bleiben 83,8 g
eines öligen Rückstandes, der noch a-Bromisobuttersäureäthylester enthält. Das öl wird 5 Stunden im
0,1-Torr-Vakuum auf 700C gehalten, dann abgekühlt.
Der entstandene Kristallbrei wird mit Ligroin gewaschen und getrocknet. Ausbeute 69,8 g (95% der
Theorie), Schmelzpunkt des noch nicht ganz reinen « - [4 - (2 - Acetaminoäthyl) - phenoxy] - isobuttersäureäthylesters
48 — 5rjC.
Eine Lösung von 119,1 g (0,407 Mol) a-[4-(2-Acetaminoäthyl)
- phenoxy] - isobuttersäureäthylester in 750 ml Alkohol wird mit einer Lösung von 224,4 g
(4,00MoI) Kaliumhydroxid in 800 ml Wasser gemischt
und 8 Stunden auf Rückfiußtemperatur erhitzt. Unter Kühlen gibt man exakt 4,00 Mol Chlor-
wasserstoff Iz. Ii. in Form einer 2n-Salzsäure| zu.
kühlt starker ab und saugt nach einiger Zeil die ausgeschiedenen
Kristalle ab. Diese werden mit Wasser gewaschen und getrocknet; 4X,4 g (53% der Theorie).
Schmelzpunkt 274 C (Zersetzung). Aus der Mutlcrkiugeerhält
man nach dem Abdestillicren des Alkohols und Kühlen weitere .12,5 g (36% der Theorie) vom
Schmelzpunkt 263 27()"C. Die rohe λ-[4-(2-Αιιιϊιιο-iithyl)
- phenoxy ] - isobuttersäure wird aus Alkohol t Wasser (4 : I Vol.) umkristallisiert und hat dann
einen Schmelzpunkt von 284 C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 187 189 C.
Man begast eine Lösung von 58 g (0,26 Mol) dieser
Carbonsäure in 6(X) ml absolutem Äthanol unter Rühren und F.iskiihlung von der Oberfläche her bis
zur Sättigung mit trocknen! Chlorwasserstoff. Der Ansatz bleibt nun 12 Stunden verschlossen stehen.
Anschließend werden im Vakuum Alkohol und Chlorwasserstoff entfernt. Man fügt zum Rückstand Wasser,
extrahiert dreimal mit Äther, macht die wäßrige Phase deutlich alkalisch und extrahiert sie dreimal mit
Chloroform. Der Chloroformextrakl wird mit wenig Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet
und eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes erhall man zwischen 125 und 128 C/(),l Torr 53,2 μ
(82% der Theorie) farblosen ,*-[4-(2-Aminoälhyl)-pheno\y]-isobuttersäureäthylester.
Durch Umsetzen von i Mol >-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäihylester
mil I Mol Benzoylchlorid in Analogie zu Beispiel I erhält man in einer Ausbeute von 97% der Theorie \-[4-(Benzoylaminoäthy])-phenoxy]-isobuttersäureäthylestcr
vom Schmelzpunkt 65 66 C; der Mischschmcl/punkt mit der gemäß Beispiel I hergestellten Verbindung
zeigt keine Depression.
Zur Herstellung des als Ausgangsprodukt verwendeten N-Aeetyltyramins kann man die folgenden
beiden Methoden benutzen:
1. Man versetzt unter Rühren 64,0 g (0,466 Mol) Tyramin mit 2(X) ml Acetanhydrid, wobei unier
spontaner Erwärmung eine klare Lösung entsteht. Diese Lösung wird mit einigen Kristallen
N-Acetyl-tyramin angeimpft, wonach sofortige Kristallisation eintritt. Man kühlt schnell ab,
saugt ab, wäscht mit Äther und Wasser und trocknet. Ausbeute 59 g(71 % der Theorie) N-Acetyl-tyramin
vom Schmelzpunkt 124—126'C. Durch Eindampfen der Mutterlauge. Lösen des
Rückstandes in verdünnter Natronlauge, Filtration und Ansäuern des Filtrates erhält man
weitere 5,5 g (6% der Theorie) vom Schmelzpunkt 122- 124 C. Aus Essigester umkristallisiert
schmilzt das N-Acetyl-tyramin bei 129 bis 131 C.
