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DE2449031A1 - Verfahren zur herstellung von 13beta- alkyl-gonen-3,17-dionen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 13beta- alkyl-gonen-3,17-dionen

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Publication number
DE2449031A1
DE2449031A1 DE19742449031 DE2449031A DE2449031A1 DE 2449031 A1 DE2449031 A1 DE 2449031A1 DE 19742449031 DE19742449031 DE 19742449031 DE 2449031 A DE2449031 A DE 2449031A DE 2449031 A1 DE2449031 A1 DE 2449031A1
Authority
DE
Germany
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berlin
account
general formula
berliner
bank
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Application number
DE19742449031
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English (en)
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DE2449031C2 (de
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Ulrich Dr Eder
Gregor Dr Haffer
Guenter Dr Neef
Gerhard Dr Sauer
Rudolf Prof Wiechert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Publication date
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Priority to AT772075A priority patent/AT360669B/de
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Priority to FR7531069A priority patent/FR2287455A1/fr
Priority to DK456475A priority patent/DK146598C/da
Priority to US05/621,384 priority patent/US4024166A/en
Priority to BE160853A priority patent/BE834399A/xx
Priority to GB41799/75A priority patent/GB1527729A/en
Publication of DE2449031A1 publication Critical patent/DE2449031A1/de
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
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    • C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group

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Description

SCHERING AG
Gewerblicher Reclilsschutz Berlin, den 11. Oktober 197*1
Verfahren zur Herstellung von 13ß-Alkyl-4-gonen-3517-dionen
Die.Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 13ß~Alkyl-4-gonen-j5,17-dionen der allgemeinen Formel I
(D,
worin R^ eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe bedeutet .
Die 17ß-Alkyl-4-gonen~j5,17-dioneri:der allgemeinen Formel I sind bekannt. Diese Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung pharrnakologisch wirksamer Steroide. Sie können beispielsweise als Ausgangssubstanzen für die Synthese von 17ß~Hydroxy-17cT-äthinyl-lj5ß-alkyl-4-gonen-;5-onen und deren Ester verwendet werden, (Annalen J02_, 141 (1967), J.' Chem. Sog. 1964, 4472), welche bekanntlich Wirkstoffe .oraler Kontrazeptiva
609835/0963
/Vi'A·-·; '·.· O'·-'■',·> f.r„hn Η:.*» |f,f'i<ri Hnm.-inn · Dr. Hnlnz Hannso Postanschrift: SCItEFlING AG ■ Γ>-1 Berlin 65 · Postfach E50311
IiM) fi--vf \' ,J'i-i'i'i «i.-J f..' Coih«"! (!.«μ'· · t«. Honl WiUo! · Posttciu'ck-Konto: Bürlln-WostH 75-101, Brmklolizahl 1001031C
Stolv V >V'-i·" >/!- 5 Borliner CommorzbnnkAG. Berlin, Konlo-Nr. 108700500, BantcloiU?lil ICS-iOOOO
V."i'»!>W"tw •:-i / ,'(>;.!ϋΛ Df. F -hrirl ν. r,rj,wnrUl(oppon Berliner liiscontu-Dank AU, Beilin, Konio-Nr.PAUiwü, Buiilüoiizaril 1037U000
fit'/ -Ιλγ ':- ■· ·■>■ ' *-.ir'.·■·,-.·) fi«-'· »·>"ΐ'·π Borliiifr Ilanflols-Ciesellsch.jil — frankfurter Dank —, Berlin,
'>· ,γ .-i.-.i,. M . · .-' -.- .-.-,·< ·ο.,,^./;ι,·ί[!<Ίί1 u.AG Knmon Mi"!niKlS1 K'jr\!«-.\r. K-3Ü2, ünnkloitialil 1002020.)
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschulz
Verfahren zur totalsynthetischen Herstellung von ljjß-Alkyl~4-gonen-3>17-dionen der allgemeinen Formel I sind bereits bekannt (J. Org. Cherru,.j58, 3244 (1972), J. Org. Chem., Jl, 3385 (1972)).
Diese bekannten Verfahren sind aber sehr aufwendig, da man zur Totalsynthese dieser Verbindungen sehr . viele Reaktionsstufen benötigt, einzelne Reaktionsstufen oft nur unter erheblichem technischen Aufwand durchführbar sind und die erzielten Gesamtausbeuten oft unbefriedigend sind.
. Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es möglich, die 15ß-Alkyl-4-gonen-5,17-dione der allgemeinen Formel I in einfacherer Weise totalsynthetisch herzustellen, als dies mittels der bekannten Verfahren möglich ist.: '
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der ljß-Älkyl-4-gonen-j5j 17-dione der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet,
daß man ein 7aß-Alkyl-546,7,7a-tetrahydroindaai-l,5,-dion der allgemeinen Formel II
R1 0
608835/0963 - 3 -
Vorstand :'Dr. Chrlotlnn Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannso Postanschrift: SCHERING AQ · D-1 Berlin D5 ■ Postfach C5 0311 Karl OtIo Mittelstensclieid · Dr. Gerhard Haspo · Dr.Horst Witzel Postschack-Konto: Borlin-West 1175-101, BanklolUahl 10010010 Stollv.: Dr. Horb"rt Asmls Berliner Commorzbank AG, F'erlin, Konto-Mr. 100 7006 00, Banklcltzahl 100 400 Voreinander des Aufslctiisrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppon Berliner Disconto-UnnkAG, Berlin, KontoNr. 241/500(1, UankloiUahl 1007Ü000 RH/ i!-'f Gi ·:■ Il ·!;..!!· I'.uliii und IVirnk.-iinon Berliner Haritl"l3-CiPr.(ill'-cliaft -- Fi<inkfu;tcr Bank-, Berlin,
Μ.ΐΓιι1·!'··ΚΜ,.:.ί..Γ· ήίϊ OharlutloiHMjriiuJiüiü»·« u. AG Kamüii Hr!D0J61 Kunto-Nr. |·> 'ASd, U^iikluiUdlil lüO2ü2ÜO
...... ._ CJ DE IV Vl?)
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
worin R^ die obengenannte Bedeutung besitzt, mit Formaldehyd und einer Arylsulfinsäure der allgemeinen Formel III
(III),
worin. R^ ein Wasserstoffatom oder ein in o~, nieder p-Stellung ständiger niederer Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, oder mit dem· Addukt aus Formaldehyd und dieser Sulfinsäure umsetzt, das erhaltene Tetrahydroindan-Derivat der allgemeinnen Formel IV
■■■-*■ ■
worin R^ und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines palladium-, platin- oder rhodiumhaltigen Hydrierungskatalysators·mit Wasserstoff hydriert, ' . das erhaltene Perhydroinden-Derivat der allgemeinen Formel V R °
V\. . ■■■.
