DE3314357A1 - Vasopressin-analoga, ihre herstellung und pharmazeutische mittel - Google Patents
Vasopressin-analoga, ihre herstellung und pharmazeutische mittelInfo
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Description
33H357
Ceskoslovenskä akademie ved
Prag, CSSR
Vasopressin-Analoga , ihre Herstellung und pharmazeutische Mittel
Die Erfindung betrifft Analoga des Vasopressins, die gegenüber der enzymatischen Spaltung stabilisiert sind,
und ihre Herstellung. Bei den erfindungsgemäßen Vasopressin-Analoga fehlt der Glycinamidrest in 9-Stellung; sie weisen
bedeutende Wirksamkeit auf das zentrale Nervensystem auf.
Es ist bekannt, daß neurohypophysäre Hormone und einige Analoga davon im Tierversuch das Gedächtnis, den
Schlaf und das Lernvermögen beeinflussen (D. de Wied: Proc. Roy. Soc. B 210 (1980) 183. Für die praktische Anwendung
ist es aber notwendig, daß die verwendeten Substanzen einerseits keine endokrinen Aktivitäten wie die natürlichen Hormone
aufweisen und andererseits gegenüber enzymatischer Spaltung geschützt sind.
Es wurde nun im Rahmen der Erfindung festgestellt, daß Analoga des Vasopressins, die gegenüber dem natürlichen
Hormon in 9-Stellung keinen Glycinamidrest mehr besitzen, den angeführten Anforderungen gerecht werden. Das L-Arginin
in Stellung 8 ist ferner gegen die stereoisomere Form dieser
233-S10223-SF-Bk
33H357
Gruppe oder einen Ornithinrest getauscht. Bei einer dieser Substanzen ist die Disulfidbindung gegen eine Thioetherbindung
ausgetauscht.
Die erfindungsgemäßen Analoga des Vasopressins besitzen die Formel I
CH„ R2 CH„
! I 2 I 2 3
R -CH-CO-Tyr-Phe-Gln-Asn-NH-CH-CO-Pro-R
worin bedeuten:
R1 H, R2 CH2-S und R3 D-Arg
oder
R1 NH2, R2 S-S und R3 D-Arg
R1 NH2, R2 S-S und R3 D-Arg
oder
R1 NH2, R2 S-S und R3 L-Orn,
R1 NH2, R2 S-S und R3 L-Orn,
wobei alle übrigen chiralen Aminosäuren der L-Reihe angehören.
In der obigen Formel I bedeuten die Abkürzungen Tyr Tyrosyl, Phe Phenylalanyl, GIn Glutaminyl, Asn Asparaginyl,
Pro Prolyl, D-Arg D-Arginin und L-Orn L-Ornithin.
Die Verbindung der Formel I mit R1 H, R2 CH2-S und R3
D-Arg wird im folgenden als Verbindung Ia bezeichnet; die Verbindung der Formel I mit R1 NH2, R2 S-S und R3 D-Arg
ist als Verbindung Ib bezeichnet; die Verbindung der Formel I mit R1 NH2, R2 S-S und R3 L-Orn ist Substanz Ic.
Die an Ratten bestimmten endokrinen biologischen Aktivitäten (jeweils in internationalen Einheiten IU/mg, vgl
33U357
"Handbook of Experimental Pharmacology", Vol. XXIII: Neurohypophysial
hormones and similar polypeptides (B. Berde, Ed), Seite 131, Springer-Verlag, Berlin 1968) sind in der nachstehenden
Tabelle angeführt. Zum Vergleich sind dazu die entsprechenden Werte des natürlichen Hormons Arginin-Vasopressin
(AVP) angegeben.
Biologische Wirksamkeiten
| Bubstanz | Uterotoni- sche Akti vität |
Galaktogo- gische Ak tivität |
Pressurised Aktivität |
e Antid. tischt tiviti a |
Lure- 2 Ak- ät b |
| Ia Ib Ic |
0,09 0,07 0,09 |
0,12 0,02 |
Inhibiton 0,2 0,2 |
0,8 4,5 0,3 |
0,2 0,4 0,1 |
| AVPC | 17 | 69 | 465 | H65 | 20 |
Anästhetisierte Ratten,
nicht anästhetisierte Ratten; die Aktivitäten sind in % der Wirksamkeit von Jj3-D-ArgininJ-desaminovasopressin auf dem
Niveau der Schwellendosis ausgedrückt;
0 = 8-Argininvasopressin.
