DE3018847A1 - 6- alpha - und 6- beta -substituierte penicillansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
6- alpha - und 6- beta -substituierte penicillansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
30ia8.47
DR. A. VAN DER WERTH DR. FRANZ LEDERER R. F. MEYER-ROXLAU
DlPL-ING. (1934-197« DIPL-CHEM. DIPL-ING.
8000 MDNCHEN 80 LUCILE-GRAHN-STRASSE 22
TELEFON: (089) 472947 TELEX: S24624 LEDER D TELEGR.: LEDERERPATENT
23. April 1980 PLC.295 (PC.6214)
Pfizer Corporation Calle 15 1/2, Avenida Santa Isabel, Colon, Panama
6-a- und 6-ß-substituierte Penicillansäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf Penicilline, insbesondere auf neue 6-Perhalogenalkylsulfonyloxy-penicillansäure-Derivate,
die wertvolle Zwischenstufen bei der Herstellung biologisch aktiver, 6-substituierter Penicillansäuren
sind, sowie auf ein Verfahren zu deren Herstellung.
Eine Reihe von 6-ß-substituierten Penicillansäure-Derivaten sind als Antibiotika und als ß-Lactamase-Inhibitoren von
Interesse. Beispielsweise offenbart die USSN 17 809 (vom
5. 3. 1979) 6-ß-Halogen-penicillansäuren und deren biolabile
Ester als starke ß-Lactamase-Inhibitoren.
Es wurde nun gefunden, daß 6-a-Perhalogenalkylsulfonyloxypenicillansäureester
eine nukleophile Substitution am C-6 zu dem 6-ß-substituierten Derivat eingehen. Solche
SN2-Verdrängungsreaktionen am C-6 des Penicillins haben
sich den Bemühungen von Chemikern für mehr als ein Jahrzehnt entzogen, wobei die engsten Vorläufer die Herstellungen
einer sehr begrenzten Gruppe von 6-substituierten Ver-
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bindungen über 6-Diazopenicilline waren. Solche Verbindungen
sind deshalb wertvolle Zwischenstufen einer Herstellung einer Vielzahl der oben genannten 6-ß-substituierten
Penicillinderivate. Die entsprechenden 6-ß-Perhalogenalkylsulfonyloxypenicillansäuren
können auch dazu verwendet werden, 6-a-substituierte Penicillansäurederivate zu liefern.
So liefert die Erfindung 6-a- und 6-ß-substituierte Penicillansäurederivate
der Formel
(D
worin R H oder eine herkömmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppe oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender
Rest und
R eine Perhalogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, worin die Halogenatome Fluor oder Chlor sind.
Mit dem Ausdruck "in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender
Rest" ist eine nicht toxische Estergruppe gemeint, die nach Verabreichung an ein Tier oder ein menschliches
Wesen entweder im Magen, im Blut oder in den Geweben zu der freien Säure rasch gespalten wird. Beispiele für solche
Gruppen R sind wohl bekannt und dem Fachmann geläufig, zu ihnen gehören die Niederalkanoyloxymethyl-, 1-(Niederalkanoyloxy)äthyl-,
1-Methyl-i-(niederalkanoyloxy)äthyl-,
Niederalkoxycarbonyloxymethyl-, 1-(Niederalkoxycarbonyloxy) äthyl- und 1-Methyl-1-(niederalkoxycarbonyloxy)äthyl-Gruppen.
Besondere Beispiele sind die Pivaloyloxymethyl-,
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Acetoxymethyl-, 1-Äthoxycarbonyloxyäthyl-, 3-Phthalidyl-,
4-Crotonolactonyl- und Y-Butyrolacton-4-yl-Gruppe.
Herkömmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppen umfassen solche
Gruppen, wie sie als zum Schutz der Carboxylgruppe in Penicillinen von Wert bekannt sind und unter milden Bedingungen
ohne Beeinträchtigung des Penicillinkerns eingeführt und abgespalten werden können. Typische Carboxy1-Schutzgruppen
sind Benzyl und substituiertes Benzyl (z.B. p-Methoxybenzyl und p-Nitrobenzyl), Benzhydryl, Trimethylsilyl,
Tetrahydropyranyl, Trichloräthyl, Phenacyl und Trimethylsilyläthyl.
Die Perhalogenalkyl-Gruppe R kann Fluor- oder Chloratome oder
ein Gemisch von Fluor- und Chloratomen enthalten. Beispiele für Perhalogenalkyl-Gruppen umfassen die Trifluormethyl-,
Trichlormethyl- und Nonafluorbutyl-Gruppe; die Trifluormethyl-
und Nonafluorbutyl-Gruppe werden im .allgemeinen bevorzugt.
