DE2334343A1

DE2334343A1 - Verfahren zur herstellung von 6-eckige klammer auf alpha-(carboxy)arylacetamido eckige klammer zu- penicillansaeureestern

Info

Publication number: DE2334343A1
Application number: DE19732334343
Authority: DE
Inventors: Irving Maurice Goldman
Original assignee: Pfizer Corp Belgium
Current assignee: Pfizer Corp Belgium
Priority date: 1972-07-12
Filing date: 1973-07-06
Publication date: 1974-01-31
Also published as: BE802121A; FR2192110A1; FR2192110B1; GB1432962A; JPS4942690A; US3862933A; JPS566998B2; DE2334343C2

Description

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ItCHTSANWÄlTE , _f , 7. DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIk. L 4. Juli 1973 ALFRtD HDcPPCNER

DR. JuR, Li !.-C ,-Λ H-J. WOLFP DR. JUü. {!»".:.,> -η*. ii.iL

613 FKANKFiJKTAM MAlN-HOGHSt

Unsere Nr. 18 767

Pfizer Inc.
New York, N.Y., V.St.A.

Verfahren zur Herstellung von 6-/o( -(Carboxy)arylacetamidoT'-penicillansäureestern.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von S-£Ök-{Carboxy)arylacetamido/penicillansäureestern, insbesondere durch direkte Acylierung eines 6-Aminopenicillansäureesters mit einem Monohalogenid eines Arylmalonsäuresilylesters in wasserfreiem, reaktionsinert em Lösungsmittel.

Die Herstellung von Estern der 6-/"b(-(Carboxy)arylacetamido/-penicillansäurejderen Estergruppe sich an der Carboxylgruppe dee Penicillansäurerests befindet, erfolgte bisher naoh einer

von zwei Methoden. Die BE-PS 759 498 beschreibt die Herstellung von Acyloxyalkylestern durch (1) direkte Acylierung des entsprechenden 6-Aminopenicillansäureesters mit einem Säurehalogenid oder gemischten Säureanhydrid einer Arylmalonsäure und (2) die Umsetzung eines 6-^ö<-(Carboxy)arylacetamido7~ penicillanaäure-Alkalimetall- oder Aminsalzes mit einer äquimolaren Menge eines Halogenmethylesters. Aus der GB-PS 1 138 445 ist die Herstellung des Bis-(acetoxymethyl)esters der 6-/~<X -(Carboxy)phenylacetamido7penicillansäure durch Umsetzung der 6-/j^-(Carboxy)phenylacetamido/penicillansäure mit Brommethylacetat bekannt.

Diese Verfahren erfordern gewöhnlich die Verwendung eines wässrigen Lösungsmittelsystems, das die zur Erzielung befriedigender Ausbeuten ausreichende Löslichkeit der Reaktionsteilnehmer bereitstellt. In einigen Fällen wurden Suspensionen der Reaktionsteilnehmer in N,N-Dimethylformamid oder Methylenchlorid verwendet. Die Herstellung der Monoacyloxyalkylester der 6-^o(-(Carboxy)arylacetamido/penicillansäure nach Methode (2) führt zu einem Produktgemisch, welches Bis(acyloxyalkyl)-ester und beide Monoacyloxy-alkylester enthält. Die Reinigung dieses Gemische ist schwierig.

Über die Acylierung der 6-Aminopenicillansäure in wasserfreien Medien wurde von Glombitza, Ann. 673t 167-I7o (1964) berichtet. Bei diesem mehrstufigen Verfahren erfolgt jedoch keine direkte Acylierung der 6-Aminopenicillansäure in wasserfreiem Medium unter Bildung des gewünschten Penicillinprodukte. Vielmehr besteht die erste Stufe in der Silylierung der 6-Aminopenicillansäure unter Bildung des 6-Aminopenieillansäure-trimethylsilylesters und N-Trimethylsilyl-6-aminopenicillansäure-trimethylsilylesters, die beide in nichtpolaren Lösungsmitteln löslich sind. Die Silylderivate werden dann mit dem entsprechenden Säurechlorid oder gemischten Säureanhydrid äcyliert unter Bildung der acylierten

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Silylderivate, aus welchen die Silylgruppen durch Behandlung. mit einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel entfernt werden, wobei man das gewünschte Penicillin erhält.