Die uterotonische, galaktogogische und pressorische Wirksamkeit erreichen Werte, die mindestens um 3 Größenordnungen
niedriger liegen als beim nativen Vergleichshormon; die antidiuretische Wirksamkeit liegt demgegenüber um mindestens
2 Größenordnungen niedriger.
Die hergestellten Analoga wurden im Test der passiven
Abwehrreaktion, dem sog. passiven Ausweichen ("passive avoidance"), geprüft, in dem günstige Wirkungen des natürlichen
Vasopressins auf Gedächtnisprozesse bewiesen wurden. Das Wesen des Tests besteht darin, daß Ratten
einem Raum ausweichen, in dem sie einen schwachen Elektroschock in die Pfötchen erlitten haben. Dabei wird die
Zeitdauer dieses Ausweichens bewertet. Verlängert die verabreichte Substanz diese Reaktion, kann die Wirkung
als Verstärkung des Gedächtniseindrucks interpretiert werden, der mit dieser experimentellen Situation in Verbindung
steht. Die Substanzen wurden in einer Menge von 5 pg/kg subcutan entweder unmittelbar nachdem die Tiere
den Elektroschock in die Pfötchen erlitten hatten oder 20 h vor dem Retentionstest der Ausweichreaktion verabreicht.
Der Umstand, daß die Wirkung noch 20 h nach der Applikation feststellbar war, deutet auf eine langfristige
Wirkung der Analoga hin, die in dieser Hinsicht sehr erwünscht ist.
In den Ausführungsbeispielen wurde die Aminosäureanalyse mit einem automatischen Aminosäureanalysator durchgeführt.
Die Peptidproben wurden 20 h in 6 M HCl bei 105 0C
im Vakuum bei 150 Pa hydrolysiert. Die Dünnschichtchromatographie wurde auf Silicagelplatten (Silufol-Kavalier) in
folgenden Systemen durchgeführt:
2-Butanol - 98 % HCOOH - H3O (75:13,5:11,5)
2-Butanol - 25 % NH4OH - H2O (85:7,5:7,5)
1-Butanol - CH3COOH - H3O (40:10:10)
1-Butanol - CH3COOH - Pyridin - H2O (15:3:10:6)
Benzol mit 20 % Methanol
1-Butanol - CH3COOH - H2O (50:15:40)
Ethylacetat - Pyridin - CH3COOH - H2O (5:5:1:3),
Patentanwälte BEETZ & PARTNER
233-34.871P-SF-Bk Neue Seiten 7, 8, 9, 10, 11, 12 und 13
P 33 IA 357.9 ~^~r>
29.7.1983
33U357
Die elektrophoretische Analyse wurde -auf Whatman-Papier
3MM in einer angefeuchteten Kammer mit einer Feldstärke von 20 V/cm durchgeführt. Die Substanzen wurden mit Ninhydrin
oder einem Chlorierungsverfahren nachgewiesen.
Das erfindungsgemäBe Herstellungsverfahren für die drei
Verbindungen Ia, Ib und Ic ist in den folgenden Ausführungsbeispielen naher erläutert.
Herstellung der Verbindung Ia
Herstellung der Ausgangssubstanzen (Zwischenprodukte)
* G
o-Nitrobenzolsulfpnylprolyl-N -p-toluolsulfonyl-D-arginin-
benzylester
Eine Lösung des 2,4,5-Trichlorphenylesters des o-Nitrobenzolsulfpnylprolins
(2,5 g) und des Hydrobromids des Benzylesters von N -p-Toluolsulfonyl-D-Arginin (2,5 g) in Dimethylformamid
(5 ml) wurde 40 h bei Raumtemperatur gemischt. Das Dimethylformamid wurde dann im Vakuum abgedampft; der Trockenrest
wurde in Ethylacetat gelöst und die Ethylacetatlösung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, einer
wäßrigen Lösung von KHSO./K^O. von pH 2 sowie mit Wasser
extrahiert. Nach dem Trocknen mit MgSO., Abdampfen des Ethylacetats und Kristallisation aus Ethylacetat und Petrolether
wurden 3 g (90 %) Produkt gewonnen; Fp. 90 - 92 0C,
E^0 -40,4° (c = 0,4, Methanol; RF 0,88 (Sl), 0,75 (S2),
0,75 (S3), 0,83 (S4), 0,60 (S9).
