DE1950012A1 - Neue tricyclische Verbindungen und deren Herstellung - Google Patents
Neue tricyclische Verbindungen und deren HerstellungInfo
- Publication number
- DE1950012A1 DE1950012A1 DE19691950012 DE1950012A DE1950012A1 DE 1950012 A1 DE1950012 A1 DE 1950012A1 DE 19691950012 DE19691950012 DE 19691950012 DE 1950012 A DE1950012 A DE 1950012A DE 1950012 A1 DE1950012 A1 DE 1950012A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- alkyl
- methyl
- hydrogen
- formula
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/12—Saturated polycyclic compounds
- C07C61/125—Saturated polycyclic compounds having a carboxyl group bound to a condensed ring system
- C07C61/13—Saturated polycyclic compounds having a carboxyl group bound to a condensed ring system having two rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/18—Saturated compounds containing keto groups
- C07C62/26—Saturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/30—Unsaturated compounds
- C07C62/38—Unsaturated compounds containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/16—Benz[e]indenes; Hydrogenated benz[e]indenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Dr. Ing. A. van der We A
Dr. Franz Lederer /
ψ3. DKT. 1969,
RAN 4104/77-05
Die Erfindung betrifft neue tricyclische Verbindungen
und ein Verfahren zu deren Herstellung. Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel
worin B Carboxy, nieder-Alkoxycarbonyl, Aryloxy-
carbonyl, Cyano, nieder-Alkylsulfinyl oder nieder-0 0 9815/1925
Alkylsulfonyl; Z Carbonyl, nieder-Alkylendioxy- .,
methylen oder CH(ORp); R1 Wasserstoff, nieder-Alkyl
oder eine Gruppierung der Formeln
R26 R25
oder R' . .CHp-R _C-CH—CH- ^ . X ;
I Il
Rp Wasserstoff, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy-niederalkyl,
Phenyl-niederalkyl, Tetrahydropyranyl, nieder-Alkanoyl, Benzoyl, Nitrobenzoyl, Carboxy-niederalkanoyl, Carboxybenzoyl,
Trifluoracetyl oder Camphersulfonyl; R^ v/asserstoff
oder nieder-Alkyl; R7 nieder-Alkyl; R11- Oxo,
nieder-Alkylendioxy, Arylendioxy oder Wasserstoff und nieder-Alkoxy; R1. und R?fr Wasserstoff, Hydroxy
oder nieder-Alkyl; R' nieder-Alkyl oder Wasserstoff und R" nieder-Alkyl, nieder jftHSWif', Aralkyl oder
Wasserstoff, und m 1 oder 2 bedeuten,
und Alkalimetallsalze solcher Verbindungen in denen B Carboxy darstellt.
Der hier verwendete Ausdruck "nieder-Alkyl" bezieht
sich auf geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste, wie Methyl, Aethyl, Isopropyl, n-Propyl und tert.-Butyl mit
009815/1925
1-7 C-Atomen. Der Ausdruck "nieder- Alkyl" hat die gleiche Bedeutung, wenn er im Zusammenhang mit Ausdrucken wie
nieder Alkoxy-niederalkyl gebraucht wird. So sind Beispiele .
für nieder Alkoxy-niederalkyl a-Aethoxyäthyl und 3-Propoxypropyl.
Beispiele von Niederalkanoylgruppen sind, Acetyl, Propionyl und andere von Niederalkancarbonsäuren mit l-ö C-Atomen
abgeleitete Reste; unter tJiederalkylendicxy sind Reste zu verstehen,in denen die Alkylengruppe 1-6 C-Atome aufweist,
beispielsweise 1,2-Aethylendioxy, 2,2-Dirnethyl-l ,3-propylendioxy,
1.2-Propylend.ioxy und 2,;5-Butylend j oxy. Beispiele
für Arylendioxy sind Phenylenuioxy, 1,2-Naphthylendioxy und
2,j5-Naphthylendioxy. Der Ausdruck "Nitrobensoyl" bezieht sich
auf Benzoylreste mit einem oder mehreren Nitrosubstituenten, beispielsvieise 4-Nitroberizoyl und 3,5-Dinitroben?"iyl. Der
Ausdruck "Carboxy-iileacralkc-ioyl" !^zeichnet Ji ^uuuffllnL*
aliphatischer Dicarbonsäuren mit 2-7 C-Atomen
•flNp·^«*»»«*1^!. Analog bezeichnet der Ausdruck "Carboxybenzoyl"
beispielsweise Pnthalsäurereste. lialo;--en umfasst
Chlor, Fluor, Brom und Jod. Beispiele für Miederalkoxyfcrupperi
sind, Methoxy und Λ-ethoxy, für Kiederalkoxy-carbonyl-rr.ethylen
Aethoxy-car:;onyl-rr,ethylen. Sine Aryloxy-carbonylmethyien^ruppe
ist beispielsv.'eise die Phe nyl oxy -carbon yl methylengruppe.
Beispiele für Aryl sind, Phenyl und Phenyl mit einem oder u.ehreren Niederalkyl·", Niederalkoxy-j Nitro7
AIrIiIiO-OdOr* Halocensubstituenten. Beispiele für Niederalkylaryl
sind, ToIy1 und Aethylphenyl. Der Ausdruck "Cycloalkyl"
bezieht sich auf Rir.^o mit bis zu 6 C-Atomen, beispiels'.veis?
0098 15/1925
BAD ORiGiNAL
Cyclohexyl und Cyclopentyl* Von den erfindungsgemässen
Verbindungen sind solche bevorzugt, in denen Rj,. Methyl,
Aethyl oder Propyl ist und Z Niederalkoxymethylen insbesondere tert.-Butoxymethylen darstellt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I
können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel
II
in der B, R,, R^, Z und m die obige Bedeutung haben,
mit einem basischen Cyclisierungsmittel behandelt und gewünscht
enf al Is ein Reaktionsprodukt der Formel I, worin
B Carboxy ist,zu einem nieder-Alkyl- oder Arylester verestert,
oder ein aus einer Verbindung der Formel II-, in der B Carboxy
darstellt erhaltenes Reaktionsprodukt ansäuert,um die freie Säure zu erhalten.
Die Cyclisierung wird zweckmässig unter solchen Bedingungen
durchgeführt^ dass eine etwa anwesende Ketalschutzgruppe
nicht gespalten wird* Beispiele für basische Cyclisierungsmittel
sind verdünnte, wässrige Lösungen von Alkalimetall-
0 0 9 815/19 2 5
BAD
oder Erdalkalimetallhydroxiden, wie Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid
und Kalziumhydroxid. Die Cyclisierung wird zweckmässig
in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in Kohlenwasserstoffen, wie Benzol und Toluol oder in Aethern,
z.B. Tetrahydrofuran ,durchgeführt. Sie kann bei Zimmertemperatur
oder bei erhöhter Temperatur ausgeführt werden, der Einfachheit halber ist eine Umsetzung bei etwa Raumtemperatur
bevorzugt.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel II, weiches
dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung einer der Formeln
IHa
CH2X
HIb
worin X eine abspaltbare Gruppe ist und R^, Z und
m die oben angegebene Bedeutung haben, 009815/192 5
mit einer Verbindung der Formel
in der R. und B die oben angegebene
Bedeutung haben,
in Gegenwart einer Base, die hinreichend stark ist um das
konjugierte Anion der Verbindung der Formel IV zu bilden,
Beispiele von Basen, die hinreichend stark sind,
um mit .einer Verbindung der Formel IV ein konjugiertes Anion zu bilden*sind Alkalimetall-niederalkoxyde wie Natrlummethoxid,
Natriumäthoxid, Kaliummethoxid und Kalium-tri-tert.
butoxidj Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid; Alkalimetallhydride
wie Natriumhydrid und Lithiumhydrid; Alkalimetallamide, wie Lithiumamid und Natriumamid und das Methylsulfinylcarbanion
(d.h. das Anion von Dimethylsulfoxyd). Bevorzugt sind Alkalimetall-niederalkoxide. Die Reaktion
kann in einem Temperaturbereich von etwa -5 bis 100° durchgeführt werden, vorzugsweise wird sie bei 0-25°-durchgeführt.
Die Reaktion wird zweckmässig in Abwesenheit von Sauerstoff
z.B. in einer Stickstoff oder'Argonatmosphäre durchgeführt.
Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion sind solche, die gegenüber den Ausgangs- und Endprodukten inert sind, z.B.
Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und aromatische Kohlenwasserstoffe
wie Benzol, Toluol und Xylol. Andere geeignete
009815/192 5
Lösungsmittel sind Aether, wie Diäthyläther und Tetrahydrofuran
und niedere Alkanole, wie Methanol und Aethanol. Die Konzentration der Reaktionspartner ist nicht von entscheidendem
Einfluss ,jedoch verwendet man vorzugsweise ein äquimolares Verhältnis. Zur Durchführung der Umsetzung kann man
den Reaktionspartner der Formel IV zu einem Reaktionsgemisch , das die Base und den bicyclischen Reaktionspartner enthält,
geben. Man kann aber ebenso alle Reaktionspartner gleichzeitig zusammenleben oder vorzugsweise die cyclischen Reaktions
partner zu einer Mischung der Base und des Reaktiörispartners
der Formel IV geben. Im Reaktionsprodukt der Formel Il nimmt die Seitenkette äquatoriale Konfiguration ein. Diese Konfiguration
ist ausserordentlich wichtig für die weitere Umwandlung der Verbindungen der Formel II in Steroidverbindunger;
mit der richtigen Stereokonfiguration.
Geeignete abspaltbare Gruppen X sind Niederalkylarylsulfonyloxygruppen,
wie Tosyloxy; Carby1sulfonyloxygruppen,
wie Benzolsulfonyl oxy; Niederalkylsulfonyloxygruppen,
wie Mesyloxy (Methansulfonyloxy) Niederalkylsulfinyloxygruppen,
Halogen, Acyloxyreste von organischen Carbonsäuren ir.it 1-7 C-Atomen,. wie Essigsäure und Buttersäure;
Arylcarbonsäuren, wie p-Phenylbenzoesäure und Benzoesäure
und Cyclöalkylcarbonsauren, wie Cyclopentancarbonsäuren. Andere
Ron geeignete abspaltbare Gruppen X sind solche der Forrnel-N^
R21 worin Rp0 und R21 nieder Alkyl, Aryl oder V/asserstoff, oder
009815/1925
BAD
gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring
/R20
darstellen. Die Gruppe—Ni n stellt somit sekundäre und .
darstellen. Die Gruppe—Ni n stellt somit sekundäre und .
H21
tertiäre Aminogruppen dar. Beispiele für Monoalkylaminoreste sind Methylamino und Butylamino; Dialkylarninoreste wie Dlmethylamino und Dipropylamino. Beispiele für heterocyclische Aminogruppen sind, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino und
tertiäre Aminogruppen dar. Beispiele für Monoalkylaminoreste sind Methylamino und Butylamino; Dialkylarninoreste wie Dlmethylamino und Dipropylamino. Beispiele für heterocyclische Aminogruppen sind, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino und
/R20 4-Methylpiperasino. Die Gruppe—NC^ kann zur "-Verwendung
als abspaltbare Gruppe auch in ein ArnncniuiTisarz z.B. durch
Alkylierung oder Salzbildung übergeführt werden."
Im allgemeinen sind als -abspaltbare Gruppen die Tosylox
y- und Me sy I oxy gruppe bevorzugt.
Das prinzipielle Erfordernis,welches die Gruppe B
in einer Verbindung der Formel IV erfüllen muss ,ist, dass sie
eine solche elektronenziehende Wirkung ausübt, dass das Wasser-Stoffatom
der ,. der Carbonylgruppe benachbarten Methylengruppe aktiviert wird. Solche elektronenziehende Gruppen sind vorzugsweise
Alkoxycarbonylgruppen, insbesondere Aethoxycarbonyl.
Eine in einer Verbindung der Formel II durch B dargestelle
Estergruppe kann zu der entsprechenden Säure verseift vier den.. Die Säure wiederum lässt sich z.B. in siedendem
Toluol unter Inertgasatmosphäre decarboxylieren. In jenen
Fällen, in denen die elektronenziehende B etwas anderes darstellt als eine Estergruppe, z.B. iliederalkyl-sulfinyl-
oder Jiiederalkyl-s^iro;-"/!, kar.r. nzf±zc~ Or-jr.r^- 'j-rni
0 0 9815/1925
BAD ORIGINAL
Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie Aluminiumamalgam entfernt werden. Wenn B eine Cyanogruppe ist, kann
zur Entfernung dieser Gruppe wie bei der.Estergruppe beschrieben
verfahren werden.
Verbindungen der Formel IV in der R, eine Gruppierung der Formel
7 1CH CH-
R15R26
in der R , R1,- und R , die obige Bedeutung haben,
darstellt, können gemäss Reaktionsschema A hergestellt werden. Die ß-Ketoester der Formel IVa können aus den Pentancarbonsäure·
esternder Formel X auf dem Wege (a)durch Umsetzung mit einer Base,vorzugsweise Lithiumhydroxyd,in einem niederen Alkohol
als Lösungsmittel, z.B. in Aethanol,bei Rückflusstemperatur des Lösungsmittels hergestellt werden. Durch Verseifung des
Esters erhält man das Salz. Anschliessende Umsetzung des Salzes mit einer äquimolaren Menge einer metallorganischen
hydro ·
Verbindung ,vorzugsweise Methyllithium in Tetra/Turan in Gegenwart
von geringen Mengen Triphenylmethan,liefert Verbindungen
der Formel XII. Bei dieser Umsetzung sollte Rlt- in geschützter
Form, z.B. als Ketal vorliegen. Ein solches Ketal kann durch Umsetzung des Ketons mit einem geeigneten Alkylenglykol z.B.
Aethylenglykol oder einem Arylendiol, z.B. Catechin in an
sich bekannter Weise hergestellt werden.
009815/1925
Reaktionsschema A
CH —— C CH CH CH
CH CHO— C — CH0S ^
2 d
XI
CH-.- C — CH- CH - CHO— C -CH-
Il I I 2 J
R
(Rj)2CO3
26
XII
H CH2- C- CH2- CO2-
R
25
IV-a
R1- = nieder Alkyl oder Aryl und R' = nieder
Alkyl, nieder Cycloalkyl oder Aryl.
009815/1925
-ii- 1350012
Andererseits können Verbindungen der Formel XII auf.dem Wege
(b) und (c) des Reaktionsschema A hergestellt werden. Dabei setzt man eine Verbindung der Formel X mit einer Niederalkylsulfinyl-methylenverbindung,
z.B. Methylsulfinyl-carbanion (vergleiche E.J. Corey und M. Chaykovsky, J.Arn. Chem. Soc.
86, 1639 (196^) zu einer Verbindung der Formel Xl um. Die
Verbindung der Formel XI kann gewunschtenfalls mit einem
Oxydationsmittel wie Kaliumpernianganat zum SuIfonylderivat
oxydiert worden. Reduktion eines SulTcxydos eier Formel XI odor
des entsprechenden iJulfonylderivates ir.it vorzugsweise Aluminj urr.-amalgarn
liefert eine Verbindung der Formel XlI. Die Verbindungen
der Formel XIl können in ß-Ketoester der Formel IVa mittels einer
Claisenkondonsation mit einem Carbonat der Formel
in der Rr Aryl oder nieder Alkyl darstellt,
geniäss dem V/eg (e) erhalten v.'erden. Als Kondensat!onsmittel·
benutzt man vorzugsweise ilatriumhydrid, jedoch können auch Allcaliniederalkoxyde
, z.B. Natriurr.äthoxyd,angewandt werden. Die
Reaktion wird zweckn.ässigerweise in einerr inerten Lösungsmittel,
viie Diäthyläther ,oder vorzugsweise Tetrahydrofuran bei Rückflusstemperatur
des Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele von ß-Ketoesten: und analogen Verbindur.ger. der Formel IV
sind 6-(2-Me^yIrI ,3-dioxolari-2-yl)-3-oxc- cs.prcr.säureär.'r.yie-ter;
o-(2-Aethyl-l,3-dioxolan-2-yl)->-oxo-cacror.saureäthyles':er; 3*7-dioxo-hepta:icaroor
>säuremethylester; 6- (S-Methyl-ljJ-dioxolan-·
-yl) -3-0XC- >>Λρ:ν:..;;1.:ΓορΓορ;:,.β3^ΐΓ; ;:,'r-rioxonoria:i-ca.r^cns'::ure-
009815/1925
. . BAD ORl(MNAL
- 12 -■ 1350012
ä thy !ester; und 1-Methylsulf inyl-5-:(2'-methyl-l, 3-dioxolan-2~yl)-2-pentanon.