Der Begriff "nieder", wie er bei einer Alkyl-, Alkoxy- oder Alkanoylgruppe hier verwendet wird, bedeutet, daß die Gruppe
bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält. Solche Gruppen können geradkettig oder verzweigtkettig sein.
In den Formeln bedeutet eine unterbrochene Linie, daß der Substituent unter der Ebene des bicyclischen Kerns steht.
Ein solcher Substituent wird als in der α-Konfiguration stehend bezeichnet, umgekehrt gibt eine Keilverknüpfung
eines Substituenten an, daß dieser über der Ebene des Kerns und damit in der ß-Konfiguration steht.
Die 6-a- und 6-3-Perhalogenalkylsulfonyloxypenicillansäure-Derivate
der Formel (I) können aus einer 6-Hydroxypenicillan-
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3D 18847
säure oder einem Ester der Formel
worin R wie zuvor definiert ist, durch Umsetzen mit einem Perhalogenalkylsulfonylhalogenid oder Anhydrid und gegebenenfalls,
wenn gewünscht, Entfernen der Carboxylschutzgruppe zu solchen Verbindungen, bei denen R Wasserstoff ist, und
gegebenenfalls durch Schützen der Verbindung der Formel (II), worin R Wasserstoff ist, mit einer herkömmlichen Penicillincarboxy-Schutzgruppe
hergestellt werden.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen durch Zugabe des Sulfonyl halogenids oder Anhydrids zu einer Lösung der Verbindung der
Formel (II), in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Chloroform oder Äthylacetat. Ein geringer, z.B. 10%iger Überschuß
des Sulfonylhalogenids oder Anhydrids wird im allgemeinen angewandt, und es wird bequemerweise als Lösung im
gleichen Lösungsmittel wie für die Verbindung der Formel (II) zugesetzt. Trifluormethansulfonylchlorid ist ein bevorzugtes
Sulfonylhalogenid. Eine organische Base, z.B. Triäthylamin,
wird vorteilhaft zugesetzt, um die Reaktion zu unterstützen und die freigesetzte Säure zu neutralisieren. Die Reaktion
kann bei einer Temperatur von -20°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden, erfolgt aber bevorzugt
unter Kühlung bei 00C, um die Bildung von Nebenprodukten
zu verhindern. Die Reaktion ist im allgemeinen nach 15 bis 30 min unter diesen Bedingungen beendet, und das Produkt wird
dann in herkömmlicher Weise aufgearbeitet, z.B. durch Verdünnen mit Wasser, Solvens-Extraktion und Verdampfen des Lösungsmittels.
Das Produkt kann, wenn gewünscht, nach herkömmlichen Methoden weiter gereinigt werden, z.B. säulenchromatographisch
an Siliciumdioxid.
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•β-
Die Abspaltung der Esterschutz gruppe vom Produkt zu den Verbindungen
der Formel (I), worin R Wasserstoff ist, erfolgt unter Anwendung von Methoden, die sich für die besondere
gewählte Schutzgruppe eignen, und solche Methoden und Bedingungen für ihre Durchführung sind dem Fachmann wohl bekannt.
Das verwendete Medium kann wasserfrei oder wässrig und in besonderen Fällen sauer oder basisch in verschiedener Stärke
sein. So kann für R in der Bedeutung einer 2,2,2-Trichloräthylgruppe diese durch Behandeln mit Zink in Essigsäure
oder, wenn R die 4-Methoxybenzylgruppe ist, diese durch Reaktion mit Trifluoressigsäure abgespalten werden. In jedem
Falle wird die freie Säure isoliert und, wenn gewünscht, unter Anwendung herkömmlicher Techniken, z.B. säulenchromatographisch
an Siliciumdioxid, weiter gereinigt.
Die freie Säure kann gewünschtenfalls auch weiter verestert werden. Beispielsweise kann der Trimethylsilylester durch Umsetzen
der freien Säure mit einem Trimethylsilylierungsmittel, z.B. Bis-(trimethylsilyl)acetamid, hergestellt werden, und
das Produkt kann isoliert oder in situ, wie nachfolgend beschrieben, zu 6-substituierten Derivaten umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (II) sind in manchen Fällen bekannte Verbindungen oder können nach analogen Verfahren hergestellt
werden.So beschreibt J. C. Sheehan et al., J. Org. Chem., 1974, _3£, 1444, die Herstellung einer Reihe von 6-a-Hydroxypenicillansäureestern,
einschließlich der Benzhydrylester (wenngleich diese Verbindung inkorrekt als 6-ß-Hydroxyester
bezeichnet wird).