Analyse: C31H36N5O7S2 (668,8)
3 3 U 3 b
- to -
| . 55 | % C | 5 | % H | • % | N | 9 | % S | |
| berechnet: | 55 | ,67 | 5 | ,A3 | 12 | ,56 | 9 | ,59 |
| gefunden : | ,92 | ,38 | 12 | ,68 | ,38 | |||
Herstellung des Benzylesters des Lactams von Tyrosylphenylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-S-ζ^-carboxypropy1)-cysteinyl-prolyl-N
-p-toluolsulfonyl-D-arginin.
Zu einer Lösung des wie oben erhaltenen geschützten Benzylesters (177 mg) in Dimethylformamid (1 ml) wurde
2,6M Chlorwasserstoff in Ether (1 ml) zugegeben; das Reaktionsgemisch
wurde 4 min bei Raumtemperatur stehengelassen; das entstandene Hydrochlorid wurde mit Ether ausgefällt
und getrocknet; (E^ ^ = 0,96, E1-1I = 0,70).
Zu einer Lösung des Hydrochlorids in Dimethylformamid (1 ml) wurde N-Ethylpiperidin zugegeben, bis der pH etwa
10 betrug; dann wurde eine Lösung von 1-Desamino-l-carbapressinsäure
(Brtnik F., Barth T., Jost K.: Collect. Czechoslovak. Chem. Commun. 46 (1981) 278) (100 mg) und N-Hydroxybenzotriazol
(23 mg) in Dimethylformamid (1,5 ml) zugegossen. Das Reaktionsgemisch wurde auf -30 0C abgekühlt und mit Dicyclohexylcarbodiimid
(31 mg) in Dimethylformamid (0,5 ml) versetzt; das Gemisch wurde 4 h bei -5 0C und 20 h bei
-da*-Raumtemperatur gerührt. Dann wurde der gebildete Dicyclohexylharnstoff
abfiltriert und das Dimethylformamid abgedampft; der Abdampfrückstand wurde mit Salzsäure (pH 2) angeteigt und dann
auf dem Filter mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Ether gewaschen. Es wurden 160 mg
Rohprodukt gewonnen, das durch Gelchromatographie mit Dimethylformamid als Elutionsmittel gereinigt wurde. Die die
reine Substanz enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft und der Trockenrest aus Dimethylformamid und Wasser
33U357
kristallisiert. Es wurden 100 mg (60 %) Produkt erhalten; Fp.
bis 154 0C, Mn - 3^,0° (° = °>46>
Dimethylformamid); RF 0,50 (Sl), 0,54 (S3), 0,66 (SA). Aminosäurejianalyse: Pro 0,98,
Arg 0,97, Cys (C3H6CO2H) 0,94, GIu 1,05, Asp 1,04, Tyr 0,92,
Phe 1,08.
Analyse für C59H 74N 12014S2'H2°
%C % H %N % S
berechnet: 56,36 6,09 13,37 5,10
gefunden : 56,26 6,13 13,27 5,09.
Herstellung des Endprodukts -
Lactam des Tyrosyl-phenylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-S-Q^-carboxypropyD-cysteinyl-prolyl-D-arginins
Eine Lösung der oben beschriebenen Substanz (30 mg) in Trifluoressigsäure (300 μΐ) wurde auf 0 0C abgekühlt, mit
Trifluormethansulfonsäure (200 μΐ) und Thioanisol (20 μΐ)
versetzt und bei derselben Temperatur 30 min stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ether ausgefällt; das
freie Rohlactam wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und durch eine Anionenaustauschersäule (Acetat-eyfotjs") filtriert.
Die Eluate wurden lyophilisiert; das Lyophilisat wurde durch trägerfreie Hochspannungselektrophorese (2500 V, 135 mA) gereinigt.