2. Zu einer Lösung von 54,9 g (0,4 Mol) Tyramin in 200 ml Pyridin werden unter Rühren bei 30 bis
35°C 65,8 g (0,84 Mol) Acetylchlorid zugetropft. Anschließend erhitzt man 15 Min. auf dem siedenden
Wasserbad, kühlt dann ab und gießt in ein Eis-Wasser-Gemisch. Durch Zugabe von
konzentrierter Salzsäure wird deutlich sauer gemacht, anschließend wird mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und
dann eingedampft. Es bleibt ein Rückstand von 88,5 g (quant. Ausbeute) Diacetyl-lyramin vom
Schmelzpunkt 99—1000C (aus Benzol). Das Diaeetyl-tyramin
wird nun in 500 ml Methanol gelöst. Man tropft 8(X) ml (0,8 Mol) I η-Kalilauge zu
(dabei steigt die Temperatur auf ca. 30 C) und hält anschließend zwei Stunden auf 50 C Innentemperatur.
Dann wird abgekühlt, mit konzentrierter Salzsäure schwach angesäuert und das Methanol im Vakuum abgedampft. Das auskristallisierte
Produkt wird abgesaugt, gründlich mit Wasser gewaschen, dann getrocknet. Ausbeute
58,3 g (81% der Theorie), Schmelzpunkt 131 1C (aus Essigester).
B e i s ρ i e 1 9
4- Benzoylaminomethyl-phenoxyessigsäureäthy lesler
4- Benzoylaminomethyl-phenoxyessigsäureäthy lesler
In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben erhält man aus 4-(Acetaminomethyl)-phenol und Bromessigsäureälhylester
den 4-(Acetaminomethy!)-phenoxyessigsäureäthylester; Ausbeute 92% der Theorie
Schmelzpunkt 90—-91 "C (aus Isopropanol).
Durch Verseifen von 4-(Acetaminomethyl)-phcnoxyessigsäureäthylester
gemäß Beispiel 8 erhält mar 4- (Aminomethyl)- phenoxyessigsäure; Ausbeule ca
90% der Theorie, Schmelzpunkt 231 232 C.
Aus dieser Carbonsäure erhält man durch Ver estern mit Äthanol/Chlorwasserstoff in Analogie zi
Beispiel 8 den 4-(Aminomethyl)-phenoxycssigsäureälhylester; Ausbeute: 71% der Theorie, Schmelzpunkt
des Hydrochlorids 190 I9IC (Äthanol).
Die Benzoylierung dieser Verbindung erfolgt analos. Beispiel 5 und liefert den 4-Benzoylaniinomethyl·
phcnoxyessigsäurcäthylester vom Schmelzpunkt 96 bis
j.s 97"C in einer Ausbeute von 90% der Theorie; dei
Mischschmelzpunkt mit der gemäß Beispiel 6 hergestellten Verbindung zeigt keine Depression.
Das als Ausgangsprodukl verwendete 4-(Acctaminomethyl)-pheno!
wird wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von 15,9 g (0,1 Mol) 4-Hydroxy bcnzylamin in 100 ml absolutem Pyridin werder
unter Kühlen 14,9 ml (0,2 Mol) Acetylchlorid cinge tropft. Anschließend wird eine Stunde bei 20"C ge
rührt, dann 15 Minuten auf dem siedenden Wasserbac erhitzt, noch warm in Eiswasser gerührt und mit konzentrierter
Salzsäure angesäuert. Die saure Lösunj. wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformphasi
nach Trocknen über Natriumsulfat eingedampft. Dei rohe Essigsäure^-iacelaminomcthyll-phenylesterwirc
so in Essigester gelöst und durch Ligroin-Zugabe wiedei gefällt. Ausbeute: 18,86 g (91% der Theorie), Schmelz
punkt 78 —79'C.
Durch zweistündiges Erwärmen einer Mischung aus Essigsäure-4-(acetaminomethyl)-phenyiester, Me
thanol und 1 η-Kalilauge erhält man in Analogie zi Beispiel 1, Absatz 2, 84% der Theorie 4-(Acetamino
methyl)-phenol vom Schmelzpunkt 131 —132° C (au;
Isopropanol).
In analoger Weise erhält man den a-(4-Benzoyl
aminomethyl)-phenoxy-isobuttersäureäthylester au: 4 - (Acetaminomethyl) - phenol und α - Bromisobuttersäureäthylester
über folgende Zwischenprodukte a - [4 - (Acetaminomethyl) - phenoxy] - isobuttersäureäthylester
(Ausbeute 90% der Theorie, Schmelzpunki
fts 84—85° C aus Äther/Ligroin); a-[4-(Acetaminomethyl)-phenoxy]-isobuttersäure
durch fünfstündiges Erwärmen (6O0C) eines Gemisches aus 108 g (0,39 Mol
<x - [4 - Acetaminomethyl) - phenoxy] - isobuttersäure-
älhylestcr, 1,5 Liter Methanol und 635 ml In-KaIilauge
und anschließendes Neutralisieren mit 635 ml 1 η-Salzsäure,dann Eindampfen im Vakuum;Schmelzpunkt
155 15711C (aus Isopropanol)]; i-[4-(Aminomcthyi)-phenoxy]-isobuttersäure
(Ausbeute 84% der Theorie, Schmelzpunkt 221 222 C); \-[4-(Aminomelhyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthy!ester
(Ausbeute 49% der Theorie, Siedepunkt 113 Ί 20 C/0,06 Torr):
die durch anschließende Benzoylicrung in 95%igcr Ausbeute erhaltene Verbindung schmilzt bei 75 76 C
und zeigt mit dem gemäß Beispiel 5 erhaltenen Produkt keine Schmelzpunktsdepression.