609835/0963
Vorstand: Dr. Christian Bruhn - Hans-JGrcien Hamann · Dr. HtIn1: Hannso Karl Otto MilUilstcnsclioid · Dr. Gerhard Haspe · Or. Korst Witzsl ^. Stollv.: Dr. Hurberl Asmis v Vorsitzender dos Autslchlurats: Dr. Eduard y. Schwartzkoppon Sitz <!i-r Γι.';;-ηΙ!: .·Ιι.-(ι:'Γ··.Ί·η miJ Hri<i''.in-,r...i Harii.'':.rr-i-,">vr: A'i Chfilotl-nbiiiC '-';i ΜΙΙΠΛΏ u. AG Knmon HHuR)GI PostanÄljrm: GCHERING AO · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
#oSts%o(k-Konlo: Berlin-West 1175-101, Bankloitzahl 10010010 Berliner Commor^üank AG, Horlin, Konto-Nr. 1P3 70nü (j0, üanl-.Ioitzahl 100<00 00
Barliiicr Disconto-Pank AC, lit rim. Korit»-Nr. 241/WOiI. UiinklniU&til l007ij3u0
riprliner ll.'.r'l· 'f-Γοί· H^d1 i't — I r.'nkl-jrtcr llank —, Doilln.
Konto-t;i.Vl-. .', I .im-iiMi.t.iil 1'-j.'i?o0
t\ HP Iv 5i«M
SCHERiNGAG
Gewerblicher Rechtsschutz
die obengenannte Bedeutung besitzen in Gegenwart eines alkalimetall- oder erdalkalimetallhaltigen Deprotonierungsrnittels mit einem Ester der allgemeinen Formel VI
worin R und
ΓΧΊ
0 O
-C-
- COCH2COOR,
(VI),
worin X einen Alkylidenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen o-Phenylenrest und R^ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, umsetzt,
das erhaltene Produkt mit wässrigen starken Basen behandelt und anschließend in einem inerten Lösungsmittel auf 60° C bis I5O0 C erhitzt, das erhaltene 4,5-Secosteroid der allgemeinen Formel ,> VII
(VII)
worin X und R. die obengenannte Bedeutung besitzen, ih Gegenwart von palladium-, platin-, rhodium- oder nickelhaltigen Hydrierungskatalysatoren mit Wasser-
Vorstand: Pr. Christian Gruhn ■ Hans-Jüroon Hamann · Dr. H«inz Hannso Karl OiIo Milli-Istensciiuid · Dr. Gurhard llaspo ■ Ur. Horst Wilzol Stollv.: Dr. Hcihr-ri Asmis
VorsiUondrr de:. Autslchisisls: Dr. Eduard v. Schwurtzkoppon Sitz cl.-r Rc-..-ι1. fi-ll: Γ rrlJri Un-< Γ'.-" i -!!-.'τι H.i.'Hlo'C"--!.- t 1 : ;,u t.h.üli ·!- itv-fg t,."- Ill .Ii ?;":« u.AG Kamel! HFtO O0S1
609835/0963 " '5 -
Postanociiritt: SCHERING AG · D-1 Dßrlin ^ · i-OStfac wO311 Postscheck-Konto: Burlln-VVeat 1175-101, Einnkloitrihl 10010010 Borllnor ComnifttJtank AG, Pcrlin. Konto-Nr. 103 7005 00, tlnnKlnilziihl 100<00 00 Berliner Diüconlo-tiankAG, Huriin, Konto-Nr. 241/!kjU8, liHnkloilz.ilil 100 7OU GO Dorllncr Ilnnd-M·.· OosfllBChnll - Fc-rnkfuifv Bank -, Boriin, Konlo-Mr 14-^2,IVnUuHZiIhI 100 2ULOJ
Ü3 DC- IV KiT!)
SCHERING AG
5 Gewerblicher Rechtsschutz
stoff hydriert und durch Behandeln mit starken 7 Λ Λ Q η 0 Säuren hydrolysiert und cyclisiert.
Als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren können sowohl racemische, als auch die auf einfache V/eise herstellbaren optisch aktiven 7aß-Alkyl-5>6,7i7a-tetrahydroindan-l,5-dione der allgemeinen Formel II (Deutsche Offenlegungsschrift 2 014 757) verwendet werden. Die Indandione der allgemeinen Formel II v/erden in einem ersten Reaktionsschritt mit Formaldehyd und einer Arylsulfinsäure der allgemeinen Formel III oder mit dem Addukt aus Formaldehyd und dieser Sulfinsäure umgesetzt.
• Für diese ,Umsetzung eignen sich als Sulfinsäuren beispielsweise die Benzolsulfinsäure oder die p-Toluolsulfinsäure und als Addukte beispielsweise das Phenylhydroxymethylsulfon oder das p-Tolyl-hydroxyrnethylsulfon. Dieser erste Reaktionsschritt des erfindungsgemäßen Verfahrens kann beispielsweise unter den Bedingungen durchgeführt werden, welche in der Deutschen Offenlegungsschrift 2 221 fOk beschrieben sind. Vorzugsweise wird diese Reaktion unter Verwendung eines Gemisches aus 10 - 80$ eines tertiären Amins, und 20 bis 90 % einer niederen Carbonsäure durchgeführt. Geeignete tertiäre Amine sind beispielsweise tertiäre Alkanolamine wie Triäthanolamin, Ν,Ν-Dimethyl-äthanolamin, 2-Pyrrolidino-äthanol und
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■609835/0963
Vorstand: Pr. Christian Bruhn · Hans-Jürgon Hamann ■ Dr. Holnz Hannso Postanschrift: SCHERING AC. · D-1 Berlin 65 · Postlach 65 0311
Kail Otto Mittelstenschofd · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Dorlln-West 11 75-101, Dankleitzahl 1COK)010
SIeIIv.: Dr. Herbert Asmis ;. Borlinur Commerzbank AG, Berlin, Konlo-Nr. 103 7005 00, Bankleitzahl 1KK00C0
VorslL'ondor dos Aufsichtsrats' Dr. Eduard V. Sclwartzkoppan Berliner Dlsconto-Unnk AG, Berlin, Konto-Nr. 2-ti/üOiia, D;inMnitzahl 100 7C1U CO
Sitz dor Gos:illr.nh:ilt: Berlin und Borcikamon Berliner Hnndols-Gosellsch.-ifl - Frankfurter Bank -, Berlin,
Hiindolstcgislcr: AG C!vii|;<ttant»ure93HHB;a3 »-AG Kamon HRB0061 Konto-Nr. 1-i "Ι·2, BanMciUahl 100?U2 00
S3 DE IV WSa
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
2-Morphollnoäthanol oder tertiäre Diamine wie zum Beispiel Tetrarnethylathylehdiamin, Tetramethylhexamethylendiamin , Dimethylpiperazin oder Bis·- dimethylamino-isopropanol. " .