Es wurden 6 mg Produkt gewonnen. li*JD -47° (c= 0,1,
1 M Essigsäure); Rp 0,34 (Sl), 0,57 (SA)1 0,74 (S23); E^ 0,80.
Aminosäurezusammensetzung: Arg 1,01, Pro 1,04, GIu 1,01,
Asp 1,02, Phe 0,97, Tyr 0,94, Cys(C,H,C0oH) 0,98.
| Analyse fur C. | ,H,Jlo0 D Oi. Ϊ.Ζ. |
125' | CH3COOH | - | % | 3 H. ί |
| % C | % H | 15 | N | |||
| berechnet: | 50,89 | 6 | ,54 | 14 | ,15 | |
| gefunden : | 50,68 | 6 | ,45 | ,92. |
33Η357
Herstellung der Verbindung Ic
Herstellung der Ausgangsstoffe N-Benzyloxycarbonyl-S-(2,4,6-trimethylbenzyl)-cysteinyl-
tyrosyl-phenylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-S-(2,4,6-trimethylbenzy]
benzyl)-cysteinyl-prolyl-N -benzyloxycarbonylornithin-benzyl-
Zu einer Lösung des Hydrazids von N-Benzyloxycarbonyl-S-(2,4,6-trimethylbenzyD-cysteinyl-tyrosyl-phenylalanyl-glutaminylasparaginyl-S-(2,4,6-trimethylbenzyl)-cystein
(Brtnik F., Barth T., Krejci I., JoSt K.: Collection of Czechoslovak
Chemical Communications, im Druck) (238 mg) in Dimethylformamid (2 ml) wurde unter Rührung 3M HCl in Dioxan (130 μΐ)
zugegeben; die Lösung wurde auf -20 0C abgekühlt und mit
Butylnitrit (21 mg) in Dimethylformamid (0,5 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 20 min gerührt, auf -40 0C
abgekühlt, mit N-Ethylpiperidin (pH 7, feuchtes pH-Papier) neutralisiert und mit einer wie folgt hergestellten Lösung
versetzt:
^ X
Der Benzylester von o-Nitrobenzolsulfonylprolyl-N°-
benzyloxycarbonylornithin (Brtnik F., Barth T., Krejci I.,
Jost K.: Collection of Czechoslovak Chemical Communications, im Druck) (182 mg) wurde in Dimethylformamid (1 ml) gelöst;
zu der Lösung wurde 3M HCl in Ether (0,5 ml) zugegeben. Nach 5 min wurde das Reaktionsgemisch mit Ether verdünnt; der
ausgeschiedene Niederschlag wurde durch Dekantation isoliert und mit Ether gewaschen. Das gewonnene Hydrochlorid
wurde in Dimethylformamid (2 ml) gelöst; der pH-Wert der Lösung wurde mit N-Ethylpiperidin auf 10 eingestellt. Die
33U357
so erhaltene Lösung wurde zu der Azidlösung, deren Herstellung
oben beschrieben 'ist, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach 60 h bei 0 0C abgedampft; der Trockenrest wurde nacheinander
mit 0,5M HCl, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung
und wieder mit Wasser verrieben. Das Produkt wurde durch Kristallisation aus einem Dimethylformamid-Wasser-Gemisch sowie
durch Gelchromatographie in Dimethylformamid gereinigt. Es wurden 300 mg (93 %) Produkt erhalten. Fp. 238 bis 240 0C,
M0 -27,6° (c= 0,15, Dimethylformamid); Rf 0,86 (Sl),
0,67 (S2), 0,82 (S3), 0,91 (S4).
| Analyse für CO/ OC |
5H1O3N | H0Ii | 5S2 | I | 6 | •2 H2O | ( | 1617) | * | 3 | % S |
| % | C | 6 | % H | % N | 3 | ,97 | |||||
| berechnet: | 63 | ,88 | ,67 | 9 | ,53 | ,95. | |||||
| gefunden : | 64 | ,00 | ,38 | 9 | ,57 |
Herstellung des Endprodukts
8-0rnithin-9-desglycinamidovasopressin
8-0rnithin-9-desglycinamidovasopressin
Das oben beschriebene geschützte Octapeptid (100 mg) wurde in Trifluoressigsäure (1,25 ml) gelöst; die Lösung
£, wurde mit Thioanisol (100pH) versetzt und auf 0 0C abgekühlt.
