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DE1260466B - Verfahren zur Herstellung von 17-Oxo-D-homo-5alpha- oder 17-Oxo-D-homo-5alpha,13alpha-18-saeuren bzw. von deren Methylestern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 17-Oxo-D-homo-5alpha- oder 17-Oxo-D-homo-5alpha,13alpha-18-saeuren bzw. von deren Methylestern

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Publication number
DE1260466B
DE1260466B DES73069A DES0073069A DE1260466B DE 1260466 B DE1260466 B DE 1260466B DE S73069 A DES73069 A DE S73069A DE S0073069 A DES0073069 A DE S0073069A DE 1260466 B DE1260466 B DE 1260466B
Authority
DE
Germany
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homo
oxo
androstane
acid
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DES73069A
Other languages
English (en)
Inventor
Wataru Nagata
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi and Co Ltd filed Critical Shionogi and Co Ltd
Publication of DE1260466B publication Critical patent/DE1260466B/de
Pending legal-status Critical Current

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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. α.:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
C07c
Deutsche Kl.: 12 ο-25/04
1260466
S73069IVb/12o
20. März 1961
8. Februar 1968
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17-OxO-D-IiOmO-Sa- oder 17-Oxo-D-homo-5a,13a-androstan-18-säuren bzw. von deren Methylestern.
Es ist eine Reihe von Versuchen zur Totalsynthese von Steroiden bekanntgeworden, die zum Teil erfolgreich waren und nach denen die Herstellung mehrerer Typen von Steroidverbindungen möglich ist. Keines dieser Verfahren ist gegenwärtig für eine kommerzielle Herstellung geeignet. Die steroiden Pharmaceutika werden demnach durch Extraktion oder teilweise Synthese von in der Natur vorkommenden Steroidverbindungen gewonnen und sind auch deshalb im allgemeinen kostspielig.
Es wurde nun ein neues Verfahren für die totale Synthese von Steroiden gefunden, und die vorliegende Erfindung betrifft einen Teil dieses Verfahrens, das darin besteht, daß es wichtige Zwischenprodukte für die totale Synthese von Steroidverbindungen herzustellen imstande ist. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist insbesondere die Einführung einer Carboxy- bzw. Carbomethoxygruppe in die 13-Stellung des Steroidgerüstes möglich.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von 17-Oxo-D-homo-5a- oder 17-Oxo-D-homo-5a,13a-androstan-18-säuren bzw. von deren Methylestern, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man nach an sich bekannten Methoden ein 17-Oxo-D-homo-5a- oder 17-Oxo-D-homo-5a,13a-androstan-18-nitril mit einem alkoholischen Alkalihydroxyd hydrolysiert, das erhaltene na-Hydroxy-n/i-amino-D-homo-Sa- oder 17/i-Hydroxy-17a-amino-D-homo-5a, 13a-androstan-18-säure-(17-18)-lactam alkyliert, das erhaltene n^-Alkoxy-na-amino-D-homo-Sa- oder 17a-Alkoxy-17/?-amino-D-homo-5a, 13a-androstan-18-säure-( 17-18)-lactam mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart eines Alkalihydrids umsetzt, wobei weitere im Molekül befindliche Hydroxygruppen vorübergehend durch Acylierung geschützt werden, das erhaltene n/i-Alkoxy-na-amino-D-homo-Sa- oder 17a-Alkoxy-17/J-amino-D-homo-5a, 13a-androstan-18-säure-( 17-18)-lactam-N-mesylat mit einem Alkalihydroxyd in Wasser—Alkohol—Dioxan umsetzt und die erhaltene 17-Oxo-D-homo-5a- oder n-Oxo-D-homo-SaJSa-androstan-18-säure in an sich bekannter Weise mit Diazomethan in einem organischen Lösungsmittel verestert.