■x-{4-[3-(4-Chlorbenzoylamino)-propyl]-phenoxy}-isobuttersäure
Zu einer Lösung von 37,0 g (0,133 Mol) 3-(4-Benzyloxyphenylj-propylamin-hydrochlorid
in 500 ml Pyridin werden 26,2 g (0,15 Mol) 4-Chlor-benzoylchlorid
zugetropft. Anschließend wird 15 Minuten auf dem siedenden Wasserbad gehalten, dann abgekühlt und
in 2 Liter Eiswasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Bicarbonatlösung digeriert,
mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 41,5 g (82% der Theorie)
4-Chlor-benzoesäure-[3-(4-benzyloxy phenyl)-propylamid] in Form gelblicher Kristalle vom Schmelzpunkt ΐ0
128 129 C.
Ein Gemisch aus 45,5 g (0,12 Mol) 4-Chlorbenzocsäure-[3-(4-benzyloxyphenyl)-propylamid],
600 ml Dimethylformamid und 2 g Palladiumkohlc (10% Pd) wird mit der berechneten Menge Wasserstoff bei Nor- is
maldruck begast. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft.
Der kristalline Eindampfrückstand läßt sich aus Isopropanol Umkristallisieren. Ausbeute 24,7 g (72% der
Theorie) 4-Chlor-benzoesäure-[3-(4-hydroxyphenyl)-propylamidjvom Schmelzpunkt 146 147 C.
Ein Gemisch aus 14,5 g (50 mMol) 4-ChIor-benzoesäure
- [3 - (4 - hydroxyphenyl) - propylamid]. 6.9 g (50 mMol) pulv. trocknem Kaliumcarbonat und 2(K) ml
absolutes Butanon-2 wird zwei Stunden bei 80 C ge- 4s
rührt, dann werden 9,8 g (50 mMol) -i-Bromisobuttersäureäthylester
sowie 0,5 g Kaliumiodid zugege'uen und 24 Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten.
Nach Zugabe von weiteren 3,45 g Kaliumcarbonat und4,9g*-Bromisobuttersäureäthy!esterwird 72Stun- so
den auf Rückflußtemperatur erhitzt, anschließend im
Vakuum eingedampft und der Kolbeninhalt in Chloroform aufgenommen. Die Chlorofonnphase extrahiert
man mit verdünnter Natronlauge, wäscht mit Wasser neutral, trocknet schließlich über Calciumchlorid und 55 s
dampft ein. Es bleiben 8,5 g einer öligen Substanz, die aus fast reinem a-{4-[3-(4-ChlorbenzoyIamino)-propyl]-phenoxy}-isobuttersäureäthylester
besteht.
4,Og(IO mMol) dieses Äthylesters werden in 50 ml Methanol gelöst und mit 15 ml (15 mMol) In-KaIilauge
eine Stunde bei 40—50°C gerührt. Anschließend neutralisiert man mit 15 ml 1 η-Salzsäure, destilliert im
Vakuum das Methanol ab, saugt den gebildeten Niederschlag ab und extrahiert die wäßrige Phase mit
Äther. Nach Abdampfen des Äthers bleibt ein halbfester Rückstand, der mit dem ausgefällten Niederschlag
vereint aus Isopropanol umkristallisiert wird. Man erhält 2,5 g (68% der Theorie) «-{4-[3-(4-Chlorbenzoylamino)-propyl]-phenoxy[-isobuttersäure
vom Schmelzpunkt 121 122 C.
Zur Herstellung des als Ausgangsprodukt verwendeten 3-(4-Benzyloxyphenyl)-propylamin.s gehl man
wie folgt vor:
Die Lösung von 45 g (0,271 Mol) 3-(4-Hydroxyphenylj-propionsäure
in 250 ml Dimethylsulfoxid wird mit 70 g pulv., trocknem Kaliumcarbonat vermischt
und eine Stunde bei 80 85 C gerührt, dann abgekühlt.
Anschließend tropft man 75,5 g (0,596 Mol) Benzylchlorid zu und rührt zwei Stunden bei 80 HS C.