Zu dem Reaktionsgemisch würde dann ebenfalls auf 0 0C abgekühlte
Trifluormethansulfonsäure ( 1 ml) zugegeben. Nach 30 min bei 0 0C wurde das Gemisch mit Ether verdünnt; der ausgeschiedene
Niederschlag wurde abfiltriert; der abfiltrierte Anteil
wurde in Wasser (300 ml) gelöst. Nach Einstellung des pH-Werts mit O,1M NaOH auf 6,8 wurde das Reaktionsgemisch 1 h
mit Luftsauerstoff oxidiert. Der pH-Wert wurde dann mit Essigsäure
auf 3,9 eingestellt; die Lösung wurde durch eine Säule mit einem schwach basischen Anionenaustauscher (Acetateyeins-)
filtriert. Das Eluat wurde lyophilisiert (89 mg); das
33U357
Lyophilisat wurde in 50 %iger wässeriger Essigsäure gelöst
und das Produkt durch Gelchromatographie gereinigt. Es wurden 15,3 mg (24 %) der Substanz gewonnen. IKI0 -15,1°
(c = 0,2, IM Essigsäure); E^1Jf 0,89, E^ 0.34;
Rp 0,37 (S4), 0,45 (S13), 0,89 (S23). Aminosäure^zusammensetzung:
Phe 1,01, Tyr 0,92, GIu 1,00, Asp 1,00^ Pro 1,03, Orn 0,99. Die Menge des Cystins wurde in einer gesonderten
Probe nach Oxidation mit Perameisensäure ermittelt und als Cysteinsäure (Wert 1,92) bestimmt.
(1142):
| Analyse für | C43! | H59N1J | L°12i | 2 CH3COOH-2 | Ib | N |
| % | C | % | % | 48 | ||
| berechnet: | 49 | ,42 | 6·. | 13, | 48. | |
| gefunden : | 49 | ,18 | 5. | 13, | ||
| Beispiel 3 | ||||||
| Herstellung | der | h' | ||||
| H | ||||||
| ,26 | ||||||
| ,95 | ||||||
| Verbindung |
Herstellung der Ausgangsverbindung N-Benzyloxycarbonyl-S-(2,4,6-trimethylbenzyl)-cysteinyl-
tyrosyl-phenylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-S-(2,4,6-trimethylbenzyl)-cyst
benzylester
benzyl)-cysteinyl-prolyl-N -p-toluolsulfonyl-D-arginin-
Die Azidlösung des geschützten Hexapeptids wurde wie in Beispiel 1 hergestellt.
*· G
Der Benzylester von o-Nitrobenzolsulfpnylprolyl-N -p-
toluolsulfonyl-D-arginin wurde nach dem CS-Urheberschein
Nr.2.MrCΠ4PV-2Ü99=8-H: hergestellt. Zu einer Lösung dieser
Substanz (200 mg) in Dimethylformamid (1 ml) wurde 2M HCl in Ether (0,5 ml) zugegeben. Nach 5 min bei Raumtemperatur
wurde das Reaktionsgemisch mit Ether verdünnt; das ausge-
33U357 15-
schiedene Hydrochlorid wurde abgesaugt, mit Ether gewaschen, in Dimethylformamid (2 ml) gelöst und mit N-Ethylpiperidin auf
pH 10 eingestellt. Diese Lösung wurde zu der Azidlösung zugegeben; das Reaktionsgemisch wurde 60 h bei 0 0C stehengelassen.
Dann wurde das Dimethylformamid abgedampft und der Trockenrest wie in Beispiel 1 verarbeitet und gereinigt. Es wurden
310 mg (93 %) des Produkts erhalten; Fp. 230 bis 232 0C,
K D -28,6° (c = 0,5, Dimethylformamid); Rp 0,94 (Sl),
0,75 (S2), 0,90 (S3), 0,96 (S4).
Analyse für CQ .H1nJ^O1 .S,-H0O (1691):
06 ILD Ls> 16 J>
Z
% C % H %N %S
berechnet: 61,08 6,26 10,77 5,69
gefunden : 60,89 6,23 10,75 5,42.