Zur Herstellung des als Ausgangsverbindung verwendeten D-homo-17-oxo-androstan-18-nitrils wird 6-Methoxy-2-tetralon in eine Phenanthrenverbindung mit Hilfe der Cornforth-Robinson Condensation
Verfahren zur Herstellung von
17-Oxo- D-homo-5a-
oder 17-Oxo-D-homo-5a,13a-18-säuren
bzw. von deren Methylestern
Anmelder:
Shionogi & Co., Ltd., Osaka (Japan)
Vertreter:
Dr. phil. Dr. rer. pol. K. Köhler, Patentanwalt,
8000 München 2, Amalienstr. 15
Als Erfinder benannt:
Wataru Nagata, Nishinomiya-shi (Japan)
Beanspruchte Priorität:
Japan vom 19. März 1960 (9421),
vom 4. April 1960 (20 125),
vom 6. April 1960 (20 723)
mit Vinyläthylketon oder einem gleichwertigen Keton umgewandelt. Die so erhaltene Verbindung wird in eine Chrysenverbindung übergeführt; diese Chrysenverbindung wird mit Lithium und flüssigem Ammoniak in eine Hydrochrysen-enon-Verbindung
verwandelt; das entstandene Produkt wird mit Cyanid behandelt und das D-homo-17-oxo-androstan-18-nitril erhalten.
Das Ausgangsmaterial, ein Hydrochrysenderivat mit einer 13-ständigen Cyangruppe und einer hierzu in ^-Stellung befindlichen Oxogruppe wird mit einem alkoholischen Alkalihydroxyd, wie einem Alkalihydroxyd in Methanol—Wasser, mit einer quantitativen Ausbeute hydrolysiert. Das so erhaltene Produkt weist vermutlich eine einfache Amidstruktur (VI') auf. Es wurde als ein Hemiketal-Lactam (VI) durch IR-Spektrum in Kristallform (in Nujol) identifiziert und durch die folgenden Formeln veranschaulicht, nach der sich die Amid- und die Hemiketal-Lactamform im Gleichgewicht befinden.
CONH2 OC-NH
-OH
(VI)
809 507/670
In der darauffolgenden Stufe erfolgt die Verätherung der Oxygruppe nach an sich bekannten Methoden; z. B. mit einem Alkohol in Gegenwart einer anorganischen oder einer Sulfonsäure.
Danach wird die erhaltene 17-Alkoxy verbindung gegebenenfalls nach Acetylierung weiterer im Molekül befindlicher Hydroxygruppen mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart eines Alkalihydrids in einem unpolaren Lösungsmittel umgesetzt.
Durch anschließende Hydrolyse mit einen Alkalihydroxyd in Wasser—Alkohol—Dioxan wird die entsprechende 18-Säure in einer fast quantitativen Ausbeute erhalten, welche sodann mit Diazomethan in ihrem Methylester übergeführt wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird z. B. durch die nachstehenden Formelbilder wiedergegeben:
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren gemäß vorliegender Erfindung.
Beispiel 1
a) dl-3/S,na-Diacetoxy-n/S-amino-D-homo-5a-androstan-18-lactamsäure
100 mg dl-Sß-Acetyloxy-n-oxo-D-honio-Sa-androstan-18-nitril, welches aus dem dl-3j3-Oxy-17-oxo-D-homo-5a-androstan-18-nitril durch übliche Acetylierung mit Essigsäureanhydrid und Pyridin hergestellt wurde, wurde mit 60 mg Kaliumhydroxyd und 6 ml Methanol gemischt und während V2 Stunde in einem Stickstoffstrom beim Rückfluß erhitzt. Das Methanol wurde entfernt, und 5 ml Wasser und eine kleine Menge konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurden zu dem Reaktionsgemisch hinzugesetzt, wonach sich Kristalle bildeten, welche filtriert und bei 1000C über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet wurden.
Zur Charakterisierung wurde das rohe Produkt in 3 ml Essigsäureanhydrid gelöst; es wurden 20 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 10 mg wasserfreies Natriumacetat hinzugefügt, und dann wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser und Chloroform behandelt. Der Chloroformextrakt wurde danach mit 2 n-Natriumcarbonat und schließlich mit Wasser gewaschen und über Natrium sulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels blieb ein Rückstand von 114,3 mg zurück, welcher über 3 g Tonerde chromatographiert wurde. Aus den Eluaten von Petroläther-Benzol (3:7) — Benzol-Benzol-Chloroform (9 : 1 und 7 : 3) erhielt man nach Kristallisieren aus Aceton—Äther 32,6 mg dl - 3β,Πα - Diacetoxy -17/3- amino - D - homo - 5α - androstan-18-lactamsäure in Form von Kristallen; Nadeln aus Chlorofrom—Äther; F. = 254,5 bis 256°C; IR: ν ™C1» 3454, 1724, 1709, 1252, 1023 cm-*.
