DE2452279A1 - Neue analoga des deamino-vasopressins mit modifizierter disulfidischer bruecke und ihr herstellungsverfahren - Google Patents
Neue analoga des deamino-vasopressins mit modifizierter disulfidischer bruecke und ihr herstellungsverfahrenInfo
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Description
Neue Analoga des Deamino-vasopressins mit modifizierter
disulfidischer Brücke und ihr Herstellungsverfahren
Die Erfindung betrifft neue Analoga des Deaminovasopressins mit modifizierter disulfidischer Brücke und
ihr Herstellungsverfahren.
Das Hormon des Hypophysenhinterlappens, Vasopressin,
weist eine ganze Reihe biologischer Wirkungen, beispielsweise antidiuretische, präsorische und in einigen Geweben
(z. B. im gastrointestinalen Kanal) auch vasokonstriktorische Wirkung auf. Außerdem besitzt es in geringem Maße
auch eine Restaktivität des zweiten Neurohypophysenhormos,
Oxytocin, nämlich uterotonische und Laktationsaktivität. Typische vasopressinartige Aktivitäten können therapeutisch
bei Diabetes insipidus, bei Hämorrhagie allgemein und bei
Hämorrhagien des gastrointestinalen Kanals besonders ausgenutzt werden.. Die Anwendung des Mutterhormons Vasopressin
233-(S8416-Z361I)-SEBk
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ist aber mit einigen ungünstigen Wirkungen verbunden. Dazu gehören einesteils Nebenreaktionen einschließlich
der Hypermotilität des Gedärms und der Harnblase sowie arhythmische Züge des Myokards, andernteils eine durch
enzymatische Spaltung des Hormons verursachte sehr kurzzeitige Wirkung.
Manche bekannten synthetischen Modifikationen des Vasopressinmoleküls strebten an, die angeführten Nachteile
des Mutterhormons wenigstens teilweise zu beseitigen und das Spektrum der biologischen Aktivitäten
vreiter zu verengen, so z.B. das l-Deamino-8-D-argininvasopressin
(DDAVP), bei dem eine verlangsamte enzymatische Spaltung durch Auslassen der Ü>
-Aminogruppe des Cysteins in Stellung 1 und durch Ersatz der natürlichen
Aminosäure in Stellung 8 durch ihren optischen Antipoden verursacht wird. Bei diesem Analogon wurde auch eine beträchtliche
Dissoziation der vasopressinartigen Aktivitäten zugunsten der antidiuretischen Wirkung gefunden. Ein
ganz anderer Vorgang wurde bei den sogenannten Hormogenen (als typischer Vertreter sei Glypressin genannt), d.h. bei
synthetischen Analoga, bei denen die 06-Aminogruppe des Cysteins in Stellung 1 durch eine Aminosäure oder eine
kurze peptidische Kette acyliert ist, gewählt. Diese zusätzlichen Aminosäuren werden im Organismus stufenweise
abgespalten (und das Mutterhormon wird regeneriert), was sich durch einen verlängerten (protrahierten) biologischen
Effekt bemerkbar macht. Gefährliche Nebenwirkungen werden in erheblichem Ausmaß eliminiert, weil der Pegel des im
Organismus freigesetzten Hormons niedrig ist. Unvorteilhaft sind aber die niedrigen spezifischen Aktivitäten
(gegenüber dem Mutterhormon um 1 - 2 Größenordnungen niedriger), so daß relativ hohe Dosen des Hormogens appliziert
werden müssen. Die erfindungsgemäßen neuen Analoga
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— "5 —
des Deamino-vasopressins mit modifizierter disulfidischer
Brücke der allgemeinen Formel I besitzen diese angeführten Nachteile nicht:
CH2 X CH2
CH2 (I);
^CO-Tyr-Phe-Gln-Asn-NH-CH-CO-Pro-NH-CH-CO-Gly-NHg
darin bedeuten X -CH2-S- oder -S-CH2- und Y eine aliphatische
Kette mit 2-5 Kohlenstoffatomen, wobei das OL-Kohlenstoffatom L- oder D-Konfiguration besitzt und die Kette
eine endständige (CO -Stellung) basische Gruppe wie etwa eine Amino- oder Guanidingruppe trägt.