Herstellung des Endprodukts
8-D-Arginin-9-desglycinamidovasopressin
8-D-Arginin-9-desglycinamidovasopressin
Von dem beschriebenen geschützten Octapeptid (100 mg) wurden die Schutzgruppen abgespalten und die Oxidation wie in Beispiel
1 durchgeführt. In ähnlicher Weise wurde/auch das Entsalzen und die Gelchromatographie durchgeführt. Es wurden
14 mg (23 %) des Produkts erhalten; HD -17,7° (c = 0,27,
IM Essigsäure); E^ 0,56, E^ 0,32; Rf 0,34 (S4), 0,42
(S13), 0,91 (S23). Aminosäurezusammensetzung: Phe 1,02, Tyr 0,91, Asp. 1,02, GIu 1,04, Pro 1,02, Arg 1,00, CyS(O3H)
1,92 (der Wert für Cysteinsäure wurde in einer gesonderten Probe nach Oxidation mit Perameisensäure bestimmt.
Analyse für c 44H 61 N 13 0 12 S2" 2CH 3C00H·2H0O (1124):
| % | C | % | H | % | N | |
| berechnet: | 49 | ,14 | 6 | ,19 | 16 | ,20 |
| gefunden : | 49 | ,02 | 5 | ,98 | 15 | ,94. |
Claims (5)
1.Jvasopressin-Analoga der Formel I
CH,
CH.
I 2 P I,
R1-CH-C0-Tyr-Phe-Gln-Asn-NH-CH-C0-Pro-R3
in der bedeuten:
R1 H, R2 CH2-S und R3 D-Arg
oder R1 NH2, R2 S-S und R3 D-Arg
oder
R1 NH2, R2 S-S und R3 L-Orn,
wobei alle übrigen chiralen Aminosäuren L-Konfiguration besitzen.
wobei alle übrigen chiralen Aminosäuren L-Konfiguration besitzen.
rarentanwälte
ESL a "' ■■■"■- a -
233-34.871P-SF-Bk
P 33 14 357.9 29. 7. 1983
Neue Ansprüche 2 und 3
2. Verfahren zur Herstellung des Vasopressin-Analogons der Formel I
nach Anspruch 1 mit R H, R CH2-S und R3 D-Arg (Lactam des
Tyrosyl-phenylalany1-glutaminy1-asparaginyl-S (/--carboxypropy1)-cysteinyl-prolyl-D-arginins),
gekennzeichnet durch
Abspaltung der Schutzgruppe o-Nitrobenzolsulfenyl von o-Nitro-
benzolsulfenylprolyl-N -p-toluolsulfonyl-D-arginin-benzylester-hydrochlorid,
Umsetzung des erhaltenen Prolyl-N -p-toluolsulfonyl-D-argininbenzylester-hydrochlorids
mit 1-Desamino-l-carbapressinsäure in DMF in Gegenwart von N-Ethylpiperidin und N-Hydroxybenzotriazol
mit Dicyclohexylcarbodiimid
und
Abspaltung der Schutzgruppe p-Toluolsulfonyl vom Produkt in
Trifluoressigsäure mit Trifluormethansulfonsäure in Gegenwart von Thioanisol unter Erhalt des Lactams von Tyrosylphenylalanyl-glutaminy
1-asparaginyl-S (^carboxypropy 1) cysteinyl-prolyl-D-arginin.
3. Verfahren zur Herstellung des Vasopressin-Analogons 8-D-Arginin-9-desglycinamidovasopressin
der Formel I nach Anspruch 1
mit R1 NH2, R2 S-S und R3 D-Arg,
gekennzeichnet durch
Abspaltung der Schutzgruppen von dem Octapeptid N-Benzyloxycarbonyl-S-(2,4,6-trimethylbenzyl)-cysteinyltyrosyl-phenylalanyl-glutaminy1-asparaginyl-S-(2,4,6-tri-
methylbenzyl)-cysteinyl-prolyl-N -p-toluolsulfonyl-D-
33U357
arginin-benzylester in Trifluoressigsaure mit Thioanisol
und Trifluormethansulfonsäure und Oxidation zum 8-D-Arginin-9-desglycinamidovasopressin.