Geeignete Säure sind beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und Buttersäure. Diese bevorzugte Reaktion wird bei etwa 20 bis 80° C durchgeführt. : ·.
Die so erhaltenen Tetrahydroindan-Derivate der allgemeinen Formel IV werden in einem zweiten Reaktionsschritt mit Wasserstoff hydriert, wobei man als Hydrierungskatalysatoren platinhaltige, rhodiumhaltige oder vorzugsweise palladiumhaltige Katalysatoren verwendet.
Zweckmäßigerweise wird diese Hydrierung unter Ver- t, Wendung der üblichen Palladium-Kohle-Katalysatoren durchgeführt, wobei man als Lösungsmittel beispielsweise einen niederen Alkohol, ein niederes Keton einer niederen Carbonsäure oder Gemische dieser Lösungsmittel verwendet.
• Pur diese Reaktionsstufe verwendet man als niedere Alkohole, Ketone oder Säuren, vorzugsweise Verbindungen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Als niedere Alkohole, Ketone oder Carbonsäuren seien beispielsweise genannt: Methanol, Äthanol, Propanole Iso-
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Vorstand: Pr. Christian Druhn · Hans-Jürnen Hamann · Dr. Heinz Hannsa Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
Karl Otto Mitlelstanadiold · Dr. Gerhard Haspe · Dr. Horst WiUeI Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Danklcitzahl 10010010
Stellv.: Dr. Herbert Asmia · Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 100 7008 00, Bnnkleltzahl 100 400
Vorsitzender des Aufslchtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppon Berliner Disconto-BankAG, ßoriin, Konto-Nr. 241/5003, Bankloitzahl 100 700
Sitz der Ocs?llr,cliaft: Berlin und Dcrqknmen Berliner Hnndels-neselischnll -· Frankfurter Dank -, Berlin,
Hdu^r·: ;.:.tiv: ACi Clr.:r!ott(.-r.ljiir<j DJ HiiB."33 ti. AG Kamen HRB0DC1 Konlo-Nr. 1-S-SOZ1 Drtnklr-ilzalil 100 2U2 00
SCHERiNG AG
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propanol, Butanol, sek.-Butanol, tert.-Butanol, Amylalkohol oder Isoamylalkohol, Aceton, Methylethylketon, Dläthylketon, Methylisobuty!keton, Ameisensäure, Essig-· säure oder Propionsäure.
Grundsätzlich ist es aber auch möglich, diese Hydrierung in andern Lösungsmitteln oder Losungsmittelgemischen durchzuführen. Ein geeignetes Lösungsmittelgemisch für die Hydrierung ist beispielsweise eine Mischung aus Essigester und Wasser.
Zur Erzielung einer guten Ausbeute an Hydrierungsprodukt ist es zweckmäßig, der Reaktionsmisehung gegebenenfalls zusätzlich noch geringe Mengen von Mineralsäuren, Sulfonsäuren oder Lewissäuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure, p«Toluolsulfonsäure, Bortrifluoridätherat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid., Mangan(II)-chlorid, Zink(II)-Chlorid, zuzu-/ setzen.
Vorzugsweise setzt man der Reaktionsmischung 0,01 # bis 5,0 % Säure zu.
Die Hydrierung wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von 0 C bis 80° C und einem Wasserstoff-' druck von 1 atm. bis 1000 atm. durchgeführt.
Grundsätzlich ist es möglich, die Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel II auch unter anderen als den erfindungsgemäßen Bedingungen durchzuführen,
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Vorstand: Dr.-Christian Brunn · Hans-JOrgen Hamann · Dr. Holnz Hannso Postanschrift: SCHERItJG AQ · D-1 ßcrlln 65 · Postfach 65 0311
Karl Otto MlUelstenschoid ■ Dr. Gcrhaid Haspo · Dr. Horst WiUcI Postochenk-Konto: Boilln-Wust 11 75-101, Bankleltzahl 10010010
StOlIv.: Pr. Herbcittomis Borllncr CommriizhankAG. Berlin, Kontu-Nr.10r.70t)B00, nanklcttzahl 10Q400
Vorslbrndor des Äufeichtsrals: Dr. Eduard v. Schwartzkoppon Berliner Disconlo-D.ink AG, Ucrlin, KnntD-Nr. 2-WI'JäSS, IWwkleiLtnlil 100 7C1OOU
SiIrcl'T Ci- ' ·Ι!"..·ΙιίΙι' (li-rlin und I5e;n'· :·π,. η Dcilinor Hnridi'lr.-C,"'-f-|i .rlmlt - Γι inkfi:<tor tlank ·-, [Juriin,
ΗίιπΊ··! .fr.-.-i.l-r·. Λϋ C-iüiil-ittenbLTtj 1Jj Mi.HK3 U- AG Kamnn MRB0U61 Konlu-Nr. l4-:n..;, L ·ΐι';Ιι·ι1.-.-ιίιΙ 1CU20?l/l)
ti or iv
SCHERING AG
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dann verläuft die Hydrierung aber nicht mehr vollständig oder nicht weitgehend stereospezifisch in die gewünschte Richtung und die Sulfongruppe der Verbindungen kann oft abgespalten werden.
Die so erhaltenen Perhydroindan-Derivate der allgemeinen Formel V werden in einem dritten Reaktionsschritt in Gegenwart eines alkalimetall- oder erdalkalimetallhaltigen Deprotonierungsmittels mit einem Ester der allgemeinen Formel VI umgesetzt, das erhaltene Produkt mit wässrigen starken Basen behandelt und in einem inerten Lösungsmittel auf 60° C bis I5O0 C erhitzt und man erhält die 4,5-Secosteroide der allgemeinen Formel VII.
Bei diesem Reaktionsschritt wird der Ester der allgemeinen Formel VI unter Elieminierung des Arylsulfinylrestes an das Perhydroindan-Derivat der allgemeinen Formel V kondensiert und das erhaltene
Kondensationsprodukt während der Aufbereitung der Reaktionsmischung und der daran .anschließenden Behandlung mit Basen und der folgenden thermischen Behandlung cylisiert, verseift und dekarboxyliert.
