DE1593077A1 - OEstron-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DR. HANS-A. BRAUNS

Patentanwälte

München,

Postanschrift / Postal Address 8 München 86, Postfach 860109

Pienzenauerstraße 28 Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemindus München

17. Oktober 1969 (M 70 741)

P 15 93 077.5
Neue Unterlagen

MERCK & CO., INC. 126 East Lincoln Avenue, Rahway, New Jeraey 07065, V.St.A.

östron-Derivate
und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft Östron-Derivate, insbesondere 3-Hydroxy- oder subst.-oxy-13-niedrig-alkyl-i ,3,5(10),8(H),-9(11),15-gonahexaen-17-one und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der allgemeinen Formel

R.

in der bedeuten:

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Neue Unterlagen (Art. 7 51 Abe. 2 Nr. I Snt7 3 des Änctenmg»te*.r.**

R₁ Niedrigalkyl und R₂ Wasserstoff, Niedrigcycloalkyl, geraclod er verzweigtkettiges Niedrigalkyl, Aryl, Alkaryl oder Aralkyl oder einen heterocyoliechen Rest, und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Cyclopentan-1,3-dion der allgemeinen Formel _Λ

in der R₁ die oben angegebene Bedeutung hat und Z Brom oder Niedrigaeyloxy bedeuten, in einem organischen Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der R₂ die oben angegebene Bedeutung hat oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, einem Lösungsmittel gemiach aus organischem Lösungsmittel und Wasser oder Wasser allein mit einem Suifoniuasalz der allgemeinen Formel

- 1a -

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^BAD

in der R₂ die oben angegebene Bedeutung hat, Y einen Sub-Btituenten der allgemeinen Formeln

oder

in der jedes R- für Hiedrigalkyl steht, und X ein organisches oder anorganisches Säureanion bedeuten, umsetzt und die erhaltene Terbindung der allgemeinen Formel

in der R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem organischen Lösungsmittel gelöst, mit einer Säure umsetzt.

Beschrieben werden auch ein neue« Verfahren zur Herstellung von Zwischenproduktverbindungen, welche zur Synthese bekannter Steroide der Östran-Reihe brauchbar sind, die auf dem pharmazeutischen Gebiet Verwendung als östrogene und prämenstruelle Mittel finden, und die Synthese von 3-Hydroxy- oder subst.-Qxy-13-niedermol.-alkyl-1,3»5(1O)-gonatrien-17-onVerblndungen, welche Wasserstoffatome an den Kohlenstoffatomen β, 9 und 14 in OC-Stellung besitzen, wie 8-Isoöstron-3-äthern_i die in die entsprechenden 8-Dehydro-Verbindungen, wie 8-Dehydroöatron-3-äthem, umgewandelt werden können, welch letztere Verbindungen zu den entsprechenden 3-Hydroiy- oder subst.-

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BAD ORIGINAL

9869 U

Oxy-13-niedermol,-alkyl-1,3,5(1O)-gonatrien~17-on-Verbindungen reduziert werden können» welche Wasserstoffatome an den Kohlenstoffatomen 9 und 14 in et -Stellung und ein Wasseretoffatom am Kohlenetoffatom 8 in &-Stellung besitzen, wie Östron-3-äthern, wobei man von einem 2-niedermolo-Alkyl-4-bromcyclopentan-1,3'=dion oder einem 2-niedermol.-Alkyl-4~ hydroxycyclopentan~1,3~dion ausgeht, welch letzteres zuerst zu 2-niedermol.-Alkyl"=4-niedermol.-acyloxycyclopentan-1,3-dion umgesetzt wird, und das 2-niedermol.~Alkyl-4-niedermol<>" acyloxy- oder-bromcyclopentan~1j3-*dion mit 1-Vinyl-1-hydroxy~ 6-hydroxy- oder-subeto-oxy-1,2,3»4~tetrahydronaphthalin oder -6*hydroxy- oder-eubste-oxy-1_t2,3t4-tetrahydronaphthylidenäthylsulfoniumsalz umsetzt.

Das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren, welches mit der Umsetzung von 2-niederaol*-Alkyl-4~niedermol.-<acyloxy~ oder -bromcyclopentan-i^^-dion mit 1-Vinyl-1»hydroxy«6-hydroxy- oder-subst,-oxy-1,2,3,4-tetrahydronaphtbalin oder -e-hydroxy- oder-eubet.-oxy-1,2,3,4~tetrahydronaphthylidenäthylsulfoniumsalz beginnt, kann in schematischer Weise wie folgt dargestellt werden, wobei R₁ einen niedermolekularen Alkylsubstituenten darstellt» welcher vorzugsweise nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome besitzt, Rg Wasserstoff, ein

ooftU/mi

niedermolekularer cycloaliphatische^ gerad- oder verzweigtkettiger niedermolekularer Alkylsubstituent mit vorzugsweise nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, ein Aryl», Alkaryl- oder Aralkyl-Substituent, dessen Alkylanteil vorzugsweise nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome aufweist, oder ein heterocycliecher Substituent, wie Tetrahydropyranyl-Substituent ist, Z niedermolekulares Acyloxy oder Brom darstellt und Y ein Substituent der Formeln

^fNH₂ y R₃

ist, in welchen jedes R, ein niedermolekularer Alkylsubstituent ist, der vorzugsweise nicht mehr als 5 Kohlenstoff' atome besitzt und X ein organisches oder Mineral-Säureanion

BAD OPHGiNAI

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9869

HC

NH₂-CJ -NHg

oder

CH3-S-CH3· und Säure"

-C-) χ

O ■

i!^;L' '^"!'••-'Ά?"''•'■'^J'V·"*^ί;ιί'·,"·'"."·" ". " * ••.'■•'.■!•.••.■■■•'••Λ ·; ·' ?>■■'-

BAD ORIGINAL

!Die erste Stufe der erfindungsgemässen Synthese ist die Herstellung eines 2-niederaolo-Alkyl«»4-niedermol.~acyloxy- oder -bromeyclopentan-i^-diona (Verbindung X). Ein 2-niei.enaol.-Alkyl-4 -nieaermolo-acyloxyoyclopentan-i ♦ 3-dion kann durch Acylieren von 2-niedermol.-Alkyl-4-hydroxycyclopentan~ 1,3-dion Bit einem niedentolekularen aliphatischen Säureanhydrid hergestellt werden« Ein 2-niedermol.-Alkyl-4-bromcyclopentan-1,3-dion kann man durch Sromierung von 2-niedentol.-Alkylcyclopentan-1,3~dion Bit Brom in Easigsäurelusung herstellen.

Die zweite Stufe bei dieser Synthese ist die Umsetzung von 2-niedermol".-Alkyl-4-niedermol»'-aoyloxy~ oder -broacyclopentan-1,3-dion Bit 1-Vinyl-1-hydroxy=-6-hyöroiy- oder-subst.« oxy-1,2,3t4-tetrabydronaphthalin {Verbindung II) oder mit einem Sulfoniuaealz, insbesondere mit einem 6-Hydroxyoder-eubst«-Oxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthyliden-äthylisothiouroniuBsals oder 6-Hydroxy- oder-eubst.-Oxy-1,2,3i4-tetrahydronaphthyliden-äthyldialkylsulfoniumsals (Verbindung III).

