DE2158559A1

DE2158559A1 - Synthetisches Penicillin und Verfahren zu dessen Herstellung

Info

Publication number: DE2158559A1
Application number: DE19712158559
Authority: DE
Inventors: John Michael Fayetteville; West Janet Ruth Manlius; N.Y. Essery (V.StA.)
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1970-11-27
Filing date: 1971-11-25
Publication date: 1972-05-31
Also published as: NL7116155A; FR2115293A1; AU3593871A; CH581658A5; DK132028C; ZA717875B; FR2115293B1; AU461645B2; GB1372570A; BE775938A; AR192530A1; CH563395A5; DK132028B; CA964651A; US3654265A

Description

^MünBilen' ^den 25. IiQV 1971 /4

BRISTOL KKSRS CQMRMFJ 345, Park .Avenue, Iw lori, :Ν,Ϊ,₉ UM

■Synthetisches Penicillin und Verfahren zu dessen Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue synthetische Verbindungen, die als antibakterielle Mittel, als Beifuttermittel zu Tierfutter, als Mittel zur Behandlung von Mastitis beim Rindvieh und als therapeutische Mittel zur Behandlung von λ

Infektionskrankheiten bei Geflügel und Tieren, sowie beim Menschen, die durch gram-positive und gram-negative Bakterien verursacht werden, wertvoll sind. Insbesondere betrifft die

209823/1175

M/11748

vorliegende Erfindung Pivaloyloxymethyl-6-(D-a-sulfoaminophenylacetamldo)-penicillanat und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

Antibakterielle Mittel, wie Ampicillin (USA-Patentschrift 2 985 648) erwiesen sich in der Vergangenheit bei der Therapie von Infektionen durch grampositive und gramnegative Bakterien als hochwirksam, aber es fehlte ihnen merklich , an Wirksamkeit, Pseudomonasinfektionen wirksam zu bekämpfen.

In neuerer Zeit wurde die Verbindung Carbenicillin, der Formel

CO₂Na Ο«=

COoKa

als Breitbandsp'oktrumpenicillin zur parenteralen Verwendung, die gute Wirksamkeit gegen Pseudomonasbakterien besitzt, kommerziell vertrieben.

Ähnlich wird die Verbindung, die als 6-(D-a-Sulfoaminophenylacetamido)-pencicillansäuredinatrium3alz der Formel

— 2 —

200823/ I 1.7 5.

M/11748

	C	.Na	< ^CH5 ■ C115
CH- [	I —C		^ CO₂Na
Nil j
SO.
:—ν—»j—ζ ^i
_n, j l

bekannt ist, in der USA-Patentschrift 3 381 001 als mit guter Wirksamkeit gegen Pseudomonasbakterien beschrieben. Wie Carbenicillin ist diese Verbindung bei oraler Verabreichung aufgrund ihrer schlechten Absorption und den daraus resultierenden niedrigen Blutspiegeln nicht besonders wirksam.

Die vorliegende Erfindung schafft Verbindungen, die bei oraler Verabreichung zur Behandlung von Infektionen, die durch grampositive und gramnegative Bakterien, insbesondere durch Pseudomonas aeruginosa, verursacht sind, brauchbar

sind.

Somit schafft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Forrneü (I)

0 H

(D

€0₂ CII₂O-C-C

worin X Y.'.i.sr.prstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches nichttoxischeu Kation bedeutet, oder ein Hydrat davon.

- 3 0 9 8 2 3 7 117b

M/11748 . ..τ

Zu den nichttoxiechen Kationen gehören beispielsweise Natrium-, Kalium-, Kalzium-, Aluminiumkationen und ähnliche,

das Ammoniumkation und substituierte Ammoniumkatiohen, beispielsweise Kationen nichttoxischer Amine, wie Triniedrig-. alkylamine, das heißt Triäthylamin, etc., Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl- ß-phenethylamin', 1-Ephenamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, Ν,Ν'-bis-Dehydroabietyläthylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin, beispielsweise N-Äthylpiperidin,oder andere solche Amine, die zur Bildung von pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen Salzen mit Benzylpenicillin verwendet wurden.