Die Verbindungen der Formel (II) , bei denen R eine Esteroder Carboxy!schutzgruppe ist, können auch nach herkömmlichen
Veresterungsmethoden unter Verwendung der bekannten 6-a-Hydroxypenicillansäure hergestellt werden (D. Hauser und
030050/0687
H. P. Sigg, HeIv. Chim. Acta, 1967, j5O, 1327).
Die 6-ß-Perhalogenalkylsulfonyloxypenicillansäure-Derivate
können in genau analoger Weise hergestellt werden, natürlich aber ausgehend von der entsprechenden 6-ß-Hydroxypenicillansäure
oder deren Ester. Ester der 6-ß-Hydroxypenicillansäure
sind wiederum in einigen Fällen bekannt oder können nach analogen Methoden hergestellt werden. Zum Beispiel kann der
6-ß-Hydroxypenicillansäurepivaloyloxymethylester aus dem
bekannten 6-Aminopenicillansäureester (W. V. Daehne et al., J. Med. Chem., 1970, J_3' 607) durch Diazotierung und anschließende
Umsetzung mit Triphenylphosphin und salpetriger Säure zu dem 6-Oxo-penicillanat, das mit Natriumborhydrid
reduziert wird, hergestellt werden. Ähnlich kann der 6-ß-Hydroxypenicillansäure-2,2,2-trichloräthylester
durch Reduktion des bekannten 6-Oxoesters (J. C. Sheehan et al.,
J. Org. Chem., 1977, j42, 4045) mit Natriumborhydrid erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel (I) erfahren Verdrängungsreaktionen mit einer Vielzahl von Nukleophilen zu 6-substituierten
Penicillansäurederivaten mit Konfigurationsumkehr am C-6.
Geeignete Nukleophile sind z.B. das Halogenidion, das Azidion und Schwefel-Nukleophile, z.B. aromatische, heterocyclische
oder aliphatische Thiole, das von Thiosäuren stammende Anion oder das Thiocyanation. Analoge Selen-Nukleophile
können auch verwendet werden, z.B. Phenylselenid.
In manchen Fällen (insbesondere mit Schwefel- und Selennukleophilen)
kann ein Überschuß des Nukleophils und eine längere Reaktionszeit eine Epimerisierung des zunächst gebildeten
ß-Produkts zu dem thermodynamisch stabileren α-Isomeren auslösen. Im allgemeinen kann jedoch das reine ß-Derivat erhalten
werden, wenn etwas weniger als die stöchiometrische Menge des nukleophilen Reagens verwendet wird.
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-/-• /Ιθ·
Ein besonders wertvolles Verfahren gemäß diesem Aspekt der
Erfindung ist die Verdrängungsreaktion eines 6-a-Perhalogenalkylsulfonyloxy-Derivats
der Formel (I) mit dem Jodid-, Chlorid-, Bromid- oder Azidion zu dem entsprechenden 6-ßsubstituierten
Derivat.
So führt die Erfindung auch zu einem Verfahren zur Herstellung
von 6-ß-substituierten Penicillansäurederivaten der Formel
(III)
worin X Brom, Chlor, Jod oder Azid und
2
R Wasserstoff oder ein in vivo leicht hydroIysierbarer, esterbildender Rest ist, bei dem eine 6-a-substituierte Verbindung der Formel (I) mit einem Metallbromid, -chlorid, -jodid oder -azid umgesetzt und für R in der Bedeutung einer Carboxylschutzgruppe diese Schutzgruppe abgespalten und die Verbindung der Formel (III) isoliert wird.
R Wasserstoff oder ein in vivo leicht hydroIysierbarer, esterbildender Rest ist, bei dem eine 6-a-substituierte Verbindung der Formel (I) mit einem Metallbromid, -chlorid, -jodid oder -azid umgesetzt und für R in der Bedeutung einer Carboxylschutzgruppe diese Schutzgruppe abgespalten und die Verbindung der Formel (III) isoliert wird.
Das Verfahren wird im allgemeinen so durchgeführt, daß die Verbindung
der Formel (I) in einem gegenüber der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Aceton, Tetrahydrofuran oder
Ν,Ν-Dimethylformamid, gelöst und das Metallhalogenid oder
-azid, z.B. Natriumjodid, im Überschuß zugesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird am besten bei Raumtemperatur ein oder
zwei Tage gerührt, und wenn die Umsetzung praktisch vollständig ist (wie durch Dünnschichtchromatographie angezeigt),
kann das Reaktionsgemisch in herkömmlicher Weise aufgearbeitet
werden, z.B. durch Verdünnen mit Wasser, durch Solvensextraktion und Verdampfen des Lösungsmittels. Das Produkt kann,wenn
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gewünscht, weiter gereinigt werden, insbesondere, wenn eine
Verbindung der Formel (I), worin R ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest ist, verwendet wird,
um eine Verbindung der Formel (III) zu liefern, worin R der gleiche in vivo leicht hydrolysierbare esterbildende
Rest ist, als das gewünschte Produkt; sonst kann das Produkt direkt in der nächsten Reaktionsstufe eingesetzt werden.