Verbindungen der Formel. IV, in denen R, nieder Alkyl
ist, können in ähnlicher Weise gemäss Verfahrensschritt (e) des Reaktionsschemas A durch Claisenkondensation hergestellt
werden.
Beispiele von Verbindungen der Formel IV,in denen
R„ nieder Alkyl ist, sind Propionyl-essigsäureäthylester,
Propionyl-essigsäurernethylester, Acetessigsäureäthylester,.
Butyryl-essigsäureäthylester, Butyryl-acetonitril, Acetoac.etonitril,
l-Methylsulfinyl-2-butanon und 1-Methylsulfonyl-2-pentanon.
Verbindungen der Formel IV, in denen R, einen wie
oben definierten Isoxazolrest darstellt,können aus geeigneten
substituierten Oxoestern in der im Reaktionsschema B dargestellten
Weise hergestellt werden.
BAD ORIGINAL
0098 15/192 5
Reaktionsschema B
-CH-CH0-CH0-CO0R,
C-C
XIV
CH2-CH2CO2R5
L·
j N
XVII
(d)
.CH2-CH2J-CH2-B
JCHp-CHpCO0.
XVI
IVb
009815/19 25
Ein ^-Carbonyl-S-oxoester der Formel XIV, z.B. A-Acetyl-S-oxo-earbonsäureäthylesfceriWird
zunächst mit Hydroxylamin oder einem Salz davon, z.B. Hydroxylaminhydrochlorid,
gemäss Schritt (a) zu einem substituierten Isoxazolester der Formel XV umgesetzt. Die Reaktion wird zweckmässig unter
Inertgasatmosphäre, z.B. unter Stickstoff in e.inem niederen
Alkanol als Lösungsmittel, z.B. in Aethanol unter Zusatz einer organischen Base, wie einem Trialkylamin, vorzugsweise Tri-
*' äthylamin durchgeführt. Die Reaktionsternperatur ist nicht
von besonderem Einfluss, beispielsweise kann bei Zimmertemperatur gearbeitet werden.
Der Ester der Formel XV kann dann durch Behandlung mit Lithiumhydroxyd in einem niederen Alkanol, wie Aethanol*
bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur,
in das Lithiumsalz XVI übergeführt werden [Schritt (b) ] * In
der anschliessenden Reaktion (c) wird das Lithiumsalz XVI mit
einem Methylierungsmittel, wie Methyllithium,in einem ätherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran,bei Temperatur unterhalb Raumtemperatur, vorzugsweise 0°*zum Methylketon XVII umgesetzt.
Die Endstufe (d) besteht in der Umsetzung des Methylketons
XVII mit einem Di-niederalkylcarbonat, wie Diäthylcarbonat
in Gegenwart eines Metallhydrids, vorzugsweise eines Alkalimetallhydrids, insbesondere Natriumhydrid,zum Isoxazol
der Formel IVb, Diese Reaktion kann bei Zimmertemperatur, vor-
0098 15/192 5
zugsweise unter schwachem Rückfluss in einem ätherischen Lösungsmittel, wie Aethylätherjausgeführt werden.
Beispiele von Isoxazolylresten, die gemäss Reaktionsschema B hergestellt werden können, sind 3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl,
J-Methyl-^-isoxazolyl, j5,5-Diäthyl-4-isoxazolyl,
^-Aethyl-Jj-isoxazolyl, 3-Methyl-5-phenyl~4-isoxazolyl, 3-Aethyl·
4-isoxazolyl.
Verbindungen der Forrr.el lila und IUb können in der
im Rt «ikti ons schema C dargestellten V/eise erhalten werden.
0098 15/1925
Reaktionsschema C
CH2X
IHb
0098 15/1925
lila
Viele der als Ausgangsverbindungen der Formel XVIII verwendeten Indanone ,in denen Z Carbonyl ist, sind bekannt
oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Michaeladdition von Methylvinylketon
an ein 2-nieder-Alkyleyclopentan-l,3-dion. Die Cyclisation
kann mittels Pyrrolidin in einem benzolischen Lösungsmittels
unter Rückfluss (vergleiche U.S. Patent 3,2521,488) ausgeführt
werden. Zur Herstellung von Derivaten ,in denen Z eine Hydroxymethylengruppe
darstellt, kann die entsprechende Oxogruppe selektiv mit einem Lithiumaluminium-tri-nieder-alkoxyhydrid
oder Alkaliborhydrid, z.B. Natrium- oder Kaliumborhydrid bei niedrigen Temperaturen reduziert werden. Derivate,in denen Z
nieder Alkoxymethylen, z.B. tri-tert.-Butoxymethylen darstellt, können aus den entsprechenden Hydroxyderivaten durch
Umsetzung mit Isobutylen in Gegenwart von Säure in an sich bekannter Weise erhalten werden. 1-CarbOxy-niederalkanoylderivate
der Formel XVIII können durch Umsetzung der entsprechenden Hydroxymethylenverbindungen mit einer dibasischen
Alkancarbonsäure, wie Bernsteinsäure oder auch mit Phthalsäuren erhalt en werden.
Das bicyclische Keton der Formel XVIII kann in eine '
Säure der Formel XIX gemäss Reaktionsschritt (l) des Reaktions-Schemas
C mittels einer Base,die hinreichend stark ist, das entsprechende Anion der bicyclis.chen Verbindung zu bilden, umgewandelt
werden.Beispiele von solchen Basen sind Alkalimetall- ' . '
amide, v/ie Natriumamid, Alkalimetallalkoxide, wie Lithiummethoxid
0098 15/1925
und Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid. Im allgemeinen
ist.es vorzuziehen,diese Reaktion bei Raumtemperatur auszuführen,
obwohl Temperaturen von -4O° bis' zum Siedepunkt
des Reaktionsgemisches angewandt werden können. Die Reaktion ;
wird zweckmässig in flüssigem Ammoniak oder in Gegenwart
eines organischen Lösungsmittels,das gegenüber den Reaktionspar
tneifi inert ist, wie Dirnethylsulfoxyd. Dimethylformamid
oder Kohlenwasserstofienj.z.B. Benzol oder Toluol oder Aether,
z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran durchgeführt. Ein bevorzugtes Lösungsmittel für diese Reaktion ist Dimethylsulfoxyd.
Das intermediär gebildete bicyclische Enolat kann, mittels der üblichen Methoden, z.B. durch Entfernung des Lösungsmittels
unter Vakuumdestillation isoliert werden.
Das so als Rückstand erhaltene Anion kann durch Umsetzung mit überschüssigem Kohlendioxyd zur 4-Indancarbonsäure
der Formel XIX umgesetzt werden. Die Carboxylierung wird
zweckmässigerweise unter Verwendung von festem Kohlendioxyd oder durch Einleiten von gasförmigen Kohlendioxyd in das
Reaktionsgemisch durchgeführt. Beispiele von geeigneten Lösungsmitteln für diese Reaktion sind die vorgenannten Lösungs-
·■"./-mittel, die angewandt werden können, um das Anion herzusteilen,
jedoch mit der Ausnahme von flüssigem Ammoniak (wegen seiner
Basizität) und Dirnethylsulfoxyd (welches Anlass zur Decarboxylierung
gibt). Wenn zur Herstellung des Anions flüssiges Ammoniak oder Dimethylsulfoxyd verwendet wurden, so sind diese
Lösungsmittel für die Carboxylierung durch ein inertes Lösungs-
0Ö9815/1925
mittel zu ersetzen. Geeignete Reaktionstemperaturen ,liegen
zwischen -6o und 4o°. Am besten wird die Reaktion bei der tiefen Temperatur begonnen, worauf man nach 6 Stunden das Reaktionsgemisch während 4 Stunden auf Zimmertemperatur aufwärmen
lässt und.bei dieser Temperatur 12 Stunden hält. Das Reaktionsprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch durch Extraktion entfernt
werden. Als Extraktionsmlttel verwendet man zweckmässig einen Kohlenwasserstoff in Gegenwart einer verdünnten Base,
wie Natriumhydroxid oder Lithiumcarbonat, zwecks Bildung des
entsprechenden wasserlöslichen Salzes. Die wässrige Schicht wird dann abgetrennt und sorgfältig auf ein pH von 2,5 bis
4,5 mit verdünnter Mineralsäure angesäuert. Die Carboxylierung
kann bei Atmosphärendruck durchgeführt werden. Jedoch können unter erhöhtem Druck, z.B. bei 30-^0° Atmosphären ,höhere
Ausbeuten erhalten vrerden.
Die Hydrierung einer Verbindung der Formel XIX gemass
Reaktionsschritt (2) des Reaktionsschemas C wird zweckmässig in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium,
Rhodium, Iridium oder Platin durchgeführt. Palladium ist bevorzugt.
Der Katalysator kann mit und ohne Träger verwendet werden. Bevorzugt verwendet man Palladium auf Barium-oder
Kalziumsulfat insbesondere einen 10^-igen Palladium-Bariurr.-sulfatkatalysator.
Das Verhältnis Katalysator zu Substrat kann variiert werden, jedoch hat es sich herausgestellt, das
ein Geviichtsverhaltnis Katalysator zu Substrat von 1:1 bis 1:10 vorteilhaft ist. Besonders bevorzugt ist ein Verhältnis
0 0 981 5/1925
©AD ORIGINAL
von'1:3· Die Hydrierung wird zweckmässig in Gegenwart eines
inerten organischen Lösungsmittels, z.B./einem niederen
Alkanol, wie Methanol, Isopropanol odei" Octanoi; in einem
Keton ,z.B. einem nieder AlkyIketon.wie Aceton oder Me thyI-äthylketon;
in einem niederen Alkylester einer niederen Alkancarbonsäure, wie AethylacetatJ in einem niederen Alkyläther,
wie Diäthyläther oder in Tetrahydrofuran^ oder in einem
aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol oder Benzol durchgeführt. Vorzugsweise verwendet man ein"niederes Alkano] als
Lösungsmittel und aroei tot- untor nicht sauren ,- insbesondere
unter neutralen Bedingungen. Die Hydrierung kann bei Atmbsphärendruck oder auch bei höheren oder niederen
Drucken durchgeführt werden, beispielsweise bei Drucken bis zu 50 Atmosphären. Die Hydrierung kar.n bei Raumtemperatur durchgeführt
v/erden. Sie wird zweckmässi gerweise unterbrochen,
sobald ein Aequivalent Wasserstoff aufgenommen worden ist.
auf
Falls die Wasserstoffetenahne. vorher aufhört, setzt man vorteilhafterweise
weiteren Katalysator zu und setzt die Hydrierung fort.
Die so erhaltenen gesättigten Verbindungen der Formel
XX können in Verbindung der Formel IIIa durch eine Art
Mannichreaktion gemäss Schritt (4) des ReaktJonsschemas C
umgewandelt werden. Diese Umwandlung kann mittels Formaldehyd in Gegenwart eines primären oder sekundären Aminsalzes erreicht
werden. Geeignete Salze sind solche ^dIe sich von starken
Mineralsäuren oder organischen Säuren ableiten, z.B. Ilalide,
0098 15/1925 -
BAD ORIGINAL
Sulfate und Oxalate. Ein Beispiel für ein solches Salz ist
Piperidinhydrochlorid. Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei einer Temperatur von 0° bis etwa 80°C, vorzugsweise bei
15-40° durchgeführt. Obgleich das Verhältnis der Reaktionspartner nicht von entscheidendem Einfluss ist, hat es sich
als vorteilhaft herausgestellt, ein Molverhältnis von etwa 10:1 von Formaldehyd zu Ketosäure und von 0,1:1 bis 1:1 von
Amin zu Ketosäure zu verwenden.
Am besten wird die Reaktion in einem Lösungsmittel wie DimethyIsulfoxyd durchgeführt, das sowohl als Losungsmittel
für die Reaktion, als auch als Decarboxylierungsmittel wirkt. Die besten Ergebnisse.werden erzielt, wenn man eine
Verbindung der Formel XX mit dem durch Zusatz von Formaldehyd und einem primären oder sekundären Amin in Dimethylsulfoxyd
gebildeten Mannichsystem reagieren lässt. Der Formaldehyd kann in Form von wässrigem Formalin (37-40$) bei dieser
Reaktion eingesetzt werden. Geeignete Amine für diese Reaktion sind sekundäre Amine, wie Diäthylamin, Morpholin, Piperidin
und Pyrrolidin, primäre Amine wie Methylamin, Butylamin und Benzylamin, besonders bevorzugt istPiperidin. Andere polare,
gegenüber den Reaktionspartnern inerte Lösungsmittel, wie Dimethylformamid und Hexamethylphosphoramid,können in Verbindung
mit Dimethylsulfoxyd verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel HIb können auch auf andere '
0 09815/1925
Weise, nämlich auf dem Wege (!3-V9), (5/-^9), (5 -VlO) und
(5"^6 -*β) gemäss Reaktionsschema C hergestellt werden.
(hierin bedeutet Y Halogen)
So können die Verbindungen der Formel XXII /gemäss
Schritt (5) aus ß-Ketosäure der Formel XX in ausgezeichneten
Ausbeuten mittels organischer oder anorganischer Acylhalide vorzugsweise Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid
erhalten werden. Besonders geeignet ist Thionylchlorid, da die entstehenden Nebenprodukte gasförmig sind
und leicht vom Säurechlorid entfernt v/erden können. Diese Reaktion wird zweckmässig bei Temperaturen von 0° bis zum
Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel
sind Thionylchlorid selbst oder inerte organische Lösungsmittel, wie"Benzol, Toluol, Hexan oder Cyelohexan.
Die Verbindungen der Formel XXII können in die entsprechenden
Ester der Formel XXI in an sich bekannter Weise übergeführt werden* Bevorzugte Ester sind die, in denen R'
nieder Alkyl, insbesondere Methyl oder Aethyl ist. Die Ester
können durch Umsetzung des Halids mit einem Alkalialkoxyd, z.B. Natriummethoxyd in einem Lösungsmittel, wie einem niederen
Alkohol, z.B. Methanol hergestellt werden. Die Ester der
Formel XXI können auch durch Umsetzung der Säure mit Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran und anschliessende Umsetzung
mit einem aliphatischen oder aromatischen Alkohol, z.B. Phenol,
Methanol oder Aethanol in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran
bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rtick-
009815/1925
flusstemperatur des Lösungsmittels
erhalten
werden.
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von Verbindungen
der Formel XXI besteht darin, dass man Säuren der
Formel X2- mit einer ätherischen Lösung eines Diasoalkans,
wie Diazomethan ,in an sich bekannter V.'eiye behandelt.
Die Ester dor Forire] XXI können mich dadurch hergestellt
werden, da:;: \:r.-.:i ;-:.unä"chct die -U^ro^at1^;.*te:i Säure r.
der Formel XIX verestert und dann die ungesättigten Zi-ter '
katalytisch hydriert. Die Hydrierung der ß-Ketosäure lauft
etwa viermal so schnell wie .die Hydrierung der entsprechenden
ß-Ketonäuiv-onter, jouoch kann durch Anwenauuf, der. ο tv? a dreifachen
Menc;e Katalysator die gleiche Hydrierun^s^eschViindii^Oit
für den Ester wie fur die Säure erreicht werden.
Die ß-Ketoaluehyde der Formel· XXIII können a;:s den
Säurenalo^tiiiiden tier Forr.el YJLZl ger.äss S'chritt (6) des
Reaktionasehemas C mittels eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminium-tri-terv.iiir-butoxyhydryd
erhalten werden. Die Reaktion kann in einer, inerten apretischen Losunirsniittel, z.3.
Ae t*;.err., vrl t Tetrahydrofuran; oüe r Kchlenv:assers tof fen ,z.B.
Toluol und Hexan bei Temperaturen von -1,0° bis -60°,vorzugsweise
bei -cO bis -40°,durchgeführt werden. In diesem Temperaturbereich
kam eine selektive Reduktion des SäurehalorcniciG.
ohne Angriff auf die freie Ketogruppe in 5-Stellun^
w ■ . 009815/1925"'
BAD ORIGINAL
erreicht werden. Eine andere Methode der Umwandlung des
Säurehalogenids in den entsprechenden Aldehyd besteht in
der katalytischen Hydrierung des Säurechlorids nach Rosenmund.