Die Herstellung der 6-/J0L -(Carboxyjarylacetamido/penieillansäure durch Acylierung der 6-Aminopenicillansäure-trimethylsilylester oder der N-Trimethylsilyl-6-aininopenieiIiansäuretrimethyleilylester mit einen Diaäurehalogenid einer Arylmalonsäure ist aus der GB-PS 964 449 bekannt.

Verschiedene Ester der 6-Aminopenicillansäure und N-Silyl-6-aminopenicillansäure-silylester und deren Acylierung mit organischen Säuren oder ihren Derivaten wie z.B. den Säurechloriden oder -anhydriden sind aus der US-PS 3 249 622 bekannt.

Phenacyl- und substituierte Phenacylester der 6-Aminopenicillansäure, deren Umwandlung in Penicillinester und die Umwandlung in Penicilline unter Entfernung der Phenacylgruppe sind aus der US-ES 3 399 2o7 bekannt. Über Acyloxyalkylester der 6-Aminopenicillansäure wird von Daehne et al., J.Med.Chem. 12, 6o7-6i2 (197o) und in der US-PS 3 66o 575 berichtet. Die Cyanmethyl- und Benzylester sind aus der US-PS 3 528 965 und die Bromäthyl- und Jodäthylester aus der NL-PS 7o1 ο 475 bekannt. Substituierte Benzylester werden in der FR-PS 1 576 o27, die Benzhydrylester in der JA-PS 26 5o1 und die 2,2,2-Trichloräthylester in der DT-PS 1 287 578 beschrieben.

Die US-PS 3 642 81 ο offenbart die Herstellung von Penicillinen einschließlich O's-Carboxybenzylpenicillin durch ein Verfahren, bei welchem ein nitro- oder halogensubstituierter Benzyl- oder monocarbocyklischer Arylsulfonyläthylester der 6-Aminopenicillansäure mit einem Säurechlorid oder einem funktionell gleichwertigen Derivat acyliert wird. Die Estergruppe wird

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anschließend, entfernt, wobei man die Penicillinsäure erhält.

Bs wurde nun gefunden, daß hochreine 6-/Ίχ -(Carboxy)arylacetamidO/penicillansäuren und -ester der Formel I

A-CH-GO-NH-OH-GH I I I GOOH O=C-N -

CH.

GH, OH-COOR-

in befriedigenden Ausbeuten vorteilhaft durch ein Verfahren dargestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen Ester der 6-Aminopenicillansäure der Formel II

R₁-NH-CH-

CH

— N

CH

CH-COOR,

in einem wasserfreien, reaktionsinerten Lösungsmittel mit einem Monosäurehalogenid eines Arylmalonsäuresilylesters der Formel III

C-X

A-CH

C-O

il e

-- Si

R,

•Rc

III

•3 09885/U06

umsetzt, worin A den 3-Thienyl- oder den Phenylrest oder einen durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, .Chlor, Brom, Fluor, den Trifluormethylrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenyirest, X Chlor oder Brom, R eine Carboxyl-Schutzgruppe oder den im Endprodukt der Formel I gewünschten Rest, der einerseits aus Wasserstoff oder andererseits aus dem Cyanmethyl-, Benzhydryl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, 2-Bromäthyl-, 2-Jodäthyl-, Benzyl- oder Phenacylrest, einem durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder der Nitrogruppe substituierten Benzyl- oder Phenacylrest oder ferner aus einem Acyloxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylanteil und einem Alkanoyloxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Acyloxyanteil, einem Benzoyloxyrest oder durch Chlor, Brom, Fluor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl substituierten Benzoyloxyreat bestehen kann, und R,, R. und R₁- einzeln Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Tolyl oder Dimethylaminophenyl, m eine ganze Zahl von 1 bis 2, η die Zahl 0 oder 1 unter der Maßgabe, daß, falls m = 2, η = 0,

R. Wasserstoff oder den Rest -SiR^R.R,- und R₀ den Rest R

1 3 4 5 ί

oder -SiR-zR.R,- darstellen, und das acylierte Produkt mit einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol oder Wasser behandelt unter Entfernung der Silylgruppen.