Das cc-Kohlenstoffatom der Acylgruppe (an die die a-Aminogruppe gebunden ist) ist ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und die erfindungsgemäßen Verbindungen können deshalb in zwei optisch aktiven isomeren Formen [den D- und L-Diastereo-,Lsomeren] als auch in der DL-Form, die eine Mischung der zwei optisch aktiven Formen ist, vorliegen. Alle solche isomeren Formen der Verbindungen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neu.und neuartig. Zum nächstliegenden Stand der Technik gehören:

(a) die USA-Patentschrift 3 381 001, worin Dinatrium-6-(D-rt-sulfoaminophenylacetamido)-penicillanat beschrieben ist,

(b) die belgische Patentschrift 721 515 (Farmdoc 36 795 F), worin die Aceloxymcthyl- und Pivaloyloxymethylester von ' Ampicillin beschrieben sind. Dieses Patent entspricht dem südafrikanischen Patent 68/5952,

2 09823/1175

M/11748

(c) W.V. Daehne et al., J.Med. Chem. 1^, No. 4, 607 (1970) beschreiben die Synthese von leicht hydroIysierbaren Estern, insbesondere des Pivaloyloxymethylesters von Ampicillin, ^$ lind deren überlegene Blutspiegel verglichen mit oral verabreichtem Ampicillin. Dieser Artikel faßt auch einige ältere Veröffentlichungen über leicht hydrolysierbare Ester zusammen,

(d) weitere Patente und Veröffentlichungen, die leicht , hydrolysierbare Penicillinester betreffen sind belgische Patentschrift 684 288, USA-Patentschriften 3 250 679, 2 578 570 und 3 399 207, Jansen et al. J. Chem. Soc. 2127 (1965y und britische Patentschrift 1 003 479, und

(e) N.J. Leonard und M. Rasmussen, Paper 45, American Chemical Society Abstracts, 153rd Meeting, April 9-14, 1967, beschreiben die Verwendung einer Pivaloyloxymethylgruppe als leicht entfernbare Schutzgruppe.

Die vorliegende Erfindung schafft demgemäß ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)

SO X

CO₂CH₂O-C-C

' (χ) ι

■ ι, *

worin X Wasserstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches, nichttoxisches Kation ist, oder eines Hydrats davon, gemäß dem man eine Verbindung der* Formel IV

8 2371175

/ 2158550

M/11748 *

worin R Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel

- SO Y

worin Y ein ein nichttoxisches Kation bedeutet, und R
ein nichttoxisches Kation oder die Gruppe

0
- CH₂O -C-C- (CH₃)₃

bedeuten, oder das Hydrat davon mit einer Verbindung der
Formel ■ ·

(CH,),C - C - OCH₂R² j

2
worin R Brom, Chlor oder. Jod bedeutet, oder dem chemischen

Äquivalent davon zur Herstellung von Carbonsaureestern, I oder mit einer Verbindung der Formel ·

(CH₃),NSO, · ■ ·. * j

j j j ,

• ■ i

umsetzt, wobei R das nichttoxische Kation und der Reaktions- j teilnehmer Pivalinsäurehalogenmethylester sind, wenn R die

Gruppe -SO,Y bedeutet, und R die Gruppe :

J j

209823/1175

M/11748

-CH₂O - C - C - (CH₃)₃

und der Reaktionsteilnehmer Trimethylaminschwefeltrioxyd sind, wenn R Wasserstoff bedeutet.