Von den Erfindern war nämlich festgestellt worden, daß die Inaktivierung des ursprünglichen Vasopressinmoleküls
durch Austausch der disulfidischen Gruppe im Hormon durch die Gruppen -CH2S- oder -S-CH2- wesentlich verlangsamt
werden kann, wobei die biologischen Aktivitäten (besonders die antidiuretische und hämodynamische) durch
diese Veränderungen nicht erniedrigt oder sogar eliminiert, sondern im Gegenteil erhöht werden. Besonders wertvoll ist
die hohe antidiuretische Wirkung sowie die vasokonstriktorisohe Wirkung auf die Gebärmutter. Aufgrund der Forschung
auf dem Gebiet des Oxytocins war ferner festgestellt worden, daß ein andersartiger Ersatz der Disulfidgruppe
■ (-CH2-CH2-J -CH2-J -S-j -CH2-S-CH2-) die biologische
Aktivitäten beträchtlich erniedrigt. Aus diesem Grund ist nicht überraschend, daß die in der Literatur beschriebenen
Dearaino-dicarbo-analoga des Vasopressins (Vertauschung _S_S >-CH2-CH2-) ziemlich niedrige biologische Akti-
509820/1116
vitäten aufwiesenβ
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Herstellungsverfahren der neuen Analoga des Deatnino-Vasopresslns mit
modifizierter disulfidischer Brücke der allgemeinen Formel Is bei dem ein Derivat eines linearen Peptids der allgemeinen
Formel II,
CH2-X-CH2-CH2-CO-R
Tyr-Phe-öln-Asn-NH-CH-CO-Pro-NH-CH-CO-Gly-NI^, (II),
X-Z
in der R eine die Carboxylgruppe aktivierende Gruppe, Z die Schutzgruppe für die Amino- oder Guanidingruppe und X und
Y dasselbe wie in Formel I bedeuten., nach einem Verfahren
zur Erzeugung von Peptidbindungen, vorteilhaft durch die Methode der aktivierten Ester, zyklisiert wird, wonach
in letzter Stufe die Schutzgruppe Z in bekannter Weise, vorteilhaft mit flüssigem Fluorwasserstoff oder einer
Lösung von Natrium in flüssigem Ammoniak, abgespalten wird.
So hergestellte Analoga der allgemeinen Formel I weisen hohe antidiuretische Wirkung aufι im Test nach Burn
die ist ihre Aktivität 4- bis 7-mal höher als Aktivität des
Mutterhormons und zugleich die Halbwertzeit ihrer Wirkung 5 - bis 10-mal länger. Die durch Erhöhung des Blutdrucks
der Ratte festgestellte präsorische Wirkung hat bei den Analoga, die in Stellung 8 eine L-Aminosäure aufweisen,
ungefähr um ein Drittel niedrigere Werte als beim Vasopressin, bei den D-Analoga sind diese Werte ungefähr um
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2 Größenordnungen niedriger. Ähnliche Verhältnisse liegen auch bei den Werten für die uterotonische Aktivität vor,
die in vitro ermittelt wurden.
Außerordentlich bedeutsame Ergebnisse wurden bei der Untersuchung der hämodynamisehen Eigenschaften der
hergestellten Analoga erhalten. Mit Hilfe der Sapirsten'sehen
Methodik (Bestimmung des Blutdrucks als Funktion des Gehaltes an Rb) wurde insbesondere die Wirkung auf Myokard,
Gebärmutter, gastrointestinalen Kanal sowie die gesamte periphere vasculäre Resistenz verfolgt.
Aufgrund der spezifischen Wirkung und langen Wirkungsdauer sind die Vasopressin-Analoga der allgemeinen Formel I
zur therapeutischen Anwendung bei Diabetes insipidus und anderen Fällen vorzüglich geeignet, bei denen eine Verringerung
der Urinmenge oder eine Verhinderung der Hämorrhagie aus dem gastrointestinalen Kanal oder der Gebärmutter
gefordert wird, sowie bei Zuständen wie Blutverlust oder in Fällen, bei denen eine verlängerte pharmakologische
Wirkung auf die Gebärmutter erwünscht ist.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Zur Herstellung der Verbindung II benötigte Zwischenprodukte wurden stufenweise ("stepwise") vom Carboxylende
aus synthetisiert, die Mehrzahl unter Verwendung der Nitrobenzolsulfenyl-Schutzgruppe
zum Schutz der Qi -Aminogruppe und Aktivierung der Carboxylgruppe durch aktivierten Ester.
Eine Übersicht auf diese Weise hergestellter Zwischenprodukte ist in Tabelle 1 für Beispiel 1, in Tabelle II
für Beispiel 2 und in Tabelle III für Beispiel 3 angeführt. Die Schmelzpunkte wurden auf der Koflerbank bestimmt, die
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Chromatographie auf mit einer dünnen Silikagelschicht beschichteten
Platten durchgeführt.
Angewandte Systeme 5 2-Butanol - 25 jToiges Ammoniak Wasser
(85 ; 7*5 : 7,5) (SBA), 2-Butanol - 90 #ige Ameisensäure
- Wasser (75 ; 13*5 t 11*5) (SBN) und Pyridin 1-Butanol
- Essigsäure - Wasser (10 : I5 : J5 : 6) (BAP).
Die elektrophoretischen Analysen wurden auf Papier bei einer Potentialdifferenz von 20 V/cm innerhalb von 60 min
in den Systemen 1 m-Essigsäure (pH 2,,4) und Pyridin-acetatpuffer
(pH 5S7) durchgeführt, Detektion mit Ninhydrin und
bsi ninhydrinnegativen Stoffen mit einer Chlorierungsmethode.