Die Acylierungsreaktion wird in einem wasserfreien reaktionsinerten Lösungsmittel im Temperaturbereich zwischen etwa -1o und etwa 2o°C und zweckmäßig bei etwa 0 bis 1o°C durchgeführt. Unter wasserfreien reaktionsinerten Lösungsmitteln werden wasserfreie, hydroxylgruppenfreie Lösungsmittel verstanden, die weder mit den Ausgangsmaterialien noch mit den Endprodukten reagieren. Als Beispiele solcher Lösungsmittel seien aliphatische Äther wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Di-n-propyl-

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äther, Methyl-n-butyläther, Äthyl-n-butyläther, Di-n-butyläther, Äthylenglycol-dimethyläther, aromatische Äther wie Anisol, n-Propyl-phenyläther, p-t-Butylanisol, Methylbenzyläther und alicyklische Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylen?, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylenchlorid, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Petroläther, und ferner Gemische derartiger Lösungsmittel genannt.

Die einzigen Anforderungen an das Lösungsmittel bestehen darin, daß es wasserfrei, reaktionsinert und bei der Reaktionstemperatur flüssig sein muß. Bevorzugte Lösungsmittel sind die aliphatischen Äther, insbesondere Diisopropyläther, sowie Tetrahydrofuran, aufgrund ihrer einfachen Handhabung und der leichtigkeit der Rückgewinnung beim Arbeiten im technischen Maßstab.

Monosäurehalogenid des Arylmalonsäuresilylesters und 6-Aminopenicillansäureester werden im Molverhältnis mindestens 1:1 miteinander umgesetzt. Man kann auch ein Säureadditionssalz des 6-Aminopenicillansäureesters, z.B. das Hydrochl acid, zusammen mit zur Neutralisierung der durch das Salz eingeführten Säure ausreichenden Mengen einer Base wie z.B. einem tertiären Amin verwenden. In der Praxis empfiehlt sich jedoch, die Verwendung eines Überschusses des Monosäurehalogenids,des Arylmalonsäuresilylesters, um vollständige Acylierung des 6-Aminopenicillansäureesters sicherzustellen. Molverhältnisse von etwa 1:1 bis etwa 1:1,2 lieferten befriedigende Ausbeuten an Produkt guter Qualität, wie der Fachmann leicht erkennt, kann der 6-Aminopenicillansäureester ohne Nachteil für die Reaktion im Überschuß verwendet werden. Diese Alternative wird häufig dann eingeschlagen, wenn das Monosäurehalogenid des Arylmalonsäuresilylesters der teurere oder schwieriger zugängliche Reaktionspartner ist.

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— I

Die Acylierungsreaktion wird in Gegenwart eines χηη reaktionsinerteis Lösungsmittel löslichen säurebindenden Mittels durchgeführt. Geeignete säurebindende Mittel sind die tertiären Amine wie Triäthylamin, Pyridin_f Lutidin, Dimethylanilin und Ghinolin. Zum Binden der Säure können auch Suspensionen von Alkalimetallcarbonaten (Natrium, Kalium, Magnesium oder Calcium) verwendet werden. Man arbeitet mit stöchiometrischen Mengen dieser Mittel, bezogen auf die als Nebenprodukt gebildete Säure und die in den Heaktionsteilnehmern vorhandene Säure, z.B. in einem Säureadditionssalz des 6-Aminopenicillansäureesters.

Selbstverständlich ist der Ausschluß von Feuchtigkeit wesentlich, um Hydrolyse der Silylgruppen vor Beendigung der Acylierung zu vermeiden. Das silylierte Produkt kann, falls erwünscht, durch Abdampfen des reaktionsinerten Lösungsmittels gewonnen werden. In den meisten wenn nicht in allen Fällen wird jedoch die schützende Silylgruppe der -^'-Carboxylgruppe entfernt, nachdem sie die Durchführung der Acylierungsreaktion in wasserfreiem Medium ermöglicht und die ^-Carboxylgruppe gegen Decarboxylierung geschützt hat. Die Entfernung der Silylgruppen aus den acylierten Produkten erfolgt leicht, indem man das silylierte Derivat mit einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel wie Was'ser oder einem Alkohol, z.B. Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Hexanol behandelt.

Die Monosäurehalogenide der Arylmalonsäuresilylester sind leicht erhältlich, indem man das entsprechende Arylmalonsäure-monosäurehalogenid mit einem Silylierungsmittel der Formel

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und R,- Si-Z

IV

umsetzt, worin R'·, ein Halogen oder R. und R. und R₁-Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, TοIyI oder Dimethylaminophenyl, wobei mindestens einer dieser Eeste E von Halogen oder Viasserstoff verschieden ist, R* einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, ρ eine ganze Zahl von 1 bis 2 und Z Halogen oder einen Rest der Formel

darstellen, worin Rg Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und R₇ Wasserstoff, einen Alkkylrestmit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel

bedeuten.