Analyse für C24H35O5N (417,53):
Berechnet ... C 69,03, H 8,45, N 3,35; gefunden ... C 68,73, H 8,39, N 3,15.
Weitere Eluate lieferten eine kristalline Verbindung, die als eine Verbindung vom bis-Typus betrachtet wird, und zwar 8,7 mg in dünnen Prismen, F. = >300°C (aus Chloroform—Äther, durch Eluieren aus Benzol-Chloroform (5 : 5 und 3:7) — Chloroform-Chloroform-Methanol (99:1); IR: v^i"1 3485 (OH), 3220, 3100 (NH), 2222 (CN), 1733, 1240, 1026 (CH3COO), 1692 (CONH) cm1.
Analyse für C44H64O7N2 (732,96):
Berechnet ... C 72,10, H 8,80, N 3,82;
gefunden ... C 72,03, H 8,63, N 3,69.
b) dl-n/S-Amino-na-methoxy-SjS-oxy-D-homo-5o-androstan-18-lactamsäure
Zu einer Suspension von 502 mg von dl-17/3-Amino-3(S,17a-dioxy-D-homo-5a-androstan-18-lactamsäure in 70 ml wasserfreiem Methanol wurden 41 g 49gewichtsprozentige methanolische Chlorwasserstoffsäurelösung zum Zwecke der Auflösung der Kristalle hinzugefügt. Nach Stehenlassen über Nacht wurde das Reaktionsgemisch zum Zwecke der Entfernung von Methanol unter reduziertem Druck destilliert und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden danach mit 2 n-Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat entwässert und dann bis zur Trockne abgedampft. Man erhielt 529,6 mg rohe Kristalle. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton—Äther erhielt man 205,8 mg reine Kristalle von dl-17j8-Amino-17a-methoxyO/S<>xy-D4iomo-5a-androstan48-lactamsäure mit F. = 229 bis 2310C. Die Mutterlauge nach der obigen Rekristallisation wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und 280 mg des so erhaltenen Rückstandes wurden mit 5 ml Methanol und 10 ml der methanolischen Chlorwasserstoffsäurelösung methyliert und nachher wie gewöhnlich behandelt. 300 mg der so erhaltenen rohen Kristalle wurden auf 15 g synthetisches Mg-Silikat, bekannt unter dem Handelsnamen Florisil, chromatographiert, und man erhielt weitere 78,3 mg Kristalle auf dieselbe Weise wie oben angeführt; F. = 229 bis 231°C, prismatische Kristalle aus Methanol—Aceton und Äther; IR: v^ 3607 (OH), 3425 (NH), 1697 (CONH), 1032 (CO) cm1.
Analyse für C21H33O3N (347,48):
Berechnet ... C 72,58, H 9,57, N 4,03;
gefunden ... C 72,73, H 9,72, N 3,98.
c) dl-S^Acetoxy-na-methoxy-nß-amino-D-honio-
androstan-18-lactamsäure
284 mg der nach Beispiel 1 b) erhaltenen gesamten Kristalle wurden quantitativ mit Essigsäureanhydrid in Pyridin in üblicher Weise acetyliert; Nadeln oder Prismen, F. = 260 bis 262°C, aus Aceton—Äther; IR: v™cl> 3475 (NH), 3300 (NH), 1724 (CH3COO), 1710 (CONH), 1700 (CONH), 1253, 1025 (CH3COO) cm"1.