Die Indandne der Formel IHb können nach den Reaktionsschritten (8), (9) und (lO) des Reaktionsschemas CJe nach
der Art des Substituenten X aus Estern der Formel"XXI, Säurehai ogeniden der Formel XXII und Aldehyden der Formel XXIII
hergestellt werden. ■
Verbindungen der Formel HIb in denen die abspaltbare
Gruppe X eine Niederalkyl-sulfonyloxygruppe ist, z.B. Mesyloxy
oder eine Niederalkyl-arylsulfonyloxygruppe, z.3. Tosyloxy,
können aus den Estern der Formel XXI gemäss Schritt (9) des Reaktionsschemas C dadurch hergestellt v/erden, dass man zuerst
die 5-OXogruppe des Indanonmoleküls schützt, darauf die
Estergruppe zum 4-Hydroxyrnethylenderivat reduziert und die
Schutzgruppe vor oder nach der Umwandlung in das gewünschte
Derivat der Formel IHb entfernt. Der Schutz der Oxogruppe kann durch Ketalisierung, z.B. durch Ueberführung in ein
Dioxölanringsystem djrch Unisetzung mit einem geeigneten
Niederalkylenglykol, z.B. Aethylenglykol oder durch Ueber- führung in ein offenes Ketal , z.B. mittels eines Tri-niederalKy-lortho-ameisens-äureesters"-bewerkstelligt
werden. Eine' bevorzugte Schutzgruppe ist das Dimethoxyderivat, das durch
Veretherung mit eineir. Crtho-arr.eiiicnsäure-trimetnylester erhaltei,
0 0 9815/1925 -
BAD
werden kann. Der so geschützte Ester kann mittels eines
Reduktionsmittels, wie .Diisobutylaluminiumhiydrid,und Hydrolyse in die 4-Hydroxymethylenverbiridung der Formel
IIIb-1
CH2OH
in der R2,, Z und m die obige Bedeutung haben,
überführt werden.
Andererseits kann ein Ester der Formel XXI in geschützter Form zum Alkohol der Formel IIIb-1 mit einem
Alkalimetall als Reduktionsmittel, wie Natrium in einem niederen Alkohol, oder mittels Lithiumaluminiumhydrid reduziert
werden. Verbindungen der Formel IHb, in denen die abspaltbare Gruppe X eine Niederalkylsulfonyloxy- oder Niederalkyl-arylsulfonyloxygruppe
ist ,können durch Veresterung mit einem organischen Sulfonylhalid, besonders p-Tolüolsulfonylchlorid
hergestellt werden. Das Mesy1oxyderivat kann durch
Umsetzung mit Methansulfonylchlorid erhalten werden. Diese Reaktionen können bei Temperaturen von -10° bis +10° in Gegenwart
einer organischen Base, wie Pyridin in an sich bekannter 'Weise durchgeführt werden. Anstelle der Sulfonylhalide können
'•'■ri die entsprechenden Sulfonsäuren angewandt werden. Verbindungen,
in denen X eine 009815/^925
Niederalkyl-sulfinyloxygruppe darstellt, können in analoger
Weise durch Verwendung der entsprechenden Sulfinylhalide hergestellt werden. ■ .'"■■■
>R20 Verbindungen,in denen X eine Gruppe —N. ist,
. R21
wobei Rp0 und R2. obige Bedeutung haben, können aus
Säurehaliden der Formel XXII gemäss Reaktionsschritt (1O)
des ReaktionsSchemas C dadurch hergestellt werden, dass man
(a) eine Verbindung der Formel XXII mit einem primären oder-sekundären, aliphatischen oder aromatischen Amin der
/R2O
Formel HN-^n in an sich bekannter V/eise zum entsprechenden
Formel HN-^n in an sich bekannter V/eise zum entsprechenden
K21 ■ *
Amid der Formel
IIIb-2
worin Rj,, Z, m, Rp0 und R31 die obige Bedeutung
haben,
umsetzt, (b) die 5-Oxögruppe einer Verbindung der Formel'TIIb-2
durch Ueberführung in das 5-Ketal auf die vorstehend beschriebene
Weise schützt und (c) das Amid mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z.B. Diboran oder Lithiumaluminiumhydrid
in einem ätherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran ,reduziert,
worauf man nach Entfernung der Schutzgruppe mittels verdünnter Mineralsäure ein Verbindung der Formel
0 0 9815/1925
IIIb-3
erhält.
Die Verbindungen der Formel HTd-Jj können durch
Alkylierung,2.B. mit Hethylchlorid quatcrnisiert v/erden.
eines von darstellt, wobei mindestens/·*· FU und
Verbindungen in denen X eine Gruppierung —N-
-,, V/asserstoff ist,
können aus den Aldehyden der Formel X]1CTII gemäss Verfahrensschritt (8) des Reaktionsschemas C durch selektive Kondensation
mit einem primären Amiη der Formel HpNRpn erhalten
werden, wobei man als Zwischenprodukt eine Schiff1sehe Base
der Formel
IIIb-4
in der R2,, 2, m und R^n obige Bedeutung haben,
erhält.
00981 5/1925
BAD
T950012
Die Aldimine der Formel IIIb-4 können mit" Wasserstoff
und Raneynickel zu den sekundären Aminen reduziert werden.
Verbindungen ,in denen X Halogen ist,, können aus den
Alkoholen der Formel IIIb-1 z.B. durch Umsetzung mit Halogenwasserstoffen,
z.B. Chlorwasserstoff, Phosphorhaliden oder
Thionylchlorid in an si^ch bekannter Weise hergestellt werden. Verbindungen,in denen X eine wie oben definierte Aeyloxygruppe
darstellt-, können aus den Alkoholen der Formel IIIb-1
durch Umsetzung mit der entsprechenden organischen Carbonsäure in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure
oder Salzsäure ,bei Rückflusstemperatur in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung von
Verbindungen der Formel
0-R
CO2V
worin V1 Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation,
R'p Wasserstoff , nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy-nieder-0098
15/192 6
BAD ORIGINAL
1350012
alkyl oder Phenyl-niederalkyl und Rj, Wasserstoff
oder nieder Alkyl darstellen*
und Verbindungen der Formel
und Verbindungen der Formel
ORV
VIII
worin R' und R2, die obige Bedeutung haben.
Diese Verbindungen werden erfindungsgeinäss dadurch
erhalten* dass man eine Verbindung der Formel
Ia
worin V nieder-Alkyl oder Aryl oder ein Alkalimetallkatibn,
W den Rest einer Ketalschutzgruppe darstellen und R'2 und Rj, die obige Bedeutung haben,
7M einer Verbindung der Formel
009815/1925
Γ hydriert, die Ketalgruppe einer Verbindung der Formel V spaltet
um eine Verbindung der Formel
zu erhalten und die Verbindung der Formel VI
a) cyclisiert und eine gegebenenfalls anwesende Estergruppe V
verseift und gewünscht-enfalls eine Schutzgruppe R' entfernt*
um eine Verbindung der Formel
VII
009815/1925
zu erhalten, oder
b) cyclisiert, eine gegebenenfalls anwesende Estergruppe V
verseift und decarboxyliert und gewünschtenfalls eine Schutzentfernt
gruppe R' ■«····*#* um eine Verbindung der Formel
gruppe R' ■«····*#* um eine Verbindung der Formel
VIII
zu erhalten.
Die Hydrierung einer Verbindung der Formel Ia kann
0 09815/1925
unter normalen Bedingungen mittels eines Edelmetallkatalysators,
z.B. 5$-igem Palladium auf Kohle in einem niederen Alkanol
als Lösungsmittel, wie z.B. in AethyIalkohol*in Gegenwart
einer Base, vorzugsweise Triäthylamin»durchgeführt werden.
Sorgfältige Hydrolyse des so erhaltenen Ketals V mit
wässriger verdünnter Säure, z.B. 0,01 Salzsäure bei etwa bewirkt eine selektive Deketalisierung unter Bildung des
Diketons VI. Cyclisierung dieser Verbindung kann mittels verdünnten
Basen, z.B. 0,ln Natronlauge in einem wassermischbaren ätherischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran oder
Dioxan bei etwa 20° bewerkstelligt werden, wobei man das Steroidsäuresalz VII .(mit V1 = Alkalimetallkation) erhält,
das in die freie Säure durch Ansäuern Überführt werden kann. Eine durch R' dargestellt tert.-Butylschutzgruppe kann
z.B. durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure abgespalten werden. Decarboxylierung einer Verbindung der Formel
VZI kann durch Erhitzen mit In Salzsäure am Rückfluss bewerkstelligt
werden.
Es ist zweckrcässig, die Cyclisation, Hydrolyse und
Decarboxylierung unter Inertgasatmosphäre durchzuführen, beispielsweise unter Stickstoffatmosphäre.
Die erfindungsgerriüssen Verbindungen sind alc Zwischenprodukte
für die Herstellung bekannter pharmazeutisch aktiver
009815/1925 'bad original"
Steroide von Wert. Das erfindungsgemässe Verfahren eröffnet
einen neuen Weg zur Herstellung von Steroiden. Beispielsweise
kann mittels der erfindungsgemässen Verbindungen und Verfahren Norgestrel hergestellt werden. ^Das kann dadurch geschehen,
dass man das 7aß-Aethyl-ÄnaLoge einer Verbindung der Formel
IHa-I herstellt und nach den Reakti ons schritten (a), (b),
(c), (d) und (e) des Reaktionsschemas D verfährt und anschliessend
das Reaktionsprodukt, z.B. mittels Jones-Reagenz oxydiert und anscnliessend äthinyliert. Wenn man von optisch
aktiven 7aß-Aethyl-Enantiomeren einer Verbindung der Formel
IHa-I im Reaktionsschema D ausgehti erhält man optisch aktives Norgestrel.
009815/1925
OR,
Reaktionsschema D
OR,
CH
IIIa-1
COpH
XXV
XXVII
(b)
O2R5 (C2H5)
XXIV
O^
XXVIII
CD CJI Ö O
Jj. Qf 10 ^
Weiterhin können Δ '-Steroide gemäss Reaktionsschema E aus den erfindungsgemassen Produkten hergestellt
werden. Beispielsweise lcann der Dionester der Formel IVa-2
mit dem Methylenketon der Formel IIIa-1 gemäss Reaktionsschritt (a) in Gegenwart von 0,ln Natriummethoxyd in Methanol
bei 0-20° zum substituierten Trion der Formel XXIV-a umgesetzt
werden. Diese Verbindung kann gemäss Schritt (b) durch Behandlung mit Bromwasserstoff in wässrigem Aceton bei etwa
20° zu einer Säure der Formel XXV-a hydrolysiert undcyclisiert
werden. Decarboxylierung der Verbindung XXV-a in siedendem Toluol (Reaktionsschritt c) liefert die Verbindung der Formel
XXVI-a. Durch Behandlung dieser Verbindung mit Kalium-tert..-butoxyd
in Benzol kann das Diensteroid der Formel XXIX-a erhalten werden (Keaktionsschritt d). Durch Rückflusserhitzen
in wässrigem Methanol in Gegenwart von Säure, vorzugsweise
Chlorwasserstoff, werden gemäss Reaktionsschritt (e) die 17-Hydroxy-diensteroide der Formel XXX erhalten.
0 0 9 8 15/1925
BAD
Reaktionsschema E
CO2R5(C2H5) (a) ?
XXVI
Reaktionsschema D
XXX
2 und R,, obige Bedeutung haben
Behandlung einer Verbindung der Formel XXV-a mit einer Base (Reaktionsschritt g) unter Verwendung der gleichen
Reagenzien und Bedingungen wie für Reaktionsschritt (d) beschrieben,
gibt eine tetraeyclische Carbonsäure- XXIX die auf Behandlung mit konzentrierter Mineralsäure, z.B.
Chlorwasserstoffsäure; bei erhöhter Temperatur, z.B. 70-100°
ein Steroid der Formel XXX liefert (Schritt h).
Die Ketoverbindung XXVI kann ebenfalls in Verbindungen
der Formel XXVI-a durch milde Hydrolyse der Ketalgruppe mittels
0,ln Salzsäure in Tetrahydrofuran bei etwa 20° (Reaktionsschritt f) übergeführt werden. Steroide der Formel XXX können
in pharmazeutisch wertvolle Oestrogene in an sich bekannter
Weise ■ [Ye 11 uz et al., Angewandte Chemie 72., 725 (i960) ] 'übergeführt
werden.-
Der Verwendungszweck der Verbindung der Formel I hängt letztlich von der Natur von R, und R^, ab. Beispielsweise
können aus Verbindungen der Formel I,in denen R1 Wasserstoff
ist, entweder 19-Norsteroide [Velluz et al.i Angewandte
Chemie 22, 725 (Ι9βθ)1 oder, je nach Reaktionsbedingungen, auch
ΙΟα-19-Norsteroide erhalten werden.. Weiterhin können Verbindungen,
in denen R-, Wasserstoff ist, in 19-Nor-retro(9ß>
lOoc-Steroide) [Velluz et al., Tetrahedron Suppl. 8, Part II,
^95 (1966)] und Oestrogene, d.h. Verbindungen mit aromatischem
"A"-Ring, z.B. Oestradiole, [Velluz et al.., Angewandte Chemie '.
0 098 15/1925
A '
I.e.] übergeführt vier den. Verbindungen der Formel I, in denen
R, Alkyl ist, können in Verbindungen der 9α*10α-Reihe
[Velluz et al., Angewandte Chemie JjT, 185', (i960)-] ■ oder in
Verbindungen der Retrosteroidreihe (belgisches Patent 663,193)
übergeführt werden.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Umwandlung von Verbindungen der Formel I, in denen R, Viasserstoff ist, in normale Steroide
" der 9ot-19-Norserie besteht darin, dass man eine tricyclische
Verbindung der Formel I mit einem 4-Chlor-, Brom-oder Jod-2-alkoxybutan
umsetzt. 2,3.,3a,4,5,7:,8,9aß,9ba-Decahydro-3aß-äthyl·
3,7-dioxo-lH-benzo[ejinden kann z.B. mit 4-Chlor-2-tert.-butoxybutan
in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd unter Stickstoff in Gegenwart von Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butylat
bei 15-100° zu 10-[3-tert.-Butoxybutyl]-13-äthyl-19-nor-desÄ-androst-9-en-5,17-dion
umgesetzt v/erden. Diese Verbindung kann in Norgestrel umgewandelt werden nach Verfahren,die
eingehender in der belgischen Patentschrift No. 723 l88 beschrieben
sind.'
^-Halogen-a-tert.-butoxybutane können aus 4-Halogen-2-butanolen
durch Umsetzung mit Isobutylen in Gegenwart von Schwefelsäure oder Salzsäure bei Raumtemperatur hergestellt
werden.
Tricyelische Verbindungen der Formel T in denen R-^
Alkyl ist, können in Steroide der Retroreihe durch katalytische
0098 16/1925
Hydrierung und basenkatalysierte Umsetzung mit Methylvinylketon
umgewandelt v/erden.
Verbindungen der Formel I ,in denen R, eine methylsubstituierte
Isoxazolgruppe ist, können in Verbindungen der
Formel Ib durch Entfernung des Substituenten B übergeführt werden. Die Umwandlung solcher Verbindungen der Formel Ib
in 19-Norsteroide kann in Anlehnung an das Reaktionsschema F
vorgenommen werden.
009815/1925
BAD ORIGINAL
Reaktionsschema P
XXXIII
XXXIV
0 09815/1925
XXXVI
Verbindungen der Formel Ib können gemäss Reaktionsschritt
(a) von Reaktionsschema P zu Verbindungen der Formel XXXI hydriert werden. Diese Hydrierung wird zweckmässig in
einem niederen Alkohol als Lösungsmittel, z.B. Aethanol, mit einem Palladiumkatalysator auf einem Kohlq^räger durchgeführt
. Die Hydrierung wird unter neutralen, sauren oder schwach basischen Bedingungen im wesentlichen bei
Atmosphärendruck und Raumtemperatur durchgeführt, um die Δ * -Bindung selektiv ohne Angriff auf den Isoxazolrest
zu hydrieren. Geeignete schwache Basen sind mono-, di- oder
tri-niedör-Alkylamine, vorzugsweise Triethylamin. Die Gegenwart
einer Base bei der Hydrierung unterstützt die selektive
XXXI
Bildung einer Verbindung der Formel 3WPMf, die trans-anti-
trans Konfigurationen aufweist.
Die Umwandlung von Verbindungen der Formel XXXI in Verbindungen der Formel AXXVI kann auf verschiedene Weise vorgenommen
werden. So können die Verfahren (b), (e), (f) und (g),im folgenden als "heterocyclisch-wasserfreier basischer
Weg" bezeichnet ,und (b), (c), (d) und (g),im folgenden als
"heterocyclisch —wässriger basischer Weg" bezeichnet, angewendet
v/erden.