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Die Reaktion wird in wasserfreiem, reaktionsinertem Lösungsmittel, d.h. in einem wasserfreien, hydroxylgruppen frei en lösungsmittel der oben genannten Art, vorzugsweise in Isopropyläther, bei einer Temperatur zwischen etwa -1o und etwa -80 C und vorzugsweise bei -2o bis -60⁰C durchgeführt. Die Reaktion erfolgt häufig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, d.h. einer Base wie z.B. einem Alkalimetallcarbonat oder tertiären Amin, wie Triäthylamin, Diäthylanilin, Pyridin, Chinolin oder Lutidin. Die Base kann Teil dea SiIylierungsmittels sein wie beispielsweise im Fall von Silylierungsmitteln der formel V, worin Z -NRgR₇ bedeutet, oder der Formel IV, wobei dieses Mittel in Kombination mit einer Verbindung der Formel V eingesetzt wird, worin Z Halogen bedeutet. Als Beispiele geeigneter Silylverbindungen seien genannt: Trimethylchlorsilan, Hexamethyldisilazan, Triäthylchlorsilan, Methyltrichlorsilan, Dimethyldichlorsilan, Triäthylbromsilan, Tri-n-propylchlorosllan, Brommethyldimethylchlorsilan, Tri-n-butylchlorsilan, Methyldiäthylchlorsilan, Dimethyläthylchlorsilan, Phenyldimethylbromsilan, Benzylmethyläthylchlorsilan, Phenyläthylmethylchlorsilan, Triphenylchlorsilan, Triphknylfluorsilan, Tri-o-tolylchlorsilan, Tri-p-dimethylaminophenylchlorsilan, N-Äthyltriäthylsilylamin, Hexaäthyldisilazan, Triphenylsilylamin, Tri-npropylsilylamin, Tetraäthyldimethyldisilazan, Tetramethyldiät hyldisilazan, Tetramethyldiphenyldisilazan, Hexaphenyldisilazan, Hexa-p-tolyldisilazan und dgl., sowie Gemische davon. Die gleiche Wirkung wird durch Hexaalkylcyclotrisilazane oder Octaalkylcyclotetrasilazane erzielt. Weitere geeignete Silylierungsmittel sind Silylamide und Silylureide wie z.B. Trialkylsilylacetamid oder Bis-trialkylsilylacetamid.

Die bevorzugten Silylierungsmittel sind Trimethylsilylohlorid und Gemische aus Trimethylsilylchlorid und Hexamethyldieila-

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zan, inabesondere die Gemische, und zwar aufgrund der Gesamtreaktivität, der Zugänglichkeit, der einfachen Handhabung, der damit erzielten, befriedigenden Ausbeuten und, im Falle der Gemische, der Entwicklung von Ammoniak durch das Silazan, welcher als säurebindendes Mittel wirkt. Die hier erwähnten Verfahren sind in Pierce, "Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois beschrieben.

Die Arylmalonsäure-monosäurehalogenide (Chlorid, Bromid) werden nach bekannten Methoden dargestellt. Hierzu gehört die Umsetzung einer geeigneten Arylmalonsäure mit einer äquimolaren Menge oder einem geringen Überschuß eines Halogenierungsmittels wie Thionylhalogenid, Phosphoroxyhalogenid, Phosphorpentahalogenid oder Oxalylhalogenid. Die bevorzugten Halogenierungsmittel sind die Thionylhalogenide, da ihre Nebenprodukte flüssig sind und damit in späteren Verfahrensstufen keine Schwierigkeiten bereiten. Als Lösungsmittel verwendet man gewöhnlich aliphatische, aromatische oder alicyklische Äther, da diese die nachfolgende Silylierung des Monosäurehalogenida im gleichen Äeaktionsgefäß erlauben.

Die erfindungsgemäßen Produkte sind sowohl in vitro wie in vivo gegen gram-positive und gram-negative Bakterien wirksame Mittel. Die Verbindungen der Formel I, insbesondere solche, bei denen R ein vom Acyloxyalkylrest verschiedener Rest ist, sind ferner brauchbare Zwischenprodukte zur Herstellung der 6-/~ö( -(Carboxy)-arylacetamidc^/peniciUansäuren. Die Phenacyl- und substituierten Phenacylestergruppen werden durch Behandlung mit bestimmten basischen oder nukleophilen Agentien wie z.B. Natrium*—oder Kaliumthiophenolat nach der Vorschrift der US-PS 3 399 2o7 und 3 642 81 ο entfernt. Ist R ein Benzyl- oder substituierte* Benzylrest, so erfolgt die Umwandlung zur Säure auch durch katalytische Hydrierung