Man saugt ab, dampft das Filtrat im ölpumpcnvakuum ein und kühlt den öligen Rückstand, wobei er
kristallisiert. Aus Äthanol umkristallisiert erhält man 74,0 g (79% der Theorie) farblosen 3-(4-Benzy!oxyphenyl)-propionsäure-benzylester
vom Schmelzpunkt 43 441C.
59 g (0,144 Mol) dieses Benzylesters werden mit 325 ml 2n-Kalilauge und 210 ml Äthanol 7 Stunden
bei 20"C gerührt. Anschließend stellt man die Lösung mit Salzsäure auf pH 6,5 und destilliert den Alkohol
ab. Dabei fällt ein Teil der Säure bereits aus. Zum Destillationsrückstand gibt man Wasser, macht mit Salzsäure
stark sauer und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und schließlich aus
Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 34 g (92% der Theorie) farblose 3-(4-Benzyloxyphenyl)-propionsäure
vom Schmelzpunkt 121 122°C.
Bei — 30"C tropft man unter Rühren ein Gemisch aus 128 g (0,5 Mol) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-propionsäure,
69 ml Triethylamin und 500 ml absolutes
Chloroform zu einer Lösung von 46 ml Chlorameisensäureäthylester in 5(X) ml absolutem Chloroform. Anschließend
rührt man 1,5 Stunden ohne äußeres Kühlen, wobei die Innentemperatur auf —5 C ansteigen
soll. Bei -5"C wird nun unter Rühren ein langsamer Strom trockenen Ammoniak-Gases aufgeleitet. Man
läßt verschlossen über Nacht stehen, saugt ab, schüttelt das Filtrat mit kalter 0,5n-Natronlauge aus,
wäscht mit Wasser nach und trocknet die Chloroformphase über Natriumsulfat. Nach Eindampfen im
Vakuum wird der Eindampfrückstand aus Alkohol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man das
3-(4-Benzyloxyphenyl)-propionsäurcamid in einerAusbeute von 80% der Theorie, Schmelzpunkt
159 160 C.
Man gibt in einen Rundkolben mit aufgesetztem Soxhlet - Extraktor, in dessen Hülse sich 12,8 g
(50 mMol) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-propionsäureamid befinden, ein Gemisch aus 7,6 g (0,2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid
und 100 ml absolutem Tetrahydrofuran und erhitzt nun 20 Stunden auf Rückflußtcmperatur.
wobei das Amid langsam aus der Hülse extrahiert und dem Reduktionsmittel zugeführt wird. Anschließend
zersetzt man durch Zugabe von 8 ml Wasser, 8 m! 15%iger Natronlauge und wiederum 24 ml
Wasser (in der angegebenen Reihenfolge), wobei gekühlt wird. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt
und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Nach Abdampfen des Tetrahydrofurans bleiben 12,2 g eines
viskosen, gelben Öls, welches in 40 ml Dioxan gelöst wird. Nach Filtrieren wird mit chlorwasserstofT-haltigem
Dioxan versetzt, das ausfallende Hydrochlorid abgesaugt und aus Dioxan, dem eine geringe
Menge konzentrierter Salzsäure zugefügt wurde, umkristallisiert. Man erhält 10,2 g (73% der Theorie)
3 - (4 - Benzyloxyphenyl) - propylamin - hydrochlorid vom Schmelzpunkt 230—233°C.
Beispiel II
In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben erhall
man den .•x-[4-(4-ChlcirbcnzoylaminoälhyI)-phenoxy]-propionsäurcälhylesler
aus 4-(4-C'hlorbenzoylaminoäthyl)-phenol und >~Brom-propionsäurcäth\I-esler
mit einer Ausbeute von 77"« der Theorie. Schmelzpunkt 127 C (Alkohol).
In analoger Weise wie im Beispiel 4 beschrieben erhält
man die ix-['4-(4-Chlorbcnzoylaminoälhyl)-phenoxy]-propionsäurc
aus ft-[4-(4-Ch!orbcnzoylaminoäthyl)-phcnoxy]-propionsäureälhylestcr
in einer Ausbeute von 90% der Theorie. Schmelzpunkt ! K5 186 C
(Äthanol).
4-(2-Chlorbenz<>ylarninoälhyl)-phcnoxyessigsäurcäthylcstcr
Zu 27,4 g (0.2 Mol) Tvramin in 200 ml absolutem l'yridin werden unter Rühren und Feuchligkeitsausschluß
77,Og (0.44 Mol) 2-Chlorbenz.oylchlorid in
20 Min. getropft. Die sich bei der Zugabe von 2-Chlorbcnzovlchlorid
selbsl erwärmende Lösung wird anschließend 15 Min. auf 100 C erwärmt, um die Reaktion
zu vervollständigen, auf 35 C abgekühlt und in ein Gemisch von etwa 750 g Eis und Wasser gegossen.