Hergestellte Zwischenprodukte (alle Aminosäuren besitzen L-Konfiguration)·
a) Amid von tert.-Butyloxycarbony1-ai -benzyloxycarbony1ornithylglycinj
b) Amid von o-Nitrobenzolsulfenylprolyl-O)-benzyloxycarbonylornithyl-glycin;
c) Amid von o-Mitrobenzolsulfenylasparaginyl-S-fc -methoxycarbonyläthylhomocysteinyl-prolyl-oJ-benzyloxycarbonylmethyl-glycin;
d) Amid von o-Nitrobenzolsulfenylglutaminyl-asparaginyl-S-Λ methoxycarbonyläthylhomocysteinyl-prolyl-co-benzyloxycarbonylornithyl-glycini
9) Amid von o-Nitrobenzolsulf@nylphenylalanyl-glutaminylasparaginyl-S-y^
-methoxycarbonyläthylhomocysteinylprolyl-CäJ-benzyloxycarbonylornithyl-glycin;
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f) Amid von Phenylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-S- β -carboxyäthylhomocysteinyl-prolyluo
-benzyloxycarbonylorni thyl-glycin;
g) Amid von tert. -Butyloxycarbonyl-O-tert.-butyltyrosylphenyl-alanyl-glutaminyl-asparaginyl-S-.Ä
-carboxyäthylhomocysteinyl-prolyltu -benzyloxycarbonylornithylglycin;
h) Amid von o-Nitrobenzolsulfenyl-O-tert.-butyltyrosylphenylalanylglutaminyl-asparaginyl-S-.Ä
- car boxy äthyl homocysteinyl-prolyla)
-benzyloxycarbonylornithyl-glycin.
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| Verbin dung |
Lösungsmittel für die Kristal lisation |
Smp. (0O |
L D (DMFA) |
Ausbeute (fo) |
Analyse % berechnet gefunden |
C | H | N |
| a) b) c) d) e) f) g) h) |
EtOAc MeOH-Äther MeOH-Äther MeOH-Äther DMFA-Wasser DMPA-Äther DMFA-Äther DMFA-Äther |
125-127 152-155 137-140 161-165 183-185 amorfni 192-194 18O-183 |
-30,0 ° 0 -54,4 -40,0 ° -14,5 ° -34,0 ° -33,0 ° +13,7 ° |
72 76 62 76 80 67 81 90 |
56,90 57*41 54,60 54,67 50,75 50,61 49,85 49,57 52,80 52,63 51,85 51,60 56,60 56,39 55,35 55,40 |
7,16 7,30 5,63 5,91 5'8 5,66 5,93 5,82 5,96 5,76 6,58 6,28 6,79 6,62 6,17 6,03 |
13,27 13,36 14,68 15,02 14,02 13,90 14,88 14,92 14,23 14,47 14,78 14,90 12,59 12,80 13,13 13,41 |
Verwendete Abkürzungen für Lösungsmittel: DMFA = Dimethylformamid, EtOAc = Äthylacetat,
MeOH = Methanol.
Die verbindungen d), e), g) und h) enthielten ein Wassermolekül, Verbindung c) 0,5 Wasser- ^?
rroleküle und Verbindung f) 2,5 Wassermoleküle. Aminosäureanalyse von Verbindung f): GIy l,06i>J
Orn 0,97, Pro 0,99, HCys ((yL·COOH) 0,98, Asp 1,83, GIu 1,00, Phe 0,99 (auf automatischem
Analysator nach 20-stündiger Hydrolyse mit 6mHCl bestimmt).
Lactam von Tyrosyl-phenylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-S-iVcarboxyäthylhomocysteinyl-prolyl-co -benzyloxycarbonylornithyl-glycinamid (Deamino
l
-carba"-uo-benzyloxycarbonylornithlnQ-vasopressin):
Zur Lösung der geschützten Octapeptidsäure g) (400 mg) in einem Gemisch aus Dimethylformamid (15 ml) und Pyridin
(15 ml) wird unter Rühren und Stickstoffzufuhr Bis-p-nitrophenylsulfit
(1,4 g) zugegeben. Nach 7 h bei Raumtemperatur wird dem Reaktionsgemisch ein weiterer Anteil des Reagens
(1,4 g) und Pyridin (7 ml) und nach weiteren 15 h nochmals
Of7 S Reagens zugesetzt. Nach weiterem fünfstündigem Rühren
und Stickstoffdurchleiten wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft, der Trockenrest mit Äther verrieben,
abfiltriert, auf dem Filter mit Äther und Wasser gründlich durchgewaschen und an der Luft getrocknet: die Ausbeute
beträgt 405,7 mg (95 %).