Für diesen Reaktionsschritt kann man als Ester der allgemeinen Formel VI beispielsweise solche Ester verwenden, die als Substituenten X einen Äthylidenrest, einen l^-Propylidenrest, einen 2,3~Butylidenrest> einen. 2,2-Dimethyl-propylidenrest oder einen, o-609835/0963, - 9 -
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StOlIv.: Dr. Hrrbert Asmis ' Dorliner ComrrwrzhankACi, tlcrlin, Konto-Nr. 1!W70li~i00. Pank'(iltzahl 103 4Or)OO
Vorsil/oncior des A^'r-nJ.1·,';:1? ■ Dr. F.dijnf! ν. Schwarlzkonnon Berliner Disconto-B:ink Au. Huf Im. Konlo-Nr. 2Ί1/1Ό09. Oaiiklcit^ahl UO 700 W
?,Λ7 <'■ < f.". "'!■ -Ί ." I ί > . .n.-i Hink.):·" ί B'iriinir 1 ifintj' t·--Ot-^r-Ur,rii-ift - Fr.'nHuitor R,'.:ik —, FJoilin.
il.in.j-.:...■.. i'-,tur Λ(. ι.-.. r.„; . n'iiir'j til IIi.'■. ..Ui. AG Krm'.n PhUOiOI KjHIl- Ui. H-Hl,', Ü.inkluiUilil IuJnCLi)
. SCHERINGAG
\ Gewerblicher Rechtsschutz
Phenylenrest und als Substituenten R-, einen Methylrest, einen Äthylrest, einen Propylrest oder einen Butylrest tragen.
Für diesen Reaktionsschritt verwendet man als Depro- ' , tonierungsmittel vorzugsweise Alkalimetallhydride oder · Erdalkalimetallhydride, wie zum Beispiel Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Calziumhydrid.
Die Kondensation wird vorzugsweise in unpolaren Lo- . sungsmitteln durchgeführt.
Als unpolare Lösungsmittel können für diesen Reaktionsschritt beispielsweise aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder Dialkyläther mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen verwendet werden. Als geeignete Kohlenwasserstoffe oder Ä'ther seien beispielsweise genannt: Pentan, Hexan, Octan, Petroläther, Cyclopentan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol, Diäthylather, Diiospropyläther oder Dibutyläther.
Die Kondensation kann in der V/eise durchgef üh? t werden, daß man das Deprotonierungsmittel zunächst auf einen Ester der allgemeinen Formel VI einwirken,läßt und anschließend das so gebildete Salz mit einem Perhydroindan-Derivat der allgemeinen Formel V umsetzt.
Andererseits kann man diese Kondensation auch in der Weise -durchführen, daß man in den obengenannten Lb'sungs-
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Stell« : Dr.Herbort Asmls '' Berliner Comrnor/IwnkAG. Berlin. Konlo-Nr. 103700500, Dankjfllzahl 100400OO
Vorsltzoncl^rdeDAuisIclitsrnlsrDr.Ecfiiardv.SchwartzkoppQn Berliner Disconto-Bank AU. Uorlln. <onlo-Nr.MI/tt'OB. Banklüitzahl lüu/OOOO
Siti der"Gnwlhdiaft: ncrlin und nerqk-mon Dcrlinnr Hanrtels-CioonllM:!ialt - f-riin!ifuitor Bank -, Derlln,
H,^r,dolsΓfcqlster^ΛGC|·..lrlύ^ίö;lburguJHHy^ί■αu.ΛGlCamonHίlB00ä1 Konlo-Nr. 1t-mZ. BanKloil.'ahl 100,U2OJ
DE IV 7t
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2U9031
mitteln gleichzeitig eine Verbindung der allgemeinen Formel V, eine Verbindung der allgemeinen Formel VI und ein Alkali- oder Erdalkalihydrid aufeinander einwirken läßt. Dieser Reaktionsschritt wird vorzugsweise in-.der Weise durchgeführt, daß man pro Mol Verbindung der Formel VI 1 mol bis 5 mol Deprotonierungsmittel verwendet.
Die Kondensation wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von 0° C bis 100° C durchgeführt.
Da die so erhaltenen Kondensationsprodukte während der Aufarbeitung der Reaktionsrnischung in einem gewissen Umfang cyclisiert, verseift und/oder decarboxyliert werden können - Reaktionen ·, — die im Rahmen der Gesamtsynthese durchgeführt werden müssen - ist es zweckmäßig, die bei der Kondensation erhaltene Reaktionsmischung ohne Beachtung besonderer Bedingungen in üblicher Weise zum Rohprodukt aufzubereiten und dieses zur Vervollständigung der Cyclisierung und Esterverseifung mit starken Basen zu behandeln. Geeignete Basen sind beispielsweise Alkalikarbonate oder Alkalihydroxyde, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, 'Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd. Diese Basenbehandlung wird vorzugsweise in Gegenwart von V/asser unter den Bedingungen durchgeführt, die man üblicherweise zur Verseifung von Estern anwendet.
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Karl OCo MiUclslfciischeid · Dr. Geihard Haspe · Dr. Horst Wilzel Postschuck-Konto: Bonln-West 11 75 101, Bankioitealil K)010010
StCiIIv.: Dr. Horbort Asmls Berliner CommerzbankAG, Berlin, Konto-Nr. 103700800, Bankleitzahl 1CO40000
Vorsitzender der. Aulslchlsrnls: Dr. Eduard v. Sctiwartzkoppon Berliner Disconto-Dank AG. Berlin, Konlo-Nr. 2AVi'M3, [innklciUalil 100 700
Sitz ti·' G-'-ol'-diaft Poilin und Boroknmcn Berllnor Hanriols-Gosellsnhaft - Frankfurter Dank -. Berlin.
H-.ii.iiei-.. .■.·.!,.(·: AU C!i::i!JUonburgii3HRB263 u.AG Kamon HtIiJ 0061 Konto-Nr. 14-5! 2, ISiiniUrsiUahl 100 2u?.0ü
SCHERINGAG
Gewerblicher Rechtsschutz
Geeignete Bedingungen sind beispielsweise: die Umsetzung der Produkte mit wässrigen starken Basen in Gegenwart von wasserlöslichen Alkoholen (wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol), von polaren Äthern (wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Glykolmonomethyläther] oder von dipolaren aprotischen Lösungsmitteln (wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid) oder die Umsetzung in einem zweiphasigen Gemisch, welches neben der wässrigen Phase ein inertes wasserunlösliches Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylen-. chlorid oder Tetrachloräthan, Benzol, Toluol, Pentan . oder Cyclohexan enthält.