Das Abspalten der Esterschutzgruppe von dem aus der Umsetzung einer Verbindung der Formel (I), worin R eine herkömmliche
Penicillinearboxyschutzgruppe ist, stammenden Produkt erfolgt
unter Anwendung von Methoden, die für die spezielle Schutzgrup pe geeignet sind, wie zuvor beschrieben. Besonders bevorzugte
Schutzgruppen für die Verbindung der Formel (I) sind die Benzhydryl- und die 4-Methoxybenzylgruppe, die unter sauren Bedingungen,
z.B. mit Trifluoressigsäure, abgespalten werden
können. So wird in diesen Fällen das Produkt der ersten Verfahrensstufe
nach der Umsetzung mit dem Metallhalogenid oder -azid in einem gegenüber der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel,
z.B. Methylenchlorid, gelöst und Trifluoressig-. säure zugesetzt. 30 min bei Raumtemperatur sind gewöhnlich
ausreichend, um vollständige Schutzgruppenabspaltung zu gewährleisten, und das Produkt wird dann im allgemeinen durch
Entfernen der Lösungsmittel isoliert und kann, wenn gewünscht, unter Anwendung herkömmlicher Techniken, z.B. der Säulenchromatographie
an Siliciumdioxid, weiter gereinigt werden.
Weitere bevorzugte Schutzgruppen für dieses Verfahren sind der Trimethylsilylester, der bei Berührung mit Wasser beseitigt
wird und somit im allgemeinen beim wässrigen Aufarbeiten verloren geht, ohne daß eine besondere Schutzgruppenabspaltungs-Stufe
erforderlich ist, und der 4-Nitrobenzylester, der durch Behandeln mit Natriumdithionit beseitigt wird.
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"•/ft"
Ein.besonders wertvolles Verfahren gemäß diesem Aspekt
der Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (III), worin X Jod und R2Wasserstoff ist.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (I), worin R Trifluormethylsulfonyl und R Benzhydryl, 4-Methoxybenzyl,
4-Nitrobenzyl oder Trimethylsilyl ist, mit einem Metalljodid ist in dieser Hinsicht besonders brauchbar.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht,
von denen die Beispiele 1 bis 7, 15 und 16 Beispiele für die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel
(I) und die Beispiele 8 bis 14 Beispiele für deren Verwendung in dem Verfahren zur Herstellung, von Verbindungen der
Formel (III) sind. Die Herstellung bestimmter Ausgangsmaterialien der Formel (II) ist in den Herstellungsbeispielen 1 bis
5 wiedergegeben.
6-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-benzhydrylester
Eine Lösung von 190 mg Trifluormethansulfonylchlorid in 2 ml
Chloroform wurde zu einem Gemisch von 383 mg 6-a-Hydroxypenicillansäure-benzhydrylester
und 125 mg Triäthylamin in 13 ml Chloroform bei 00C gegeben, und das erhaltene Gemisch
wurde 30 min gerührt. Die Lösung wurde auf 10g Eisbruch gegossen und wiederholt mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten
Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, (über MgSO.) getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, um
ein blaßgelbes Harz zu liefern, das an Siliciumdioxid unter Eluieren mit einem 1:9-Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther
(Sdp. 60 - 800C) chromatographiert wurde. Eindampfen der richtigen Fraktionen lieferte 422 mg (82 %) 6-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-benzhydrylester
als blaßgelbes Harz.
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NMR (CDCl3)S : 1,25 (s, 3 H); 1,53 (s, 3 H), 4,65 (s, 1 H)
5,53 (2 H), 7,00 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 OH).
IR: 1795, 1740 cm"1
DC: (Siliciumdioxid/Äthylacetat): Rf 0,8.
ö-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-^-methoxybenzylester
Eine Lösung von 0,70 g Trifluormethansulfonylchlorid in 2 ml
Chloroform wurde zu einer gerührten, eiskalten Lösung von 0,93 g 6-cx-Hydroxypenicillansäure-4-methoxybenzylester und
0,55 g Triäthylamin in 50 ml Chloroform getropft. Nach 15 min wurde die Lösung mit 50 ml Wasser gewaschen, (über MgSO^)
getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das Produkt wurde an Siliciumdioxid unter Eluieren mit Pentan, das zunehmenden
Anteil an Methylenchlorid enthielt, chromatographiert.
Eindampfen der entsprechenden Fraktionen lieferte 0,70 g e-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-^-methoxybenzylester,
Sdp. 69 - 71°C.
Analyse, %:
gef. : C 43,59, H 3,81, N 2,62
ber. für C17H18NO7S2F3: C 43,50, H 3,84, N 2,99.
NMR (CDCl3), δ: 1,36 (s, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H)
4,52 (s, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 5,48 (2 H), 7,08 (q, 4 H).