In anderen Worten werden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise durch ein Verfahren hergestellt, bei dem man eine Verbindung der Formel (II)

HO

I ϊ·

C-C—HH- CH-

C •CH

(II)

oder ein Mono- oder Polyhydrat davon, in einem Verhältnis von mindestens 1 Moläquivalent Pivalinsäurechlormethylester pro Äquivalent Verbindung II, aber vorzugsweise in etwa äquimolaren Mengen, in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Hexamethylphosphortriamid, während einer Zeitdauer von mindestens 1 Stunde, aber vorzugsweise mehr als 5 Stunden, unter Rühren bei etwa Raumtemperatur umsetzt, um die Verbindung der Formel (la)

< H Ρ Η

f/ .V--JJc- '

KO,Ko.

- 7-

209823/1175

herzustellen.

Ein Alternativverfahren zur Herstellung von Verbindung (I) umfaßt folgende aufeinanderfolgende Stufen:

Mischen einer Verbindung der Formel (III)

II O H

oder eines Mono- oder Polyhydrats davon in einem Verhältnis von mindestens 1 Moläquivalent Trimethylaminschwefeltrioxyd pro Äquivalent Verbindung III, aber vorzugsweise mit etwa 10 %igem Überschuß, in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise trockenem Methylenchlorid,bei einer Ausgangs- ' temperatur von etwa O⁰C während mindestens 30 Minuten, nachfolgendes allmähliches Erwärmen auf Raumtemperatur und Behandeln der obigen Verbindung mit einer pharmazeutisch verträglichen Base in einem Verhältnis von etwa 1 bis 3 Mol Base pro Mol ', Verbindung, wobei die Base eine "leicht verfügbare" Quelle für pharmazeutisch verträgliche nichttoxische Kationen ist oder pharamzeUtisch verträgliche Ammonium- oder substituierte Ammoniumkationen bilden kann, zur Herstellung einer Verbindung ■ der Formel I. <

Der bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete Ausdruck "leicht verfügbare" Quelle· pharmazeutisch verträglicher

209823/1 175

M/11748

nichttoxischer Kationea,wie Natrium-, Kalium-, Kalzium-Aluminiumkationaioder ähnlicher, bezeichnet ein Hydroxyd, das heißt Natriumhydroxyd, Kalziumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd oder ähnliche, ein schwaches Säuresalz einer starken Base, das heißt Natrium- oder Kalium-2-ä thy lhexan'o at oder ähnliche, ein pharmazeutisch verträgliches nichttoxisches Amin, das ein substitiertes Ammoniumkation bilden kann, das heißt ein Triniedrigalkylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-¹ phenethylamin, 1-Ephenamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, Ν,Ν'-bis-Dehydroabietyläthylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin oder andere solche Amine, die zur Bildung von pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen Salzen mit Benzylpenicillinen verwendet worden sind.

Die erfindungsgemäßen Salze können durch stochiometrische Titrierung unter wasserfreien Bedingungen in einer wasserfreien ^Base, wie Natrium- oder Kalium-2-äthylhexanoat in 1-Butanol oder dergleichen, oder einer organischen Base, wie einem Trialkylamin, Dibenzylamin und anderen oben erwähnten _y hergestellt werden. Die Salze können auch in einer wässrigen Lösung gebildet werden.

Das Monosalz (Sulfamat) ist ein stabiles Salz, das auch in wässrigen Medien bei einem pH 1 als solches bleibt.

% ■ I

Zur Behandlung von bakteriellen Infektionen beim Menschen ;

werden die erfindungsgemäßen Verbindungen topisch, oral und j parenteral, aber vorzugsweise oral, gemäß den üblichen Ver- ! fahren zur Verabreichung von Antibiotika in einer Menge von j etv/a 5 bis 125 mg/kg/Tag und vorzugsweise im Bereich von 35 bir. 05 mg/kg/Tag bei Pseudomonas Infektionen in geteilten Donen, beispielsweise drei- oder viermal täglich, verabreicht.