Das vinyloge Amid der Formel XXXII kann aus Verbindungen
der Formel XXXI Reaktionsschritt (b) im gleichen Reaktionsgemiseh
erhalten werden, das im Reaktionsschritt (a) ange- . wandt wurde, v/obei man dem Reaktionsgemisch eine starke Base
0 0 9815/1925
zusetzt und dann weiter hydriert. Andererseits kann die Hydrierung der Isoxazolgruppe einer isolierten Verbindung
der Formel XXXI mit einem Katalysator, Vorzugsweise einem Edelrne
tall katalysator , vjie Rhodium, Palladium oder Platin oder
Raney Nickel bewerkstelligt werden. Der Katalysator kann mit oder ohne Träger verwendet werden. Vorzugsweise setzt man
einen 10^-igen Palladiumkohle-Katalysator ein. Das Verhältnis
von Katalysator zu Substrat ist nicht von entscheidendem Einfluss und kann variiert werden. Es hat sich jedoch herausgestellt,
das ein Gewichtsverhältnis Katalysator zu Substrat von etwa 1:5 bis etwa 1:25 vorteilhaft ist. Besonders bevorzugt
ist ein Verhältnis von 1:10. Die Hydrierung vjird zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise
einem niederen Alkohol, bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart einer starken Base durchgeführt, obwohl
auch höhere Temperaturen und Drucke angewendet werden können. Bevorzugte Basen sind ■ Alkalimetallhydroxyde, z.B. fialiumhydroxyd
oder Natriumhydroxyd. Behandlung des vinylogen Amides der Formel XXXII mit einer wasserfreien Base gemäss Schritt
(e) des Reaktionsschemas F führt zur Entwässerung und Acyl-' spaltung der Verbindung der Formel XXXII und liefert Dihydro-,
pyridine der Formel XXXIII. Bevorzugte wasserfreie Basen für diese Umwandlung sind Alkalimetall-niederalkoxyde, insbesondere
Natriummethoxyd. Die Reaktion wird zweckmässig in einem niederen
Alkohol als Lösungsmittel, vorzugsweise in Aethanol, durchgeführt.
Hydrolyse des substituierten Dihydropyridins der Formel XXXIII mit einer wässrigen alkoholischen Base (Schritt f)
009815/1925
liefert das Diketon der Formel XXXIV. Cyclisation dieser
letzteren Verbindung die nicht,isoliert werden kann,
erfolgt rasch und liefert 19-Norsteroide der Formel XXXVI
(Schritt g).
Bei Anwendung des sogenannten - .heterocyclisch-v/asse"r-
O freien basischen Weges wird die Acy !gruppe R11C- selektiv
gespalten,was die Anwendung von gemischten Isoxazolen, d.h.
solchen ,in denen R' und R" nicht identisch sind, ermöglicht.
Dieser Weg gestattet somit die Gewinnung einheitlicher Steroide, nämlicher solcher·, die in 4*-Stellung einzig einen
R'-Substituenten tragen.
19-Norsteroide der FormelXKXVl können andererseits
aus de« Verbindungen der Formel XXXII über die Reaktionsschritte (c), (d) und (g), d.h. mittels des sogenannten
heteroeyclisch-wässrig basischen Weges erhalten werden.. Der,
wesentliche Unterschied zwischen dem heterocyclisch-wässriV; basischem Weg und dem heteroeyclisch-wasserfreien .basischen
Weg liegt in dem Unterschied zwischen den Verfahrensschritte (e) und (c). Im ersteren Fall wird eine starke
wasserfreie Base (Schritt e) angewendet und liefert heterocyclische Verbindungen der Formel XXXIII, im letzteren
Fall eine starke wässrige Base, z.B. Natronlauge (Schritt c), wobei Triketcr.e der Formel"XXXV erhalten werden. Jedoch ist cer
wässrige basische Weg nicht selektiv und verläuft vermutlich
eLe:. falls 0 098 15/192 5
BAD ORiGlMAL
Über Reaktionsschritt (e), wie auch über Reaktionsschritt
(c). Die Diketone der Formel XXXIV,die gemass Reaktionsschritt (d) durch Spaltung der Triketone der Formel XXXV
erhalten werden, können weiter cyclisiert werden (Schritt g),
wobei Steroide der Formel XXXVI erhalten werden. Die Acylspaltung im Schritt (d) ist nicht selektiv, d.h. es ist nicht
möglich vorherzusagen,ob die- R1C=O oder die R"-CO-Acylgruppe
gespalten werden wird. Es ist deshalb wünschenswert, dass fc bei Anwendung des wässrigen, basischen Weges H'1 und R" identisch
sind oder ein Rest R1 oder R" Wasserstoff ist, urn die Gewinnung..gemischter
Steroide zu vermeiden. Wenn ein Rest R' oder R" Wasserstoff ist, tritt selektive Spaltung der Forrriylgruppe
auf, wobei die Bildung gemischter Produkte vermieden wird.
Wenn im Reaktionsschema F eine tricyclische Verbindung
XXXX
der Formel mit trans-anti-trans Konfiguration ange-
k wandt wird, erhält man Steroide der Formel XXXVI mit transanti-trans
Konfiguration. Dieses Ergebnis ist sehr erwünscht, da viele pharrr.akologisch wertvolle Produkte diese Konfiguration
aufweisen.
In den Verbindungen der Formeln XXXV, XXXIV und XXXII
des Reaktionsschemas F hat Z" die gleiche Bedeutung wie .Z, mit Ausnahme einer Kiederalkylendioxymethylen-, Phenylendioxymethylen-,
Dialkoxyr;;ethylen- oder Esterfunktion.
0098 15/192 5 bad original
-'♦*·- T950012
Jedoch können solche Funktionen in die Verbindungen der
Formel XXXVI in an sich bekannter Weise eingeführt werden.
Verbindungen der Formel I, in denen R2,'Aethy 1 und R.Methyl
und m 2 sind, können in Ιδ-Homo-retrosteroide übergeführt
werden, insbesondere in Acetylderivate der Pregnan- ; reihe, die progestativ wirksam sind und nützlich in der
Behandlung von Fertilitätsstörungen. Die l8-Homo-retroandrostane dieser Reihe haben sowohl antiöstrogene als antiandrogene Aktivität
und beeinflussen die Sekretion von gonadotropen Hormonen. Diese Verbindungen können in der Behandlung von gynäkologischen
Erkrankungen und als Kontrazeptiva Verwendung finden.
Die optischen Antipoden der erfindungsgemässen Verbindungen
könnenentweder durch Spaltung des entsprechenden racemischen Endproduktes, oder durch Spaltung des racemiscnen
Ausgangsproduktes, oder, wenn ein racemisches Ausgangsmaterial verwendet wurde, durch Spaltung eines beliebigen Zwischenproduktes
erhalten werden. Das erfindungsgemässe Verfahren gewährleistet eine einfache Synthese optisch aktiver Endprodukte
als Ergebnis der Stereoselektivität der einzelenen Verfahrensschritte. Eine Racematspaltung kann in üblicher V/eise
durchgeführt werden. Beispielsweise können Verbindungen, in denen Z eine Hydroxymethylengruppe darstellt mit einer dibasischen
Säure unter Bildung eines Hälbesters umgesetzt werden. Solche dibasischen Säuren sind beispielsweise dibasische
ÖG9815/1925
Niederalkancarbonsäuren, wie Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure,
Glutarsäure und Adipinsäure, oder aromatische Säuren, wie Phthalsäure. Der Halbester kann «toNMfc mit einer
optisch aktiven Base, wie Brucin, Ephedrin oder Chinin umgesetzt werden, wobei man Diastereomere erhält,die getrennt
werden können. Andererseits kann eine Verbindung mit einer
Hydroxymethylengruppe mit einer optisch aktiven Säure, wie Camphersulfonsäure, verestert werden, worauf man die
diastereomeren Ester trennt. Die optischen Antipoden können aur den isolierten diasteronieren Salzen und Estern in üblicher
Weise regeneriert werden.
009 815/1925
45 ml über CaHa destilliertes .Dimethylsulfoxid wurden
zu einer 53^ißen Dispersion von 1,03 S HaH in vorher mit
wasserfreiem Aether gewaschenem und unter N?-Atmosphäre getrocknetem
Mineralöl gegeben. Das Gemisch wurde bei 20 gerührt und eine Lösung von 5*0 g 1/i-tert.—Butoxy-7a/S-methyl-5-oxo-5*6,7,7a-tetrahydroindan
in 45 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt«
Dann wurde-etwa 4 Stunden lang, bis sich kein-Wasserstoff mehr
entwickelte, gerührt, das Dimethylsulfoxid unter hohem Vakuum
bei 75°C abdestilliert, der Rückstand in 90 ml trockenem Aether gelöst und so schnell wie möglich {etwa innerhalb von 2 Minuten)
0 0 9815/1925
zu einem dicken Brei von wasserfreiem festen CO2 in 225 ml
wasserfreiem Aether gegeben. Das COa-Aether-Gemisch wurde
durch Einleiten von trockenem CO2 in 2-3 ml gekühlten Aether
(Trockeneis-Methanol) und Verdünnung des entstandenen dicken Breis mit trockenem Aether auf 225 ml erhalten, der Wasserausschluss
durch Zwischenschalten von Trockentürmen mit wasserfreiem CaSO4 erreicht. Das Reaktionsgemisch wurde unter
Kühlung (Trockeneis-Methanol) 6 Stunden lang stark gerührt und
dann bei 20 16 Stunden lang stehengelassen. Ein Gemisch aus
200 ml Wasser und 50 ml 0,1 M KaOH wurde- der ätherischen
Lösung zugesetzt. Es wurde 1 Stunde unter N2-Atmosphäre gerührt.
Nach Trennung der beiden Phasen wurde die Aetherschicht zweimal
mit V.'asser gewaschen, die wässrigen Phasen wurden vereinigt und mit Aether extrahiert. Aus den vereinigten, über wasserfreiem Na2SO4 getrockneten und im Vakuum eingeengten Aether-Extrakten
wurde als Ausgangsmaterial eingesetztes l/?--tert.-Butoxy-7a^—methyl-5-oxo-5,6,7,7a-tetrahydroindan
zurückgewonnen. Die wässrige Lösung wurde filtriert und vorsichtig bei etwa
0°C mit 2 U HCl auf pH 2,5 gebracht. Nach Extraktion mit
Benzol (2 x) und Aether wurde der Extrakt mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Ha2SO4 getrocknet,
filtriert und im Vakuum zur Trockene gebracht. Das erhaltene 1^-tert.-Butoxy-1t-carboxy-7a/1.-me thy 1-5-0x0-5,6,7,7a-te trahydroindan
schmilzt bei 159,5° (aus Aceton).
©AD
009815/1925
1,84 g l/J-tert.-Butoxy-4-carboxy-7a^-methyl-5-oxo-5,6,7,7a-tetrahydroindan
wurden in 92 ml absolutem Alkohol
Gew./Gsw·
In Gegenwart von 184 mg Pd/BaS04 (10=5 wjGt) unter Normaldruck
und· bei Raumtemperatur hydriert. Nach 20 Minuten war die
theoretische Menge Viasserstoff aufgenommen. Die Lösung wurde filtriert, im Vakuum zur Trockene gebracht und das Reaktions-
S-oxo-
produktjl/^-tert.-Butoxy-^^-carboxy^a^methyl-fea^-perhydroindan,
aus Aether umkristallisiert; F» 114-114,5°C.
Ein Gemisch aus 30,7 mg lyS-tert.-Butoxy-^^-carboxy-
S-OXO- 7a^-methyl-/5a=<-perhydroindan,
2,5 ml Tetrahydrofuran und 2,5 ml
009815/192 5
SQ
2 N HCl wurde unter N2-Atmosphäre 6 Stunden unter Rückfluss
erhitzt, dann mit 2 N NaOH neutralisiert und im Vakuum zur
Trockene gebracht. Der Rückstand vmrde mit Aether extrahiert. Der Extrakt,-mit wenig gesättigter NaCl-Lösung gewaschen,über·
wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, lieferte
ljö-Hydroxy-^aß-methyl-^-oxo^aK-perhydroindan, P. Hl-42 .
Zu 2,95 S in einem Gemisch aus 22 ml Dirne thylsulf oxid
und 12,2 ml 36-38/oigem wässrigem Formaldehyd gelöstem 1/3-tert.-
Butoxy-4^-carboxy^7äß-methyl-5-°x°-3aK-perhydroindan wurden
1*35 S Piperidinhydrochlorid gegeben. Nach dreistündigem
Rühren unter N2-Atmosphäre wurden 9,35 g NaHCO3 in 100 ml 'Wasser
zugesetzt, das Gemisch dreimal mit Benzol extrahiert und der Extrakt mit Wasser und einer gesättigten NaCl-Lösung gev/aschen,
über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene
gebracht. Aus dem als OeI erhaltenen Rohprodukt vmrde dünnschichtchromatographisch
aus Kieselgel mit Fluoreszenzindikator und Benzol-Aethylacetat (92,5:7,5 lÖ^yY^thes l/3-tert.-3utoxy-
pxo
o
7a^-nethyl-4-methyler/-3s-c<-perhydroindan, F. ^2,5-41J- , isoliert.
0 0 9815/1925 bad
4lO mg frisch destilliertes Aethyl-propionylacetat
werden zu 115,2 mg lß-tert.-Butoxy-^aajo^/fa-tetrahydro-7aP-m«thyl-4-methylen-indaii-5(1JH)-on
gegeben. Das Reaktions- -gemisch wird wird auf O gekühlt und unter Rühren und Stickstof
fatmosphäre mit 0,8/ ml einer methanolischen Uatriurnmethoxyd-Lösung
versetzt. Man lässt das Ruaktionsgemisch etwa l8 Stunden bei 0 stehen und darauf weitere 4 Stunden
bei 20°. Darauf wird unter Kühlung mit 0,8/ ml 0,1 N-SaIzsäure
neutralisiert. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem
Druck entfernt und der Rückstand ».it Methylenchlorid
extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit Wasser und mit einer <Tesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen,
mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verminderter!
Druck eingedan.pft. Man erhält rohen 2-(lfS-tert.-3utoxy-5aa,
4ß,5,6,7»7a-hexahydro-7af>-methyl-5-oxo-4-indanylmethyl)-;3-oxo
-valeri ansäure aethy lc s tor.
220 mr, 2- (lß-tert. -BuI oxy-?n.a, Hi:, 5,6,7» 7a-hexahydro-7ai>-ret)!yl-5-oxo-4-indanylr.cthyl)-^-oxo-vaicriansäurccic
unylester worden in *i ml Methanol und 4 ml 2'J-SaIzSaUrC ireiöst.
Das Reaktionsitenioch wird etwa ό Stunden unter Stickstoffatmosphäre
und Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in einem Kisbad gekühlt und durch aufeinander-
folgenden Zusatz von .)e 0,4 γΛ 1^,d/ und 1 K Katriu.'rihydroxid.-ii5ari;:neu
tralisiert. Man verdariipft dann das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck, extrahiert den Rückstand zweimal mit Aethylace.tät
0098 15/1925
BAD ORIGINAL
und einmal mit Aether. Die vereinigten Extrakte werden
einmal mit Wasser und zweimal mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält
rohes 2,3,3a,4,5,7,3,9/yäß, cjba-Decahydro-^p-hydroxy-3aß,6-dimethyl-lH-benz[eJinden-7-on
als OeI. Das Rohprodukt kann durch präparative Dünnschicht-Chromatographie auf
Silicagel unter Verwendung einer?. Fluore.scenz-Ii;dikators
^ und anschl iossende Filtration durch Colit gereinigt werden.