Die Bildung des SuIfoniUBsalzes, insbesondere von 6-Hydroxyoder-eubet,-Oxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthyliden-äthyliBOthio-

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_eAD

uroniumsalz oder 6-Hydroxy- oder-substo-Oxy-i_s2,3,4-tfttra hydronaphthyliden-ätbyldialkylsulf oniumsalii erreicht man duroh Umsetzung iron 1-Vinyl-1-hydroxy-6-hydroxy- oder-eubst.-

,, cxy-1,2,3»4-tetrabydronaphthalin mit Thioharnstoff oder einem Dialkylsulfid in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, einer aliphatischen Säure»

j wie Essigsäure; Propionsäure} Chloressigsäure oder Trifluor essigsäure oder einer aromatischen Säure» wie Benzoesäure«

Die Umsetzung des Sulfoniumsalzes mit einem 2-niedennol.~ Alkyl-4-nieäermol.-acyloxy- oder -bromcyelopentan-i,3-dion wird in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, einer Mischung von Wasser und einem organischen Lösungsmittel oder Wasser allein ausgeführt. Sie Umsetzung von 1-Vinyl-1-hydroxy-6-hydroxy- oder-eutost.-oxy-1»2,3♦4-tetrahydronaphthalin mit Z-niederaol.-Allcyl^-niedermol.-acyloxy- oder -bromcyclopentan-i,3-dion wird in Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittelt wie einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol oder einem Gemisch eines niedermolekularen aliphatischen Alkohole und eines aromatischen Kohlenwasserstoffs ausgeführt. Sie Umsetzung wird bei einer Temperatur durchgeführt, welche im Bereich von etwa Raumtemperatur bis etwa 14O⁰C liegt. Sas Reaktionsprodukt der zweiten

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BAD ORiGiNAL

Stufe ist ein 3-Hydroxy- oder-subβt.-Oxy«13-niedermol.-alkyl» 8₉14~seeo-1»3»5(10),9(11),15-gonapentaen-14,17-dion (Verbindung IV).

In der dritten Reaktionsstufe wird der Ring C eines 3-Hydroxy- oder subst.-Oxy-13"-niedermolo-alkyl-8,14-8eco-1,3t5(10),9(1i)-15~gonapentaen-14«17-dions geschlossen, um ein 3-Hydroxy- oder subst₉-Oxy-13~niedermol.-alkyl-1,3,5(10),8(14),9(11),15· gonahexaen-17-on (Verbindung V) eu ergeben.

Sie vierte Synthesestufe 1st die katalytisobe Hydrierung von 3-Hydroxy- oderHBttbate-Oxy-13-niedermol..-alkyl-i«3*5(10)₉«= 8(14),9(11)t15-gonabexaen~17~on unter Gewinnung einer 3-Hydroxy- oder-eubsto-Oxy-13-niedermol.-alkyl-i»3»5(1Ο)-gonatrien-17-on-Verbindung» welche Wasserstoffatome an den Kohlenstoffatomen 8, 9 und 14 in Ot-Stellung besitzt (Verbindung VI).

Sie Verbindung VI kann man durch Anwendung eines Reagens, wie ChIoranil, debydrieren, um 3-Hydroxy- oder-eubet.-Oxy-13-niedenaol.-alkyl-1,3#5(10),8-gonatetraen-17-on su erhalten, welches ein Wasβerstoffaton &m Kohlenstoffatom, 14 in der ^-Stellung aufweist·

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Die k -Doppelbindung dee 3-Hydroxy- oder-substo~Ory-13" niedermol·»alkyl»1,3,5(10),8 gonatetraen»17-ons kann mi t Kalium in flüssigem Ammoniak nach einem Verfahren reduziert werden, welches in J. Org« Chem.. Band 28, Seite 1092 (1963) beschrieben ist, um eine 3-Hydroxy- oder-eubsto-Qfcy-^-- ni ed ermol.-alkyl-1,3,5(10)-gonatri en-17-on-Verbindung zu ergeben, welche Wasserstoffatome an den Kohlenstoffatomen 9 und 14 in Qt-Stellung und ein Wasserstoffatom am Kohlenstoffatom 8 in der & -Stellung besitzt. Die letztgenannten Verbindungen, welche 3-eubstituierte Qryverbindungen sind, können leicht nach bekannten Verfahren zu den 3-Hydroxy~ Verbindungen umgesetzt werden, wie mittels Behandlung »?.t Pyridin-Hydrobromid bei erhöhten feaperaturen.

Die. Acylierung eines 2-niedermol.-Alkyl-4-hydΓoxycyclopentan-1,3-dions mit einem niedermolekularen aliphatischen Säureanhydrid erreicht man in zweokmässiger Welse durch Auflösen des 2-niedermol.-Alkyl-4-hydrozyoyclopentan-1,3~ dions in dem aliphatischen Säureanhydrid und Fyridin und etwa 18-stündiges Halten des Seaktionsgemiaohes bei Raum» temperatur. Dann wird der Rücketand unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und in einer wässrigen Lösung der aliphatischen Säure gelöst, welche des Säureanhydrid entspricht* Diese Lösung erhitzt man etwa 90 Minuten auf dem

• 8 -

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^ηΛ^ ORIGINAL

Dampfbad und entfernt dann das Lösungsmittel flurch Destillation unter vermindertem Druck. Das Reaktionsprodukt kann durch Anreiben des Rückstande mit Beneol-Ohloroform-Löaungsmittelgemiech und Filtrieren eur Abtrennung der unlöslichen Substansen isoliert werden· Bas iiltrat wird durch Destillation unter vermindertem Druck eur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Äther angerieben. Der ätherunlösliche Rückstand ist das erwünschte 2-niedermol.-Alkyl-4-niedermol.« acyloxycyelopentan-1,3-dion.

Die 2-niederaol.-Alkyl-4-bromcyclopentan-1,3-dion-Verbindungen können in zweckmässiger Weise hergestellt, werden durch tropfenweise Zufügung einer Lösung von Brom in Essigsäure unter Rühren zu einer Lösung von 2-niedermol·-Alkyl~ cyclopentane1«3-dion in Essigsäure und Rühren der Lösung während etwa 2 Stunden, wobei die Temperatur etwa bei Raumtemperatur gehalten wird. Das Reaktionsprodukt kann man durch Entfernen der Lösungsmittel mittels Destillation unter vermindertem Druck isolieren. Der Rückstand ist im wesentlichen reines 2-niedermol.-Alky1-4-bromoyolopentan-i,3~ dion.

Die Umsetzung von 2~niedertaol.-Alkyl-4-niedernol.-acyloxy- oder ~bromoyaloptntan~1_f3*äion mit 1-Vinyl-1-hydroxy-6-

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hydroxy- oder-eubat.-cxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin kann man in zweckmässiger Weise erreichen durch Umsetzen von im wesentlichen äquimolaren Mengen der beiden Reaktionsteilnehmer in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, tert.-Butanol oder einen Mischlösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, oder tert.-Butanol und einem aromatischen Kohlen» wasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol bei einer Temperatur im Bereich von etwa Raumtemperatur bis 140⁰C, Kühlen des Reaktionagemische8, Einengen unter Vakuum, Zusatz eines unpolaren organischen Lösungsmittel«, wie Äther, um jegliche nicht in Reaktion gegangene dioarbonyl-alieyelische Verbindung zu fällen, Entfernen der ausgefällten dicarbonylalicyclischen Verbindung durch Filtrieren* Waschen des Niederschlags mit Äther, Vereinigen des Waschäthers mit dem ursprünglichen FiItrat, Waschen der vereinigten Ätherlösung mit einer wässrigen Lösung einer schwachen Base, wie Kalium=* bicarbonat, Trocknen der Ätherlösung und Einengen zur Trockne, vorzugsweise unter Vakuum. Der Rückstand von 3-Hydroxy- oder ^ubst.-0xy~8,14~seco-13-niedermolo-alkyl-1,3t5(10),9(11),15« gonapentaen-14f17-dion kann durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Äther-Hexan-Gemisch, gereinigt werden.