Analyse für C23H35O4N (389,52):
Berechnet ... C 70,92, H 9,06, N 3,60;
gefunden ... C 70,95, H 9,10, N 3,68.
d) dl-SjS-Acetoxy-na-methoxy-nß-amino-D-homo-Sa-androstan-lS-lactamsäure-N-methansulfonat
Eine Lösung von 380 mg der nach Beispiel 1 c) erhaltenen Verbindung, gelöst in 60 ml entwässertem Toluol, wird zwecks Entfernung von 10 ml des Lösungsmittels azeotrop destilliert. Zu dieser Lösung wurden 48 mg Natriumhydrid hinzugegeben und das Gemisch während V2 Stunde unter Durchleiten von Stickstoff und unter Rühren bei Rückfluß behandelt. Danach wurde eine Lösung von 230 mg Methansulfonylchlorid in 10 ml entwässertem Toluol tropfenweise innerhalb V2 Stunde hinzugefügt, wo-
nach das Gemisch noch 2 Stunden sieden gelassen wurde. Hernach gab man 15 ml Wasser unter Eiskühlung vorsichtig hinzu; die separierte organische Schicht wurde mit anderen drei Chloroformextrakten, welche durch aneinanderfolgende Extraktion aus der Wasserschicht erhalten wurden, vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat entwässert. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und 470 mg des Rückstandes wurden mit 3 ml Essigsäureanhydrid und 5 ml Pyridin durch Stehen über Nacht acetyliert und in üblicher Weise behandelt, wonach 473 mg rohes Acetat erhalten wurden; man erhielt hernach durch Umkristallisieren aus einem gemischten Lösungsmittel von Chloroform, Aceton und Äther 246 mg dl-3/i-Acetoxy-17a-methoxy-17/)'-amino-D-homo-5a-androsten-18-lactamsäure in Form von dünnen Plättchen mit F. = 249 bis 254: C. Die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck konzentirert, und 235 mg des dabei erhaltenen Rückstandes wurden auf 8 g Tonerde chromatographiert; 61,4 mg weiterer Kristalle wurden aus Eluaten von Petroläther-Benzol (4:6) — Benzol erhalten. Im ganzen 307,4 mg; dünne lange Plättchen, F. = 260 bis 263° C, aus Aceton—Äther; IR: ,*™x Ch 1730 (CON, CH3COO), 1356, 1169, 1155, 1141 (SO2N), 1248, 1028 (CH3COO)Cm-1.
Analyse für C24H37O6SN (467,54):
Berechnet ... C 61,65, H 7,98, N 3,00, S 6,86;
gefunden ... C 61,45, H 8,03, N 2,91, S 6,89.
Alternativ kann man wie folgt arbeiten: In einem Lösungsmittel, bestehend aus einem Gemisch von Toluol-Xylol (1 : 1) wurden 312,4 mg der nach Beispiel 1 c) erhaltenen Verbindung mit 185 mg Methansulfonylchlorid und 38 mg Natriumhydrid, auf ähnliche Weise wie im oben angeführten Beispiel 1 d), zur Reaktion gebracht. Das rohe Produkt wurde aus Aceton—Äther umkristallisiert, und man erhielt 201,8 mg dl-3/;iM7a,17/i-Trioxy-D-homo-5a-androstan-18-säure-(18-17/i)-lacton mit F. = 251 bis 258 C. Aus der Mutterlauge wurden weitere 67,5 mg des Produktes, das sind im ganzen 269,3 mg, gewonnen.
e) dl-3/ϊ, 1 la, 17/?-Trioxy-D-homo-5a-androstan-18-säure-( 18—>17/i)-lacton
Das Gemisch von 30 mg der nach Beispiel 1 d) erhaltenen Verbindung, 100 mg Natriumhydroxyd, 3,3 ml Dioxan und 0,65 ml Wasser wurden in einem Stickstoffstrom während 1 Stunde unter Rückfluß behandelt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 150 mg Essigsäure neutralisiert; dann wurde unter Kühlung Wasser hinzugefügt und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert; die dabei gebildeten Kristalle wurden dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. 23,2 mg des Verdampfungsrückstandes wurden aus Aceton und Äther umkristallisiert, und man erhielt 16,8 mg eines Produktes dl - 3p', 17a, 1 Iß - Trioxy - D - homo - 5a - androstan- 18-säure-(18—> 17p>lacton, welches sich bei 310cC zersetzt. Dies ist eine Carboxylsäure, aber scheint eine Hemikal-lacton-Struktur in einem Gleichgewicht zu bilden. Im Kristallzustand scheint dieses Produkt die Hemiketal-lacton-Struktur, wie dies aus der IR-Prüfung hervorgeht, zu sein. Diese Verbindung zeigt eine Erhöhung bei wiederholter Re-
kristallisation; keine Erhöhung des Schmelzpunktes. Blättchen aus Chloroform—Aceton; IR: vNuJo1 3540, 3265 (OH), 1733 (Hemiketal-lacton), 1710m(COOH, CO) cm-i.