Nach A η imp fen erhält man ein reines Produkt vom r>chrr:elzpunkt
131-133°· ■
BAD ORIGINAL
0 09815/1925
^50012 S3
134 mg l/V-tert.-Butoxy-^-carboxy-^aß-methyl^-oxo-5,6,7,7a-tetrahydroindan
wurden in 5 ml Aether suspendiert und zu der auf O gekühlten Suspension wurden unter Rühren
7,6 ml einer ätherischen Diazomethanlösung (0,07b mMol/ml)
zugetropft. Nach etwa 10 Minuten wurde zur Trockene eingeengt und .11^-tert.-Dutoxy-4-carbomethoxy-7a/5-methyl-5-oxo-5,D,7j7atetrahydroindan,
P. 76,5-77° (aus Petroläther, Kp. 30-60°), erhalten.
Zu einer auf 0 gekühlten Lösung von 50 mg ΙΛ-tert.-Butoxy-W-carboxy-7a^-methyl-5-oxo-3ac<.-perhydroindan
in 1,0 ml Aether wurden unter Rühren 1,05 ml einer ätherischen Lösung
von Diazomethan (0,19 mMol/ml) zugetropft. Nach I5 Minuten
wurde zur Trockene gebracht und aus dem Rückstand l/r-tert.-Butoxy-4»L-carbomethoxy~7a^-methyl-5-oxo-3a:<-perhydroindan,
F. 113-113,5OC (aus Petroläther, Kp. 30-600^ isoliert.
009815/1925
lß-tert.-Butoxy-ty-carbcmethoxy-^a/S-methyl-^-oxo-5i6,7>7a-tetrahydroindan
wurden in 2,7 ml absolutem Aethanol
in Gegenwart von 18,2 mg 10$ Pd/BaSO-, unter Normaldruck und
bei Raumtemperatur zu l/3-tert.-Butoxy-4=v-carbomethoxy~7aA-methyl-5-oxo-3ax-perhydroindan
hydriert.
Zu einer auf O gekühlen Lösung von 41 mg ]/5-tert.-Butoxy-4pc-carbomethoxy-7Q-/?-me'thyl~5-oxo-3a«;-perhydroindan
in 1,25 ml Methanol und 0,55 ml Orthoameisensäuremethylester wurden
unter Stickstoff und Rühren 0,26 ml 2 N H2SO4 gegeben. Nach
5 Minuten bei O wurde das Gemisch 16 Stunden bei 20 stehengelassen
und unter Kühlung in einem Eisbad mit 1 N NaOCH3 in Methanol neutralisiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum
abgezogen, der Rückstand mit Aether extrahiert, der Extrakt mit wässrigem NaHCO3 und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen
und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration und
Einengen der Lösung zur Trockene wurde J/j
carbomethoxy-5,S-dimethoxy^a/S-methyl^ax-perhydroindan al
OeI erhalten; IR: V 1728 cm""1.
00 98 15/1925
ςζ
Zu einer auf O gekühlten Lösung von l6o mg 3ß-tert.-Butoxy-4^-carbomethoxy-5,5-dimethoxy-7a.A-methyl-3aJc-perhydroindan
in 3,5 ml trockenem Toluol wurden innerhalb von
5 Minuten unter Rühren und Stickstoffatmosphäre 4,5 ml einer
20£igen Lösung von Diisobutyl-aluminium-hydrid in Toluol gegot
Nach 30 Minuten bei 0° wurde das Gemisch Io Stunden bei 20°
stehengelassen, nach abermaligem Abkühlen auf 0° mit 3,0 ml Methanol versetzt und nach weiteren 10 Minuten bei 0° 1 Stiance
bei 20 gerührt. Der kristalline Niederschlag v?urde durch Filtration über Gelite abgetrennt und mit Aethylacetat extrahiert.
Aus dem Filtrat wurde nach Waschen mit gesätti^er
NaCl-Lösung, Trocknen über wasserfreiem Ka2SO4, Filtration
und Einengen zur Trockene ]3-1
hydroxymethyl-7a£-methyl-3a'-^-pörhyclroindan ais oel erhalten;
IRi Vmax 3575 cm-1.
Zu einer auf 5 gekühlten Lösung von 31»6 mg l,''-tert.-
indan in 1,8 ml Aceton wurden unter Rühren 0,2 ml destillierte::
Wasser und 0,03 ml 2 U HCl gegeben. Hach 20 Minuten v/urde das
0 09815/1925
BADORiQlNAL
Reaktionsgemisch mit 0,65 ml gesättigter NaHCO3-Lösung
neutralisiert, das Aceton im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Aether extrahiert. Aus dem Extrakt wurde nach Waschen mit
gesättigter NaCl-Lösung, Trocknen über wasserfreiem Na2SO4,
Filtration und Einengen des Filtrats im Vakuum zur Trockene ljft-tert .-Butoxy-4p<-hydroxymethyl-7a/0-methyl-5-oxo-3at«.-perhydroals
OeI erhalten; IR: γ 35δθ und I695 cm .
Beisniol 12
Zu einer auf 0 gekühlten Lösung von YJΛ mg 1/3-tert.-
in 0,25 ml trocknem Pyridin wurde unter Rühren eine Lösung
von 8,0 mg Mesylchlorid in 0,56 ml trocknem Pyridin gegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde 1 1/2 Stunden bei 20 stehengelassen, im Vakuum zur Trockene gebracht und der Rückstand
mit Chloroform aufgenommen. Aus dem mit V/asser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschenen und über wasserfreiem Na2SO4 getrockneten
Extrakt wurde nach Filtration und Einengen zur
mesyloxy
Trockene 3^?-tert.-Butoxy-ilc<.-hyiiniiyrnethyl-7a/^-methyl-3-oxo-3a*<.-perhydroindan als OeI erhalten; IR: ν 1705"» 1353 und
Trockene 3^?-tert.-Butoxy-ilc<.-hyiiniiyrnethyl-7a/^-methyl-3-oxo-3a*<.-perhydroindan als OeI erhalten; IR: ν 1705"» 1353 und
II75 cm"1. '
BAD ORiGIMAL
0 0 9815/1925
μ Ϊ950012
22,9 mg Iß-tert-Butoxy-3aa,4ß,5,6,7,7a-hexahydro-7aßmethyl-5-oxo-4a-indanmethanol-methansulfonat
werden in einem Gemisch von o,j5 ml Methanol und 0,3 nil wasserfreiem Benzol
gelöst. Man setzt dann 59,5 mg Aethyl-Propionylaeetat und
0,7 ml 1 N-Natriumm ethoxyd zu und rührt das Reaktionsgemisch
2 Stunden bei 0 und Io Stunden bei 20 unter einer Stickstoff-Atmosphäre.
Darauf wird das Reaktionsgemisch durch Zusatz von 0,1 N-Salzsäure neutralisiert und unter vermindertem D'ruck
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zweimal in Toluol aufgenommen und zur Trockne gebracht, wobei man den
2-(lß-tert.-Butoxy-3aa,4ß,5,6,7,7a-hexahydro~7aß-methyl-5-oxo-4a-indanylmethyl)-3-oxo-valeriansäure-aethylester
als OeI erhält.
23,8 mg 2-(lß-tert.-Butoxy-3aa,4ß,5,6,7,7a-htexahydro-7aß-methyl-5-oxo-4a-indanylmethyl)-3-oxo-valeriansäure-aethylester
werden in 0,5 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren bei 20° in einer Stickstoff-Atmosphäre mit 0,5 ml 0,2 N-Natriumhydroxyd
versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen, verdampft das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck, nimmt den Rückstand in Wasser auf und
009815/1925
BAD ORIGINAL.
extrahiert mit Chloroform 2ur Entfernung von Neutralstoffen.
Die wässerige Lösung wird sorgfältig mit 2 N-Salzsäure angesäuert
und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält
rohe 3ß-tert.-Butoxy-2,3>3&>^i5>7'»B,9,9aß,9ba-decahydro-3aß,ö-äirnethyl-7-oxo-lII-benz[e
J inden-8cx-carbonsäure. Durch Rückflusserhitzen dieses Stoffes in Toluol während einer
Stunde unter Stickstoff erhält man 3ß-ter. -Butoxy-2,3, J5a,4,3»
7» 3,9,9aß,9ba-deoahydro-3aßJ6-dimethyl-lH-bc-rii'. fe jinden-7-on.
B mg des Lithiumsalzes von 4-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-buttersäure
werden in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran
gelöst. Die Lösung wird auf 0 gekühlt und im Verlaufe einer
Stunde unter Rühren und Stickstoff-Atmosphäre tropfenweise
mit 1,25 ml einer 1,6 molaren Lösung von Methyllithiurr. in
Diäthylaether versetzt. Man lässt die Reaktionslösung auf
20 erwärmen und hält sie bei dieser Temperatur 2 Stunden lang Danach gibt man das Reaktionsgemisch in zerstossenes Eis und
dampft die organische Phase unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen, die aetherische
Lösung mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem
009815/1925 BAD oRlölNAL
Druck eingedampft. Man erhält rohes 5-(2-rnethylrl,J-dioxolan-2-yl)-2-pentanon.
578 ml Dimethylsulfoxyd (über Kalziumhydrid destilliert)
werden zu einer 53 $igen Dispersion von 29,2 g Natriumhydrid
in Mineralöl, die vorher mit wasserfreiem Hexan gewaschen und unter Stickstoff getrocknet wurde, gegeben. Das Reaktionsgemisch
wird unter Stickstoff gerührt und langsam auf 6l3-71° erwärmt. Nach 1,5 Stunden hört die Wasserstoffentwicklung auf.
Di· Lösung wird auf 18° gekühlt und im Verlauf von kO Minuten
unter Rühren mit 60,6 g 4-(2-Methyl-l,5-dioxolan-2-yl)-buttersÄure-aethyltater
versetzt, wobei die Zugabe so reguliert wird, dass die. Temperatur 18-20° beträgt. Die Lösung wird
dann auf Eis gegossen, mit kalter 1 N-Salzsäure neutralisiert
und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen,über Magnesiumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält
ein OeI, aus dem flüchtige Verunreinigungen durch Hochvakuum
bei einer Badtemperatur von 80 entfernt 1, wobei 1-Methylsulfinyl-5-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-pentanon
erhalten wird.
009815/1925
BAD ORIGINAL
Beispiel 17 ■ .:.-' V- ■'■'.
46,2 g Aluminiumfolie in Stücken werden 1-2 Minuten mit 2 Litern 1 N-Natronlauge geschüttelt. Die Lösung wird
entfernt und das Metall mit V/asser gewaschen. Darauf wird _
das Metall durch 15 Sekunden Schütteln mit 2 Litern einer 2 $igen wässrigen Quecksilberchlorid-Lösung amalgamiert.
Die Quecksilberlösung w^ird dann entfernt und das Amalgam
zweimal mit Aethylalkohol und einmal mit Aether gewaschen. Alle Operationen werden unter Stickstoff ausgeführt. Sodann
werden 40 .g l-Methyl-sulfinyl-5-(2-methyl-Ii3-dioxolan-2-yl)-2-pentanon
in einem Gemisch von 21oO rnl Tetrahydrofuran,
240 ml Wasser und 4 ml 1 N-Natriumhydroxyd gelöst. Die
Lösung wird in einem Guss zum Aluminium-Amalgam gegeben und darauf unter einem kräftigen Stiekstoffstrom 2 Stunden
geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird über ein Filter-Hilfsmittel filtriert und der gelatinöse Niederschlag gründlich
mit Aether gewaschen. Die Lösung wird dann unter vermindertem
) ..-....·"■.■■,<-■. -.-.■..-..--.-. ■ ■ . - ■
Druck auf 50 ml eingeengt und mit Aether extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle -gereinigt' und unter
vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 5 -iS-Methyl-l, J5-dioxolan-2-yl)-2-pentanon.
BAD ORIGINAL 003815/1925
Eine Lösung von 11,8 g Diaethylcarbonat in 12,5 ml wasserfreiem Aether wird zu einer 53 $igen Dispersion
von 4,55 g Natriumhydrid in-Mineralöl, die zuvor in wasserfreiem
Hexan gewaschen und unter Stickstoff getrocknet wurde, gegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoff gerührt und danach
.tropfenweise im Verlaufe von 2 Stunden mit 8-,-6 g 5-(2-Methyll,3-dioxolan-2-yl)-2-pentanon
versetzt. Dabei wird das Reaktionsgemisch zum schwachen Rückfluss erhitzt und anschliessend weitere 1,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt.
Die Lösung wird dann, in einem Eisbad gekühlt, mit 20 ml
wasserfreiem Aether und 2 ml absolutem Aethylalkohol versetzt und 45 Minuten gerührt. Die Suspension wird dann in
einem gleichen Volumen Aether verdünnt und unter kräftigem
Rühren zu einem Gemisch von 6 ml Eisessig und 200 ml EIswxsser gegeben. Die aetherische Schicht wird abgetrennt und
die wässrige Schicht zweimal mit Aether extrahiert. Der Extrakt wird mit wässriger Natriumbicarbonat-Lösung und
gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Man erhält rohen 6-(2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-3-oxo-capronsäure-aethylester;
Siedepunkt 110-112 bei 0,2 mm.
009815/1925
Ein Gemisch von 2,36 g frisch hergestelltem lß-tert.-Butoxy-3aß,6,7i7a-tetrahydro-7aß-methyl-4-raethylen-indan-5(4H)-on
und 2,68 g 6-(2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-3-oxocapronsäure-aethylester
wird in einem Eisbad gekühlt. Man setzt dann 20 ml 0,1 N- methanolische Natriummethoxid-Lösung
zu und hält die Lösung etwa 64 Stunden bei 0° und
4 Stunden bei 20 . Das pH der Lösung wird dann auf 7*5 durch
Zusatz von 0,5 N-Salzsäure eingestellt und das Methanol unter
vermindertem Druck abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 77,5 ml Tetrahydrofuran und 77*5 ml 0,2 N-wässrlger Natronlauge gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei 20
unter Stickstoff gerührt, darauf wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abgedampft und die Lösung mit Aether
extrahiert. 42,5 ml der wässrigen basischen Lösung werden . durch Zusatz von 5,1 ml 0,5 N-Salzsäure bei O° auf pH 3,5
angesäuert. Das Reaktionsgemisch wird dann sofort mit Aethylacetat und Aether extrahiert und der vereinigte Extrakt mit
gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Man erhält rohe 3ß-tert.-Butoxy-2,3,3a,4,5,7,B,9,9aß,9badecahydro-6-f2r;l(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)aethylJ-3aßmethyl-7-oxo-lH-benz[eJinden-öa-carbonsäure
als amorphen Feststoff. Die amorphe Substanz wird mit wenigen Tropfen
009815/1925 ·
Aether versetzt und 72 Stunden bei -1(3°: gehalten. Das gebildete
Kristallisat wird bei Zimmertemperatur mit Petrol aether (30-60 ) verrieben. Umkristailisation aus Aether
gibt ein .analytisch reines Produkt voni Schmelzpunkt 128 .
Die gemäss Beispie], 19 .erhaltene rohe 3ß'tert.-Butoxy-2,3i
3a»A, 5,7,3,9,9aß, ^a-depahydro-o-[ 2-(2-methyl-l, 3-dioxolan-2-yl
Jaethyl J -3a0-inethyl-7-oy.o~lH-ben!f e j.inden-8a-carbonsäure
wird in 50 ml Toluol gelöst. Die. Lösung wird
unter Stickstoff und Rühren 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt,
darauf auf Raumtemperatur gekühlt und mit 0,3 N-NatriumbiqarbqnatlösuniT
und. gesättigter Natriuir.chloridkpsung
extrahiert. Die Toluol-Lösung wird .dann über Natriumsulfat getrocknet und unter verminderte;:! Druck eingedampft,
wobei, öliges 3i3-tert.-Butoxy-2,3*3a,4,5/3,9,9af3J)9ba-decahy'dro-6-f2-(2-mqthyl-l,
3-dioxolan-2-yl )apthyJ |-3a/s-methy.l-7H-ben2 [e J
inden^-on erhalten wird. Aehnliche Behandlung der analysonreinen
3a-K.arbonsäure liefert analytiscii reines Produkt vom
Schmelzpunkt 35--500 (Petrolaether 30-60°). Die Verbindung
existiert auch noch in einer dimorphen Modifikation vom
Schmelzpunkt 103»5-104°·
009815/1925
BAD
Ϊ950012
■ ■■**■:■ : .■■■: . ■ '■ :
• ■'■■■■ Beispiel 21
4l4,7 mg rohes 3/3-tert. -Butoxy-1,.2,3, 3a.,4,5,8, 9,9aß,9ba-
decahydro-6- f 2- (2-methyl-l, 3-dioxolan-2-yl jaethyl J -_3a£»-methyl-7H-
werden *
benzfeJinden-7-on w*«ä in 20,75 ml absoluten Aethylalkohol,
der 0,5 Volumprozent Triäthylamin enthält, gelöst. Das Reaktionsgemisch wird bei-20 unter Atmosphärendruck in Gegenwart von
1Λ5 mg eines 5 #igen Palladiumkohle-Katalysators hydriert,
wobei 3ß-tert.-Butoxy-1,2,3,^a,4,5,5aa,6,8,9,9aß,y
^ dodecahydro-öa-("2-(2-methyl-l,3-dioxolanT2-yl)aethyl J-3aßmethyl-7H-benzfcjinden-7-on
als OeI erhalten wird. Katalytische Hydrierung des reinen ungesättigten Ketons unter
analogen Reaktionsbedingungen gibt ein analytisch reines Produkt vom Schmelzpunkt 94,5-96,0 (aus Petrolaether
30-60°). '
407,2 mg rohes 3/3-tert. -Butoxy-1, 2,3,3a, 4, 0, 5aa, 6,
S» 9> 9aß,9ba-dodecahydro-6a-[2-(2-rr,ethyl-l, 3-dioxolan-2-yl)-aethylJ-3aß-methyl-7H-benz
fejinden-7-on -e in 15 ml
Methanol gelöst. Man setzt dann unter Rühren 15 rr.l
2 N-Salzsäure zu·und erhitzt 4 Stunden unter Stickstoff
zum Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wird durch Zusatz von 3N-NatriumhydrDxyd-Lösung neutralisiert und unter vermindertem
Druck auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand
009815/1925
BAD ORfGfNAl.
wird mit Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit
gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle gereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man einen amorphen
Peststoff erhält. Verreiben mit Petrolaether (30-600)
und sehliesslich mit 0,3 ml Aether liefert racemisches
19-Nortestosteron.