Die' Reaktionsmischung wird in üblicher V/eise zum Rohprodukt aufbereitet, dieses in einem inerten Lösungsmittel gelöst und zur Vervollständigung der Decarboxylierung auf 50° C bis 150° C erhitzt. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, Pentan, Hexan, Dekalin oder Tetralin, halogierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Chloroform, Dichloräthan, Tetrachloräthylen oder höhersiedende Äther, wie Glykoldimethyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Di-n-butylather, Diisopropyläther oder Anisol.
Grundsätzlich ist es aber auch möglich, diese thermische Behandlung in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchzuführen. . . - 12 -
609835/0963
Vorstand:'t)r. Christian nruhn · Hans-Jürgon Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG ■ D-1 Berlin C5 · Postfach 65 0311
Karl Otto MfilolMoiuchald · Dr. Gorhard Hnspo · Dr. Horst Witzel Postscheok-Konlo: Uorlln-Woit 11 75-101, Banfcltiiiznhl 10010010
Stellv.: Dr. Herbort Asmls . Berliner Commorzbank AG, norlln, Konlo-Nr. 10:17000 00. BnnklniUahl 100-1D0
VorsUi'Oiidor rl,.··; Au&lchtsrato: Dr. Cdiinrd v. Sch\varl7koppRn fterlincr [»!»cdiito-riank Au1 (Jorliii, l.untoNr. 241/yjOÜ, Hanklail'.aiil 100 700
SIlT fl-r (.' -.-'ll:.'Ji--ft': C.i-ilin iintl Bor .'·:.ΤΓ·η Berliner H !ii.l■■:-. Cn'.i'!K--)i;iU - Fr..nKiiirtr«r Dank -, üoilm,
H(ind-'.-i-.'i-.3Ur: Ai' Ch-nrntlcntiiirtjU I IcIU 283 u.AG Kamen ΗΠΠΟΟδΙ Künlo-Ni. 14-:i·.', llnnkljiuaiil 100 ^ .-M
Ii nr Iv c",?i
SCHERING AG
.. „. Gewerblicher Rechtsschutz
Eine derartige thermische Zersetzung bietet aber keine Vorteile, da sie technisch schwieriger durchführbar ist.
Die so dargestellten 4,5-Secosteroide der allgemeinen Formel VII v/erden unter den üblichen Bedingungen in Gegenwart von platin-, rhodium- 9 nickel- oder vorzugsweise palladiumhaltigen'Katalysatoren hydriert. Diese Reaktion kann grundsätzlich unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden, welche man zur Hydrierung ungesättigter Ketone anwendet. Zweckmäßigerweise führt man die Hydrierung unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches, bestehend aus einem niederen Alkohol - wie Methanol oder Äthanol und einem Trialkylamin, wie Triethylamin oder Triisopropylamin,· durch.
Nach erfolgter Hydrierung wird der Katalysator und gegebenenfalls auch .das Lösungsmittel in üblicher V/eise entfernt und das erhaltene Rohprodukt zur Abspaltung der Ketalgruppe und anschließender Cylisierung einer Säurebehandlung unterworfen. Geeignete Säuren sind beispielsweise wässrige Mineralsäuren, wie Salzsäure, verdünnte Schwefelsäure oder verdünnte Phosphorsäure. Diese Säurebehandlung kann unter Verwendung der gleichen Lösungsmittel durchgeführt werden, die bereits bei der Behandy lung der Kondensationsprodukte mit starken Basen erwähnt wurden.
Die weitere Umwandlung der so dargestellten ljSß-Alky'l- ^-ßo:ien~j5,17-dione in pharmakologisch wirksame Steroide ist, wie bereits erwähnt wurde, bekannt. ORIGINAL INSPECTED
.609835/0^63 - 13 -
Vorst-nri:br. CIuI: tlan Brunn ■ Hans-Ji.rnen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHCRING AG · D-1 Bettln 65 · Postfach GS0311
Karl Otto Mllit-Islunsttteid · Dr. Gcrliarci Ras>o · Or. Horst Wiizol Postscheck-Konto: Bt'tlin-Wost 11 75-101, Dnnkloit/nhl 10010010
Stellv. ■ Dr. lleit-frt Asmis Borlinor CommorzbrmkAG, Berlin, Konto-Nr. 103 7030 00, nnnkleilrnhl 100 400
Voro.U-cr<'LT u·-; A-il-M^-.ruls: Dr. F'l.iard v. Schwartzkoppon Berliner DlSOOnIo-IMrIk AG. Doilm. KonU Mr. ϊ41Λ0ί)3. [(.Kikluilialil Ki 700 CK)
c-.., ,--r ,.<■ -h~'\ t ,■-. !-.| ι .'■-. ·-.-, n»rlin(>r ΗίΐΐιΓί'-Ί.'.-Γιϋν.Μίν,*?'!-tr:"iMuilor liank-, Berlin.
Η,Ιηη.-!'·,ι :<ξ,ϊ._τ: ΛΓ. (·>·. ii,>w>bvr<j-,<„■■.ii: Ji u. AG K,,ni-i UUUKZl Konlo-Nr. H-^:-. linnKtfiWaiii 100X
SCHERiNG AG
Gewerblicher RochtsschuU
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
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Vorsltzandor dos Aufsichtsrals: Dr. Eduard v. Schwartzkoppon Berliner üi;.conto-BankAG, Bot Im, Kon'o-Nr. .?4U'.r;0u;), liankloiunlil 10U 700
Sitz clot Gi -,'-'!hdiaft: Dclin und Drrrknmon Eorlincr H.intloh-GcjollsUi.nft — Frnnkf jrtur Dank —, Berlin,
HanrielorcqisUT· AG Chatln:!o'ibunjÜ3IIRü283 U. AG Kamen HRUOOOl Kontc-IJr. 11-3&2, BünkleiUitlil 100?"200
63 OC IV
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Beispiel 1 ""-"*. 2 A A 9 O 3
a) 8,91 g optisch aktives 7aß-Äthyl~5,6,7,7a-tetrahydroind,en~l,5~dion (Ä£ . = + 260°), 8,55 g Benzolsulf insäure und 1,80 g Paraformaldehyd werden mit J)O ml Triäthanolamin und 10 rnl Eisessig versetzt und 60 Stunden lang unter Stickstoff im geschlossenen Kolben auf 50 C erhitzt. Dann verdünnt man die Reaktionsmischung mit Chloroform, wäscht mit Natriumhydrogencarbonatlösung, verdünnter Salzsäure und V/asser, engt die Chloroforrnphase im Vakuum ein, kristallisiert den Rückstand aus Tetrachlorrnethan um und erhält 15,0 g 7aß-Äthyl-4~(phenylsulfonylmethyl)-5>6,7*7a--tetrahydroinden-l,5""dion vom Schmelzpunkt
124 - 125° C. * ·
20
/PQr O = + 1980 (Chloroform; c = 1 fo).