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Ein Sulfoniumsalz, insbesondere ein 6-Hydroxy- oder-eubst.-Oxy-1 * 2 9 3 , 4~t etrabydronaphtbyliden-äthyllsothi ouroniurasalz oder 6 Hydroxy- oder-eubste-Oxy-i,2,3»4-tetrahydronaphthyliden-äthyldialkylsulfoniumsalz, kann man in zweckmäasiger Weise herstellen durch Umsetzen von 1-Vinyl-1~hydroxy-6~ hydroxy·» oder^ubst.-cxy-i ,2,3,4-tetrahydronapbthalin mit Thioharnstoff oder mit einem Dialkylsulfid, wie Dimetnyl» sulfid oder Diäthylsulfid in Eiaessiglösung. Wenn ein SuI foniumsalz einer Mineralsäure oder ein Sulfoniumsalz einer anderen organischen Säure als Essigsäure gebildet werden soll, wird die Umsetzung in Lösung in der organischen Säure allein ausgeführt, wenn diese Säure bei Raumtemperatur flüa aig ist oder in Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel, in dem alle Bestandteile löslich sind, wie Äther, Dioxan, Benzol oder Toluol. Falls das Sulfoniumsalz isoliert werden soll, ist es bevorzugs, dass mindestens ein 20 %iger Überschuss von 1-Vinyl»1~hydroxy~6~hydroxy- oder—subst.-oxy-1»2,3«4-tetrabydronaphthalin Im Reaktionsgemisch vorhanden ist. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 15⁰Q bis etwa 40⁰C ausgeführt. Nach etwa 1- bis 4-stündigem Rühren des Reaktionsgemische ist die Umsetzung vollständig. Um das Sulfoniumsalz zu isolieren, werden die Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und

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009816/1786 _eAD Original

der Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther .oder Aceton, kristallisiert. Wenn das einzige anwesende Lösungsmittel Essigsäure ist und das Sulfoniumacetat gebildet wird, fällt man das Sulfoniumacetat durch Zusatz von Äther sum Reaktionsgemisch und trennt das Sulfoniumacetat durch Filtrieren ab. Wenn das Sulfoniumsalz das Salz einer anorganischen Säure ist, fällt das Salz aus dem Reaktionsge misch aus, so wie es sich bildet und kann durch Filtrieren abgetrennt und aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton kristallisiert werden.

Die Kondensation eines SulfonLumsalzes, insbesondere 6 Hydroxy- oder-subst.-Oxy-i,2,3,4-tetrahydronaphthyliden äthylisothiouroniumsalz oder 6-Hydroxy- oder-aubeto-Oxy" 1,2,3,4-tetrabydronaphthyliden-ätbyldimethylsulfoniumsalz, mit einem 2-niedermol.«-Alk;irl·- l-niedermol.-acyloxy- oder -bromcyclopentan-i_f3~dion erreicht man in zweckmäseiger Weise durch Auflösen der Reak ti ons teilnehmer in einem organischen Lösungsmittel, in welchem beide Reagenzien löslich sind, insbesondere einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol, wie tert,-Butanol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dirnethyleulfoxyd, Dimethylformamid, Dioian, einem Ither-Waeser-Geaiech oder Wasser allein« Di· Reaktion wird bei

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'AL

Αξ

einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgerniscb.es durchgeführt. Am vorteilhaftesten wird die Reaktion in Lösung in tert.«Butanöl bei Rückflusstemperatur oder in einem Wasser-Äther-Lösungsmittel« gemisch bei Raumtemperatur ausgeführt. Bas Reaktionsgemisch wird gerührt, vorzugsweise un^er einer Stickstoff-"Schutzatmosphäre und ist nach etwa 1-bis 5-etündigem Rühren voll ständig, ITir das Produkt au isolieren, wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und Wasser zugefügt, Die erhaltene Mischung extrahiert man mit Äther, wäscht den Ätherextrakt mit Kaliumbiearbonatlösung und dann mit gesät Wgter Natriumchloridlösungr trocknet die Ätherlösung über Magnesiumsulfat und entfernt den Äther durch Destillation unter vermindertem Druck«. Den Rückstand des rohen 3-Hydroxyoder-subst„"0xy~8,14-seco-13~iiiedermol.~alkyl-1_t3»5(10) _f 9-{lOtiS^gonapentaen-I^IY-dions kann man durch Kristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Äther, reinigen. Falls die Reaktion in einem Äther-Wasser-Lösungsmittelgemisch ausgeführt wird, führt man sie bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Äthers durch und sobald die Reaktion vollständig ist, kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur und trennt die Ätherechicht ab. Dann wird die Waeaerschicht mit Äther ex-

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4fr

trahiert, der Extrakt mit der ursprünglichen Äthereohicht vereinigt und die Ätnerlöeung mit wässriger Natriumbicarbcnat lösung und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewä sehen. Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Bückstand von rohem 3=Hydroxy- oder-subgt.· 0xy~8,14-seco~13-niedermol.-alky1-1,3*5(10),9(11),15-gonapentaen~14,17~dion wird aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Äther, kristallisiert.

Bei einer Aueführungsform wird das Sulfoniumsalz nicht in reiner Form isoliert, sondern das Re&ktionsgemisoh, welches das Sulfoniumsale enthält, wird durch Destillat-; >_Λ unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und ein geeignetes lösungsmittel, wie die oben als geeignet zur Verwendung in der Reaktion der zweiten Stufe bezeichneten Lösungsmittel und das cycloaliphatische 1,3=-Dike ton werden dem rohen Rückstand, welcher das Sulfoniumsalz enthält, zugefügt. Bei dieser Ausführungsform ist es bevorzugt, dass äquimolare Mengen der Reagenzien bei der Bildung des Sulfoniumealzes verwendet wer den. Die Kondensationsreaktion einschliesslich der Isolierung des Reaktionsprodukts wird dann, wie oben beschrieben, ausgeführt.

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^BA0

f D 3 ό U / /

Den Ring C der Verbindung IV kann man in zweckmässiger Weise unter Entfernung eines Hole Wasser Bchliessen, indem man eine Lösung der Verbindung V in einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol^in Gegenwart von Salzsäure bei einer Temperatur von etwa 20⁰C bis etwa 50⁰C hält, eine Lösung der Verbindung in einem inerten Lösungsmittel» wie Benzol» in Gegenwart eines Dehydratisierungamittels, wie wasserfreier p-Toluolsulfonsäure oder Fhosphorpentoxyd-Säure bei einer Temperatur von etwa 60⁰C erhitzt oder eine Lösung tfex· > ¹^n in dun £ in Ameisensäure bv'i a*ner Temperatur von etwa 15° bis etwa 20⁰C während >^J z- x· Stunde hält, Bei jedem Ringschluss- und Dehydratisie rungs ν er fahr en kann man das Produkt, wenn keir Wf,sserunlös lichee Lösungsmittel rasend ist, durch Kühlen des Reak-> tionsProduktes, Zugabe zu eishaltigem Wasser und anschlies sendes Abtrennen des ausgefällten Reaktionsproduktes isolieren. Wenn ein wasserunlösliches Lösungsmittel vorhanden ist, kann man das Produkt isolieren durch Abtrennen der Lösungsmittelschicht, Extrahieren der wässrigen Schicht mit einem Lösungsmittel, wie Benzol, Zugabe des Extraktes zur Lösungsmittelschicht, Waschen der Lösung mit einer basischen Lösung» wie einer wäeerigen Natriumcarbonatlösung und Filtrieren Bas Lösungsmittel wird durch Destillation