DC: (Siliciumdioxid/Methylenchlorid): Rf 0,3. ·
6-3-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-2,2,2-trichloräthylester
030050/0687
3078847
-Ak- - .
0,24 g 2,2,2-Trichloräthyl-6-(3-hydroxypenicillanat in 10 ml
Methylenchlorid wurden auf 00C gekühlt und gerührt, wobei
0,16 g Trifluormethansulfonylchlorid und dann 0,085 g Triäthylamin
in 1 ml Dichlormethan zugetropft wurden. Es wurde weitere 1,25 h bei 00C gerührt und die Lösung wurde dann
mit Wasser gewaschen, (über MgSO^) getrocknet und das Lösungsmittel
verdampft, um 0,29 g 6-ß-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-2,2,2-trichloräthylester
als blaßgelbes öl zu ergeben.
NMR (CDCl3): δ : 1,62 (s, 3 H), 1,75 (s, 3 H), 4,74 (s, 1 H),
5,70 (d, 1 H, J = 4,0 Hz), 5,94 (d, 1 H, J = 4,0 Hz).
IR (Film): 1815, 1760 cm"1.
6-3-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäurepivaloyloxymethylester
Diese Verbindung wurde nach der allgemeinen Methode des Beispiels 3, aber ausgehend von Pivaloyloxymethyl-6-ß-hydroxypenicillanat,
hergestellt.
NMR (CDCl3) δ : 1,22 (s, 9H), 1,48 (s, 3H), 1,60 (s, 3H),
5,65 (d, 1 H, J = 4,0 Hz) und 5,90 (d, 1 H, J = 4,0 Hz), 5,85 (AB-System, 2 H).
IR (Film): 1815, 1770 cm"1.
6-ß-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure
200 mg 2,2,2-Trichloräthyl-6-ß-trifluormethansulfonyloxypenicillanat
wurden in 90%iger wässriger Essigsäure gelöst und 65 mg aktiviertes Zink wurden zugegeben.Das Gemisch wurde
030050/0687
- yi -. AS-
1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden weitere 30 mg Zink zugesetzt und das Gemisch 1 h weiter gerührt. Es wurde
filtriert, das Filtrat zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert und das Lösungsmittel abgedampft.
Das erhaltene Rohprodukt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit
5%iger Essigsäure in Äthylacetat zu 23 mg 6-ß-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure
gereinigt.
NMR (CDCl3) δ : 1,61 (s, 3 H), 1,70 (s, 3 H), 4,60 (s, 1 H),
5,64 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 5,91 (d, J = 4,0 Hz, 1 H)
IR (Film): 1815 cm (ß-Lactam-Carbonyl).
6-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure
100 mg 4-Methoxybenzyl-6-a-trifluormethylsulfonyloxypenicillanat
wurden in 1 ml Trifluoressigsäure gelöst und nach 15 s zur
Trockne eingeengt. Säulenchromatographie des Rückstands an Siliciumdioxid unter Eluieren mit Petroläther mit steigenden
Mengen Äthylacetat lieferte 62 mg unreines Produkt, das mit Diisopropylather verrieben und durch präparative Dünnschichtchromatographie
an Siliciumdioxid mit 5 % Essigsäure in Äthylacetat gereinigt wurde, um 17 mg reine 6-a-Trifluormethylsulf
onyloxypenicillansäure zu ergeben.
DC: Rf 0,45 (5 % Essigsäure/Äthylacetat an SiO2)
NMR (CDCl3) δ: 1,57 (s, 3 H), 1,61 (s, 3 H)
4,56 (s, 1 H), 5,51 (s, 2 H),
9,07 (bs, HO-Gruppe)
IR (Film) 1815 cm (ß-Lactam-Carbonyl).
IR (Film) 1815 cm (ß-Lactam-Carbonyl).
Q30Q50/06 87
ζ';-: - - 301
6-a-Nonafluorbutylsulfonyloxypenicillansäure-benzhydrylester
1,91 g Benzhydryl-6-a-hydroxypenicillanat in 19 ml Chloroform
wurden nacheinander mit 505 mg Triäthylamin und 1,5g Nonafluorbutylsulfonylfluorid
behandelt. Die umsetzung war nach 20 min beendet, und es wurde durch Verdampfen des Lösungsmittels
und Chromatographieren an Siliciumdioxid aufgearbeitet, wozu mit Petroläther mit steigenden Mengen Methylenchlorid
eluiert wurde, um 1,8 g 6-a-Nonafluorbutylsulfonyloxypenicillansäure-benzhydrylester,
Schmp. 74-76°C, zu ergeben.
Analyse, %:
gef. C 45,04, H 2,82, N 2,20
ber. für C25H19F9NOgS: C 45,11, H 3,00, N 2,11.