Der enlstandenc Krislallbrci wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, abgesaugt, mil verdünnter Salzsäure.
Wasser und Nairiumbicarbonallösung gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus
Aceton erhall man 78.7 g (95% der Theorie) Di-(2-ChlorbenzoyI)-t\ramin
vom Schmelzpunkt 117 bis MX C.
78.7 g(O.I9 Mol) Di-(2-Chlorbcnzoyl)-t\ramin werden
in 300 ml Methanol suspendiert. 300 ml 2n-Kalilauge
zugefügt und 7 Stunden auf 45 50 C erwärmt. Nach dem Abkühlen werden 300 ml 2n-Salzsäure zugegeben.
Der ausgeschiedene Niederschlag wird abgesaugl. das Fihrat im Vakuum von Methanol befreit
und der dabei ausfallende Niederschlag mit dem der Salzsäurefällung vereinigt. Die Niederschläge werden
mit Wasser gewaschen und zur Entfernung von eventuell vorhandener 2-Chlorbenzoesäune mil Natriumbicarbonatlösung
digeriert. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhält man 47.7 g (91 % der Theorie)
N-(2-Chlorbenzo\l)-tyramin vom Schmelzpunkt 99 C.
Ein Gemisch aus 37.5 g (0,136 Mol) N-(2-Chlorbenzoyl)-tyramin.
20.7 g (0.15 Mol) trockenem Kaliumcarbonat und 120 mlMethyläthyiketonwird2Stunden
unter Rühren auf Rückflußtemperatur gehalten. Anschließend werden 45,1 g (0,27 Mol) Bromessigsäureäthylester
dazugelugt und unter Rühren weitere 12 Stunden gekocht. Der feste Bodenkörper wird abfiltriert
und mit heißem Aceton gründlich gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft
und der feste Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 38,7 g (79% der Theorie)
4 - (2 - Chloi benzoylaminoäthyl) - phenoxyessigsäureäthylester
vom Schmelzpunkt 96r'C.
Beispiel 14
4-(2-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxyessigsäure
4-(2-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxyessigsäure
12,7 g (35 mMol) 4-(2-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxyessigsäureäthylester
werden in 100 ml Me
thanol gelösi und bei Zimmertemperatur langsam mit
35 ml 2n-Kalilaugc \erselzl. Die Mischung wird 2 Stunden bei 40 45 C gerührt, wobei ein Niederschlag
ausfälll. und im Vakuum vom Methanol befreit. Der Rückstand wird mit 300 ml Wasser in Lösung gebracht,
die Lösung mit Kohle behandelt und mit 35 ml 2n-Salzsäurc neutralisiert. Der ausgeschiedene
Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser uewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus verdünnter
Essigsäure erhält man 10.5 g (90% der Theorie) 4 - (2 - Chlorbenzoylaminoäihyll - phenoxyessigsäure
vom Schmelzpunkt 137 138 C
■»-[4-( 3-ChlorberiZoy la min oät hy I)-phenoxy ]-isobuttcrsäurcäthylestcr
Durch Umsetzen von 3-Chlorbenzoylchlorid mit
Tvramin analog Beispiel 13 erhält man Di-(3-chlorbcnzoyll-tyramin
vom Schmelzpunkt 151 C (aus einem Gemisch von Aceton und Äthanol: Ausbeute
97% der Theorie).
Die Hydrolyse von Di-(3-chlorbenzo\l|-tyramin analog Beispiel 13 liefert N-(3-Chlorbenzo\l)-l_\ ramin
vom Schmelzpunkt 137 138 C (aus Äthanol): Ausbeute
91% der Theorie.
Ein Gemisch aus 30.3 g (0.11 Moll N-(3-Chlorbenzcnll-lyramin.
16.5 g (0.12MoI) trockenem Kaliumcarbonat
und 3(K) ml Methylälhylketon wird 2 Stunden
unter Rühren auf Rückflußtemperatur gehalten. Anschließend werden 23.4 g (0.12Mo!) Λ-Bromisobullersäureäthylesler
dazugefügl und unter Rühren weitere 24 Stunden gekocht. Darauf werden nochmals 23.4 g(0.12 Mol)\-Bromisobuttersäureestcr und 16.5g
(0.12MoI) Kaliumcarbonat zugegeben und weitere 4 Tage auf Rückflußtempcraiur gehalten. Der feste
Bodenkörper wird abfiltriert und mit heißem Aceton gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum
eingedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Man erhall in quantitativer Ausbeute
-. - [4 - (3 - Chlorbenz.oylaminoäthyl) - phenoxy] - isobuttersäureäthylester
vom Schmelzpunkt 62 6? C.