.. 15 «

003816/1788 bad original

unter vermindertem Druck entfernt« Das Produkt kann, falls gewünscht, durch Umkristallis ·'^r ? ^i aus einem geeigneten L<i sungemittel, wie Äthylacetat oder Methanol gereinigt werden. Das Reaktionsprodukt ist die Verbindung V,

Die Verbindung V kann man in zweckmässiger Weise an den 4. ⁸^¹⁴^¹¹)»^-Doppelbindungen hydrieren durch Schütteln einer Lösung der Verbindung in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Äthanol oder Äthylacetat, welche suspendierte palladiumhaltige Aktivkohle enthält, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis 40⁰O und einer Atmosphäre Wasserstoff, bis 3 Holä^uivälente Wasserstoff aufgenommen sind. Das Reaktionsprodukt, Verbindung Vi'. /Aches Wasserstoffatome an den Kohlenstoffatom^ β 9 una 14 in der ot-Stellung aufweist, kann man durch Filtrieren des Reaktionsgemisches und Entfernen des Lösungsmittels aus dem Filtrat durch Destillation unter vermindertem Druck Isolieren und duroh Kristallisieren des Rückstandes aus -ti^u ,-.-· eigneten Lösungsmittel, wie Methanol, reinigen.? Eine 3-Benayloxy« oder-subst.-Beneyloxy-Gruppe in der Verbindung VI wird duroh die Hydrierung zu einer 3-Hydroxygruppe umgewandelt. Die Verbindung VI kann man unter Bildung einer A -Doppelbindung dehydrieren duroh Halten einer Lösung

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4 Ό Ό O U /

dieser Verbindung in einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol, vorzugsweise tert.-Bitanol, welohe Chloranil enthält, auf RUckflussbedingungeii unter Stickstoff. Das Reaktionsprodukt kann man einfach isolieren durch Filtrieren des Reaktionsgemisches, Entfernen des aliphatischen Alkohole mittels Destillation unter vermindertem Druck und Lösen des -^p ".rkstandes in Chloroform. Dia Chloroformlösung lässt man über Nacht stehen und filtriert dann, um Tetrachlorhyärochinos abzutrennen· Die erhaltene Lösung wird wiederholte Male mit Wasser gewaschen, üb ar Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand ist eine 3-Hydroxyoder-subet.~Qxy~13=niedermol.-alkyl-1,3* 5(10),8-gonatetraen " .-»!--Verbindung, welche ein Wasserstoff atom am Kohlenstoffitox 14 in der &■ «Stellung besitzt,und sie kann gereinigt werden durch Auflösen in Methanol, Behandeln der Methanol-= lösung mit Aktivkohle, Entfernen der Aktivkohle durch Filtrieren und Einengen der Methanollösung, bis Kristallisation eintritt. Eine weitere Reinigung kann man durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lneimg&mittel, wie Äthylacetat, erreichen»

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter, ohne sie zu beschränken.*

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» — — * BAD ORIGINAL

B ei 8 ρ i e 1 1
2~Methyl"4~taromcyclppentan~'1 »3

Man fügt eine Lösung von 1*9 ι? Brom in 10 ml Essigsäure unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von 1,12 g 2-Methyl cyclopentane 1 ,,3 ~di on in 15 ml Essigsäure, hält während der Zugabe» welche etwa 1 Stunde <3rfordert, die Temperatur des Reaktionsgemischee auf etwa 1ίϊ°0 bis etwa 20⁰C, rührt» soliald die Zugabe vollständig ist, 2 Stunden bei Raumtemperatur und fügt dann 50 ml Toluol zu, Die Lösungsmittel werden au3 dem Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindert*! Druck entfernt und der Rückstand wird zweimal mit 20 ml-Anteilen Toluol gespült und dann durch Abdestillieren des vor handenen Lösungsmittels unter ve· >aU. Jertem Druck zur Trc e gebracht. Der Rückstand ist 2»Methy/,.-4-bromcyclopen1.an dion*

Beispiel 2
2°Meth3i-4-acetoxycyclopentan- ₁3-dion

Man hält eine Lösung von 6_r21 g 2 'Methyl"4-hydroxy~cyclo~ pentan«1,3-dion in 12 ml Essifjsäureanhydrid und 60 ml Fyridin 18 Stunden bei Räumt eEije-ra tür, entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck und löst den Rückstand in 60 ml Essigsäure und 60 ml Wasser. Die

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Lösung wird 90 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und dann die Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Den Rückstand verreibt man mit 60 ml Benzol und 40 ml Chloroform, filtriert die Lösung und engt das Filtrat durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wi:?d mit Äther verrieben und filtriert. Man erhält 4,43 g äthorunlöelichee 2~Methyl«4-acetoxycyclopentan-1,3-dion, mit einem Schmelzpunkt von 106-109⁰C.

Beispiel 3

6-Methoxy-1 ₉2₁ 3 * 4-tetrahydronuphthyliden-äthylie othiour©nium« acetat

Man rührt eine Lösung von 3,O<5 g 1 -Vinyl -1 «-hydroxy-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 0,76 g Thioharnstoff in 12 ml Essigsäure 4 Stunden bei 25⁰C, verdünnt das Gemisch mit 60 ml Äther und sammelt don Miederschlag von 6-Methoiy-1,2,3,4-te trahydr onaphthylideix-äthylisothi our onouaace ta t durch Filtration* Man erhält !,69 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 123-127⁰C.

Analyse ^Gi6^H22°3^Ii2^S

ber.: C 59.60 1* H 6,88* H 8,69 * 8 9,95* gef.s C 59,87 * H 6,28 * 5 8,85* 3 9,03*

UV-Spektrum (Methanol):

aax. 275 mu (£ 19,500), 300 νμ (£8,650)

- 19 -009816/1786 "bad ö

Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne einge . engt und Äther zugefügt. Aus der Ätherlösung kristallisieren weitere \0Q έ% Produkt aus, welches einen Schmelzpunkt von 122~126°ü besitzt.