Der aktive Ester wird in Trifluoressigsäure (8,0 ml) gelöst; nach einstündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird
das Reaktionsgemisch mit Toluol (10 ml) verdünnt und zur Trockne eingedampft. Der Trockenrest wird in Dimethylformamid
(15 ml) aufgenommen und die Lösung innerhalb 6 h unter Rühren, Erwärmen auf 50 0C und Durchleiten von Stickstoff
zu 400 ml Pyridin zugegeben. Nach 15-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft,
der Trockenrest mit Äther verrieben, abfiltriert, auf dem Filter mit Äther durchgewaschen und durch Gegenstromverteilung
gereinigt. Nach dem Trocknen wird das Produkt in der oberen Phase (25 ml) des Lösungsmittelsystems
2-Butanol - 0,05 ^i ge Essigsäure (1:1) gelöst. Die Lösung
wird in die zweite Röhre eingebracht; man führt 184 Verteilungsschritte der oberen und 535 Verteilungsschritte
der unteren Phase durch. Der Peak vom Verteilungskoeffizienten
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ίο -
4,21 (Röhren 22-67) wird durch Eindicken und Lyophilisieren isoliert. Man gewinnt ein Produkt (l80 ml; 55 %), das
zur Analyse durch Gefiltration auf Biogel in 3 m-Essigsäure gereinigt wurde (i80 mg des Produkts in 12 ml 3 m-Essigsäure
auf Kolonne mit Biogel p4 l40 χ 2,5 cm aufgetragen; Durchfluß 12 ml/h: Nachweis durch Absorption bei
280 nm in 332 bis 372 ml gereinigt. Das Eluat wird lyophilisiert
und aus Methanol und Äther umgefällt. Man gewinnt 112 mg
eines analytisch reinen Produkts (34 %). C0^25 - 52,4 °
(c 0,2; Dimethylformamid); Rp 0,33 (SBA), 0,l6 (SBN) 0,67.
(BAP). Aminosäureanalyse: Orn 0,98, Asp 1,05, GIu 1*01,
Pro 0,98, GIy ],02, Tyr 0,87, Phe 0,98 HCys (C2H4COOH)
1,13. Für C54H73N12O111S^H2O (1216,3) berechnet: 53,30 % C,
6,54 H, 13,32 Ji Nj gefunden 53,48 % C, 5,93 % H, 13,90 % N.
Lactam von 0-tert.-Butyltyrosyl-phenylalanyl-glutaminylasparaginyl-S-fo -carboxyäthylhomocysteinyl-prolyl-cü -benzyloxycarbonyl-ornithyl-glycin-amid (Deamino -carba -0-tert.-butyltyrosin -co -benzyloxycarbonylornithin -vasopressin):
Der aktive Ester wird aus der geschützten Octapeptidsäure h) (6OO mg) in ähnlicher Weise wie bei der Herstellung
der oben beschriebenen verbindung (20 ml Dimethylformamid, 30 ml Pyridin, 5 g Bis-p-nitrophenylsulfit) hergestellt.
Ausbeute 6l6,5 mg (96 %).
Der aktive Ester wird in Dimethylformamid (4 ml) gelöst;
zu der Lösung wird 2 m-HCl in Äther (0,5 ml) zugegeben. Nach 5 min Stehen bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch
mit Äther verdünnt. Das ausgeschiedene Hydrochlorid wird
abfiltriert, auf dem Filter mit Äther gewaschen, im Exsikkator (über NaOH) getrocknet und in Dimethylformamid (I5 ml)
gelöst. Die Lösung wird Innerhalb von 6 h zu 5OO ml Pyridin
und 54 /Ul N-Äthylpiperldin unter Rühren, Erwärmen auf 50 0C
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und Durchleiten von Stickstoff zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird nach 15 h Stehen bei Raumtemperatur zur
Trockne eingedampft, der Trockenrest wird mit Äther verrieben, abfiltriert und mit Äther auf dem Filter gründlich
gewaschen.
Nach dem Trocknen wird das Produkt in 25 ml der oberen Phase des Lösungsmittelsystems 2-Butanol-0,05-j6Lge
Essigsäure aufgelöst; es werden 109 Verteilungsschritte der oberen Phase (ähnlich wie oben beschrieben)
durchgeführt. Der Peak mit dem Verteilungskoeffizienten 11,5 (Röhren 8l - 102) wird durch Eindicken und Lyophilisieren
isoliert. Nach dem Umfallen aus Methanol und Äther gewinnt man 367 mg (73 %) Produkt vom Schmelzpunkt 159-I61 0C,
das elektrophoretisch und chromatographisch rein ist. Die Analysenprobe wird in gleicher Weise umgefällt;C^l D 46,1
° (c 0,2; Dimethylformamid); Rp 0,13 (SBN), 0,72 (BAP).
Für C58H78N12O14S-JH2O (1253*4) berechnet:55,55 % C, 6,75 % H,
13,42 % N; gefunden: 55,39 % C, 6,35 % H, 13,4 %.