NMR (CDCl3) δ: 1,36 (s, 3 H), 1,65 (s, 3 H), 4,69 (s, 1 H),
5,58 (bs, 2 H), 6,99 (s, 1 H), 7,37 (bs, 1 OH).
IR (KBr) 1793 cm"1 (ß-Lactam-Carbonyl) 1738 cm (Ester-Carbonyl).
Beispiel 8
6-ß-Jodpenicillansäure
6-ß-Jodpenicillansäure
(A) Ein Gemisch aus 5 g 6-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-4-methoxybenzylester,
12,5 g Natriumjodid und 100 ml Aceton wurde bei Raumtemperatur 46 h gerührt. Das erhaltene Gemisch
wurde auf 10 ml konzentriert, mit 200 ml Wasser verdünnt
und mit 200 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über MgSO^ getrocknet und eingeengt, um 4,8 g 6-ß-Jodpenicillansäure-4-methoxybenzylester
als öl zu ergeben.
(B) 2 ml Trifluoressigsäure wurden zu einer Lösung von, 0,38 g
030050/0 6 87
. 'jn-
des Produkts aus A in 20 ml Methylenchlorid gegeben. Die Lösung
wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Vakuum eingeengt/ der Rückstand an einer Siliciumdioxidsäule
unter Eluieren mit einem 1:3-Gemisch aus Äthylacetat
und Petroläther (Sdp. 60 - 800C) chromatographiert. Die
passenden, produkthaltigen Fraktionen wurden kombiniert und auf ein geringes Volumen eingeengt. Der kristalline Niederschlag
wurde durch Filtrieren gesammelt, mit einem 1:1-Gemisch aus Methylenchlorid und Pentan gewaschen und zu 27 mg
6-β-Jodpenicillansäure, Schmp. 1200C (Zers.) getrocknet.
Das Produkt war spektroskopisch und chromatographisch identisch mit einer Vergleichsprobe.
NMR (CDCl3) δ : 1,57 (s, 3 H), 1,74 (s, 3 H), 4,57 (s, 1 H
+ 1 H), 5,39 (d, 1 H, J = 4,0 Hz), 5,65 (d, 1 H, J = 4,0 Hz), 9,0 (bs, 1 H).
(A) Die Arbeitsweise des Beispiels 8 (A) wurde unter Verwendung von ö-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-benzhydrylester
befolgt, um 6-^ß-Jodpenicillansäure-benzhydrylester
zu ergeben.
NMR: (CDCl3) δ : 1,24 (s, 3 H), 1,65 (s, 3 H)
4,62 (s, 1 H), 5,36 (d, 1 H), 5,56 (d, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,36 (s, 1OH).
(B) 80 mg 6-ß-Jodpenicillansäure-benzhydrylester wurden
in 1 ml Methylenchlorid gelöst und 0,5 ml Trifluoressigsäure zugesetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt
und dann zur Trockne eingeengt, um 76 mg Produkt zu ergeben, identifiziert durch Dünnschichtchromatographie,
IR-Spektrum und NMR-Spektrum als 6-ß-Jodpenicillansäure,
030050/0687
18847
verunreinigt mit etwas Benzhydryl-Nebenprodukt.
6-ß-Brompenicillansäure
(A) 68 mg Lithiumbromid wurden zu 400 mg 6-a-Trif luormethylsulfonyloxypenicillansäure-benzhydrylester
in 3 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 17h gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der
Rückstand unter Eluieren mit Hexan mit steigenden Mengen Methylenchlorid an Siliciumdioxid chromatographiert, um
73 mg Benzhydryl-6-3-brompenicillanat zu ergeben.
NMR (CDCl3) δ : 1,26 (s, 3 H), 1,65 (s, 3 H), 4,61 (s, 1 H),
5,30 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 5,67 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,35 (bs, 1 OH) .
IR (Film): 1795 cm"1 (ß-Lactam-Carbonyl)
(B) Behandeln von Benzhydryl-6-ß-brompenicillanat mit
Trifluoressigsäure, wie in Beispiel 9 (B) beschrieben, lieferte 6-ß-Brompenicillansäure, identisch mit einer Vergleichsprobe.
Beispiel 11
6-ß-Azidopenicillansäure
6-ß-Azidopenicillansäure
(A) 50 mg Lithiumazid wurden zu einer Lösung von 485 mg
6-a-Triflourmethylsulfonyloxypenicillansäure-4-nitrobenzylester
in 5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gegeben und das Gemisch 2 Wochen bei Raumtemperatur gehalten. Das Gemisch wurde zwischen
Chloroform und Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt und· eingeengt und der Rückstand an Siliciumdioxid
unter Eluieren mit Methylenchlorid enthaltendem Benzin chromatographiert, um 160 mg 4-Nitrobenzyl-6-ß-azidopenicillanat
030050/0687
zu ergeben..