Man rührt eine Lösung von 10,1 g 1-Vinyl-i-hydroxy-6-meth~ oxy-1,2,3»4-tetrahydronaphthaLin und 3,2 g Thioharnstoff in 35 ml Essigsäure 18 Stunden bei Raumtemperatur, engt das Reaktionsgemisch zur Trockne -sin und kristallisiert den Rückstand aus Äther. Ss werden 9,16 g kristallines 6-Methoxy-1»2,314~tetrahydronaphthyliden-ätbylisothi ouroniumacetat erhalten« welches einen Schmelzpunkt von 127-130⁰C besitzt,

Beispiel 4

6 =Methoxy-'. _P2,3_t4 ■tetrahydron.iphthyliden-äthyliaothiouronium ohlorid

Man fügt eine Lösung von 75 m& Chlorwasserstoff in 4 ml Xther unter Rühren tropfenweise zu einer Mischung von 617 mg i-Vinyl-i-hydroxy-6-alkoxy-i,2,3» 4-tetrahydronaphthalin, 152 mg Thioharnstoff und 5 ml trockenem Äther hinzu, rührt das Gemisch, nachdem die Zugaoe vollständig ist, 90 Minuten bei 25⁰O und sammelt den Niederschlag von kristallinem 6-Methoxy-1,2,3»4~tetrahydron.iphthyliden~äthylieothiouroniumohlorid, welcher eich während der Reaktion bildet» durch

- 20 -009816/1786

filtration.. Das kristalline Produkt hat einen Schmelzpunkt von 153-¹Se⁰C.
, UV-Spektrum (Methanol)s
273 nju

Beispiel 5

6~Methoxy-1,2,3 ₁ 4-tetrahydronuphthyliden-äthyldimethylsulfoniumacetat _

Man rührt eine lösung von 3*0) g 1-Vinyl-1-hydroxy-o-meih oxy-1»2,3t4- tetrahydronaphthaJn und 0,65 g Dimethylsulfid in 10 ml Essigsäure 18 Stunden bei 25⁰C und entfernt das? Lösungsmittel durch Destillat*.on unter vermindertem Drunk Der Rückstand ist 6-Methoxy-1 .2i3»4"tetrahydronaphthyl:ideii · äthyldimethylsulfoniumacetat_t welches durch Kristallisation aus Äther gereinigt wird=

B e ' s ρ- i e 1 6

3~Me-i;hoiy13"methyl-8_r14-secoi;ona-1,3r 5(10) ,9(11) »15-pentaen-"M ,17-dion ₃

Man hält eine Mischung von 50(» mg 1~Vir»y; ' hydroxy- 6·= methoxy-1_t2,3»4-tetrahydronaphtha3in, 400 mg 2~Methyl~4-bromcyclopentan-113'dion und 200 Big Natriumacetat in 10 ml tert. "Butanol unter Stickstof^· 6 Stunden auf Rückflussbedingungen, kühlt die Mischung und entfernt das Lösungsmittel

- 21 -

009816/1786

BAD ORIGiNAL

durch Destillation unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird mit Äther verrieben und filtriert. Man wäscht das Ätherfiltrat mit 5 #iger wässriger Kaliumbicarbonatlösung und anschliessend mit gesättigter wässriger Natriumchlorid lösung» trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und entfernt aus dem FiItrat das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck. Der Rückstand ist 3-Methoxy~13

welches in einem Benißol-Petroläther-Lösungemittel gelöst wird. Diese Lösung wird an Magnesiums!Iicat ("Florisil") chromatographiert; Eluieren mit Berns öl ergibt ein gereinig tea Produkt«

Beispiel 7

3y"8,14-seco-13-methyl,;ona»1,3f 5(10) ,9( 11) > 15-pentaen 14.17-dion _____

Man rührt eine Mischung von 1,00 g 6«Methoxy-1_t2„3t4-"tetrahydronaphthyliden^äthylisothiouroniumacetat und 0,53 g 2-Methyl~4-acetoxycyclopentan~1,3~dion, 20 ml Äther und 20 ml Wasser 4 Stunden bei 25⁰C, trennt die Äther- und Wasser« schicht, extrahiert die wässrige Schicht Bit Äther, vereinigt den Ätherextrakt und die Ätherschicht und wäscht mit 5 #iger wässriger Kaliumbicarbonatlösung und dann mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, trocknet die Ätherlösung

- 22 009816/1786

•is

über Magnesiumsulfat, filtriert und entfernt den Äther durch Destillation unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird mit Hexan angerieben und filtriert. Daa durch Filtration erhaltene unlösliche 3-Methoxy-8_t14-eeco-'13-aethylgona~ 1.3f5(10),9(11),15-pentaen-14»17-dion hat einen Schmelzpunkt von 82"85⁰C.

Beispiel 8

3 Methoxy-13-aethyl-8,14-sec ogona-1,315(10),9(11)* 15- pentaen~14»17~dion

Eine Mischung von 500 mg 1-Vinyl-1-hydroxy-6-methoxy-1,2,3*4-tetrahydronaphthalin und 415 ing 2~Metbyl-4-aeetoxycyclopentan-1,3,-dion in 5 ml tert.-Butanol wird 42 Stunden bei Raumtemperatur gerührt» Die Auflösung ist innerhalb der ersten 20 Minuten des Rührens vollständig. Man entfernt die Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand in Äther auf, wascht die Ätherlösung mit 5 #iger wässriger KallumbicarbonatlÖsung, wäscht mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und filtriert. Das Lösungsmittel wird aus dem PiItrat durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand ist 3~Methoxy-13~aethyl-8,14~secogona-1,3,5(10),9(11),15-pentaen-14,17-dion» welches in Ben«öl-Petroläther-Iiösungsmittel gelöst wird. Dies« LÖeung wird an

- 23 -0 09816/1786 bad original

Magnesiumeilicat ("Florisil") chromatographiert. Die Säule wird mit Benzol eluiert, das Benzol aus dem Eluat durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus einem Äther-Hexan-Lösungsmittelgemisch kristallisiert. Das kristallisierte Material besitzt einen Schmelzpunkt von 83-85⁰O.

Analyse ^19^20^3 *

ber.ί C 77,00 % H 6,80 # gef.: C 77#08 # H 6,68 #

UV-Spektrum (Methanol):

λ max. 295 191 (6 4,830), 264 ψ (t 24,20O)₉ 213 mu (β 37,200).

Beispiel 9

3-Methoxy-8,14-seco 1^methylgona-1,3,5(10),9(11),15- pentaen-14.17-di on _^^, ^„.^

Man hält eine Mischung von 1,00 g 6-Methoxy-1,2,3.4-tetra~ hydronaphthyliden-äthyldimethflsulfoniumacetat, 600 mg 2~Methyl-4-bromcyclopentan-1,3-dion und 10 ml tert.-Butanol 4 Stunden auf Rückflueabedingungen, entfernt das !lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Äther. Der Ätherextrakt wird abgetrennt und mit 5 £lger wässriger Kalium- .

- 24 -Q09816/1786

bicarbonatlösung und dann mit gesättigter wässriger Natrium chloridlösung gewaschen. Die'Atherlusu^n »?rd über Magnesiumsulfat getrocknet, filtrier- νν-* der Äther durch Destillation unter vermindertem Dru^i* «titfc-rnt« Man erhält durch Kristallisieren des Rückstandes aus Methanol kristallines 3-Methoxy-8, 14-seco-13-methyl<3ona-1 »3_t5(1O) _f 9(11)«15 -pentaen

ι 14,17-dion.

Beispiel 10

3~Methoxy-8_t 14-seco-13-methylßona-1,315(10),9( 11)»15-

pentaen-14» 17-dipn ^ :—»^«—.«^-«»—«««._

Man rührt eine Mischung von 1<>3 mg 6~Methoxy~1,2_w3f4-tetra hydronaphthyliden-äthylieothiouroniumacetat, 60 mg 2»-Methy 1-4-bromcyclopentan-1,3-dion und 10 ml Acetonitril 2 Stunden bei Raumtemperatur« fügt Wassor zu, extrahiert das Gemif ■ mit Äther, wäscht den Äthertfi > akt mit 5 ^iger wässriger Kaliumbicarbonatlösung und dann mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, trockne"; die Ätherlösung über Magnesiumsulfat· filtriert und entfern-; den Äther durch Destillation unter vermindertem Druck. Die Kristallisation des Rückstands aus Methanol ergibt 3"Methoxy-8tH°8eco^13-methylgona--1t3.5(10),9(11),15-pentaen-14,17-dion.