'b) 1,0 g des SuIfons werden mit I80 ml Äthanol, 1,8 ml In Salzsäure und 100 mg 10 folgern Palladium-Kohle-Katalysator versetzt und unter kräftigem Schütteln 40 Minuten lang bei Raumtemperatur hydriert. Dann filtriert man den Katalysator ab, engt die Lösung im Vakuum ein, kristallisiert den Rückstand aus Äthanol-Diisopropyläther um und erhält 750 mg 7aß-Äthyl-4-(phenyl5ulfonylmethyl)-perhydroind<3n-l,5- dion vom Schmelzpunkt ΙβΟ - l6l° C.
__2o
hJ-Q =-*-82 (Chloroform; c = 1 #).
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Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Haris-.iürgcn Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschritt: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postlach 65 0311
Karl Otto Mittolslenschoid · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Wltzol Postscheck-Konto: Beilin-Wost 11 75-101, Bankloitzahl 10010010
Slellv.: Dr. HoibcrtAsnils Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 103 7006 00, Banklfitzahl 100 400
VorsiUender dos Aulsiclitsrats: Dr. tdiiard v. Srhwartzkoppen Derllnur Üisconto-Uank AG, üuilin, Konto-rir.2-!1/5000. Bsnklcilzalil 100 700
Sitz ei, r Ocr-,!ll:,di.-5ft: Berlin und ßorcikr. ιΐτη Dorllr.cr llatidi'ils-Ciu'.ollsctin't - Frfinklurtor Bunk -, Borlln,
luiivJ·.!- η· : ..!■ r: AG Chailuttonhuiu i'j Irti: i<ß ti. AG Knmon HitDO^SI Konto-Nr. U-l'St, Ü«inklai!7.ahl 100 2'.2CO
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Gewerblicher Rechtsschutz
c) j5j5O-mg der so hergestellten Perhydroindanverbindung werden in 5 ml absolutem Benzol gelöst und die erhaltene Lösung in eine Mischung aus 100 mg 85 $igem Natriumhydrid, 50 ml Pentan und 0/55 ml 7*7-Äthylendioxy-5~oxo-oetansäureäthylester eingetragen. Man erhitzt die Mischung 50 Minuten lang unter Rückfluß, kühlt "im-Eisbad ab, säuert mit Eisessig an und verdünnt sie mit Wasser. Dann extrahiert man mit Äther, wäscht . die Ätherphase und engt sie im Vakuum ein. ■ · Der Rückstand wird in 20 ml Methanol gelöst, auf 0° C gekühlt, und in einer Argonatmosphäre mit 4 ml 10 ^iger wässriger Natronlauge versetzt. Man rührt 50 Minuten lang bei etwa 5° C, neutralisiert mit Eisessig, extrahiert mit Essigester, wäscht die Essigesterphase und engt sie im Vakuum ein. :
Der Rückstand wird in 25 ml. Benzol gelöst, eine Stunde " lang unter Rückfluß erhitzt, im Vakuum eingeengt und man erhält 470 mg 5i3-"Äthylendioxy-l8-methyl~4,5~seco-9~östren-5,17-dion als Rohprodukt.
d) Das so erhaltene Rohprodukt wird mit 10 ml Äthanol, 2 ml Triäthylamin und 40 mg 5 ^igem Palladium-Kohle-Katalysator versetzt und 20 Stunden lang hydriert. Dann filtriert man den Katalysator ab, versetzt die Lösung mit 5*9 ml halbkonzentrierter Salzsäure und erhitzt 5 Stunden lang unter Rückfluß. Dann engt man die Lösung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Chloro-
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Vorstand·. Dr. Christian Bruhn · Hans-JOr t(en Hamann · Dr. Holm Hannsa Postanschrift: SCHfRIKG AG · D-1 Berlin 65 · Posttach 65 0311
Karl OUo Mittelitonscliold.< Dr. Gerhard lluspo · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Dankicltaahl 1DQ10010
Stollv.: Dr. Herbert Asmis Barliner Commeubnnk AG. Bnrlin. Konlo-Nr. mn7DPG00. üanklrit'r.hl 100-40000
Vorsitzender dos Anfr.lchtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Beilinor Discoiito-H.-.nkAG, Uerlin, Konlo-Nr. ΜΙ/ΟΟϋύ, l!ankkuU·: ;>l 103 7CdCO
Sitr tl'-r Cn ··!'· l.rilt: ('-!ilin mi'l IVrr.l m.-o Γ· (!'nor IInnc!·'!-· ''" '·'<■ <ei ill -■ Κι:·ηΙ·.Ι«ιΙ·-·Γ fijnK —, Borliii,
Hai; J- J:.· ι .,.'I. ι: AG CMrlulK-.ibuiijUJ Μ.ι·;.Π ιι. AG Knmrjn Ι·!!ίί"Ι0Γ51 Ι'.οιΓ.ο-Nr. 1Ί ~-;.2,1 .nk'r-i!.·,·.!,! Η») ?^.ο·)
£ Gewerblicher Rcclilsscliutz
form auf, wäscht die Chloroformphase, engt sie im Vakuum ein, kristallisiert den Rückstand aus Essigester-Diisopropyläther um und erhält l80 rng l^-Methyl-4-östren-3,17~dion vom Schmelzpunkt 174 - 1760 C.
2o
= + 980 (Chloroform; c = 1 <?o).