209823/1 175

■M/11748

Sie werden in Dosierungeeinheiten verabreicht, die beispieleweise 250, 500, 1000 oder 2000 mg aktiven Bestandteil mit geeigneten physiologisch verträglichen Trägern' oder Bindemitteln enthalten. Die Dosierungseinheiten können in Form von flüssigen Präparaten, wie Lösungen, Dispersionen, Emulsionen oder in fester Form, beispielsweise eis Tabletten, Kapseln, etc. vorliegen.

Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die "D¹¹-Isomeren der Verbindungen der Formel

H O H

ί Ii I C—C—N-- -r

NH
SOX

O=Lj-N-

rl rl

CiI

worin X V/asserstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches nichttoxiGches Kation bedeutet, oder ein Hydrat davon.

Eine bevorzugtere Ausführungsform sind die "D"-Isomeren" von Verbindungen der Formel

CO CH 0-C-C-CH

C- C- I jS

CIL.

- LO -

20 0 8 23/1175

worin X Natrium oder Kalium bedeutet, oder ein Hydrat davon.

Eine höchst bevorzugte Ausführungsform ist das Natrium- oder Kaliumsalz von Pivaloyloxymethyl-6-(D-a-sulfoaminophenyl- ' acetamido)-penicillanat-monohydrat.

Eine weitere höchst bevorzugte Ausführungsform ist das Natrium- oder Kaliumsalz von Pivaloyloxymethyl-6-(D-α-sulfo_T aminophenylacetamido)-penicillanat-dihydrat.

Es werden Urin-Rückgewinnungsversuche durchgeführt, um die relative orale Absorption von Verbindung I a [Pivaloyloxymethyl-6-(D-α-sulfoaminophenylacetamido)-penicillanatnatriumsalz] und Verbindung II [6-(D-cc-Sulfoaminophenylacetamido) -penicillansäuredinatriumsalz] zu bestimmen. Die Prozent Rückgewinnung beziehen sich auf die Rückgewinnung der freien Säure (Verbindung II) die im Urin der Ratten gefunden 'wird, denen sie verabreicht worden ist.

Von Fachleuten wird allgemein anerkannt, daß höhere Prozentsätze an Rückgewinnung aus dem Urin eine überlegene Absorption anzeigen. Demgemäß kann gesagt werden, daß Urinrückgewinnungsspiegel die relativen Absorptionsgrade der Droge durch den Gastrointestinaltrakt anzeigen, wenn die Droge oral durch | Magensonde verabreicht wird.

Die Konzentration an Antibiotikum in der Urinprobe wird einem Biotest nach der Schablonen-Agardiffusionsmethode unter Verwendung von Bacillus subtilis ATCC 6633 als Testorganismus unterworfen. Es wird gezeigt, daß die in den Urinproben gefundene antibiotische Aktivität auf der Bildung von Verbindung II durch die in vivo Hydrolyse von Verbindung Ia beruht. Wenig, wenn überhaupt etv/as, Verbindung Ia wird bei chromatografischer Analyse im Urin festgestellt.

- 11 -

209823/1175

M/11748

Die Ergebnisse der Studien zeigen, daß die Verabreichung von j 50 mg/kg/Körpergewicht Verbindung II Urinrückgewinnungs- !

■ i I spiegel von 0,67 % ergibt. Gleichzeitig ergibt die Verab- j reichung einer äquimolaren Menge Verbindung Ia Urinrückgewinnungsspiegel von 2,02 %. ' i

Daraus wird der Schluß gezogen, daß Verbindung Ia vom
Gastrointestinaltrakt 3 mal so gut absorbiert wird wie '
Verbindung II bei oraler Verabreichung.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, sie jedoch nicht beschränken.

- 12 -

209823/1175

M/11748

Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen

!Beispiel 1 '.

Pivaloyloxymethyl-6-(D-a-sulf cvaminophenylacetamido)-penicillanat- _;natriumsalzdihydrat . ·

CO₂CH.