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Beispiel 11

3-Methoxy-8,14H9eco-13Hnethylgona-1,3.5(10),9(11),15~ pentaen-14«17«°dion

Man rührt eine Mischung von 165 rag 6-Methoxy=1,2,3»4~tetrahydronaphthyliden-äthylisothio-aroniuinacetat und 70 mg 2~Methyl 4-aeetoxycyclopentan-1,3-dion, 4 ml Benzol und 4 ml Wasser 2 Stunden bei 25°ö# trennt die Benzolechicht ab, extrahiert den wässrigen Teil mit Benzol, vereinigt den Benzolextrakfi mit der ursprünglichen Benzolschicht» wäscht die vereinigte Benzollödung mit 5 #iger wässriger Kaliumbicarbonatlösung und dann mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, trennt die Benzöllösung ab, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und entfernt das Benzol durch Destillation unter vermindertem Druck« Durch Kristallisieren des Rückstands aus Methanol erhält man kristaLlines 3-Methoxy-88 14-8600-13"" methylgona=1,3,5(10),9(11),15~pentaen-14_t17~dion_e

Beispiel 12

3-Methoxy~8,14-seco-13-methylgona~1,3»5(10),9( 11),15-pentaen-14.17~dion ==__—.

Man rührt eine Mischung von 320 mg 6-Methoxy-1»2,3»4-tetrahydronaphthyliden-äthylisothioaroniumchlorid und 100 mpc 2-Methyl-4-bromcyclopentan«1 s>3-dion in 6 ml Wasser, 4 ml Äther und 2 ml Chloroform 4 Standen bei Raumtemperatur,

- 26 -

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\ Oi)OU / /

9869 «13

fügt 4 ml Wasser zut extrahiert das Gemisch mit Chloroform» trennt die Chloroformachicht ao, wäscht mit gesättigter wässriger NatriumchloridlÖBung, trocknet über Magnesiumsulfate filtriert und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck. Durch Kristallisation des Rückstands aus Methanol wird kristallines 3-Methoxy«8»14-Beco-13»methylgona-1,3,5(10),9(1i)»l5-pentaen-14»17-dion erhalten,

Beispiel 15

3--Methoxy«8,14~seco»13-methylgona~1,3.5( 10) ,9( 11)»15-pentaen-14»17~dion

Man hält eine Lösung von 322 mg 6-Methoxy-1₉2,3»4-tetrahydronaphthyliden-äthyiisothiouroniumchlorid und 112 mg 2-Methyl-4~aeetoxycyclopentan-1₉3-dion In 5 ml tertο-Butanol unter Stickstoff 3 Stunden unte~ Rühren auf RUckflussbedingungen, kühlt das Reaktionsgemisch ab» entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck, fügt Äther zu, entfernt das ätherunlösliche Material durch Filtrieren, wäscht das Äther-Filtrat mit 5 #iger wäaariger Natriumbicarbonatlösung und dann mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, trocknet die Ätherlösung über Magnesiumsulfat, filtriert und entfernt den Äther durch Destillation unter vermindertem Druck« Der Rückstand ist kristallines 3-Methoxy- 8,14~8ecO"13~methylgona~1,3,5(!O)»9(i1),15~pentaen-14,17-dion.

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9869 30

Beispiel 14

3-Kethoxy-a,14-eeco~13Hwthylgona 1,3,5(10)_t9(11),15-pentaen-14.17-dion

Man hält eine Mischung von 1,00 g 6-Methoxy-1,2,3,4-tetra · hydronaphthyllden-äthyldimethylsulfoniumacetat und 600 mg 2-Methyl-4-acetoxycyclopentan-1,3-dion und 10 ml tert„-Butanol 4 Stunden auf Rückflussbedingungen, entfernt das Lösungs mittel durch Destillation unter vermindertem Druck, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Äther ₉ wäscht den abgetrennten Ätherextrakt mit 5 #iger wässriger Kaliumbiearbonatlösung und dann mit gesättigter wässriger Natrium-Chloridlösung, trocknet die Ätaerlösung über Magnesium sulfat, filtriert und entfernt den Äther durch Destillation unter vermindertem Druck-Durch Kristallisieren des Rückstands aus Methanol wird kristallines 3-Methoxy-8,14-Beco-I3~onethyl gona-1,3t5(10),9(11),15-pentan-14,17~dion erhalten.

Beispiel 15

3-Methoxy-8,14^seo o-13~methylgona-1,3.5 (10), 9 (11), 15-pentaen-14.17-dion

Man rührt eine Lösung von 3,06 g 1-Vinyl"1-hydroxy~6-«ethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin u:.id 1,14 g Thioharnstoff in 12 ml Essigsäure 4 Stunden bei 25⁰C, engt das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck sur Trockne ein₉ setst su

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dem Rückstand 70 ml tert.-Butanol und 1,68 g 2~Methyl-4-acetoxycyclopentan-i^-dion zu, hält das erhaltene Gemisch 3 Stunden auf Rückflussbedingungen, entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck, fügt dem Rückstand Äther zu, wäscht die Ätherlösung mit 5 #iger wässriger Kaliumbicarbonatlösung und dann mit gesättigter wässriger Natriurachloridlösüng, trocknet die gewaschene Itherlösung über Magnetiamsulfat, filtriert und entfernt den Äther durch Destillation unter vermindertem Druck« . Der Rückstand ist kristallines 3-Methoxy-8»14-seco~13-methylgona-1_e3t5(i0)₉9(11)»15-pentaen-14.17-dion.

Beispiel 16

3-Methoxy ~ 13~methylgona~ 1.3.5 j» 3 (14)»9 (11 h 15-hexaen- 17- on

Eine Lösung von 10 mg p-Toluolaulfonsäure-Monohydrat in 10 ml warmem Benzol wird durch Überleiten eines Stickstoffstroms über die Lösung zur Troakne gebracht. Zu der wasserfreien p-ToluoJsulfoneäurelösung, welche sich unter Stickstoff befindet, fügt man 8 ml Benzol und 195 mg ^-Methoxy-13-methyl-8,14-eecogona-i,3*5(10),9(11)»15-pentaen-i4»17-dion zu, rührt dae Gemisch 10 Minuten bei 60⁰O, kühlt, während es unter einer Stickstoff-Schutzatmosphäre gehalten wird, auf Raumtemperatur ab_f wäscht die Mischung mit 50 ml 5 #iger wässriger Kaliumbicarbonatlösung und mit gesättigter

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wässriger Natriumcbloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und entfernt das Lösungsmittel aus dem FiItrat durch Destillation unter vermindertem Druck. Der Rückstand ist 3-Methoxy-13-methylgona~1,3,5,8(14),9(11),15-* hexaen-17-on.