Eine Lösung von 1O1,0 g 4-Acet yl -5-Qxocapronsäureaethylester
in 75 ml Aethanol und 10,5 ml Triethylamin wird
entgast und unter Stickstoff gesetzt. Die Lösung wird mit 3,82 g Hydroxylamin-hydrochlorid versetzt und darauf 18
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ein grosser Teil des Lösungsmittels wird unter vermindertem Druck entfernt und
der Rückstand in Aether aufgenommen, mit Kochsalz-Lösung
gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels und Destillation erhält man 3j5-Dimethylisoxazol-4-propionsäure-aethylester
als farblose Flüssigkeit, Siedepunkt 107-108,5°/0* 1 mrn.( ' .
Eine Lösung von 10 g 3,5-Dimeth'ylisoxazol-4-propionsäure-aethylester
in 50 ml Aethanol \*mmiim» mit einer äquimolaren.
Menge Lithiumhydroxyd 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft·
und der Rückstand dreimal mit Benzol abgedampft um die
0098 15/1925
letzten Spuren des Aethanöls zu entfernen. Der so erhaltene
Rückstand besteht aus dem Lithiumsalz von 3,5-Dimethylisöxazöl·
4—propionsäure. ·.
Das Lithiumsalz wird in 50 ml Tetrahydrofuran gelost
und bei 0 unter Rühren mit einem 50 ^igen molaren Ueberschuss
von Methyllithium in DiUthylaether behandelt. Man rührt eine weitere Stunde bei ÖQ, lässt dann die Temperatur
auf Zimmertemperatur ansteigen und rührt weitere zwei Stunden
bei Zimmertemperatur. Die erhaltene Lösung wird mit Eiswasser behandelt und die organischen Lösungsmittel unter
vermindertem Druck entfernt. Die wässrige Lösung wird mit Aether extrahiert und die vereinigten aetherischen Extrakte
mit Kochsalz-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält l-(3*5-Dimetnylisoxazol-4—yl)-butan-3-on.
1 Mol dieses Ketons wird zu einer Lösung von 2 Mol Diäthylcarbonat und 2 Mol Natriumhydrid in einem Liter
Aethylaether gegeben. Die Lösung wird 2 Stunden zum schwachen Rückfluss-Sieden erhitzt. Die Lösung wird dann in einem Eisbad
gekühlt und zur Zersetzung von restlichem Natriumhydrid mit
Isopropylalkohol behandelt. Anschliessend setzt man Eiswasser zu und trennt die organische Phase ab. Die organische Phase
wird dann mit Kochsalz-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
^ 0098 15/1925
getrocknet und eingedampft. Man erhält 5-(3,5-Dimethyliso~
xazol-^-ylO-J-oxo-yaleriansäure-aethylester. .
Ein Gemisch von 0,01 Mol frisch hergestelltem lß-tert.-
Butoxy.»r3aaj.6y7* 7a-tetrahy.dro-7aß.T-nie thy L-4-methylen—indan-.
5(4H)-on und 0,11 Mol 5-(3,5-Dimethylisoxazol-.4-yl)-5-oxovaleriansäure-aethylester
wird in einem Eisbad gekühlt- Das
Gemisch wird dann mit 20 ml .0,1 Nr-rnethanolischer Natriumroethoxyd-Lösung
versetzt und 64 Stunden bei 0 und etwa 4 Stunden bei
20 stehen gelassen. Darauf wird das pH der Lösung durch Zusatz von 0,5. N-Salzs.äura. auf 7,5 eingqstellt und. das. Methanol
abgedampft. Der Ölige Rückstand, roher 2-(lß-tert.-Butoxy- "
5aa, 4/3,5, β,7,7a-hexahydr.o-7aA-niethyl-5-QXo-.4-indanyl-methyl) 5-
ί (5,i3-dirnethylisoxazol-4«yl)methyl J ~3-Qxo-va.leriansäureaethylester
wird in,77,5 ml Tetrahydrofuran und 77,5 ml
0,2 N-wässriger Natronlauge gelöst. Das Reaktionsgemisch wird
unter Stickstoff 6 Stunden bei 20° gerührt. Das Tetrahydrofuran wird abgedämpft und .die basische Lösung mit Aether
extrahiert. 43,5 R-I der wässrigen basischen Lösung werden
bei,0° -φμ,Γ.ch .Zusatz von 5,1 ral 0,5 N-Salzsäure auf ein pH
3,5.eingestellt· Das Reakt.ionsgemisch wird dann sofort mit
Aethylacetat und Aether.extrahiert, der vereinigte Extrakt
wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei rohe 3ß-tert.-Bütoxy-2,3»3a,4,5,7,8,9,yaß,9ba-decahydro-5-
0Ό98IS/19 2 5
. , BAD ORiG)MAL
!950012
f (3,S-benzfeJinden-Sa-carbonsäüre
erhalten wird.
Die so erhaltene rohe /3-Ketosäure wird in 50 ml
Toluol gelöst lind unter Stickstoff und Rühren 30 Minuten
zum Rückfluss erhitzt. Darauf wird auf Zimmertemperatur ab-' gekühlt und mit 0,5 N-lfetriumbicarbonat-Lösung und gesättigter
Natriumchlorid-Lösung extrahiert. Die Toluol-Lösung
wird Über Natriumsulfat getrocknet und unter vernindertern
Druck eingedampft, wobei 3ß-tert. -Butoxy-1, 2,3,3a, 4,5* ^* 9>
9aß, pba-decahydro-o-I" (3,5-dimethylisoxazol-4-yl )methyl J - *
3aß-methyl-7H-benzfeJinden-7-on erhalten wird.
Eine-Lösung von 1,159 S dieses Ketons und 1,1 g
ρ -Toluolsulfonsäure-rrionohydrat in 100 ml Benzol wird' ent- ·
gast, unter Stickstoff gesetzt und 1 Stunde zum Rückfluss :
erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit gesättigter wässriger
Natriümbiearbönat-Lösung und Kochsalz-Lösung gev.'aschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösuhgs- ■
mittels liefert 6-f (3,S-Diir.ethyl-^-isoxazolyl )n;ethyl J-3aß-methyl-3ß-hydroxy-l,
2,3,3a, 4,5, d, 9, yaß, yba-decahydro-" ■"
7H-benz feJinden-7-onj das aus Isöpropylaether in feinen " '-'
weissen Nadeln kristallisiert.'
."■■'.' BAD ORiG/NAL
009815/1925
Eine Lösung von 415 mg dieses Hydroxyketone in 25 ml
Aceton wird in einem Eisbad gekühlt, im Verlaufe von 5 Minuten mit 1 ml Jones-Chromtrioxydreagens versetzt. Die
Lösung wird 10 Minuten gerührt, in wässrige Natriumbisulfit-Lösung gegossen und mit Benzol extrahiert. Die Benzol-Lösung
wird mit gesättigter wässriger Natriumb.icarbonat-LÖsung und Kochsalz-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels gibt einen farblosen Schaum, der aus Isopropylaether kristallisiert,
analytisch reines 6[(3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl)methyl]-3aß
-methyl -1,2,/, Ja, 4,5 ibt 9-aß, 9ba- decahydro-JH-b en ζ [ e J inden-'3i?-dion
liefert.
Eine Lösung, von 1,308 g dieses Dions in 100 ml eines ■
Gemisches von 3 Teilen Aethanol und 1 Teil Triaethylamin,
das 80 mg 10 $igen Palladiumkohle-Katalysator enthält, wird bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert. Nach 1,5
Stunden hört die Wasserstoffaufnahme auf. Filtration und Entfernung
des Lösungsmittels liefert 6-f(3i5-Dimethyl-4-isoxazolyl
)methyl J-3aß-methyl-3a, 4,5» 5aa, 8,9,9aß-, 9baoctahydro-lH-benzfe]inden-3,7(2H,6H)-dion
als-farblosen Schaum. Dieses Rohprodukt wird in 10 mlAethylenglycol und
75 ml Benzol auf genommen und mit 750 mg p-Toluolsulfonsäure
unter azeotroper Entfernung des Wassers 20 Stunden unter
Stickstoff zum Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung
009815/1925
wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-Lösung
und Kochsalz-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet» Nach Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt
6-f(3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl)methylJ -3,3,7,7-bis(aethylendioxy)-3aß-methyl-perhydro-lH-benz[:eJinden
als hellgelbes Harz. Eine Lösung dieser Verbindung in.100 ml Aethanol,
das 2,5 g Kaliumhydroxyd und 100 mg eines 10 ^igen Palladium«
kohle-Katalysators enthält, wird bei Atmosphärendruck und
|. Raumtemperatur hydriert. Innerhalb 5 Stunden wird ein
Aequivalent Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird
abfiltriert und die Lösung auf ein Volumen von etwa 5" ml
werden eingeengt. Zu dieser Lösung des vinylogen Amids 'e 150 ml
20 #ige wässrige Kalilauge gegeben. Das Gemisch wird entgast,
unter Stickstoff gesetzt, 16 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt, gekühlt und mit Benzol extrahiert.
Die Benzollösung wird mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels
ι erhält man 3»3i7j7»-bis-(Aethylendioxy)-3aß-methyl-6-(3-oxobutyl)-perhydro-lH-benzfeJinden
als farbloses Harz. Dieses Material wird in 50 ml Methanol aufgenommen, entgast und unter
Stickstoff gesffcz-t. Die Lösung wird mit 5 ml h N-Salzsäure
versetzt und J> Stunden zum Rückfluss erhitzt. Darauf wird,
gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die Benzol-Lösung wird mit Wasser, gesättigter wässriger
Natriumbicarbonat-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels
' liefert ein Rohprodukt, das durch Filtration über Silicagel
. 009815/1925
und Elution mit Benzol-Aether (9:1) und ansehliessende Kristallisation aus AcetonrHexai in reines 19-nor-androst-4-en-3*17-dion
vom Schmelzpunkt 112-113° übergeführt werden kann. , .
15»8 β 5-Oxo-capronsäure-aethylester werden in 200 ml
Toluol mit 23 G Katechin und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure
12 Stunden zum Rückfluss erhitzt, wobei das entstehende Wasser durch einen Wasserabscheider entfernt wird. Die
kalte Lösung wird mit 100 ml 15 $iger methanolischer Kalilauge
behandelt und eine Stunde zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsßemis.ch wird nach Kühlung, mit Wasser gewaschen und
die wässrige Phase durch Zusatz von J5 M Schwefelsäure auf
pH 1 gebracht, Druch Extraktion mit Dichlormethan kann
die 5*5—Phenylendioxy-capronsäure als OeI erhalten werden.
Einq Lösung von.10 g 5,5-Phenylendioxycapronsäure in
50 ml Aethanol wird mit einer äquimolaren Menge Lithiumaethoxid
5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand
dreimal mit Benzol abgedampft, um letzte Spuren Aethanol zu entfernen. Der Rückstand besteht aus dem Lithiumsalz
der 55 5-
009815/1925
■·.-■ BAD ORIGINAL
Das Lithiümsalz wird in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst
und bei 0 unter Rühren mit einem 50 $igen molaren Ueber«
schuss von Methyllithium in Diäthylaether behandelt.· Man rührt eine Stunde bei 0 , lässt das Reaktionsgemisch bei
Zimmertemperatur erwärmen und rührt dann noch 2 Stunden. Die Lösung wird dann mit Eiswasser behandelt und die organischen
Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Die wässrige Lösung wird mit Aether extrahiert, die vereinigten aetherischen
Extrakte werden mit Kochsalz-Lösung gewaschen, getrocknet
W und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 6,6-Ph3nylendioxyheptan-2-on
erhalten wird.
1 Mol dieses Ke tons wird zu einer Lösung von 2 Mol
Diaethylcarbonat und 2 Mol iiatriurnhydrid in 1 Liter Aethylaether
gegeben und die resultierende Lösung wird 2 Stunden
zum gelinden Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung
wird dann in einem Eisbad gekühlt und sorgfältig mit Isopropylalkohol
versetzt, um überschüssiges Natriumhydrid zu zer-"
stören. Ansehliessend wird EiGv/asver zugesetzt und die organische
Phase abgetrennt. Diese wird dann mit Kochsalzlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Man erhält 3-3>-o-7,7-phenylendioxy-hept&n c arbonsäure-aethylester. ■■■■..·
BAD ORIGINAL
009815/1925
Ein Gemisch von 0,01 Mol frisch hergestelltem lß-tert,-
5(4H)-on und 0,11 Mol J-oxo-TjT-Phenylendioxy-heptan-carbon säurefester
wird in einem üdsbad gekühlt. Das Reaktionsgemisch
wird dann mit 20 ml 0,1 N methanolischer Natriummethoxyd Lösung versetzt" und 64 Stunden bei 0 und darauf 4 Stunden
bei 20 stehen gelassen. Das pH der Lösung wird dann durch Zusatz von 0,5 N-Salzsäure auf 7»5 eingestellt und das
Methanol unter vermindertem Druck abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 77>5 ml Tetrahydrofuran und 77*5 ml 0,2 N wässriger
Natronlauge gelöst. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff β Stunden bei 20 gerührt. Danach wird das Tetrahydrofuran
unter vermindertem Druck abgedampft und die basische Lösung mit Aether extrahiert. 42 ml der wässrigen
basischen Lösung werden durch Zusatz von 5*1 ml 0,5 N Salzsäure
bei 0° auf ein pH 3,5 eingestellt. Das Reaktionsgemisch
wird sofort mit Aethylacetat und Aether extrahiert. Der vereinigte Extrakt wird' mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man die rohe ungesättigte ß-Ketosäure, J5ß-fcert.-Butoxy-2,3,3a,
4,5,7,8,9,9aß, 9ba-decahydro-6- (3, j5-phenylendioxybutyl)-3aß-methyl-7oxo-lH-benz[eJinden-8a-carbonsäure
er-■ hält.
00981 5/192B
Die rohe ß-Ketosäure wird in 50 ml Toluol gelöst,
die Lösung wird unter Rühren und in Stickstoff-Atmosphäre
30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Darauf wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, und mit 0,5 N Natriumbicarbonat-Lösung
und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die Toluol-Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft
und liefert das ungesättigte Keton, 3ß-tert.-Butoxyl,2-,3»3a,4,5,8,9,9aß,9ba-decahydro-6-(3,3~phenylendioxybutyl)-3aß-methyl-7H-benz
feJinden-7-on.
4l4,7 mg des rohen ungesättigten Eetons werden in 20,75 ml absolutem Aethylalkohol gelöst, der 0,5 Volumprozent
Triethylamin enthält. Das Reaktionsgemisch wird in Gegenwart von l45 mg eines 5 zeigen Palladiumkohle-PCatalysators bei
und Atmosphärendruek hydriert, wobei das gesättigte Keton, 3ß-tert.-Butoxy-1,2,3,3a,4,5,5aa,6,8^9aß,9ba-ßecahydro-o-(3,3-phenylendioxybutyl)-3aß-methyl-7H-benz[eJinden-7-on
als OeI erhalten wird.