NMR (CDCl3) δ : 1,43 (s, 3 H), 1,57 (s, 3 H), 4,52 (s, 1 H),
4,96 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 5,47 (d, J - 4,0 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz,
2 H), 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 2 H).
IR (Film) 2130 cm"1 (N3): 1790 cm"1 (ß-Lactara-C = O)
1760 cm"1(Ester).
(B) Eine Lösung von 150 mg 4-Nitrobenzyl-6-ß-azidopenicillanat
in 10 ml Acetonitril wurde mit 5 ml Wasser und 150 mg Natriumdithionit behandelt. Das Gemisch wurde 15 min bei
Raumtemperatur gerührt und dann zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde auf pH 2,5 angesäuert
und die organische Phase abgetrennt und verdampft. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxid unter Eluieren zuerst mit Pentan
und dann mit Äthylacetat mit 5 % Äthanol chromatographiert,
um 22 mg 6-ß-Azidopenicillansäure als öl zu ergeben, das beim Stehen langsam fest wurde.
NMR (CD3COCD3) δ : 1,56 (s, 3 H), 1,68 (s, 3 H), 4,41 (s, 1 H),
5,26 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 5,55 (d, J = 4,0 Hz, 1 H).
IR (Film) 2120 cm"1 (N3), 1785 cm"1 (ß-Lactam-C =0).
Beispiel 12
6-ß-Azidopenicillansäure
6-ß-Azidopenicillansäure
(A) 2 g 6-a-Nonafluorbutylsulfonyloxypenicillansäurebenzhydrylester
wurden mit Lithiumazid behandelt, wie in Beispiel 11 (A) beschrieben, um 0,9 g Benzhydryl-6-ßazidopenicillanat
zu ergeben.
030050/0687
- η -• 20-
NMR (CDCl3) δ : 1,25 (s, 3 H), 1,63 (s, 3 H), 4,55 (s, 1 H),
4,86 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 5,44 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,32 (s, 1OH).
IR (Film) 2112 cm"1 (N3), 1789 cm"1 (ß-Lactam-C = O).
(B) Aus dem Produkt aus (A) wird unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 9 (B) die Schutzgruppe abgespalten,
um die mit dem Produkt des Beispiels 11 (B) identische
6-ß-Azidopenicillansäure zu ergeben.
Beispiel 13
Natrium-6-3-jodpenicillanat
Natrium-6-3-jodpenicillanat
(A) 3,19 g (157 mMol) Bis(trimethylsilyl)acetamid wurden
zu einer Lösung-von 5 g (143 mMol) 6-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure
in 50 ml Aceton gegeben und die Lösung 30 min bei 35 bis 400C gerührt. 2,35 g (157 mMol) Natriumjodid
wurden zu der erhaltenen Lösung des 6-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-trimethylsilylesters
gegeben und das Gemisch 30 min bei 60 bis 65°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgezogen, was 6-ß-Jodpenicillansäuretrimethylsilylester
als dickes rotes öl ergab.
(B) Das Produkt aus (A) wurde mit 50 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser gerührt, die organische Schicht wurde abgetrennt,
mit (2 χ 25 ml) Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Eine Lösung von 3,57 g (215 mMol)
Natrium-2-äthylhexanoat wurde zu der Acetonlösung der Säure gegeben und das Gemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt.
Der kristalline Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Äthylacetat und Äther gewaschen und zu 3,3 g (66 %) Natrium-6-ß-jodpenicillanat
getrocknet, das mit einer Vergleichsprobe identisch war.
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Beispiel 14
6-ß-Chlorpenicillansäure
6-ß-Chlorpenicillansäure
(A) 50 mg Lithiumchlorid wurden zu einer Lösung von
550 mg ö-a-Trifluormethylsulfonylpenicillansäure-benzhydrylester
in 2 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gegeben und das Gemisch 17h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft
und der Rückstand an Siliciumdioxid unter Eluieren mit Pentan mit steigenden Mengen Methylenchlorid chromatographiert,
um 162 mg Benzhydryl-6-ß-chlorpenicillanat, Rf
0,3.5 (CH2Cl2/Si02) als weißen Schaum zu ergeben.
NMR (CDCl3) 6 : 1,25 (s, 3 H), 1,61 (s,13 H), 4,56 (s, 1 H),
5,16 (d, J = 4,0 Hz , 1 H), 5,66 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 7,33 (bs, 1 OH).
IR (Film) 1795 cm"1 (ß-Lactam-Carbonyl).
(B) Behandeln von Benzhydryl-6-ß-chlorpenicillanat mit
Trifluoressigsäure, wie in Beispiel 9 (B) beschrieben, liefert 6-ß-Chlorpenicillansäure.