Lactam von Tyrosyl - phenylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-S-fe -carboxyäthylhomocysteinyl-prolyl-ornithyl-glycin-amld
(Deamino -carba -ornithin - vasopressln):
Zur Lösung des oben beschriebenen" Produkts (327 mg)
in Essigsäure (10 ml) wird eine 35-^ige Lösung vom Bromwasserstoff
in Essigsäure (15 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 50 0C erwärmt, 15 min stehengelassen und
mit Äther verdünnt; das ausgeschiedene Hydrobromid wird abfiltriert und auf dem Filter mit Äther gewaschen. Nach
dem Trocknen im Exsikkator (über NaOH) wird das Hydrobromid in 20 ml Wasser gelöst und über eine Kolonne mit
Amberlite IR-4B (25 ml; OH-Zyklus) filtriert. Durch Lyophilisation des Eluats gewinnt man 277 mg Rohprodukt,
das durch Gelfiltration auf Biogel F, in 1 m-Essigsäure
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(jeweils etwa 55 rag Produkt in 1,5 ml 1 m-Essigsäure auf Kolonne 100 χ 1 cm aufgebracht; Durchfluß 7 ml/h: Nachweis
des Produkts durch UV-Spektrometrie bei 280 nm in 66 - 76 ml, Nebenprodukt in 78 - 83 ml). Das Eluat wird
lyophilisiert (128 mg: 43 %) und für Analysen und biologische
Tests durch kontinuierliche trägerfreie Elektrophorese und vorhergehende Umfällung aus Äther gereinigt.
£n7]25 -60,2 ° (c 0,24- 1 m-Essigsäure); eJJ1^ 0,66,
D E^ 0,39: Rp 0,09 (SBA), 0,00 (SBN), 0,43 (BAP).
Aminosäureanalyse: Asp 1,06, GIu 1,02, Pro 0,99, GIy 1,03,
Tyr 0,92, Phe 0,99, Orn 0,93, HCys(CgH^OgH). Für
C46H64N12°12S*CH3COOH'4 H2° (31^1J1) berechnet: 50,50 % C,
6,71 % H, 14,73 % N: gefunden: 50,48 % C, 6,45 H, 15,03 % N.
Hergestellte Zwischenprodukte (alle Aminosäuren besitzen L-Konfiguration):
a) Amid von Benzyloxycarbonyl-S-ft-methoxycarbonyläthylhomocysteinyl-prolyl-co-tosylarginyl-glycin;
b) Amid von o-Nitrobenzolsulfenylasparaginyl-S-ft -methoxycarbonyl-äthylhornocysteinyl-prolyl-LU
-tosylarginyl-glycin;
c) Amid von o-Nitrobenzolsulfenylasparaginyl-S-h -methoxycarbonyläthylhomocysteinyl-prolyl-CO-tosylarginyl-glycin;
d) Amid von o-Nitrobenzolsulfenylphenylalanyl-glutaminyl-
asparaginyl-S-& -methoxycarbonyläthylhomocysteinyl-prolylco-tosylarginyl-glycin;
e) Amid von Phenylalanyl-glutarninyl-asparsginyl-S-ß -carboxyäthylhomocysteinyl-prolyl-üD-tosylarginyl-glycin:
f) Amid von o-Nitrobenzolsulfenyl-O-tert.-butyltyrοsyI-phenylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-S-/i-carboxyäthylhomocysteinylprolyl-OJ-tosylarginyl-glycin.
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cn ο co OO
CD
| Verbin dung |
Lösungsmittel für die Kristal lisation |
Smp. (0C) |
Dc] D (DMPA) |
Ausbeute {%) |
I | -22,0 ° -41,7 ° -34,7 ° -13,9 ° -26,9 ° + 8,7 ° |
65 84 92 96 86 89 |
Analyse % berechnet gefunden |
C | H | N |
| a) b) c) d) e) f) |
IprOH-Äther MeOH-Äther MeOH-Äther MeOH-Äther DMPA-MeOH-Äther DMFA-MeOH-Äther |
90-93 113-116 120-123 145-149 148-153 170-173 |
51,70 51,69 47,50 47,31 47,01 46,91 49,45 49,45 49,24 49,15 52,42 52,62 |
6,27 6,34 5,66 5,54 5,78 5,73 5,91 5,75 6,34 6,13 5,93 6,07 |
13,40 13,70 16,04 15,74 16,59 16,34 15,53 15,76 16,62 16,36 14,70 14,40 |
VjJ I
Verwendete Abkürzungen für Lösungsmittel: IprOH = Isopropanol, MeOH = Methanol, DMFA = Dimethylformamid.
Verbindung b) enthielt 0,5 Wassermoleküle, a) und c) 1 Wassermolekül, f) 1,5 Wassernole,
küle und d) und e) 2 Wassermoleküle. Aminosäureanalyse von verbindung c) (unter denselben Bedingungen
wie in Tabelle I): Arg 1,03, Asp 1,00, GIu 0,96, Pro 0,98, GIy 0,97, HCys (C2H4COOH)
1,18, Phe 0,93- K)
J>> cn ro
K)
CD
- 14 - [l
Lactam von O-tert.-butyltyrasyl-phenylalanyl-glutaminylasparaginyl-S-fo -carboxyäthylhomocystelnyl-prolyl- uütosylarglnyl-glycin-amid (Deamlno -carba -O-butyltyrosin -
" " " W "I1Il . iL .· ■ ι. ■ ι. ι· ι ι ι· .ι ι ι. ■ ι "um i.r ■ Ii
^-tosylarginln -vasopressine:
Zur Lösung der geschützten Octapeptidsäure f) (300 mg)
in einem Gemisch von Dimethylformamid (10 ml.) und Pyrldin (10 ml) wird unter Rühren und Stickstoffzufuhr Bis-p-nitrophenylsulfit
(1 g) zugegeben.) Nach 7 h bei Raumtemperatur werden dem Reaktionsgemisch noch 1 g Reagens und Pyridin
(5 ml) und nach weiteren 15 h noch 0,5 Reagens zugefügt.