\-[4-i3-Chlorbenzoylaminoäthyll-phcnoxy]-isobuttersäure
Verseifen des λ - [4 - (3 - Chlorbenzo\laminoäth\ I)-phenoxy]-isobuttersäureäth\
!esters analog Beispiel 14 liefert .■» - [4 - (3 - Chlorbenzoylaminoäthy!) - phenoxy]-isobuiiersäure
vom Schmelzpunkt 145 146 C (aus Aceton): Ausbeute 63% der Theorie.
A-[4-(2-ChIorbenzoy!aniinoäthyl)-pheno\y]-isobutlersäureäthylester
Zu einer Lösung von 25,1 g(0.1 Mol)»-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester.
hergestellt wie im Beispiel 8 beschrieben, in 100 ml absolutem
Pyridin werden unter Rühren bei 5 — IOC 15.7 g
(0.1 Mol) 2-Chlorbenzoylchlorid getropft. Man entfernt
das Kühlbad und rührt noch 30 Min. zur Vervollständigung der Reaktion bei Zimmertemperatur
nach. Dann gießt man auf Eis. stellt mit Salzsäure sauer und saugt den Niederschlag ab. Nach Umkristallisieren
aus Essigester erhält man 31,9 g (82% der Theorie) \ - [4 - (2 - Chlorbenzoylaminoäthyl) - phen-
o.\y]-isobuitersäureäihylester vom Schmelzpunkt 113
bis 114 C.
Bei . pi el 18
A-[4-(2-Chlorbenzovlaminoäthvl !-phenoxy J-isobuuersäure
Verseifen des x-[4-(2-Chlorbenzoyiaminoäth\l)-phenoxy]-isobuttersäureäthylesters
analog Beispiel 14 'iefert λ - [4 - |2 - Chlorbenzoylaminoäthyl) - phenoxy]-isobuttersäure
vom Schmelzpunkt 147 148 C (aus Essigesier); Ausbeule 87%.
.■\-[4-(4-Methoxybenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester
In analoger Weise wie im Beispiel 17 erhält man aus 4 - Methoxybenzoylchlorid und \ - [4-(2
- Aminoäthyl) - phenoxs] - isobuttersäureäthylestcr λ - [4 - (4 - Methoxybenzoylaminoäthyl) - phenoxy]-isobuttersäureäthylester
vom Schmelzpunkt 74—76 C (aus einem Gemisch von Essigester und Ligroin): Ausbeute
83% der Theorie.
B e i s ρ i e 1 20
\-[4-(4-Methoxybenzoylaminoälhyl)-phenoxy]-isobuttersäure
Verseifen des A-[4-(4-Methoxybenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylesters
gemäß Beispiel 14 liefert \ - [4 - (4 - Methoxyben;r.oylaminoäth\ 11 - phenoxy]-isobuttersäure
vom Schmelzpunkt 159 161 C (aus Essigester); Ausbeute 88% der Theorie.
B e i s ρ i e 1 21
A-[4-(4-Fluorbenzoylaminoäthyl)-phcnoxy]-isobuttersäureät
hylester
Zu einer Lösung von 12,6 g 150 mMol) <*-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester
in 150 ml absolutem Pyridin tropft man bei ca. 5 C unter Rührer 7.9 g (50 mMoll 4-Fluorbenzoylchlorid. Anschließenc
wird kurz auf 40 C erwärmi, wieder abgekühlt und ir Eiswasser eingerührt. Das ausfallende Rohproduki
wird abgesaugt, mit Natriumbicarbonatlösung gerührt,
dann wieder abgesaugt. Man wäscht mit Wasser
trocknet und kristallisiert aus lsopropanol um. Man erhält so 14,6g a- [4-(4- Fluorbenzoylaminoäthyl)·
phenoxy]-isobuttersäureäthylester vom Schmelzpunkt 94 95 C.
In analoger Weise läßt sich herstellen:
*-[4-(4-Jodbertzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester,
Ausbeute 40% der Theorie vom Schmelzpunkt 109—111 C nach Säulen
chromatografie).
m-[4-(4-Fluorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäure
Man rührt eh Gemisch aus 11,2g (3OmMoI]
λ - [4 - (4 - Fluorbenzoylaminoäthyl) - phenoxy] - iso- buttersäureäthylester, hergestellt wie im Beispiel 21
beschrieben, 70 ml Methanol und 70 ml 1 n-Kalilauge
3 Stunden bei 45'C, destilliert das Methanol im Vakuum ab, äthert die wäßrige Phase aus und säueri
durch Zugabe von 1 η-Salzsäure an. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und
aus Aceton umkristallisiert. Man erhält so 8,1 g (79% der Theorie) a-[4-{4-Fluorbenzoylaminoäthyl)-phen-
oxy]-isobuttersäure mit dem Schmelzpunkt 168.5 bis 169° C.