SO Na

CH-

.2H₂O

Eine Mischung von 4,6 g (7,25 mMol) des p-Toluolsulfonsäurejsalzes von Pivaloyloxymethyl-6-[D-a-aminophenylacetamido]-ipenicillanat* und 28 ml kalter (0 bis 5°) 3 %iger wässriger Natriumbicarbonatlösung wird mit 2 40 ml Anteilen Äthylacetat geschüttelt. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit' kaltem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat, getrocknet-und :das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck entfernt. ^:Das zurückbleibende Öl wird in 80 ml trockenem Methylenchlorid igelöst und die Lösung wird auf 0° gekühlt. Zu der gerührten 'Lösung werden in Anteilen während-5 Minuten 1,1 g (8 mMol) Trimethylaminschwefel'trioxyd gegeben. Die Reaktionsmischung wird 35 Minuten bei 0 bis 5° und 45 Minuten ohne äußere Kühlung gerührt. Nachdem das unlösliche Material durch

- 13 -

209823/1175

ι i

Abfiltrieren entfernt hat, wird das Volumen des Filtrats unter
verringertem Druck auf etwa 5 ml reduziert. Die Lösung wird

ι I

mit 5 ml Aceton verdünnt, erneut filtriert und tropfenweise |

zu einer gerührten Lösung von 1,2 g (7,25 mMol) Natrium-2- __ j

: äthylhexanoat in 10 ml Aceton gegeben. Nach 30 Minuten bei

Raumtemperatur wird die Lösung· mit Skellysolve B (Petroleum- ;

lösungsmitteln, im wesentlichen η-Hexan) verdünnt. Diese · !

Mischung wird.30 Minuten bei 0 bis 5° gerührt und die Lösung*s- J

mittel werden anschließend unter verringertem Druck entfernt. !

Der zurückbleibende Gummi wird durch Verreiben mit Skellysolve B I verfestigt* und der Feststoff wird in Äthylacetat gelöst und

erneut mit Skellysolve B ausgefällt, wobei sich ein weißer '

amorpher Feststoff mit einem F = 168 bis 172° Zers. ergibt. ι

Das IR-Sprektrum (KBr- Pres sling) hat Absorptionsmaxima (cm" ) j

bei 3500 bis 3300 (OH und NH), 1790-1760 (ß-Lactam- und ' Estercarbonyle), 1680 (Amid), 1200 und 1050 (S0,~),

1110 (Ester C-O-C), 705 (Phenyl). Das NMR-Spektrum einer Lösung j

des Esters in einer 1 : 1 Mischung von Deuteriumoxyd und ! dg" Dirnethylsulfoxyd zeigt Absorptionen [ppm ((J*) von Tetramethyl-[ silan], die folgendermaßen zugeordnet werden: Singlet (5H)

bei 7,39 aufgrund der Benzolringprotonen, AB-Muster bei ' j

5,7 - 5,95 (2H) aufgrund der Ester-methylen-protonen, singlet i

(2H) bei 5,52 aufgrund der ß-Lactam Protonen, singlet (IH) bei \

4,99 aufgrund des Benzylprotons, singlet (IH) bei 4,52 >

aufgrund des Protons am C-* des Penicillinkerns, Singlets (OH) j

!bei 1,4 und 1,56 aufgrund der geminalen Dimethylgruppe,
singlet (9H) bei 1,18 aufgrund der Protonen der tert.-Butylgruppe,

!Analyse C₂₂H₂₈N₃OqS₂Na · 2 H₂O ;

■berechnet: ·, gefunden

- 14 -

C	91	H	36	N	,98	H₂	,0
43,	31	5,	50	6	,82	5,	98
43,	5,	6	4,	71

209823/1175

Μ/11748 Λ

■N-Pivaloyloxymethyl-6- [D-a-aminophenylacetamido ]-penicillanat wird hergestellt aus D-(-)-Phenylglycylchloridhydrochlorid und dem p-Toluolsulfonsäuresalz von Pivaloyloxymeth.yl-6-aminopenicillanat gemäß ¥.V. Daehne et al. J. Med. Chem. 13, 607 (1970). Dabei wird das Hydrochloridsalz des Esters verwendet.