Nach weiteren β h wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft, der Trockenrest mit Äther verrieben, abfiltriert,
auf dem Filter mit Äther gewaschen und nach dem Trocknen aus Methanol und Äther umgefällt. Man-gewinnt 271 mg Produkt
(83 %).
Zur Lösung des Produkts im Dimethylformamid (5 ml) wird
2 η HCl in Äther (0,2 ml) zugegeben; nach 5 min wird das
Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt und der ausgeschiedene Anteil abfiltriert, mit Äther auf dem Filter gründlich
durchgewaschen, getrocknet und in Dimethylformamid gelöst. Diese Lösung wird innerhalb 4 h zu 200 ml Pyridin und 25 /Ul
N-Äthylpiperidin unter Rühren und Erwärmen auf 50 0C sowie
Durchleiten von Stickstoff zugegeben. Nach 12 h Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft;
der Trockenrest wird mit Äther verrieben, abfiltriert und auf dem Filter mit Äther gewaschen. Nach dem
Trocknen wird das Produkt in 25 ml der oberen Phase des Lösungsmittelsystems 2-Butanol-0,05-$ige Essigsäure (l:/f )
aufgelöst; es werden 117 Verteilungsschritte der oberen und 175 Verteilungsschritte der unteren Phase durchgeführt.
Der Peak mit einem Verteilungskoeffizienten von 7,1 (Röhren 60 - 103) wird durch Eindicken und Lyophilisation isoliert.
509820/1116
BAD CS;C!HÄL
Nach Rekristallisation aus Methanol und Äther gewinnt
man 58,6 mg (22 %) Produkt. FL1 0,37 (SBA); 0,23 (SBN);
•0,78 (BAP); Aminosäureanalyse: Arg 0,93, Asp 0,99,
GIu 1,01, Pro 1,09, GIy 1,02, HCyS(C2H4COOH) 0,96, Tyr 0,99,
Phe 1,01.
Lactam von Tyrosyl-phenylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-S-ß-carboxyäthylhomocysteinyl-prolyl-arginyl-glycin-amid
(Deamino -carba -arginin -vasopressiη):
Das geschützte zyklische Octapeptid (56,0 mg) wird in wasserfreiem flüssigem Fluorwasserstoff (10 ml) innerhalb
von 30 min bei 0 °c reduziert. Der Fluorwasserstoff wird im Wasserstrahlpumpenvakuum abgezogen, der
Trockenrest 2 h im ölpumpenvakuum getrocknet, in 1 m-Essigsäure
(20 ml) gelöst und einige Male mit Äthylacetat durchgeschüttelt. Der wäßrige Anteil wird evakuiert und
lyophilisiert. Das Lyophilisat wird in Wasser (5 ml) gelöst und über eine Kolonne mit Amberlite IR-4B (1 ml;
CH,C00~-Zyklus, pH = 2,5) filtriert. Das Eluat wird
nach der Lyophilisation durch Gelfiltration auf Biogel P4 in 1 m-Essigsäure und durch kontinuierliche trägerfreie
Elektrophorese gereinigt. Es wurden 22,3 mg Produkt (40 %) gewonnen. Rp 0,10 (SBA), 0,00 (SBN), 0,51 (BAP);
E^J 0,61 E^ 0,36; 25 . 62,0 ° (c 0,2; lm-Essigsäure;
für C47H66N 14°12 S*CH3COOH*6 H3O (1219,3) berechnet:
48,30 % C, 6,78 % H, 16,10 % Nt gefunden: 48,48 % C,
6,25 % H, 15,95 % N. Analyse der Aminosäuren: Arg 1,03,
Asp 1,05, GIu 1,01. Für 0,92U GIy 1,00, HCys (C2H4COOH)
0,93, Phe 1,00, Tyr 1,00.
Hergestellte Zwischenprodukte (Arginin besitzt D-Kon-
509820/1 1 16
figuration, alle übrigen Aminosäuren haben L-Konfiguration):
a) Amid von Benzyloxycarbonyl-S-ß methoxycarbonyläthylhomocysteinyl-prolyl-üj-tosylarginyl-glyein;
b) Amid von o-Nitrobenzolsulfenylphenylasparaginyl-S-β methoxycarbonyläthylhomocysteinyl-prolyl-Cü
-tosylarginylglycin,-
c) Amid von o-Nitrobenzolsulfenylglutaminyl-asparaginyl-S-
*J-methoxycarbonyläthylhomocysteinyl-prolyl-cü -tosylarginyl
glycin;
d) Amid von o-Nitrobenzolsulfenylphenylalanyl-glutaminyl-
asparaginyl-S-R -methoxycarbonyläthylhoraocysteinylprolyl-ω-tosylarginyl-glyein»
e) Amid von Phenylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-S- A-carboxyäthylhoraocysteinyl-prolylt<u
-tosylarginyl-glycin;
f) Amid von o-Nitrobenzolsulfenyl-O-tert.-butyltyrosylphenylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-S-
P -carboxyäthylhomocysteinyl-prolyl-ω-tosylarginyl-glycin.