Analyse für C20H30O4 (334,44):
Berechnet ... C 71,82, H 9,04;
gefunden ... C 71,82, H 9,14.
f) dl^-Oxy-n-oxo-D-homo-Sa-androstan-18-säuremethylester
85,7 mg dl-3i?,17a,17/iJ-Trioxy-D-homo-5a-androstan-18-säure-(18-^17/i)-lacton wurden mit einer Ätherlösung von Diazomethan, gelöst in 6 ml Dioxan, in üblicher Weise methyliert, und es wurden 91,8 mg des rohen Produktes erhalten. Nach Umkristallisieren aus Aceton—Äther erhielt man 82,1 mg des Methylesters mit F. = 186 bis 187CC; Prismen, F. = 193 bis 194°C, aus Aceton—Äther: IR:i'Nujo' 3487 (OH), 1731 (Ester), 1703 (CO), 1415 (CH3CO) cm""1.
Analyse für C21H32O4 (348,47):
Berechnet ... C 72,38, H 9,26;
gefunden ... C 72,78, H 9,32.
Alternativ kann man folgendermaßen arbeiten: Ein Gemisch von 1,45 g dWp'-Acetoxy-na-methoxy-1 Iß - amino - D - homo - 5α - androstan -18 - lactamsäure-N-methan-sulfonat, 4,5 g Natriumhydroxyd, 150 ml Dioxan und 29 ml Wasser wurden während 3 Stunden in einem Stickstoffstrom gekocht. Nach Abkühlen wurde das Gemisch mit 5,4 g Essigsäure neutralisiert und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit 2 n-Natriumhydroxyd und dann zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert und der dabei erhaltene Rückstand aus Aceton—Äther rekristallisiert, wobei 253 mg des Ausgangsmaterials mit
F. = 242 bis 2500C gewonnen wurden. Die 2 n-Natriumhydroxyd-Waschlaugen wurden vereinigt, auf Congograu mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Kühlung angesäuert, und die dabei abgeschiedenen Kristalle wurden sechsmal mit Chloroform— Methanol (9:1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, übe>- Natriumsulfat getrocknet, zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, und es wurden 863 mg des Rückstandes erhalten. Der Rückstand wurde sofort in Dioxan gelöst und mit Diazomethan methyliert. Der rohe Ester wurde aus Aceton—Äther umkristallisiert und lieferte 777,8 mg des reinen dl-3/r-Oxy-17-oxo-D-homo-5a-androstan-18-säuremethylesters.
B e i s ρ i e 1 2
a) 3p1,17^-Diacetoxy-17a-amino-D-homo-5a, 13a-androstan-18-lactamsäure
Auf gleiche Art wie im Beispiel 1 wurde das 3ß - Acetoxy -17 - oxo - D - homo - 5α,13α - androstan-18-nitril mit Kaliumhydroxyd in Methanol in einer Stickstoffatmosphäre behandelt. Nach Abtrennung wurde die freie 3,17-Dihydroxyverbindung der Acetylierung mit Essigsäureanhydrid, p-Toluolsulfonsäure und Natriumacetat zur Charakterisierung unterworfen, und nach weiterer Behandlung erhielt man das entsprechende Lactamdiacetat; F. = 210 bis 212°C.
b) dl-3jS-Oxy-17/S-methoxy-17a-amino-D-homo-5a, 13 a-androstan-18-lactamsäure
Zu einer Lösung von 428 mg roher, nach Beispiel 2a) erhaltener dl - 3β,Πβ - Dioxy - 17a - amino - D - homo-5α,13α-androstan-18-lactamsäure, gelöst in 8g trockenem Methanol, wurden 14 g einer 48gewichtsprozentigen methanolischen Chlorwasserstoffsäure hinzugesetzt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach Entfernen des Methanols bei vermindertem Druck wurde der Rest mit Wasser behandelt und mit Chloroform—Methanol (4 : 1) dreimal behandelt. Die Extrakte wurden vereinigt, mit 2 n-Natriumcarbonat, hernach mit Wasser, gewaschen, mit Natriumsulfat entwässert, und nach Abdestillieren 451 mg des Rückstandes erhalten. Dieser wurde aus Chloroform—Methanol umkristallisiert und ergab den 17/9-O-Methyläther vom Gewicht von 172 mg in kleinen Prismen mit F. = 297 bis 299 0C. Weitere 49,1 mg wurden durch eine anschließende Behandlung der Mutterlauge erhalten; IR: vCHCi13615 (OH), 3425 (NH), 1703 (CONH) cm^1
Analyse für C2IH33O3N (347,48): Berechnet ... C 72,58, H 9,57, N 4,03; gefunden ... C 72,31, H 9,39, N 4,24.