4. Verfahren zur Herstellung des Vasopressin-AnaJogons
8-0rnithin-9-desglycinamidovasopressin der Formel I nach
Anspruch 1 mit R1 NH2, R2 S-S und R3 L-Orn,
gekennzeichnet durch
Umsetzung des geschützten Octapeptids N-Benzyloxycarbonyl-S-(2,4,6-trimethylbenzyl)-cysteinyltyrosyl-phenylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-S-(2,4,6-trimethylbenzyl)-cysteinyl-prolyl-N
-benzyloxycarbonylornithin-benzylester in Trifluoressigsäure mit Thioanisol
und Trifluormethansulfonsäure und Oxidation zum 8-0rnithin-9-desglycinamidovasopressin.
5. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch mindestens ein Vasopressin-Analogon der Formel I nach Anspruch 1
als Wirkstoff.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| CS822803A CS230315B1 (cs) | 1982-04-20 | 1982-04-20 | Analogy vasopresinu a způsob jejich výroby |
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|---|---|
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Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4714696A (en) * | 1984-01-26 | 1987-12-22 | Medical College Of Ohio | Novel derivatives of arginine vasopressin antagonists |
| PH21037A (en) * | 1984-03-07 | 1987-06-30 | Smithkline Beckman Corp | Des-proline vasopressin antagonists |
| US4661472A (en) * | 1985-05-09 | 1987-04-28 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH antagonists IX |
| US4711877A (en) * | 1985-09-18 | 1987-12-08 | Smithkline Beckman Corporation | 6-pen-vasopressin compounds |
| US4760052A (en) * | 1986-01-16 | 1988-07-26 | Smithkline Beckman Corporation | 1,6-dicarba-vasopressin compounds |
| US6028168A (en) * | 1991-08-09 | 2000-02-22 | Winfried Kolbeck | Lanthionine bridged peptides |
| US5562812A (en) * | 1995-04-03 | 1996-10-08 | The Penn State Research Foundation | Free flow electrophoresis device for biomolecule purification and separation in zero and one G |
| US6903075B1 (en) | 1997-05-29 | 2005-06-07 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors |
| WO1999064395A1 (en) * | 1998-06-11 | 1999-12-16 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors |
| JO3371B1 (ar) | 2013-07-26 | 2019-03-13 | Ferring Bv | ناهضات مستقبل فاسوبريسين 2 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL6509712A (de) * | 1964-07-27 | 1966-01-28 | ||
| CH495957A (de) * | 1966-09-15 | 1970-09-15 | Ceskoslovenska Akademie Ved | Verfahren zur Herstellung eines antidiuretisch wirksamen Polypeptids |
| NL167323C (nl) * | 1970-09-26 | 1981-12-16 | Organon Nv | Werkwijze ter bereiding van een psychofarmacologisch preparaat. |
| US4261980A (en) * | 1980-05-16 | 1981-04-14 | Vega Laboratories, Inc. | Method for prophylaxis and/or treatment of sickle cell disease |
| US4399125A (en) * | 1981-03-24 | 1983-08-16 | Maurice Manning | Novel antagonists of the antidiuretic action of arginine vasopressin |
-
1983
- 1983-04-07 DK DK153883A patent/DK153883A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-04-11 GB GB08309736A patent/GB2121049B/en not_active Expired
- 1983-04-14 SE SE8302075A patent/SE460050B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-04-15 NL NL8301320A patent/NL8301320A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-04-19 CH CH2098/83A patent/CH653345A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-19 BE BE0/210584A patent/BE896504A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-04-19 FR FR8306357A patent/FR2525215B1/fr not_active Expired
- 1983-04-19 IT IT20677/83A patent/IT1164189B/it active
- 1983-04-20 US US06/486,863 patent/US4482486A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-04-20 DE DE19833314357 patent/DE3314357A1/de not_active Ceased
-
1988
- 1988-06-15 JP JP63145941A patent/JPS6485999A/ja active Pending
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Chem. Abstr. 91, 1979, 168865 * |
| Chem. Abstr. 93, 1980, 231461 * |
| Proc. R. Soc. London B 210, 1980, 183-195 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| FR2525215A1 (fr) | 1983-10-21 |
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