509820/1 1 16
| Verbin dung |
Lösungsmittel für die Kristal lisation |
Smp. ro |
(DMFA) | Ausbeute | Analyse % berechnet gefunden . |
C | H | N | |
| a) | IprOH-Äther | 87-90 | - 4,0 υ | VJlUl ro ro te te ro ro VjJ Ul |
6,21 6,44 |
13,56 13,25 |
|||
| b) | MeOH | 125-127 | -27,1 ° | 60 | 47,50 47,68 |
5,67 5,72 |
16,04 15,57 |
||
| c) | MeOH-Äther | 130-137 | -32,5 ° | 88 | 47,45 47^62 |
5,74 5,90 |
16,75 16,30 |
||
| cn ο |
d) | MeOH-Äther | 139-142 | +13,2 ° | 96 | 50,15 50,15 |
5,83 5,76 |
15,74 15,73 |
|
| 982 | e) | DMPA-MeOH-Äther | amorf. | -12,5 ° | 93 | 49,25 49,25 |
6,34 6,04 |
16,62 16,51 |
|
| 0/1 | f) | DMFA-MeOH-Äther | 174-177 | +21,0 ° | 80 | 52,62 52,57 |
6,07 5,85 |
14,40 14,54 |
|
| 88 |
Die für die Lösungsmittel verwendeten Abkürzungen sind dieselben wie in Tabelle II.
Die Verbindungen a), b) und c) enthielten 0,5 Wassermoleküle, verbindung d) 1 Wassermolekül, Verbindung f) 1,5 Wassermoleküle und verbindung e) 2 Wassermoleküle. Aminosäurenanalyse der Verbindung e) unter denselben Bedingungen wie in Tabelle I: GIy 1,00,
Arg 1,06, Pro 1,03, HCys (C2H4COOH) ],20, Asp 1,07, GIu 0,94, Phe 0,91; der Verbindung
f): GIy 1,03, Arg 1,07, Pro 1,00, HCyS(C2H4COOH) 1,01, Asp, 1,07, GIu 0,97, Phe 0,98,
Tyr 0,96.
Die Verbindungen a), b) und c) enthielten 0,5 Wassermoleküle, verbindung d) 1 Wassermolekül, Verbindung f) 1,5 Wassermoleküle und verbindung e) 2 Wassermoleküle. Aminosäurenanalyse der Verbindung e) unter denselben Bedingungen wie in Tabelle I: GIy 1,00,
Arg 1,06, Pro 1,03, HCys (C2H4COOH) ],20, Asp 1,07, GIu 0,94, Phe 0,91; der Verbindung
f): GIy 1,03, Arg 1,07, Pro 1,00, HCyS(C2H4COOH) 1,01, Asp, 1,07, GIu 0,97, Phe 0,98,
Tyr 0,96.
CJTl ΙΌ N) -J
CO
Lactam von O-tert.-butyltyrosyl-phenylalanyl-glutaminylasparaginyl-S-fo -carboxyäthylhomocysteinyl-prolyl-u^-tosyl-D-arginyl-glycyl-amid (Deamino -carba -O-tert.-butyltyrosin -
u) -tosyl-D-arginin -vasopressin):
Zur Lösung der geschützten Octapeptid-säure f) (479 mg) in einem Gemisch von Dimethylformamid (15 ml) und Pyridin
(15 ml) wird unter Rühren und Stickstoffzufuhr Bis-p-nitrophenylsulfit
(1,5 g) zugegeben. Nach 8 h werden dem Reaktionsgemisch noch 1,5 g Reagens und Pyridin (8 ml) sowie nach
weiteren 15 h noch 0,8 g Bis-p-nitrophenylsulfit zugesetzt.
Nach weiteren 6 h wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft, der Trockenrest mit Äther verrieben, abfiltriert
und auf dem Filter mit Äther gewaschen; nach dem Trocknen
aus
wird einem Methanol-Äther-Gemisch umgefällt. Man gewinnt
wird einem Methanol-Äther-Gemisch umgefällt. Man gewinnt
440 mg Produkt (85 %).
Zur Lösung dieses Produkts in Dimethylformamid wird 2 n-HCl in Äther (0,4 ml) zugegeben; nach 5 min wird das
Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt, das ausgeschiedene Produkt abfiltriert und auf dem Filter mit Äther gewaschen.
Nach dem Trocknen wird es in Dimethylformamid gelöst; die Lösung wird innerhalb 4 h zu 300 ml Pyridin und 40 ,ul
N-Äthylpiperidin unter Rühren, Erwärmen auf 50 0C und
Durchleiten von Stickstoff zugegeben. Nach 12 h Stehen unter Stickstoff bei Raumtemperatur wird die Lösung zur
Trockne eingedampft; der Trockenrückstand wird mit Äther verrieben, abfiltriert und auf dem Filter mit Äther gewaschen.