c) S/J-Acetoxy-n^-methoxy-na-amino-D-homo-
5 α, 13 α-androstan-18-lactamsäure
122 mg des wie vorstehend erhaltenen Methyläthers wurden mit 6 ml Essigsäureanhydrid und 9 ml Pyridin bei Zimmertemperatur nach Stehenlassen über Nacht acetyliert. Die dabei erhaltenen 171mg rohes Acetat wurden aus Aceton—Äther umkristallisiert und lieferten 102,5 mg eines Acetats in prismatischer Form mit F. = 224 bis 225 0C. Aus der Mutterlauge wurden noch zusätzlich 13,0 mg erhalten; durch weiteres Umkristallisieren aus Aceton—Äther, Prismen mit F. = 237 bis 240°C; IR: ^HCi3 34245 3241 (NH)i Y111 (CH3CO), 1708
(CONH), 1252, 1028 (CH3CO) cm"1. Analyse für C23H35O4N (389,52):
Berechnet ... C 70,92, H 9,06, N 3,60; gefunden ... C 70,88, H 9,05, N 3,53.
d) 3ß-Acetoxy-17/i-methoxy-17a-amino-D-homo-SctjlSa-androstan-lS-lactamsäure-N-methansulfonat
Zu 275 mg des wie vorstehend erhaltenen Acetats, gelöst in 55 ml trockenem, azeotropisch dehydratisiertem Xylol, wurden 40 mg Natriumhydrid hinzugesetzt, dann während 1 Stunde in einem Stickstoffstrom unter Rührer sieden gelassen. Zu diesem Reaktionsgemisch wurde dann eine Lösung von 190 mg Methansulfonylchlorid in 10 ml trockenem Xylol hinzugefügt und weitere 3 Stunden unter Rückfluß behandelt. Nach Abkühlen wurde Wasser hinzugegeben, mit Chloroform extrahiert, und nach Entwässern wurde das Lösungsmittel abdestilliert. 329 mg des Rückstandes wurden mit 3 ml Essigsäureanhydrid und 5 ml Pyridin bei Zimmertemperatur nach Stehenlassen über Nacht acetyliert. 319 mg des so nach üblicher Behandlung erhaltenen rohen Acetats wurden auf 9 g Tonerde chromatographiert; nach Eluieren mit Petroläther-Benzol (6:4) — Benzol-Chloroform (7 : 3) und nach Umkristallisieren mit Aceton—Äther erhielt man 159 mg von kristallinem N-Mesylat, mit F. = 206 bis 2120C; aus Aceton—Äther, kubische Kristalle mit F. = 206 bis 2120C; IR: vc m™> 1730 (CON, CH3COO), 1360, 1173 (SO2N), 1261, 1028 (CH3COO) cm.-1.
Analyse für C24H37O6SN (467,54): Berechnet ... C 61,63, H 7,98, N 3,00, S 6,86; gefunden ... C 61,82, H 8,13, N 3,20, S 6,61.