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-If-

nach dem Verfahren der GB-PS 1 004 67o. Ist R der 2,2,2-'i'richloräthylrest, so wird die Säure durch Behandlung mit chemischen Reduktionsmitteln wie naszierendem Wasserstoff, Alkali- oder .erdalkalimetallen in flüssigem Ammoniak freigesetzt. Die Entfernung der 2-Bromäthylgruppe erfolgt durch Behandlung mit Jodid, z.B. Natriumiodid, wodurch man den 2-Jodäthylester erhält, der dann mit einem Reduktions-r mittel wie z.B. einem Metall, einer Metall-Legierung oder Amalgam, insbesondere mit elementarem Zink und einem naszierenden Wasserstoff bildenten Medium _f besonders Essigsäure, nach der Vorschrift der NL-PS 7o1 ο 475 behandelt wird.

Beispiel 1

Pivaloyloxymethyl-6-^ (X -(carboxy)phenylacetamido/penicillanat

i^ine Aufschlämmung von 1,38 g (o,oo5 M) Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat^hydrochlorid in 5o ml V/asser wird mit 5o ml Diisopropyläther überschichtet und der pH-wert wird durch Zugabe einer gesättigten Natriumhydroxydlösung auf 7,ο eingestellt. Das Gemisch wird gerührt und dann werden die Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wird 2 χ mit je 25 ml frischen Diisopropyläthers gewaschen, die vereinigten Diisopropyläther« extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Extrakt wird auf O⁰G abgekühlt und mit o,6o5 g N,N-Dimethylanilin unter Rühren und Kühlen versetzt, worauf im Verlauf von 5 Minuten o,oo6 Mol (3o ml)

Phenylmalonylchlorid-trimethyisilylester zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird dann 2 χ mit je 25 ml Wasser gewaschen, mit 5ö ml Wasser überschichtet, dann wird der pH-wert mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf 7,ο eingestellt. Das Gemisch wird gerührt, die Schichten werden ge-

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trennt und die wässrige Phase wird mit 25 ml Diisopropyläther gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 25 ml Äthylacetat überschichtet und durch Zugabe von 2n-Salzsäure auf pH 3»5 eingestellt. Das Gemisch wird gelinde gerührt, die wässrige Phase wird sodann abgetrennt und 2 χ mit je 25 ml Äthylacetat gewaschen. .Die vereinigten Äthylacetatlösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man das Produkt in Form eines farblosen Gummis erhält (Ausbeute 1,7o g, 79

Dieses Produkt wird in das Natriumsalz überführt, indem man es in 5 ml Äthylacetat löst, mit Diisopropyläther auf 2oo ml verdünnt und sodann Natrium-2-äthylhexanoat zusetzt (2,5 ml einer Äthylacetatlösung, die 238 mg des Natriumsalzee pro ml enthält). Das sich abscheidende amorphe Produkt wird abzentrifugiert, mit Diisopropyläther gewaschen und getrocknet.

Beispiel 2

6-/ΊΧ-(Carboxy)phenylacetamido/penicillansäure.

Ein Gemisch aus 6-Aminopenicillansäure-trimethylsilylester und N-Trimethylsilyl-o-aminopenicillansäure-trimethylsilylester(hergestellt gemäß Beispiel 6 der US-PS 3 2+9 622) wird in soviel Tetrahydrofuran, daß ein Gesamtvolumen von 1oo ml erreicht wird, gelöst.

Zu 1o ml der Lösung, entsprechend 2,16 g 6-Aminopenicillansäure, werden 1,21 g Triäthylamin zugegeben, dann wird eine Lösung von 4»75 g Phenylmalonylchlorid-trimethylsilylester in 1o ml Tetrahydrofuran bei 0 bis 5°G im Verlauf von

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5 Minuten augetropft. Das Reaktionsgemisoh wird nach der Vorschrift von Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 3

-(Carboxy)phenylaoetamido7penioillan«äure

o,33 g (1,o Millimol) Benzyl-6-/ö(-(carboxy)phenylaoetamido7-penicillanat-natriumsala in 1 ο ml Wasser werden zu einer vorhydrierten Suspension von 5# Palladium auf Caloiumcarbonat (1,0 g) in 15 ml Wasser zugegeben und bei Raumtemperatur hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme aufhört. Das Gemisch wird filtriert, das FiItrat wird mit 25 ml Äthylacetat überschichtet und mit verdünnter Salzsäure auf pH 2,5 eingestellt, Die Sohiohten werden getrennt, die wässrige Phase wird 3x mit je 1o ml Ä'thylaoetat extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Beim Abdampfen des A'thylaoetats erhält man das Produkt.