In analoger Weise läßt sich herstellen:
·» - [4-(4-Jodbenzoylaminoäthyl)- phenoxy] - isobuttersäure;
Ausbeute 51% der Theorie von· Schmelzpunkt 174—176.5°C (Äthanol).
809 612/9:
Claims (2)
- Patentansprüche: 1. Phenoxyalkylcarbonsäuredenvate der allgemeinen FormelR, R3in welcher R, Wasserstoff oder Halogen, R 2 Wasserstoff oder eine Methoxy-Gruppe, R3 und R4 Wasserstoff oder eine Methyl-Gruppe, η die Zahlen 1 bis 3 und Z eine Hydroxy- oder Alkoxy-Gruppe mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren pharmakoiogisch verträgliche Salze.
- 2. Verfahren zur Hersteilung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Amin der allgemeinen Formel
Priority Applications (21)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19712149070 DE2149070C3 (de) | 1971-10-01 | 1971-10-01 | Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel |
| DE2230383A DE2230383C3 (de) | 1971-10-01 | 1972-06-22 | Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und Verfahren zur Herstellung derselben |
| US00287114A US3781328A (en) | 1971-10-01 | 1972-09-07 | Phenoxy-alkyl-carboxylic acid compounds |
| NL727212931A NL146793B (nl) | 1971-10-01 | 1972-09-25 | Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met lipide-verlagende werking, het volgens die werkwijze verkregen gevormde geneesmiddel en een werkwijze voor het bereiden van een fenoxyalkaancarbonzuurderivaat, geschikt voor de toepassing in het geneesmiddel. |
| FI2626/72A FI55493C (fi) | 1971-10-01 | 1972-09-25 | Foerfarande foer framstaellning av lipidsaenkande verksamma fenoxialkylkarbonsyraderivat |
| AR244285A AR193131A1 (es) | 1971-10-01 | 1972-09-26 | Un procedimiento para la obtencion de derivados de acido fenoxialquilcarboxilico |
| SE7212397A SE393800B (sv) | 1971-10-01 | 1972-09-26 | Forfarande for framstellning av bensoylamino-alkyl-fenoxi-alkylkarbonsyraderivat med lipidsenkande effekt |
| CH1416772A CH576427A5 (de) | 1971-10-01 | 1972-09-27 | |
| GB4461172A GB1359264A (en) | 1971-10-01 | 1972-09-27 | Phenoxy-alkyl-carboxylic acid derivatives ant the preparation thereof |
| AU47233/72A AU439063B2 (en) | 1972-09-28 | New phenoxy-alkyl-carboxylic acid derivatives and the preparation thereof | |
| YU2455/72A YU36291B (en) | 1971-10-01 | 1972-09-28 | Process for preparing derivatives of phenoxyalkyl-carboxylic acid |
| ZA726638A ZA726638B (en) | 1971-10-01 | 1972-09-28 | New phenoxy-alkyl-carboxylic acid derivatives and the preparation thereof |
| HUBO1396A HU164572B (de) | 1971-10-01 | 1972-09-29 | |
| FR7234605A FR2154739B1 (de) | 1971-10-01 | 1972-09-29 | |
| AT840872A AT319209B (de) | 1971-10-01 | 1972-09-29 | Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Benzamidoalkylphenoxyalkansäuren und ihren Alkylestern oder Salzen |
| CA152,967A CA1010892A (en) | 1971-10-01 | 1972-09-29 | Phenoxy-alkyl-carboxylic acid derivatives and process for their preparation |
| ES407208A ES407208A1 (es) | 1971-10-01 | 1972-09-30 | Procedimiento para la preparacion de derivados de acidos fenoxialcohilcarboxilicos. |
| JP47098866A JPS5112618B2 (de) | 1971-10-01 | 1972-10-02 | |
| BE179642A BE857160Q (fr) | 1971-10-01 | 1977-07-26 | Derives d'acide phenoxyalcoylcarboxylique et leur procede de fabrication |
| KE2755A KE2755A (en) | 1971-10-01 | 1977-08-02 | New phenoxy-alkyl-carboxylic acid derivatives and the preparation thereof |
| HK418/77A HK41877A (en) | 1971-10-01 | 1977-08-11 | New phenoxy-alkyl-carboxylic acid derivates and the preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19712149070 DE2149070C3 (de) | 1971-10-01 | 1971-10-01 | Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2149070A1 DE2149070A1 (de) | 1973-04-05 |
| DE2149070B2 DE2149070B2 (de) | 1977-07-21 |
| DE2149070C3 true DE2149070C3 (de) | 1978-03-23 |
Family
ID=5821199
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19712149070 Expired DE2149070C3 (de) | 1971-10-01 | 1971-10-01 | Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2149070C3 (de) |
| ZA (1) | ZA726638B (de) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7416412A (nl) * | 1973-12-27 | 1975-07-01 | Siegfried Ag | Werkwijze ter bereiding van nieuwe cholesterol- gende verbindingen. |
| DE2446100C3 (de) * | 1974-09-26 | 1982-01-14 | Ludwig Merckle Kg Chem. Pharm. Fabrik, 7902 Blaubeuren | Phenoxyalkancarbonsäureamide von Thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