Nach Eluieren mit Benzol-Chloroform (4 : 6) ergaben sich noch 40,2 mg des Ausgangsmaterials.
e) dl-S
18-säure
Das Gemisch von 120 mg des wie vorstehend hergestellten Mesylats, 10 ml Dioxan, 400 mg Natriumhydroxyd und 2,5 ml Wasser wurden während 1 Stunde in einem Stickstoffstrom bei Rückfluß behandelt. Nach Kühlen des Gemisches wurde mit 0,5 ml Essigsäure neutralisiert, unter reduziertem Druck konzentriert, auf Congograu mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert; die so erhaltenen rohen Kristalle wurden mit einem Gemisch von Chloroform—Aceton—Äther umkristallisiert, und man erhielt 76,7 mg dl-3ß-0xy-17-oxo-D-homo-5a,13a-androstan-18-säure in Form von Prismen, mit F. = 250 bis 2540C. Aus der Mutterlauge erhielt man noch 0,9 mg dieser Verbindung, d. h. im ganzen 77,6 mg; nach Rekristallisieren aus Chloroform—Aceton—Äther, F. = 251 bis 255°C/300°C (unter Zersetzung); IR: v^x 0' 3525 (OH), 2500 bis 2700 (COOH), 1711 (CO), 1691 (COOH) cm"1.
Analyse für C20H30O4 (334,44): Berechnet ... C 71,82, H 9,04; gefunden ... C 71,46, H 9,07.
f) dl-Sß-Oxy-n-oxo-D-homo-SaJSa-androstan-18-säuremethylester
43,7 mg der wie vorstehend erhaltenen Carbonsäure wurden mit Hilfe üblicher Methoden mit Diazomethan methyliert und 44,1 mg des rohen Esters erhalten; Umkristallisieren aus Aceton— Äther ergab 36,7 mg des Methylesters in Form von Prismen, F. = 154 bis 1580C; aus Aceton—Äther in Prismen, F. = 164 bis 167° C; IR: v™> 3629 (OH), 1728 (Ester), 1710 (CO), 1142 (Ester) cm^1.
Analyse für C2iH32O4 (348,47):
Berechnet ... C 72,38, H 9,26; gefunden ... C 72,06, H 9,29.
Alternativ arbeitet man folgendermaßen: Das Gemisch von 557 mg des Mesylats, erhalten gemäß Beispiel 2 d), und 45 ml Dioxan, 1,9 g Natriumhydroxyd und 12 ml Wasser wurden während IV2 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde hernach mit Essigsäure auf pH 8,0 eingestellt, unter reduziertem Druck konzentriert und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 2 n-Natriumhydroxyd und zweimal mit Wasser gewaschen. Die vereinigten Waschlaugen wurden auf Congograu mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Kühlen angesäuert und fünfmal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet,
abdestilliert und lieferten 463 mg eines kristallinen Rückstandes. Dieser Rückstand wurde in Dioxan gelöst und mit Diazomethan mit Hilfe üblicher Methoden methyliert; der dabei erhaltene rohe Ester wurde aus Aceton—Äther umkristallrsiert und lieferte 408 mg prismatischer Kristalle des dl-3/J-Oxy-17-oxo-D-homo - 5α, 13α - androstan -18 - säuremethylesters mit F. = 158 bis 1610C.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 17 - Oxo-D-homo-5a- oder 17-Oxo-D-homo-5a,13<z-androstan-18-säuren bzw. von deren Methylestern, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden ein 17-Oxo-D-homo-5a- oder n-Oxo-D-homo-SaJSa-androstan-18-nitril mit alkoholischem Alkalihydroxyd
    10
    hydrolysiert, das erhaltene 17a-Hydroxy-17/3-amino-D-homo-5a- oder 17/3-Hydroxy-17a-amino-D-homo-5a,13a-androstan-18-säure-(17-18)-lactam alkyliert, das erhaltene 17/3-Alkoxy- 17a-amino-D-homo-5a- oder 17a-Alkoxy-17,S-amino-D-homo-5a,13a-androstan-18-säure-(17-18)-lactam mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart eines Alkalihydrids umsetzt, wobei weitere im Molekül befindliche Hydroxygruppen vorübergehend durch Acylierung geschützt werden, das erhaltene n/S-Alkoxy-na-amino-D-homo-Sa- oder 17α-Α1-koxy -17/3 - amino - D - homo - 5α,13α - androstan-18-säure-(17-18)-lactam-N-mesylat mit einem Alkalihydroxyd in Wasser—Alkohol—Dioxan umsetzt und die erhaltene 17-Oxo-D-homo-5a- oder 17-Oxo-D-homo-5a, 13a-androstan-18-säure in an sich bekannter Weise mit Diazomethan in einem organischen Lösungsmittel verestert.
    809 507/670 1.6g O Bundesdruckerei Berlin
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