Analog werden der Benzylester und der Cyanmethylester ι ,in die freie Säure überführt.

Der 2,2,2-Triohloräthylrest wird duroh Behandlung mit Zinketaub und 9o^iger wässriger Essigsäure bei O⁰C nach dem Verfahren von Woodward et al., J.Am.Chem.Soo. 88, 852 (1966) entfernt.

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Claims

Patentansprüche

t· Verfahren zur Herstellung von 6-/~Ö(-( Carboxy )arylacetamido7penicillansäuren der Formel

A-CH-GO-NH-GH—GH G(CH₅J₂

ΪΟΟΗ O=C- N CH-COOR

worin'den 3-Thienyl- oder den Phenylreat oder einen durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl oder Alkoxy mit 1 bia 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R Wasserstoff, den Cyanmethyl-, Benzhydryl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, 2-Jodäthyl-, 2-Bromäthyl-, Benzyl- oder Phenacylrest, einen durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Nitrogruppe substituierten Benzyl- oder Phenacylreet oder einen Acyloxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylanteil und mit einem Alkanoyloxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Acyloxyanteil, den Benzoyloxy- oder einen durch Chlor, Brom, Fluor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl substituierten Benzoyloxyrest darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem reaktionsinerten Lösungsmittel einen Ester der 6-Aminopenicillansäure der Formel

, -NH-CH- CH C (CH-) _o

¹II I ^{3 2}

O=C — N CH-COOR₂ II

worin R₁ Wasserstoff oder einen Rest der Formel -SiR-Jl. 1 3 4

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und R„ R oder einen Rest der Formel worin R

R. und R,-4 5

R.R_n bedeuten, einzeln Wasserstoff, einen Alkylrest

mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, Benzylrest, .Tolylrest oder Dimettiylaminophenylrest bedeuten, mit einem Allylester eines Monosäurehalogenids einer Arylmaloneäure der Formel

C-X

A-CH

C-O

Si

III

acyliert, worin A, R,, R. und R,- die obige Bedeutung besitzen, X Chlor oder Brom, m eine ganze Zahl von 1 bie 2 und η die Zahl 0 oder 1 darstellen, unter der Maßgabe, daß wenn m die Zahl 2, η die Zahl 0 ist, das so erhaltene acylierte Produkt mit einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel behandelt und das Produkt der Formel I gewinnt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Arylmalonsäurehalogenidsilylester der Formel

A-CH-C-Cl O=C-O-Si(CH₅J₃

verwendet, worin A die obige Bedeutung besitzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 6-Aminopenicillansäureester der Formel

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233Λ343

H₂N-CH-CH C

CH₃ O=C— N CK - COOR

verwendet, worin Rp einen Cyanmethyl-, J3enzh.yd.ryl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, 2-rJodäthyl-, 2-Bromäthyl-, Benzyl- oder Phenacylrest oder einen durch Halogen, Alkyl mit 1 bis Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Nitrogruppe substituierten Benzyl- oder Phenacylrest darstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 6-Aminopenicillaöester der Formel

H₂N-CH- CH C

CH₃

I I I

O=C — N CH-COOR₂

verwendet, worin R_? einen Alkanoyloxyalkylrest bedeutet.
5. Verfahren nach-Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daü man die Estergruppe eines 6-/~(o( -Carboxy)arylacetamido/-penicillansäureesters der Formel I durch Behandlung mit einem nukleophilen Agenz entfernt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Estergruppe eines 6-^ (d\ -Carboxy)arylacetamid£7-penicillansäureesters der Formel I durch .Behandlung mit einem chemischen Reduktionsmittel entfernt.

7c Verfahren nach Anspruch 1,2, 3 oder 4 , dadurch ge-

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kennzeichnet, daß man Pivaloyloxymethyl-ö-aminopenicillanat mit dein Arylmalonsäurehalogenid-silylester der formel

' O=C- 0-3i(CH,)

umsetzt.

Pur: Pfizer Inc.

New York, N.Y., V.St.A.

Dr. H. J. Wo»

Rechtsanwalt

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