Beispiel 2
a) 8,21 g optisch aktives 7aI3-Methyl~5,6,7,7a~tetrahydroinden-l,5~dion (/%/L-i- ^60° ) werden mit 8,53 g Benzolsulfinsäure, 1,80 g Paraforrnaldehyd, 30 ml Triäthanolamin und 10 ml Eisessig versetzt und im verschlossenen Kolben unter Stickstoff 40 Stunden lang auf 50 C erhitzt. Dann verdünnt man die Mischung mit Propanol, gießt sie in eiskalte Natriumchloridlösung, filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab, kristallisiert ihn aus Essigester um und erhält 12,3 g 7aß-Methyl-4-(phenyl-sulfonyl-rnethyl)-5,6,7,7atetrahydroind.e.n-l,5-dion vom Schmelzpunkt 140 - 146° C. /?{yj^° = + 223°.. (Chloroform; c = 1 fo).
b) Man löst 20 g 7aß-Methyl-4-(phenylsulfony!methyl)-5>6,7i7a-tetrahydroindan-l,5~dion in 1,6 Liter Äthanol und 16 ml In HCl und fügt 6 g Pd/C 10 % zu. In 2 Stunden werden 2200 ml Wasserstoff aufgenommen, dann wird vom Katalysator abfiltriert, weitgehend eingedampft, in Chloroform aufgenommen und zweimal mit Wasser ,ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und
6098 3 5/0963 - J-7-
Vors!aid: Dr. CMnUm Bruhn · Hans-Jiirqen Hamann · Dr. Heinz Hannso Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Dorlln C-5 - Postfach G5 0311
Kür! Otto MiUo'.-lonsrtiGi'J · Dr. Goihard Haspo ■ Dr. Hoist WiUeI Postactiock-Konto; Ilcrlin-Wcst 11 7'j-101. Hdiklcllz.-.hl 1CO !Oil
StOlIv.: Dr. Herbert Asmia · · Derllnor Cornnivrii'Liiik AG, fiorlin, Ko»to-Nr. 1Pi! 7nooCO. UanMoü.-ohl 1ΟΊ0300
Vorsitzender tie-· AiiNIchlir.its! Dr. rdiiard v. Scliwartikoppon Borllnor Disconto-D.mk AG, FJorhn, Konto-Nr. «41/D;iU3, tJjnklfcilznhl 10070CUO
Sitz elt*r G^s^l^dinlt: ticilln uni 1'οηιΙ'ίΐΙγΐ'ιη Dmllnor Haou'ilo-Cipsollscluilt - FroiiMurler D.ink —, [!crlin,
H.iP.'Jfljr-'-ji ·<·:<. AG t ii.:..l. :;.:-..ι..ίιι ..: |:ι,'." ίνΐ u. AG Ki.mon Hr(BOG1 Konto-Nr. K-30X, [],-nkloil/ulii 100;02DO
SCHERNGAG
Gewerblicher Rechtsschulz
Eindampfen erhält man 22,5 ß öliges, hydriertes SuIfon.
c) 12 g dieses rohen Produkts werden in 200 ml absolutem Benzol gelöst und zu einer Mischung von 2,0 g Natriumhydrid (80 <p) und 10 ml 7,7-Ä'thylendioxy-^-oxo-octan-• säureäthylester in 100 ml absolutem Pentan und 100 ml ' ·. absolutem Benzol zugegeben. Man rührt eine Stunde bei 60 C, filtriert vom ausgeschiedenen Natriumsulfinat ' ab und säuert das Piltrat mit Essigsäure an. Dann wird mit V/asser versetzt, zweimal mit Chloroform extrahiert und die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird mit einer eiskalten Lösung von 8g NaOH in 40 ml Wasser und 200 ml Methanol versetzt und 15.Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend engt man auf etwa 50 ml ein, nimmt in Wasser auf und säuert mit Essigsäure an. Die Substanz wird mit Essigester extrahiert, diese Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Dieses Rohprodukt wird in 100 ml Benzol gelöst und eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgezogen und man erhält 1.1,65 g öliges Rohprodukt.
d) Ohne weitere Reinigung löst man-in 150 ml Äthanol, führt 2 g Pd/C 5 fo zu und hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge filtriert man vom Katalysator ab,
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Vorstand:-Dr. Christian Brulin · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Holnz Hannsa Postanschrift: SCHERING AG · 0-1 Berlin G5 · Postfach GS0311
Knrl Otto MillelMcnschoid · Dr. Gerhard fiaspo · Dr. Hoist Wilzel Postschock-Konto: fJeilin-VVest 11 75-101, Bankleilrahl 10010010
Stellv.: Dr. Hctbart Asmis Berliner Cemmnizbank AG, Berlin, Konto-Nr. 10Γ>7()00 00, ünnkloltzahl 100 400
Vorsitzender dos Aiiislchisrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppon Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/SD03, bankleitzahl 100 700
GHz (1Cr C\-'.'.'l!'".'.h:i!t: [ViMn und Bornkinrnn Berliner Hand^ls-uor.olli.cli.nlt — Frankfuiiur Bank —, Berlin,
Hanfi.--l-.:cuio;i:r. ÄCi'cii.'iflolloiiburgf'j HiIu ^jJ u. AG Kamen IIHU 0051 Konlo-Nr. 14 i..-1. UiriMu:li.ilil U1J 2JiOO _
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
gibt 40 ml halbkonzentrierte Salzsäure zu und erhitzt 1,5 Stunden unter Rückfluß. Die Lösung wird mit 4n NaOH auf pH 5 neutralisiert, auf etwa 5° ml eingeengt und 5 bis 4 Mal mit Benzol extrahiert. Die organischen Lösungen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung und mit Wasser ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird ein Rohproudkt von 10,5 g isoliert, das aus Essigester/Dxisopropylather umkristallisiert, 6,1 g 4-Ö"stren~3,17-dion, Schmelzpunkt I63 - 169° C.
= + 140° (1 fo in Chloroform). D
6 0 9 ß 3 5 / 0 9.6 3
Vorstand: br. Clnhllan Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannso Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Elorllr» C5 · Postlach C5 0311
Karl OUo Mmolston*.cJie!d ■ Dr. Gerhard Kaspö · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto': Borlln-Wost 11 75-101, Dankloilzahl 10010010
Stollv.: Dr. Horljrt Asmls Berliner Commerzbank AG. Rorlin, Konto-Nr. 103 7COB00, Bankleltznhl 100ΛΟΟΟΟ
Vorsitzender dos Auiclr.nt-.rats: Dr. Eduard v. Schwurtzkoppon Berliner Disconto-Bank AG, burlln, Konto-Nr. 2Ί1/5003, Rankleilzahl 1C0 70000
Sitz öci (!ι.τΙΙ-.-ΐΐηίι: Γΐ:·ι'ϊη und Dcrr:i(r.'Vi'n Coiiinpr Haniii'lr.-GrscllsclKilt — Franklurtor Einnk --, Dcrlln,
H.iniiolr.ri';ji-,'r>r: ΛΠ Chi-rliMtonbur·] s)J i;i;b2ll.1 u. AG Kamen HFiBOOSI Konlo-Nr. 1Ί-^02, tiankloitza/il 100 202 00

Claims (1)

  1. Patentans pruch
    Verfahren zur Herstellung von lj5ß~Alkyl-4-gonen-j5,17* dionen der allgemeinen Formel I
    (D,
    ■ ■ o
    worin R., eine Methylgruppe oder eine A'thylgruppe bedeutet,
    dadurch gekennzeichnet,
    daß man ein 7aß~Alkyl~5,6, 727a-tetrahydroindan-l,5-
    dion der allgemeinen Formel II
    I1 '
    (II),
    worin R., die obengenannte Bedeutung besitzt, mit Formaldehyd und einer Arylsulfinsäure der allgemeinen Formel III
    - 20-
    60983 5/0963
    Vorstand: Dr. Christian Brunn · Hans-Jflrcion Hamann · Dr. Hoinz Hannse Karl Otto Mlttelslenschold . Dr. Gertiarii Haspe · Dr, Horst Witzel
    Stollv.: Dr. Herbert Asmla ' '
    VorslUondor dos AufsiflUsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppon SÜrdor Gcsnllr-clinflrfVrlinnnrt Borijksmen
    Hatidi-ls1 unioii-r: AG Criiirlöttonliuij VjHfU! Γ83 ti. AG Kamen Him 00E1 Pootansduiü: SCHEMING AG · D-1 Dorlin C5 · Posllach 65 0311 Postschock-Konlo: (ierlin-Wcst 11 7S-101, Bankloitzahi 10010010 Berllnor Commcrzbnnk ACi. Clarlin, Ko,Uo-Nr. 1OB700300. Danklüitzshl 100ΊΟΟΟΟ Borliner DirronlDÜHiikAG, Fioihn, Konlo-Nr. 241/M)UB. Onnklcilzalit 100 7C-0 UO Berliner H.;nd>'l'.-r,or.f.llr.dinft — Fip.nklnrler Bank —, Ootlln.