407,2 mg des gesättigten Ketons v/erden in 15 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird dann mit 15 ml 2 N Salzsäure versetzt und unter Rühren in Stickstoff-Atmosphäre 4 Stunden zum
Rückfluss erhitzt. Darauf wird das Reaktionsgemisch durch Zusatz von 3 N Natriumhydroxyd-Lösung neutralisiert und auf ein ;
kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wird-mit Aethylacetat
009815/1925
extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung
gewaschen, getrocknet, mit Aktivkohle gereinigt und eingedampft. Verreiben des Rückstandes mit Petrolaether und
Aether liefert racemisches 19-Üortestosteron.
23,8 mg (+) 2-(lA-tert.-Butoxy-3aa,4ß,5,6,7,7ahexahyciro-7aß-niethyl-5-oxo—4-indany
!methyl )-3-öxo-valer ian~
säure-aethylester v:erden in 0,5 ml Tetrahydrofuran gelöst.
Nach Zusatz von 0,5 ml 0,2 U iiatriumhydroxyd rührt man bei
20 in Stickstoff-Atmosphäre. Man lässt das Reaktionsgerni sch
l6 Stunden bei Raumtemperatur stehen, entfernt dann das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck, löst den Rückstand in
Wasser, und extrahiert ir.it Chloroform, zur Entfernung von
Neutralstoffen. Die wässrige Lösung wird mit 2 JI Salzsäure angesäuert
und 4m*. mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird
mit wenig gesättigter Natriurr.ehloridlÖsung gewaschen, ge-'
trocknet und eingedampft. Man erhält 12,7^& (όΟ,β £) rohe
( + ) 3ß-tert. -Buto>;y-2,30a, ^, 5, 7,3, y, 9aß, yba-decahydro-^aß,
6-dirr,ethyl-7-oxo-lII-benz f e J inden-3a-carbon.:äure,
λ (Methylenchlorid) 243 mn (£ 6,650);v 17^0 (carboxymax
Γ max
carbonyl), 1710 (Yerunreiniguni: von gesättigten; Keton),
—1 1655 (a,ß-unKesät;tigtes Keton) und ΙυΟΙο,τ. (konjugierte
Doppelbindung).
009815/1925
BAD ORIGINAL
. Beispiel 26
10,6 g der gemäss Beispiel 25 erhaltenen ungesättigten
ß-Ketosäure werden in 3 ml Toluol gelöst und eine Stunde unter
Rückfluss erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man 10,1 mg rohes (+) 3ß-tert.-Butoxy-2,3» 3a, 4,5,7,8.,
9,9aß, 9ba-clecahydro-3aß,6-dimethyl-lH-benzrejinden-7-on als
Gel,- λ maY 246,5 m u (£ 7,3^0), ·>
1710 (Verunreinigung an gesättigtem Keton) 1655'(α,β-ungesättigtes Keton) und
1605 cm (konjugierte Doppelbindung). ' ■".
Eine.viässrige Lösung von 0,1 Mol 3ß-tert.-Butoxjr-2,3i
3a,4J5,7,8,9,9aß,9b«-decahydro-6-f2-(.2-methyl-l,5-dJoxDlan-2-yl)-üethylJ-3aß-rnethyl-7-oxo-lH-benzfeJinden-&(7<-carbonsäurenatriumsalz
wird bei Atmosphärendruek und Raumtemperatur ' hydriert, wobei man 30 Gewicntsprozent (bezogen auf die eingesetzte
Säure) eines 10 $i£en Pailadiumkohle-Katalysators
benutzt. Nach Aufhören der V/asserato.ffaufnaiiine wird das Re- " '.·■
aktionsgeniisch vom Katalysator abfiltriert. Man erhält .
das 3ß-tert.•-Butoxy-l,2,3»3a-»-4,5»5ao»6,3,9,9aß, 9ba-dodecahydro-6af
2- (2-methyl-l,3-dioxolän-2-yl )fcthyl ] -3a/5-rr:ethyl-7-oxp-7H-benz
f e J inden-3a-carbonsäure-natriurr.salz in wässriger Löoun,'*,
das in dieser Form für die v/eiteren Umwandlungen eingesetzt werden kann. ' . - ' .
= ORlGiNAL
009815/1925
Die gemäss Beispiel 27 erhaltene wässrige Lösung des
Natriumsalzes wird mit verdünnter wässriger Salzsäure versetzt, bis das System 0,1 normal an Salzsäure ist. Die
Lösung wird eine Stunde bei 20° unter Stickstoff gerührt. Man erhält 3ß-ter"t,-Butoxy-l,2, J5,3a, 4,5» 5aa, 6,8,9,9aß, 9badodecahydro-3aß-methyl-6a-(3-oxobutyl)-7-oxo-7H-bena[eJinden-8a-carbonsäure
in wässriger Lösung, die in dieser Form weiter verwendet v/erden kann.
Die gemäss Beispiel 28 erhaltene Lösung wird mit Salzsäure
versetzt, bis das System 1 normal an Salzsäure ist. Danach wird ein gleiches Volumen Methanol zugesetzt und die
erhaltene Lösung 6 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird durch Zusatz von 3 N Natronlauge neutralisiert und auf ein kleines Volumen eingeengt.
Der Rückstand wird in Aethylacetat aufgenommen, der Extrakt mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, mit Aktivkohle gereinigt und eingedampft. Der amorphe Rückstand wird mit Petrolaether (30-60 ) und mit
etwas Aether verrieben und liefert racemisches 19-tprtestosteron.
009815/1925
Die gemäss Beispiel 28 erhaltene wässrige Carbonsäure-Lösung wird mit- verdünnter wässriger Natronlauge versetzt,,
bis das System 0,1 normal an Natronlauge ist. Man setzt dann ein gleiches Volumen Tetrahydrofuran zu und rührt die erhaltene
Lösung unter Stickstoff 6 Stunden bei 20 . Das Tetrahydrofuran win£dann unter vermindertem Druck entfernt
und die basische Lösung mit Aether extrahiert. Die wässrige
basische Lösung wird bei 0 durch Zusatz von 0,5 N Salzsäure
auf ein pH von 3*5 eingestellt. Danach wird sofort mit Aethylacetat
und Aether extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft
und liefern rohen 6a-Carboxy-19-nortestosteron-tert.-butylaether
Methode A
Die gemäss Beispiel 28 hergestellte Verbindung wird bei 20 l6 Stunden unter Stickstoff mit konzentrierter Salzsäure
gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf ein kleines Volumen eingeengt. Durch Abdampfen mit Methanol v/erden
letzte Spuren von Salzsäure entfernt. Der Rückstand besteht
aus rohem 6a-Carboxy-19-nortestosteron.
009815/1925
Methode B ,
Unter Verviendung von 6a-Carboxy-19-nortestosterontert♦-butylaether
als Ausgangsmaterial erhält man nach dem Verfahren der Methode A wiederum rohes 6a-Carboxy-l9-nortestosteron.
6a-Carboxy-l9-nortestosteron wird bei 80 1 Stunde
rait konzentrierter Salzsäure behandelt. Die resultierende Lösung wird mit 3 H Natronlauge neutralisiert und auf ein"
kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wird mit Aethylacetat
extrahiert, der Extrakt mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet^ mit Kohle Gereinigt und eingedampft.
Verreiben mit Petrdaether (30-60 ) und schliess-Ii3h
mit Aether liefert raeemisches 19-Nortestosteron.
50 mg 3iJ-tert.-Butoxy-2,3,3a,^,5,7,3,9,9a3,9badecahydro-6-f
2-(2-ir.e thyl-1,3-dioxolan-2-yl >p-thyl· ]-3a/3-methyl-7-oxo-lH-bensfeJinden--3a-carborisäure
ηϊμ in 1 ml
Aether gelöst. Die Lösung wird bei 0 mit einer äquimolaren
Menge einer aetherischen Diazomethan-Lösung tropfenweise unter Rühren versetzt. Nach 15 Minuten wird die Lösung zur
009815/192 5
■ ■ - . BAD ORiGIiMAL
Trockne verdampft und liefert 3ß-terfc-ButOxy-2,3,3a,4,5,7,8,
9,9aß, ^a-decahydro-o-f 2-(2-methyl-l, J-dioxolan-S-yl )gethyl ]-3aß-methyl-7-oxo-lH-benz[eJinden-8a-carbonsäure-methylester,
415 mg des fcemäss Beispiel 33 erhaltenen rohen Methylesters
werden in 21 ml absoluten Λcthylalkohol, eier 0,5 Volumprozent
Triethylamin enthält, gelöst. Das ReaktionsgerfiiKch
' wird in Gegenwart von 145 mg eines 5 $igen Palladiurnkohic- '
Katalysators be.1 20" und Atnlosphärendruck hydriert. Man erhält
3ß-tert.-Butoxy-2,3,3a,4,5,5aa,6,7,8,9,9aß,9badodecähydro-6a-r2-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)aethyl
J -3aßmethyl-7-oxo-lH-benz[e]inöen-°a-carbonsäure-methylester
ala OeI.
Der gomäss Beispiel J>1\ erhaltene gesättigte Methylester
wird eine Stunde bei 20 unter Stickstoff mit 0,01 N Salzsäure behandelt. Neutralisation, Extraktion mit Aethyiacetat
und Aufarbeiten der organischen Phase liefert 3i)-^ert.-Butoxy-2,3,3a,4,5,5aa,
6,7ί3,9,9aß,9bα-dodecahyäro-3aί;-rrIotJϊylr.6α-)-7-oxo-lH-benz[eJ
inden-3a-carbonsäure-methylester.
SAD ORSGfNAL
0098 15/1925
Der gemäss Beispiel 35 erhaltene Diketomethylester wird in Tetrahydrofuran aufgenommen und die Lösung mit so
viel verdünnter wässriger Natronlauge versetzt, bis das System 0,1 normal an Natriumhydroxyd ist. Die erhaltene
Lösung wird 6 Stunden bei 20 unter Stickstoff gerührt. Das Tetrahydrofuran wird abgedampft und die Lösung mit
Aether extrahiert. Die wässrige Lösung wird durch Zusatz von 0,5 N Salzsäure bei 0 auf pH 3,5 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird dann sofort mitAethylacetat und mit Aether
extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Man erhält rohen 6a-C!arboxy-19-nortestosteron-tert.-butylaether.
Der gemäss Beispiel 35 erhaltene Diketo-methylester wird in Methanol gelöst und die Lösung bei 0 mit Salzsäuregas
gesättigt. Man lässt die Lösung dann l6 Stunden bei 20 unter Feuchtigkeitsausschluss stehen. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur
eingedampft, wobei mehrmals frisches Methanol zugesetzt
wird, um die Salzsäure vollkommen zu entfernen.
00 9 815/1925 bad original
Man erhält rohes 6α-ferbomethoxy-19-nortestosteron.
Rohes 6a-Carboxymethyl-19-nortestosteron wird in
Methanol gelöst. Die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure versetzt bis das System 1 normal an Salzsäure ist. Die
Lösung wird dann 6 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt, das Reaktionsgemisch mit 3 N Natronlauge neutralisiert
und auf ein kleines Volumen unter vermindertem Druck eingedampft. Der* Rückstand wird mit ffAthylaeetat extrahiert,
der Extrakt rait gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Kohle gereinigt und
eingedampft. Man erhält einen rohen amorphen Feststoff, der beim Verreiben mit Petrolaether (j5O-6o ) und sehliesslich
mit etwas Aether racemisches 19-Nortestosteron liefert.
BAD ORIGINAL
009818/1925
Claims (1)
- PatentansDrUche -'.--■Formel1. «erfahren zur Herstellung von Verbindungen derworin B Carboxy, nieder-Alkoxycarbonyl, Aryloxy- carbonyl, Cyano, nieder-Alkylsulfinyl oder nieder-.Alkylsulfonyl; Z Carbonyl, nieder—Alkyleridioxy- methylen oder CH(ORp); R, Wasserstoff, nieder- Alkyl oder eine Gruppierung der Formelni I,— C— CH- CH-oderR_ Wasserstoff, nieder-Alkyl, nleder-Alkoxy-niederalkyl, Phenyl-niederalkyl, Tetrahydrc» pyranyl, nieder-Alkanoyl, Benzoyl, Nitrobenzoyl, Carboxy-niederalkanoyl, Carcoxybensoyl, Trifluoracetyl oder Campher sulfonyl; Rj. V.'asser-009815/1925BAD ORIGINALstoff oder nieder-Alkyl; R„ nieder Alkyl; R115 Oxo, nieder-Alkylendioxy, Arylendioxy oder Wasserstoff und nieder-Alkoxy; R2f-- und Rpg Wasserstoff., Hydroxy oder nieder-Alkyl 5 R' nieder-Alkyl oder WasserstoffAlkaryl und R" nieder-Alkyl, nieder--ApeÄfejwt, Aralkyl oder Wasserstoff, und m 1 oder 2 bedeuten,und Alkalimetallsalzej solcher Verbindungen ,in denen B Carboxy darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formelin der B, R1, Rj,, Z und m die obige Bedeutung haben, mit einem basischen Cyclisierungsmittel behandelt und gewünschtenfalls ein Reaktioncprodukt der Forirel I, worin B Carboxy ist^zu einem nieder~AlkyI- oder Arylester verestert, oder ein aus einer Verbindung der Formel II, in der B Carboxy darstellt, erhaltenes Reaktionsprodukt ansäuert' um die freie Säure zu erhalten.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das basische Cyclisierongsndttel ein Metallhydroxyd ist.009815/1925. BAD ORIGINALj5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Metallhydroxyd Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd oder Kalziumhydroxyd ist.4. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3* dadurch gekennzeichnet, dass B Carboxy ist.5· Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Z t-Butoxymethylen, m 1 und fU Methyl, Aethy 1 oder Prop:/1 sind.6. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass R^ Methyl und R1 (j5,5-Dimethylisoxazol-4-yl) -methyl sind.7. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass Ru Methyl und R1 3,3-Phenylendicxybutylsind.8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und Rj, jeweils Methyl sind.9. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R^ Methyl und R1 (2-Methyl-l,>dioxolan-2-yl)-äthyl sind.10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II durch Umsetzung einer der Verbindungen der Formeln009815/1925HIaundIIIbworin X eine abspaltbare Gruppe ist und FU, Z und m die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der FormelIVin der R, und B die im Anspruch 1 angegebeneBedeutung haben,in Gegenwart einer Base,die hinreichend stark ist um das konjugiert^ Anion der Verbindung der Formel IV zu bilden* hergestellt wird.11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass als Base ein Alkalimetall-niederalkoxyd verwendet wird*009815/102512. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass B nieder-Alkoxycarbonyl ist.13« Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass Z tertiär-Butoxymethylen, m 1 und R^ Methyl, Aethyl oder Propyl sind.lh. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass R, Methyl oder (3-5-Diraetliylisoxa;;ol-4-yl)-niethyl, 3,3-Phenylendioxybutyl oder (2-Kethyl-l,3-dioxolan-2-yl)-äthyl ist. -15· Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man lß-tert.-Butoxy-3sa*6»7*7a-tetrahydro-7aß-methyl-4-methylen-indan-5(4H)-on mit 6-(2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-3-oXo-capronsäureäthylester umsetzt..16. Verfaliren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man lß-tert.-Butoxy-3ax,6,7,7a-tetrahydro-72ß-n:ethyl-4-methylen-indari-5(^H) -on mit 3-0xo-7 ,7-phenylendioxy-heptancarbonsäureäthylester uinsetzt.17. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man lß-tert--Butoxy-3aα,ό,7,7a-tetrahydro-7aß-n;ethyl- 4-rcethylen-inäan-5{Mti) -on mit Propionylessigsäure-äthylester umsetzt.009Ö15/192518. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man lß-tert.-BUtOXy-Ja^e,7,7a-tetrahydro-7aß-methyl-4-methylen-indan~5(4H)-on mit 5-(j5,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-3-oxo-valeriansäure-äthylester umsetzt.19. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der FormelIain der V nieder-Alkyl oder Aryl oder das Kation eines Alkalimötalls, W den Rest der Ketalgruppe; R' Wasserstoff, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy-niederalkyl oder Phenyl-niederalkyl; und R2, V/asserstoff oder nieder-Alkyl bedeutet,weiter umsetzt durch Hydrierung zu einer Verbindung der FormelBAD ORIGINAL009815/192 5in der V, W, R'p und Rj, die obige Bedeutung haben, die Ketalgruppe in der Verbindung der Formel V spaltet um eine Verbindung der FormelVIin der V, R1« und Rj, die obige Bedeutung haben, au erhalten und die Verbindung der Formel VI . . ■ a) eyelisiert, eine gegebenenfalls vorhandene Estergruppe V verseift und gewünsehtenfalls eine anwesende Schutzgruppe R'>> entfernt,um eine Verbindung der Formel VII zu erhalten009818/1925VIIworin V' Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation und R'p und JU das gleiche wie oben bedeuten, oder b) oyclisiert, eine gegebenenfalls vorhandene Estergruppe V verseift und deearboxyliert und gewünschtenfalls eine Schutzgruppe R' entfernt um eine Verbindung der FormelVIIIworin R* und JU die obige Bedeutung haben, ι zu erhaltene20, Verfahren nach Anspruch 19,dadurch gekennzeichnet, dass Rl tert.—Butyl und R2^ Methyl, Aethyl oder Propyl und WAethylen oder Phsnyleji sind*009815/192S3421. Verbindungen der Formel Iworin B Carboxy, nieder-Alkoxycarboriyl, Aryloxycarbonyl, Cyano, nieder-Alkylsiilfinyl oder nieder-Alkylsulfonyl; Z Carbonyl, nieder—Alkylendioxymethylen oder CH(OIU); R, Wasserstoff, nieder-Alkyl oder eine Gruppierung der Formeln?26 ?25"Πj 2b Iu^ _CH—CH-oderR_ Wasserstoff, nieder—Alkyl, nieder-Alkoxy-niederalkyl, Phenyl-niederalkyi, Tetrahydropyranyl, nieder-Alkanoyl, Benzoyl, llitrobenaoyl, Carboxy-niederalkanoyl, Carboxybenzoyl, Trifluoroacetyl oder Campher sulfonyl; R^, '.v'asserstoff oder nieder-Alkyl; R„ nieder-Alkyl; R-,- Oxo, nieder—Alkylendioxy, Arylendioxy oder Wasserstoff und nieder-Alkoxy; R2r, und Rgg V/asserstoff, Hydroxy009815/1925BAD ORIGINALV·*1 "oder nieder-Alkylj R' nieder-Alkyl öder Wasserstoff' Alkarylund R" nieder-Alkyl, nieder-Ai, Aralkyl oderWasserstoff, und m 1 oder 2 bedeuten,und Alkalimetallsalze solcher Verbindungen, in denen B Carboxy darstellt.'■ 22. Verbindungen gemäss Anspruch 21, in denen B Carboxy ist.P 23· Verbindungen gernäss Anspruch 22, in denen Z tert,-Butoxymethylen, m 1 und R^ Methyl, Aethyl oder Propyl sind.24. Eine Verbindung gemäss Anspruch 2J>, in der R^, Methyl und R1 (3,S-Dimethylisoxazol-^-yl)-methyl sind.25. Verbindungen gemäss Anspruch 2J, in der R^ Methyl und R, 3,3-Phenylendioxybutyl sind. ■Ψ .26. Eine Verbindung gemäss Anspruch 23, in der R,und R^. jeweils Methyl sind.27» Eine Verbindung gemäss Anspruch 23> in der R^ Methyl und R1 (2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-äthyl sind.BAD ORfG|NAL_'009815/192528. Verbindungen der FormelT950012worin B Carboxy, nieder-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Cyano, nieder-Alkylsulfinyl oder nieder-Alkylsulfonyl; Z Carbonyl, nieder-Alkylendioxy- .Wasserstoff, nieder-Alkyl oder eine Gruppierung der Formelnmethylen oder CH(OR2);.—C— CH- CH-oderRp Viasserstoff, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy-niederalkyl, Phenyl-niederalkyl, Tetrahydropyranyl, nieder-Alkanoyl, Benzoyl, Nitrobenzoyl, Carboxy-niederalkanoyl, Carboxybenzoyl, Tri fluor oace tyl oder Campnersulfonyl; Rj, Wasserstoff oder nieder-Alkyl; R„ nieder-Alkyl j R11- Oxo, nieder-Alkylendioxy, Arylendioxy oder Wasserstoffund nieder-Alkoxyj R05 und R„g Wasserstoff, Hydroxy 009815/192 5oder nieder-AlkyIj R1 nieder-Alkyl oder WasserstoffAlkaryl . und R" nieder-Alkyl, nieder-, Aralkyl oder Wasserstoff, und m 1 oder 2 bedeuten,und Alkalimetallsalze solcher Verbindungen in denen B~ Carboxy darstellt.29· Verbindungen gemäss Anspruch 28 in denen B nieder— Alkoxycarbonyl ist.30. Verbindungen gemäss Anspruch 29, in denen Z tert.