Beis piel 2 · ^;

Pivaloyloxymethyl-6-(D-a-sulfoaminophenylacetamido)-penicillanat-Natriumsalz

Eine Aufschlämmung von 5,0 g (0,01 Mol) von Dinatrium-6-(D-asulf oaminophenylacetamido )-penicillanat (von dem angenommen wird, daß es ein Sesquihydrat ist) in 100 ml Hexamethylphosphortriamid wird mit 1,5 g (0,01 Mol) Pivalinsäurechlormethylester behandelt. Die Mischung wird 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die sich ergebende trübe Lösung wird tropfenweise zu 2 Liter kaltem (0 bis 5°) Skellysolve B gegeben, wobei sich ein Gummi ergibt. Die Lösungsmittel werden abdekantiert und der Gummi wird in Äthylacetat gelöst. Nach Filtrieren durch Filterhilfe wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wird durch · Verreiben mit Skellysolve B verfestigt, wobei sich 4,3 g _; (71 %) des Produkts ergeben. IR- und NMR-Spektren zeigen, \ " daß dies das gewünschte Produkt, verunreinigt mit Hexamethylphosphortriamid ist. Das Produkt kann durch erneutes Ausfällen aus Äthylacetat/Skellysolve B gereinigt werden.

- 15 -

209823/1175

Beispiel 3 · · *

Pivaloyloxymethyl-ö-CD-a-sulfoaminophenylacetamidoi-penicillanat-f· Natriumsalzmonohydrat ' j

¹ Zu einer Aufschlämmung von 4,5 g (β,5 mMol) Dinatrium-6-

I ·

!(D-a-sulfoaminophenylacetamido)-penicillanat-trihydrat in ! 95 ml Hexamethylphosphortriamid gibt man 1,28 g (8,5 mMol)

ι Pivalinsäurechlormethylester. Man rührt die Mischung 18 Stunden und gibt sie dann langsam unter Rühren zu 2 Liter

^; Skellysolve B. Man dekantiert das Lösungsmittel von dem Gummi ab,: der-ausfällt, und löst den Gummi in Äthylacetat. Man filtriert j \ diese Lösung durch eine Filterhilfe und entfernt das Lösungs-¹ mittel unter verringertem Druck, wobei sich ein Öl ergibt, _; ■ - i

·■ das man durch Verreiben mit Skellysolve B verfestigt. Man j

löst den Feststoff in Äthylacetat, filtriert ab und verdünnt ;

. das Filtrat mit Skellysolve B. Beim Stehen bei Raumtemperatur ;

• fällt der Ester langsam aus. und ergibt 1,3 g eines amorphen j

Feststoffs, F = 158 bis 160° Zers.

; Das IR-Spektrum (KBr-Pressling) hat Absorptionsmaxima (cm~ ) :bei 3500 - 3280 (OH und NH), 1785 - 1760 (ß-Lactam- und ^; Estercarbonyle), 1680 (Amid Carbonyl), 1210 und 1050 (SO₃"), ; 1120 (Ester C-O-C), 700 (Phenyl).

Das NMR-Spektrum einer Lösung des Esters in Deuteriumoxyd zeigt Absorptionen [ppm (S )von Tetramethylsilan], die folgendermaßen zugeordnet werden: Breiter Peak (5H) bei 7,1 - 7,68 aufgrund der Benzolringprotonen, Multiplet (4H) bei 6,1 - 5,33 aufgrund der Estermethylenprotonen und der ß-Lactamringprotonen, Singlet (IH) bei 5,1 aufgrund ''des Benzylprotons, Singlet (IH) bei 4,55 aufgrund des Protons am C, des Penicillinkerns, Singlets (6H) bei 1,47 und 1,33 aufgrund der geminalen

- 16 -

2 09 8.2 3/ 1175

Dimethylgruppe, Singlet (9H) bei 1,12 aufgrund der tert.-Butylgruppeprotonen.