    Konio-Nr. 14-.Γ.Ϊ, ti.ink|iM«/snl H'fTvlüCO
    Pl ΓιΓ IU ^aCV^
    SCHERING AG
    Gewerblicher Rechtsschutz
    2U9031
    (in),
    worin R~ ein Wasserstoffatom oder ein in o-, m~ oder p-Stellung ständiger niederer Alkylrest mit 1 bis h Kohlenstoffatomen darstellt, oder mit dem Addukt aus Formaldehyd und dieser SuIfinsäure umsetzt,
    das erhaltene Tetrahydroindan-Derivat der allgemeinen Formel IV
    CH2SO2
    (IV)
    worin R-] un<3 R2 die obengenannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines palladium-, platin- oder rhodiumhaltigen Hydrierungskatalysators mit Wasserstoff hydriert,
    das erhaltene Perhydroi-nden-Derivat der allgemeinen
    Formel V
    JH2S02-\\
    6098 3 5/0963
    -21-
    VorMand: Dr. Christian Hrulin · Hans-JOraen Hamann · Dr. Heinz Hannso Karl Otto MitlcUonsdieitJ ■ Dr. Gerhard Haspo · Dr. Horst Witzel Stellv.: Dr. Hcrb'-it Aatiils
    Vorr-Ilzondor d^s Aiitr.ic.'U'-.rats; Dr. Eduard v. SchWnrtzkoppon Sitz tier Givioll· rli.ift: Hctlin un.1 ppinkainnii HanclulsrcQ-s!· r: Λϋ Cii.üiylloiibur.j a.l hlilj;'P3 U. AG Kamen HRDOiKI Postanschrift: SCHIiRING AG · D-I Berlin C5 · Pootladi 65 0311 Postscheck-Konto: Borlln-Wool 11 75-101, Rankleit/dhl 1W)1CO1O Berllnor Cornmorzbp.nk AG, Pnrlin. Konlo-Nr.inH70n'i(iC niinkleilrnhl 100 400 Berliner Dlsconto-llc'.nk AG, iHirlin, Konto-Nr. 711/U)OO1 DanKU'iUdhl 100"/üü(M Dtrllni.T H.imk'ls-Oierolloch.ift - ftrinklurtcr Oank -, Berlin, Konto·Mr. 1<l-'kii\ ti-inklnitüihl 10n:'u2lK)
    »3 Dt IY I«3
    SCHERING AG
    Gewerblicher Rcchlsschufz
    worin R., und Rp die obengenannte Bedeutung besitzen in Gegenv/art eines alkalimetall- oder erdalkalimetallhaltigen Deprotonierungsmittels mit einem Ester der allgemeinen Formel VI
    - COCHV1CQOR-
    (VI)
    worin X einen Alkylidenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoff-• atomen oder einen o-Phenylenrest und R^ einen Alleylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, •umsetzt, · ...
    das erhaltene Produkt mit wässrigen starken Basen behandelt und anschließend in einem inerten Lösungsmittel auf 60° C bis I5O0 C erhitzt,
    ,»das erhaltene 4,5-Secosteroid der allgemeinen Formel VII
    (VII),
    - - 22 -
    609835/0963
    Vorsland: Dr. Christian Brulin · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannso
    Karl Otto Mitlolslunschoid · Dr. Gerhard liaspö · Dr. Horst VVitzol Stellv.: Dr. Herbert Asmis
    Vorsitzender dos Aufsiditarats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppnn Sitz di:r Gi-scll.-dinSt: rjoriin unrl Kergknnion
    Hand-jl'.-.rü'.ii:.tv:r: AG Ohailaticnbutg äj MKiI ?U3 U. AG Kiiiiien !!HiSCOüi
    Postanschnft: SCHHRING AG · D-1 Berlin 55 ■ Postfach C5 0311 Poolschock-Konto: Uorlin-Wcst 1175-101, Oankloitzahl 10010010 Berliner Commorzl).-nl; AG. P.urlin. Knnto-N'r. 108 7IMC0, Gankloltzahl 1GO 400CQ
    Berliner DiBcor.lc-Ii.inkAG. Uuilin, Kontu-Mr.2.11/äOOS. Uankleitnnhl 1CQTK)OO Derlmei H.inri^lc-G^^ollodialt - Ft.mkfurter Bank -, Berlin
    Kcnto-Ni. 14 .·..!, l.r.nKluiLi.tlil 100;'üZ0ü
    CJ DE IV Ϊ4ΙΜ
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    Gewerblicher Rechtsschutz
    worin X und R1 die obengenannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart von palladium-, platin-, rhodium- oder nickelhaltigen Hydrierungskatalysatoren mit Wasserstoff hydriert und durch Behandeln mit starken Säuren hydrolysiert und cyclisiert.
    609835/0963
    Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse
    Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel
    Stell·/.: Dr. Herbert A3mis ■
    Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
    Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 ■ Postfach 65 0311 Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010 Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 103 7006 00, Bankleitzahl 100 400 00 Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700 00 Berliner Wandels-Gesellschaft - Frankfurter Bank —, Berlin,
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