Beispiel 17

3=Methoxy~13~methylgona-1»3,5('lO),8(14), 9(11), 15~hexaen~

17-on „

Man fügt unter Rühren 50 mg Phosphorpentoxyd zu einer Lösung von 200 mg 3-Methoxy~13-methyl=8,14~secogona-1,3*5(10), 9(i1)»15~pentaen-14»17-dion in 10 ml Benzol hinzu, wobei sich die Lösung unter einer Stickstoff-Schutzatmosphäre befindet und die Temperatur während der Zugabe bei Raumtemperatur gebalten wird. Das Reaktionegemisch wird auf 60⁰C erhitzt, 20 Hinuten bei dieser Temperatur gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in 50 ml Eis enthaltendes Wasser gegossen. Man trennt die Phasen und extrahiert die wässrige Phase mit 10 ml Benzol, vereinigt den Benzolextrakt mit der organischen Phase, wäscht die vereinigte Benzöllösung mit 5 #ig«r wässriger Kaliumbicarbonat lösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat tind filtriert. Das Lösungs-

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mittel wird aus der filtrierten Lösung durch Destillation unter vermindertem Druck abgetrennt. Der Rückstand i»t 3-Methoxy-13~methylgona-1, 3,5(10) ,8(14), 9(11 ),15-heacaen-17-on

Beispiel 18

3~Methoxy-13>metbylAona»1.3.5(10).8(14).9(11).15-hexaen-17-on Man löst 200 mg 3-Methoxy-13-methyl-8,14-eecogona-1,3.5(10),-9(i1),15-pentaen-14,17-dion in 5 ml 98 #iger Ameisensäure durch Rühren unter einer Stickstoff-Sohuteatmosphäre, hält die Lösung während ihrer Bildung und eine Stunde nachdem die Auflösung vollständig ist bei 15 bis 20⁰O, giesst sie dann in 50 ml Eis enthaltendes Wasser und entfernt den sich bildenden Niederschlag durch Filtration. Der Feststoff wird mit Wasser und dann mit eiskaltem Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Dieses Material ist 3-Methoxy-13-methylgona-1,3,5(10),8(14),9(1i),15~hexaen-17-on.

Beispiel 19 8-*Is ob's tr on-3-me thy lather

Man fügt eine Lösung von 190 mi; 3-Methoxy-13-methylgona~ 1>3,5,8(14),9(11),15-hexaen-17~on in 5 ml Benzol tu einer Mischung von 100 mg zuvor reduzierter 10 £ Palladium enthaltender Aktivkohle in 3 ml Boneöl zu, rührt das Gemisoh

BAD ORIGINAL

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unter einer Atmosphäre Wasseretoff bei 25⁰C, bis kein weiterer Wasserstoff aufgenommen wird, was etwa 2 1/2 Stunden erfordert, filtriert die Mischung durch Diatomeenerde ("Celite") und entfernt das Lösungsmittel aus dem FiItrat durch Destillation unter vermindertem Brück· Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert und der erhaltene kristalline 8-Isob'stron-3-methyläther hat einen Schmelzpunkt von 150-152⁰O.

Beispiel 20 2~A*thyl-4-bromcyclopentan-1,3~<iion

Man fügt eine Lösung von 1,9 g Brom in 10 ml Essigsäure tropfenweise unter führen ssu elnar Lösung von 1,12 g 2-Äthyl-C7Clopentan~1,3~dion in 15 ml Essigsäure zu, kalt die Temperatur des Reaktionsgemisches während der Zugabe, welche etwa eine Stunde erfordert, auf etwa 15 bis etwa 20⁰C, rührt, sobald die Zugabe vollständig ist, das Gemisch 2 Stun den bei Raumtemperatur und fügt dann 50 ml Toluol zu XHe Lösungsmittel werden aus dem Roaktionegemisch durch Deetil lation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird sweimal mit 20-ml-Antellen Toluol gespült und dann durch Destillieren des vorhandenen Lösungsmittels unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht. Der Rückstand ist 2-Äthyl-4-bromcyolopentan-1,3-dion.

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NOJU/ f

9869 '

WV

Beispiel 21 2~Äthyl-4-acetoxycyclopentan-1.3-dion

Man hält eine Lösung von 6,21 g 2-Äthyl-4-hydroxy~cyclo~ pentan-1,3-dion in 12 ml Essigsäureanhydrid und 60 ml Pyridin 18 Stunden bei Raumtemperatur, entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck, löst de» Hackstand in 60 ml Essigsäure und 60 ml Wasser, erhitzt die Lösung 90 Minuten auf einem Dampfbad und entfernt die Lösungsmittel dann durch Destillation unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird mit 60 ml Benzol und 40 ml Chloroform angerieben. Die Lösung wird filtriert und das Piltrat durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt« Der Rückstand wird mit Äther verrieben und filtriert. Das Produkt ist 2~Äthyl~4-acetoxycyclopentan-1,3-dion.

Beispiel 22

6-Tetrahydropyranyloxy-i,2* 3,4-tetrahydronaphthylidenäthyliaothiouroniumacetat

Man rührt eine Lösung von 3t06 g 1-Vinyl-l~hydroxy-6-tetrahydro vyranyl oxy-1,2,3* 4-tetrahydronaphthalin und 0,76 g Thioharnstoff in 12 al Essigsäure 4 Stunden bei 25⁰C, verdünnt das Gemisch mit 60 ml Xther und sammelt den Niederschlag von 6-Tetrahydropyranyloxy~1,2»3t4-tetrahydronaphthyliden-äthylisothiouroniumacetat durch Filtration.

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Eine Lösung von 10,1 g 1-Vinyl-1-hydroxy-6~tetrahydropyranyl oxy-1,2,394-tetrahydronaphthalin und 3,2 g Thioharnstoff in 35 ml Essigsäure wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Äther kristallisiert. Man erhält kristallines 6~Tetrahydropyranyloxy~1»2,3,4-tetrahydronaphthylidenäthylisothiouroniumacetat,

Beispiel 2'?

6-Hydrozy ι _tk_t''>t4-tetrahydronaphthyliden-äthyldimethyl" sulfoniumacetat

Man rührt eine Lösung von 3*00 g 1-Vinyl-1 -hydroxy-6-hydroxy-1,2,3,4 tetrahydronaphthalin und 0,65 g Dimethylsulfid in 10 ml Essigsäure 18 Stunden bei 25⁰O, entfernt das Lösungs mittel durch Destillation unter vermindertem Druck und rei nigt den Rückstand, 6-Hydroxy«1,2,3,4^tetrahydronaphthy]liden äthyldimethylsulfoniumacetat, durch Kristallisation aus Äther.

Beispiel 24

3-Methoxy-13-äthyl-8,14-eecogona-3,3|5(1O),9(11),15~pentaen 14«17-dlon «___-_«™.

Han hält eine Miβchung von 500 ag 1-Vinyl-1~hydroxy-6-meth· oxy-1,2,3.4-tetrahydronaphthali.n, 400 ng 2-Äthy 1-4-brom»

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cyclopentan~1»3~dion und 200 mg Natriumacetat in 10 ml tert.-Butanol unter Stickstoff während 6 Stunden auf Rückflusabedingungen, kühlt die Mischung, entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck, verreibt den Rückstand mit Äther und filtriert· Das Ätherfiltrat wird mit 5 $iger wässriger Kaliumbioarbonatlösung und dann mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen« über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das !lösungsmittel wird aus dem Filtrat durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand ist 3-Methoxy-13~äthyl-8,14-secogona-1,3f5(10),9(11)f15-pentaen--H,17-dion, welches in Benzol-Betroläther-Lösungsmittel gelöst wird» Diese Lösung wird an Magnesiumsilicat ("Florisil") chromatographiert. Eluieren mit Benzol ergibt ein gereinigtes Produkt.