Butoxymethylen, m 1 und R^ Methyl, Aethyl oder Propyl sind.31.Verbindungen gemäss Anspruch 30, in denen R1 Methyl, (3i5-Dirnethylisoxazol-4-yl)-methyl, 3,3~r-'fiienylendioxybutyl·
oder (2-Methyl-i,3-dioxolan-2-yl)^äthyl ist.32. Eine Verbindung gemäss Anspruch 28, in der R^
(2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-äthyl, R1^ Methyl, Z tert.-Butoxyrnethylen, B Aethoxycarbonyl und m 1 sind.33· Sine Verbindung gemäss Anspruch 28, in der R^ 3,3-Phenylendioxybutyl, R2, Methyl, Z tert.-Butoxymethylen, B Aethoxycarbonyl und m 1 sind.34. Eine Verbindung gemäss Anspruch 28, in der R, und R jeweils Methyl, Z tert.-Butoxymethylen, B Aethoxycarbonyl
undm 1 sind. Q098 15/19253535· Eine Verbindung gemäss Anspruch 28, in der R. (3*5-Diroethylisoxazol~4-yl)-methyl, R1, Methyl, Z tert.-Butoxymethylen, B Ae thoxy carbonyl und m 1 sind.'36. Verbindungen der FormelVIIin der V1 Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation und R' Wasserstoff, nieder-Alkyl, nieder Alkoxy-oder Phenyl-niederalkyl; und Rjl Wasserstoff oder nieder—Alkyl darstellen.37· Verbindungen gerr.äss Anspruch 36 , in denen R' tert.-Butyl und R^ Methyl, Aethyl oder Propyl sind.38. Verbindungen der FormelCO-,ν009815/192%BAD ORIGINALworin V nieder-Alkyl oder:Aryl oder ein Alkalimetallkation; W der Rest der Ketalgruppe, R' Wasserstoff, nieder Alkyl, nieder-Alkoxy-nieder-Alkyl oder Phenylniederalkyl und R^ Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten.39. Verbindungen gemäss Anspruch 38, in denen R'? tert.-Butyl und R2. Methyl, Aethyl oder Propyl sind.40. Verbindungen gernäss Anspruch 39, in denen V/ Phcnylen ist. \41. Verbindungen der Formelin denen V nieder-Alkyl oder Aryl oder ein Alkalimetallkation; R' V/asserstoff, nieder-Alkyl, nieder Alkoxy-niederalkyl oder Phenylniederalkyl und R2. Wasserstoff odor nieder^ Alkyl bedeuten.0098 15/1925BAD3%42. Verbindungen gemäss Anspruch 41, in denen R1, tert.-Butyl und R^ Methyl, Aethyl oder Propyl sind.Verbindungen der FormelJrV-. — Cffip C ——dipworin R, eine Gruppierung der FormelnF26J25-CH CH-,oderoder nieder-Alkyl; R7 nieder-Alkylj R1C- Oxo- , nieder-Alkylendioxy, Arylendioxy oder Wasserstoff und nieder-Alkoxy; B nleder-Alkoxycarbonyl, afcMbM Aryloxycarbonyl, Cyano, nieder-Alkylsulfinyl oder nieder-Alkylsulfonyl; Rp,- und Rpg V/asserstoff, Hydroxy oder nieder-Alkyl; R1 nieder-Alkyl oder Wasserstoff und R" nieder-Alkyl, nieder-Alkaryl, Aralkyl oder Wasserstoff bedeuten.0 0 9815/192544. Verbindungen gemäss Anspruch 43 der FormelR.. H.in der R„, Ric* ^p^' R26 und B das wie in Anspruch JB bedeuten.45. Verbindungen gemäss Anspruch 44, in denen B Aethoxycarbonyl ist.46. 6-(2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-3-oxo-capronsäureäthylester.47. 6-(2-Aethyl-l,3-dioxolan-2-yl)-3-oxo-capronsäureäthylester.48. 3-0x0-7,7-phenylendioxy-heptancarbonsäureäthylester.49. Verbindungen gemäss Anspruch 43 der Formel'S\o^\Rworin B, R1 und R" das selbe wie in Anspruch bedeuten.009815/1925- <#*- 135001250. 5-(!5i5-DiniethylisOxazol-4-yl)-3-oxo-valeriansäureäthylester.0098 15/192 5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US765023A US3897460A (en) | 1968-10-04 | 1968-10-04 | 3{62 -Tertiarybutoxy-decahydro-benz{8 E{9 indenes |
| US84554669A | 1969-07-28 | 1969-07-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1950012A1 true DE1950012A1 (de) | 1970-04-09 |
| DE1950012C2 DE1950012C2 (de) | 1982-05-19 |
Family
ID=27117546
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1950012A Expired DE1950012C2 (de) | 1968-10-04 | 1969-10-03 | Neue tricyclische Verbindungen und deren Herstellung |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5636177B1 (de) |
| AT (2) | AT311569B (de) |
| BE (1) | BE739791A (de) |
| CA (1) | CA977351A (de) |
| CH (4) | CH565130A5 (de) |
| DE (1) | DE1950012C2 (de) |
| DK (1) | DK140588B (de) |
| ES (2) | ES372175A1 (de) |
| FR (1) | FR2019929A1 (de) |
| GB (5) | GB1265513A (de) |
| NL (1) | NL168225C (de) |
| SE (5) | SE385292B (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2165320A1 (de) * | 1971-12-24 | 1973-08-02 | Schering Ag | Neue bicycloalkan-derivate und ihre herstellung |
| DE2449031A1 (de) * | 1974-10-11 | 1976-08-26 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 13beta- alkyl-gonen-3,17-dionen |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1364556A (fr) * | 1962-03-06 | 1964-06-26 | Roussel Uclaf | Nouveau procédé de synthèse de stéroïdes et de composés apparentés et produits utilisés dans ce procédé |
-
1969
- 1969-09-29 CA CA063,542A patent/CA977351A/en not_active Expired
- 1969-09-30 CH CH1471969A patent/CH565130A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-09-30 CH CH1581071A patent/CH572943A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-09-30 CH CH1580971A patent/CH582123A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-09-30 CH CH1581171A patent/CH576997A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-10-02 DK DK525369AA patent/DK140588B/da unknown
- 1969-10-02 GB GB1265513D patent/GB1265513A/en not_active Expired
- 1969-10-02 GB GB1265515D patent/GB1265515A/en not_active Expired
- 1969-10-02 GB GB1265514D patent/GB1265514A/en not_active Expired
- 1969-10-02 GB GB1265516D patent/GB1265516A/en not_active Expired
- 1969-10-02 GB GB1265512D patent/GB1265512A/en not_active Expired
- 1969-10-03 BE BE739791D patent/BE739791A/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-10-03 SE SE7212973A patent/SE385292B/xx unknown
- 1969-10-03 NL NLAANVRAGE6914990,A patent/NL168225C/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-10-03 DE DE1950012A patent/DE1950012C2/de not_active Expired
- 1969-10-03 SE SE7212972A patent/SE381876B/xx unknown
- 1969-10-03 ES ES372175A patent/ES372175A1/es not_active Expired
- 1969-10-03 SE SE6913639A patent/SE375304B/xx unknown
- 1969-10-03 AT AT554171A patent/AT311569B/de not_active IP Right Cessation
- 1969-10-03 FR FR6933820A patent/FR2019929A1/fr not_active Withdrawn
- 1969-10-03 SE SE7212974A patent/SE385293B/xx unknown
- 1969-10-03 AT AT934669A patent/AT300209B/de not_active IP Right Cessation
- 1969-10-04 JP JP7898369A patent/JPS5636177B1/ja active Pending
-
1972
- 1972-02-16 SE SE7212975A patent/SE403910B/xx unknown
- 1972-02-25 ES ES400149A patent/ES400149A1/es not_active Expired
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1364556A (fr) * | 1962-03-06 | 1964-06-26 | Roussel Uclaf | Nouveau procédé de synthèse de stéroïdes et de composés apparentés et produits utilisés dans ce procédé |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Angewandte Chemie, 77 (1965) S. 185-205 * |
| Bull. Soc. Chim. Fr. 1968, (9), S. 3664-73 * |
| J. Chem. Soc. 1960, S.4547-4553 * |
| J. Org. Chem. 40, 1975, S. 675-81 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2165320A1 (de) * | 1971-12-24 | 1973-08-02 | Schering Ag | Neue bicycloalkan-derivate und ihre herstellung |
| DE2449031A1 (de) * | 1974-10-11 | 1976-08-26 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 13beta- alkyl-gonen-3,17-dionen |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE739791A (de) | 1970-04-03 |
| JPS5636177B1 (de) | 1981-08-22 |
| SE375304B (de) | 1975-04-14 |
| CH576997A5 (de) | 1976-06-30 |
| GB1265516A (de) | 1972-03-01 |
| ES400149A1 (es) | 1975-03-16 |
| GB1265514A (de) | 1972-03-01 |
| AT300209B (de) | 1972-07-25 |
| NL6914990A (de) | 1970-04-07 |
| CA977351A (en) | 1975-11-04 |
| SE385293B (sv) | 1976-06-21 |
| CH582123A5 (de) | 1976-11-30 |
| CH565130A5 (de) | 1975-08-15 |
| GB1265513A (de) | 1972-03-01 |
| SE385292B (sv) | 1976-06-21 |
| GB1265515A (de) | 1972-03-01 |
| AT311569B (de) | 1973-11-26 |
| NL168225B (nl) | 1981-10-16 |
| ES372175A1 (es) | 1972-02-16 |
| DK140588B (da) | 1979-10-08 |
| GB1265512A (de) | 1972-03-01 |
| NL168225C (nl) | 1982-03-16 |
| SE403910B (sv) | 1978-09-11 |
| SE381876B (sv) | 1975-12-22 |
| DE1950012C2 (de) | 1982-05-19 |
| CH572943A5 (de) | 1976-02-27 |
| DK140588C (de) | 1980-03-17 |
| FR2019929A1 (de) | 1970-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2115718A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von penta cyclischen Alkaloiden | |
| DE3431541A1 (de) | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung | |
| CH628907A5 (en) | Process for the preparation of 24,25-dihydroxycholesterol derivatives | |
| DE2121387A1 (de) | ||
| DE1950012A1 (de) | Neue tricyclische Verbindungen und deren Herstellung | |
| DE2315355A1 (de) | Verfahren zur herstellung von oximen | |
| DE1949800C2 (de) | Neue Indanderivate und deren Herstellung | |
| DE2537417C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Sesquiterpenen und diese enthaltende Parfümkompositionen | |
| DE2318329A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen | |
| DE2747987C2 (de) | ||
| DE2338838A1 (de) | 9h-pyrido eckige klammer auf 3,4 eckige klammer zu indol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung | |
| DE2015297A1 (de) | Neue, in Stellung 5 substituierte 5H-Dibenzo eckige Klammer auf a,d eckige Klammer zu cycloheptene und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1468772B1 (de) | 11-[3-(4-beta-Hydroxyaethyl-piperazino)-propyliden]-2-chlor-6,11-dihydro-dibenz[b,e]oxepin,dessen Salze und Verfahren zur Herstellun dieser Verbindungen | |
| DE2333262A1 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 1,1a,6,10b-tetrahydro-1,6-methano-dibenzo eckige klammer auf a,e eckige klammer zu -cyclopropa eckige klammer auf c eckige klammer zu cyclohepten-derivaten | |
| DE2234018A1 (de) | Steroid-totalsynthese | |
| DE3207775A1 (de) | Verfahren zur herstellung von mutterkornalkaloiden | |
| AT272541B (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzindenen | |
| DE2720321A1 (de) | Neue benzofuran- und benzoxepinderivate | |
| CH525851A (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzindenen | |
| DE2212589A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Triensteroid-Derivaten | |
| DE2605980A1 (de) | Neue benzocycloheptathiophenderivate, ihre herstellung und verwendung | |
| DE1568792C3 (de) | Neue Indanderivate und Verfahren zur Herstellung von Benzindenen aus diesen | |
| DE1965988A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 5H-Dibenz[b,f]azepins | |
| AT276644B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen desA-Steroiden | |
| DE2102623A1 (de) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| D2 | Grant after examination |