Nach dem Trocknen wird das Produkt in Dimethylformamid gelöst; die Lösung wird innerhalb von 4 h zu
300 ml Pyridin und 40 /ul N-Äthylpiperidin unter Rühren,
Erwärmen auf 50 0C und Durchleiten von Stickstoff zugegeben.
Nach 12 h Stehen unter Stickstoff bei Raumtemperatur wird die Lösung zur Trockne eingedampft, der Trockenrückstand
mit Äther verrieben, abfiltriert und auf dem
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Filter mit Äther gewaschen. Nach dem Trocknen wird das
Produkt in 25 ml der oberen Phase des Lösungsmittelsystems 2-Butanol- 0,05-#ige Essigsäure (1:1) gelöst,
und es werden 100 Verteilungsschritte der oberen Phase durchgeführt. Der Peak mit einem Verteilungskoeffizienten
von 12,5 (Röhren 75-102) wird durch Eindioken und Lyophilisation isoliert. Nach Umkristallisation aus
Methanol und Äther gewinnt man 199,3 mg Produkt (47 %) · FL1
0,33 (SBA); 0,20 (SBN); 0,67 (BAP); Aminosäureanalyse:
Arg 1,03, Asp 1,10. GIu 1,00, Pro 0,92, GIy 1,09,
HCyS(C2H4COOH) 0,94, Tyr 0,92, Phe 0,97.
Lactam von Tyrosyl-phenylalanyl-glutamlnyl-asparaginyl-S-fo -carboxyäthylhomocysteinyl-prolyl-D-arginyl-glycin-amid
(Deamino -carba^-D-arglnin -vasopressin):
Das geschützte zyklische Octapeptid (99,7 mg) wird in wasserfreiem flüssigem Fluorwasserstoff (10 ml) innerhalb
von 30 min bei 0 0C reduziert. Der Fluorwasserstoff wird
im Wasserstrahlpumpenvakuum abgedampft, der Trockenrest im ölpumpenvakuum innerhalb von 2 h getrocknet, in 1 m-Essigsäure
(30 ml) aufgelöst und einige Male mit Äthylacetat durchschüttelt. Der wäßrige Anteil wird evakuiert
und lyophilisiert. Das Lyophilisat wird in Wasser (5 ml) gelöst und über eine Kolonne mit Amberlite IR-4B (1,5 ml;
CH,COO~-Zyklus, pH 2,5) filtriert. Das Eluat wird nach
Lyophilisation durch kontinuierliche trägerfreie Elektrophorese sowie durch GelChromatographie auf Biogel P-4 in
1 m-Essigsäure gereinigt. Man gewinnt 15,4 mg Produkt (19 %).
Rp 0,13 (SBA), 0,00 (SBN), 0,56 (BAP) j E^]J 0,66, E^* 0,37.
Berechnet für C47H66N14O12S-CH5COOH^ H2O* (1237,3): 47,55 % C,
6,85 % H, 15,86 % N; gefunden: 47,72 % C, 6,71 % H, 15,69 % N.
Aminosäureanalyse: GIy 1,02, Arg, 104, Pro 0,92, HCys
(C2H4COOH) 0,80, Asp 1,06, GIu 1,0O4 Phe 1,00, Tyr 1,00.
509820/1116
Claims (2)
- Patentansprüche/Ί. Neue Analoga des Dearaino-vasopressins mit modifizierter disulfidischer Brücke der allgemeinen Formel I,CH2- χCO-Tyr-Phe-Gln-Asn-NH-CH-CO-Pro-NH-CH-CO-Gly-NHin der X -CHg-S- oder -S-CHg- und Y eine aliphatische Kette mit 2-5 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei das <x -Kohlenstoffatom D- oder L-Konfiguration besitzt und die Kette in der co -Endstellung eine basische Gruppe wie etwa eine Amino- oder eine Guanidingruppe trägt.
- 2. Verfahren zur Herstellung der neuen Deamino-vasopressin-Analoga nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch Zyklisierung eines Derivats eines linearen Peptids der allgemeinen Formel II,CHg-X-CHg-CHg-CO-RTyr-Phe-Gln-Asn-MH-CH-CO-Pro-NH-CH-CO-Gly-NHp, (II),Λ-Ζin der R eine die Carboxylgruppe aktivierende Gruppe, Z die Schutzgruppe für die Amino- und Guaniningruppe und X und Y dasselbe wie in Formel I bedeuten, nach einem Verfahren zur Erzeugung von Peptidbindungen, vorzugsweise nach der Methode der aktivierten Ester, wonach in letzter Stufe die Schutzgruppe ζ auf bekannte Weise, vorteilhaft mit flüssigem Fluorwasserstoff oder einer Lösung von Natrium in flüssigem Ammoniak abgespalten wird.509820/1116
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