Man erhält eine zweite Fraktion von 0,57 g, C^a ( c'= 1,0 , H₂O).

- 17 -

209823/ 1175

Analyse C₂₂H₂^	^N₃O₉S₂Na	* ^H2°	. c	¹	H	09	• N	20	H₂	0	.%
			45	,19	5.,	34	7,	60	3	,07	%
berechnet:			44	,93	5,		7,		4	,0 ,
gefunden:

Claims

M/11748

Patentansprüche

^L J Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der

Formel (i)

CH, ο

^CO₂CH₂O-C-C-

/worin X Wasserstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches, nichttoxisches Kation ist, oder eines Hydrats davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (IV)

ΐ I -

— C—C—NH—CR

I ■ I

Nil Ο—C

ι · ι

CH

cC I

-CIK

-CH, CIL

(IV)

worin R Wasserstoff,oder eine Gruppe der Formel

worin Y ein nicht-toxisches Kation bedeutet,

- 18 -

209823/1175

M/11748

und R ein nicht-toxisches Kation oder die Gruppe

O
- CH₂O - C - C - j

bedeuten, oder das Hydrat davon mit einer Verbindung der Formel . ·

0
UC - C - OCH₂R²

' P I

worin R Brom, Chlor oder Jod bedeutet, oder mit dem chemischen Äquivalent davon zur Herstellung von Carbonsäureestern, oder mit einer Verbindung der Formel

umsetzt, wobei R das nichttoxische Kation und der Reaktionsteilnehmer Pivalinsäurehalogenmethylester sind, wenn R^ die Gruppe -SO^Y bedeutet, und R die Gruppe

-CH₉O -C-C- (CH_x), ' i

und der Reaktionsteilnehmer Trimethylaminschwefeltrioxyd sind, v/enn R Wasserstoff bedeutet.

2. Verfahren gemäß Anspruch·l_t 'dadurch gekennzeichnet, daß das Keaktionsprodukt, das sich aus der Umsetzung der Verbindung der Formel (IV), worin R Viasserstoff und R die Gruppe

j.;? —

20 9 823/1175

-CH₂O - C - C - (CH₃)₃

bedeuten, mit Trimethylaminschwefeltrioxyd ergibt, anschließend einer Behandlung mit einer verträglichen Base unterworfen wird, um die Verbindung der Formel (i) herzustellen..

'j. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem Verhältnis von mindestens 1 ™ Moläquivalent des Pivalinsäurehalogenmethylesters oder des Trimethylaminschwefeltrioxyds pro Äquivalent Verbindung der Formel (IV) durchgeführt wird.

h. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, ;aß ■.:.<:■ Reaktion in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels .'iurci.:ofuhr* wird.

5. Verbi.n-.iung der Formel (i)

^ -j .— ο— Ο — Ν—

Ο.·=--1—N-

SO X

Il (D

^xCO_?Cn 0,-C-C- (CH,),

v/orin X Wasserstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches, nichttoxischos Kation is"t, ooer ein Hydrat davon.

- 20 -

BAD

2098237117b

M/11748 S*

6. Verbindung gemäß Anspruch 5 in der D-Konfiguration.

7. Verbindung gemäß Anspruch. 6, worin X ein pharmazeutisch verträgliches, nichttoxisches Kation ist.

8. Verbindung gemäß Anspruch 7, worin X ein Natrium- oder Kalium-Kation ist. ' ■

9- Monohydrat einer Verbindung gemäß Anspruch β,

10. _% Dihydrat einer Verbindung gemäß Anspruch

11. Verbindungen gemäß Anspruch 5 bis 10, hergestellt nach den Verfahren gemäß Anspruch 1 bis 4.·

- 21 -

209823/ 1175