| DE2809377A1 (de) * | 1978-03-04 | 1979-09-13 | Boehringer Mannheim Gmbh | Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4281190A (en) * | 1980-08-14 | 1981-07-28 | Morton-Norwich Products, Inc. | Process for preparing N-[2-(p-hydroxyphenyl)-ethyl]-p-chlorobenzamide |
| DE3729209A1 (de) * | 1987-09-01 | 1989-03-09 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von bezafibrat zur behandlung von diabetes |
| US5122539A (en) * | 1990-02-12 | 1992-06-16 | Center For Innovative Technology | Allosteric hemoglobin modifiers useful for decreasing oxygen affinity and preserving oxygen carrying capability of stored blood |
| US5248785A (en) * | 1990-02-12 | 1993-09-28 | Virginia Commonwealth University | Using allosteric hemoglobin modifiers to decrease oxygen affinity in blood |
| CA2090283A1 (en) * | 1992-02-28 | 1993-08-29 | Nobuyuki Hamanaka | Phenoxyacetic acid derivatives |
| ES2105003T3 (es) | 1993-05-12 | 1997-10-16 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Forma estable y cristalina del bezafibrato. |
| DE4327365A1 (de) * | 1993-08-14 | 1995-02-16 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von Phenolen und Phenolderivaten als Arzneimittel mit fibrinogensenkender Wirkung |
| US6083497A (en) | 1997-11-05 | 2000-07-04 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating hypercholesterolemia with unsubstituted polydiallylamine polymers |
| FR2902789A1 (fr) | 2006-06-21 | 2007-12-28 | Genfit Sa | Derives de 1,3-diphenylpropane substitues, preparations et utilisations |
-
1971
- 1971-10-01 DE DE19712149070 patent/DE2149070C3/de not_active Expired
-
1972
- 1972-09-28 ZA ZA726638A patent/ZA726638B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2149070B2 (de) | 1977-07-21 |
| DE2149070A1 (de) | 1973-04-05 |
| ZA726638B (en) | 1973-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2524929C3 (de) | 2-Hydroxyäthylidencyanessigsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Mittel | |
| DE2228012C3 (de) | Phthalidester der 6- [D(-)- a Aminophenylacetamido] -penicillansäure und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| DE2149070C3 (de) | Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel | |
| DE2909754A1 (de) | Neue benzofuran- und benzothiophenderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel | |
| DE3026201A1 (de) | Aminoaetheroxide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre therapeutische verwendung | |
| DE2651500A1 (de) | Di(phenoxy-2 alkancarbonsaeuren), verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2901170A1 (de) | Substituierte heterocyclische benzamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2537070C2 (de) | ||
| DE2356655B2 (de) | Substituierte Phenoxy- a -methylpropionsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2541342A1 (de) | Neue phenoxyalkylcarbonsaeuren und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE2903615A1 (de) | Guajakacylester von mercaptopropionsaeurederivaten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung | |
| DE2950608C2 (de) | ||
| DE3128676C2 (de) | P-Isobutylphenylpropionsäureamide, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2432560A1 (de) | Neue phenoxyalkylcarbonsaeurederivate und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE2251556C3 (de) | Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2907379A1 (de) | Benzylidenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| CH619955A5 (de) | ||
| CH632487A5 (en) | Process for preparing novel cyanoacetanilide derivatives | |
| DE1668990A1 (de) | Halogensubstituierte p-(p-Alkoxyphenoxy)-phenoxyalkancarbonsaeuren und die entsprechenden Alkylester und Alkancarbonsaeureamide | |
| DE1493797B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Malonsäuremonohydraziden | |
| AT216495B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten und deren Salzen | |
| DE1768582C3 (de) | ||
| DE1921651A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen,substituierten Phenylalkansaeuren | |
| AT330779B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen chinolinessigsaurederivaten und ihren salzen | |
| DE1543181C (de) | (Phenox y)-4-chlor-phenylessigsäuren, deren Ester, Amide und Salze und Verfahren zu deren Herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| BI | Miscellaneous see part 2 |