Beispiel 25

3-Tetrahydropyranyloxy-e,14-seco-i3-äthylgona-i,3» 5(10),-9(11)»15~i3entaen-U.17-aion _; ;

Man rührt eine Mischung von 1»00 g 6-Tetrahydropyranyloxy-1»2,3,4-tetrabydronaphthyliden-äthylisothiouroniumacetat und 0,53 β 2-Xthyi-4-ao»toxyoyolopentan-1,3-dion, 20 ml Äther und 20 ml Wasser 4 Stunden bei 25⁰C» trennt die Äther- und Waeserschient, extrahiert die wässrige Schicht mit Äther, vereinigt den Ätherextrakt und die Äthersohioht und wäscht

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SAD ORIGINAL

mit 5 #iger wässriger Kaliumb:lcarbonatlösung und dann mit gesättigter NatriumchloridlöB.nig. Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Hexan verrieben und filtriert. Man erhält beim Filtrieren das unlösliche 3-Tetrahydropyranyloxy~8,14-eeco-13-äthylgona-1,3>5(10),9(11)»15~pentaen-14,17-dion.

Beispiel 26

3-Tetrahydropyranyloxy-8,14-eeco-13-äthylgona-1,3>5(10),-

9(11).15-pentaen~14.17-dlon

Man hält eine Mischung von ι oo g e-Tetrahydropyranyloxy* 1,2,3t4~tetrahylronaphthyliden-äthyldimethylsulfoniumacetat₍ 600 mg 2-Äthyl-4-bromcyelopentan-1,3-dipn und 10 ml tert,-Butanol 4 Stunden auf Rückfluesbedingungen, entfernt dam Lösungsmittel unter vermindertem Druck und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Äther. Der Ätherextrakt wird abgetrennt und mit 5 #iger wässriger ICaliumblcarbonatlösung und dann mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Durch Kristallisieren des Rückstands aus Methanol erhält man kristallines 3-Tetrahydropyranyloxy-8,14-seoo-13-äthylgona-1i3t5(1O)_t9(11)»15~ pentaen-14,17-di on·

• 36 - .*■■-- . ^

009816/1786 ^A° ⁰^Na₁ '

9869 ^S

Beispiel 27 3~Hydroxy~13-äthylgona-1.3.5^

Eine Lösung von 10 mg p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat in 10 ml warmem Benzol wird durch Überleiten eines Stickstoff~ Btroma über die Lösung zur Trockne gebracht. Man fügt der Lösung der wasserfreien p-Toluolsulfonsäure, während sich die letztere unter Stickstoff befindet, 8 ml Benzol und 195 mg 3-Hydroxy=13=äthyl-8,14-secogona-1,3,5(10),9(11),15* pentaen~14,17~dion zu, rührt das Gemisch 10 Minuten bei 60⁰C, kühlt es auf Raumtemperatur, während es unter einer Stickstoff »chntKHtmospuäre belassen wird, wäscht das Gemisch mit 50 ml 5 #iger wässriger Kaliumbicarbonatlösung und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung _t trocknet über Magnesiumsulfat und filtriert. Das Lösungsmittel wird aus dem Filtrat durch Destillation unter vermindertem Druck entfernte Der Rückstand ist 3-Hydroxy-13-äthylgona-1,3,5,8(14),9(ii),15~hexaen-17»on.

Beispiel 28

3-Hydroxy~13-äthylgona-1,3_T fr(10)_y3(14).9(11).15-hex*en-17-on

Man fügt 500 ag Phosphorpentoxyd unter Rühren zu einer Lösung von 200 ag 3-Hydroxy-13-äthyl-8,14-eecogona-1_t3.5(i0),9(11)ti5-pentaen-H,17-dion in 10 ml Bensol hinzu· wobei die Lo-

- 37 -009816/1786 . __^

BAD ORIGINAL

sung unter einer Sticketoff~Schutzatmosphäre gehalten wird, und die Temperatur eich während der Zugabe bei Raumtemperatur befindet· Das Reaktionsgemisch wird auf 6O⁰C erhitzt und 20 Hinuten bei dieser Temperatur gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in 50 ml Eis enthaltendes Wasser gegossen. Man trennt die Phasen und extrahiert die wässrige Phase mit 10 ml Benzol, vereinigt den Benzolextrakt mit der organischen Phase und wäscht die vereinigte Benzollösung mit 5 #iger wässriger Kaliumbicarbonatlösung und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und filtriert. Das Lösungsmittel wird aus der filtrierten Lösung durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand ist 3-Hydroxy ts äthylgona~1,3f5(10),8(14),9(11),15-aexaen-17-on.

Beispiel 29

3-H.vdr oxy- 13-athylgona-» 1. 3.5(10). 8(14).9(11).15-hexaen- 17- on

Man löst 200 mg 3-Hydroxy-13-äthyl"8,14»eecogona-1,3,5(10),- 9(1i),15-pentaen~14,17~dion unter Rühren in 5 ml 98 £iger Ameisensäure unter einer Stickstoff-Schutsatmoephäre auf, hält die Lösung, während ihrer Bildung und während einer Stunde» naohden die Auflösung vollständig ist, bei 15 bis 2O⁰O₉ gieeet die Löiung dann in 50 ■! Sie enthaltendes Was»

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ser und trennt den sieb bildenden Niederschlag durch Filtration ab. Der Feststoff wird mit Wasser und dann mit eiskaltem Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet. . Dieses Material ist 3-Hydroxy~13-äthylgona-i_t3t5(10),8(U),-9(11)115-hexaen-17-on.

Beispiel 30

3-»Hydroxy-13-äthyl-8 ouaona-1.3*5(10 )-trien-17-on

Man fügt eine Lösung von 190 mg 3-Hydroxy-13-äthylgona-1f3»5_t8(¹4)t9(11)»15-hexaen-i7-on in 5 ml Benzol einem Gemisch von 100 mg zuvor reduzierter, 10 96 Palladium enthaltender Aktivkohle in 3 ml Benzol hinzu· rührt das Gemisoh unter einer Atmosphäre Wasserstoff bei 25⁰C, bis kein weiterer Wasserstoff aufgenommen wird, wofür etwa 2 1/2 Stunden erforderlich sind, filtriert die Mischung durch Diatomeenerde ("Gelite") und entfernt das Lösungsmittel aus dem Filtrat durch Destillation unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert und das kristalline Material ist ^-Hydroxy-^-äthyl-Sot-gona-1,3,5(iO)-trien-17-on.

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Claims (2)

1. P 15 95 077. 5 M 70 741 IVb/12 o lter ok & 0ο·, Inc.

   17. OkI. 1969 9869

   Heue Patent a η e ρ rü ο h ·

   Verbindungen der allgemeinen Formel

   in der bedeutenί

   R₁ Hiedrigalkyl und R₂ Wasserstoff, Hiedrigoycloalkyl, gerad- oder Tersweigtkettigee Hiedrigalkyl, Aryl, Alkaryl oder Aralkyl oder einen htterooyolisehen Rest.
2. 2. Verfahren sur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennseiohnet, dass man ein Cyoloptntan-1,3-dion der allgemeinen formel

   -40-

   009816/1788 _φ

   \J \J \J

   in der R₁ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Z Brom oder Niedrigaoyloxy bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   in der Rg die in Anspruoh 1 angegebene Bedeutung hat oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, einem Lösungsmittelgemisch aus organischem Lösungsmittel und Wasser oder Wasser allein mit einem Sulfoniumsa'J.s der allgemeinen Formel

   vC±l.

   in der R₂ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Y einen Subetitutnttn der allgeaeinen iormeln

   oder

   /1786

   BAD

   in der jedes R, für Niedrigalkyl steht, und X ein organisches oder anorganisches Säureanion bedeuten» umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

   in der R₁ und R₂ die in Ansprach 1 angegebenen Bedeutungen haben» in einem organischen Lösungsmittel gelöst, mit einer Säure umsetzt.

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