Beispiel 15
6-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-benzhydrylester
6-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-benzhydrylester
2,63 g Triäthylamin und 8,0 g Trifluormethansulfonsäureanhydrid
wurden zu einer Lösung von 10,0 g 6-a-Hydroxypenicillansäure-benzhydrylester
in 100 ml Chloroform bei 00C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur
gerührt, dann mit (2 χ 100 ml) Wasser gewaschen, über MgSO4
getrocknet und zu einem dunklen Harz eingeengt. Kieselgelchromatographie unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan
und Methylenchlorid lieferte 4 g Produkt, das mit dem Produkt des Beispiels 2 identisch war.
Q30Q50/0687
6-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-4-nitrobenzylester
1,9 g 6-a-Hydroxypenicillansäure-4-nitrobenzylester wurden mit Trifluormethansulfonylchlorid behandelt, wie in Beispiel
2 beschrieben. Das Produkt wurde wie in Beispiel 2 beschrieben chromatographiert und lieferte 1,3 g 6-a-Trif
luormethylsulf ony loxypenicillansäure-4-nitrobenzylester
als rotes öl.
NMR (CDCl3) δ : 1,38 (s, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 4,58 (s, 1 H),
5,20 (s, 2 H), 5,48 (s, 2 H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 2 H), 8,16 (d, J = 8 Hz, 2 H).
Herstellungsbeispiel 1
6-a-Hydroxypenicillansäure-benzhydrylester
6-a-Hydroxypenicillansäure-benzhydrylester
1 g Diphenyldiazomethan wurde zu einer Lösung von 1 g 6-a-Hydroxypenicillansäure
in einem Gemisch aus 13 ml Methylenchlorid und 4 ml Methanol gegeben. Weitere Anteile Diphenyldiazomethan
wurden nach 4h (0,5 g) und nach 6 h (0,25 g) zugesetzt. Das Gemisch konnte über Nacht bei Raumtemperatur
stehen, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxid unter Eluieren mit
einem 1:3-Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther (Sdp. 60 bis 800C) chromatographiert. Produkthaltige Fraktionen wurden
vereinigt und zu 0,6 g 6-a-Hydroxy-penicillansäure-benzhydrylester
als gelber Schaum eingeengt. NMR- und IR-Daten stimmten mit der Literatur überein (J.C. Sheehan, "Y. S. Lo,
J. Loliger und C. Podewell, J. Org. Chem. 3jJ, 1444 (1974)).
030050/0687
Herstellungsbeispiel 2
e-a-Hydroxypenicillansäure^-methoxybenzylester
e-a-Hydroxypenicillansäure^-methoxybenzylester
50/6 g Anisylchlorid wurden zu einer gerührten Lösung von 71 g 6-a-Hydroxypenicillansäure in 540 ml Ν,Ν-Dimethylformamid
mit 57 g Triäthylamin gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur
17 h gerührt und dann zwischen 1 1 Wasser und 1 1 Äthylacetat verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt,
wiederholt mit Wasser (2 χ 500 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (500 ml) und Salzlösung (500 ml)
gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels lieferte ein öl, das an Siliciumdioxid unter
Eluieren mit Petroläther (Sdp. 60-800C) chromatographiert wurde,
um 15 g (13 %) 6-a-Hydroxypenicillansäure-4-methoxybenzylester als öl zu ergeben.
NMR (CDCl3) δ : 1,35 (s, 3 H), 1,50 (s, 3H),
3,78 (s, 3 H), 4,42 (s, 1 H), 4,77 (d, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 5,22 (d, 1 H), 7,05 (g, 4 H).
Herstellungsbeispiel 3
6-ß-Hydroxypenicillansäure-2,2,2-trichloräthylester
6-ß-Hydroxypenicillansäure-2,2,2-trichloräthylester
Eine Lösung von 0,23 g Natriumborhydrid in 350 ml 50%igem
wässrigem Äthanol wurde unter Rühren zu einer Lösung von 2,8 g 6-Oxopenicillansäure-2,2,2-trichloräthylester in 250 ml 50%igem
wässrigem Äthanol bei 00C gegeben. Nach 2 min wurde das Reaktionsgemisch
mit 20%iger Phosphorsäure (90 ml) auf pH 2 angesäuert und mit (2 χ 100 ml) Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 100 ml 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und 100 ml Wasser gewaschen,
(über Na2SO.) getrocknet und zu einem orange-farbenen öl eingeengt.
Chromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit
0 3 0050/0687
- ΊΑ -
Methylenchlorid mit zunehmendem Anteil an Diäthylather ergab
0,54 g 6-ß-Hydroxypenicillansäure-2,2,2-trichloräthylester.
NMR (CDCl3) 6: 1,59 (s, 3 H), 1,70 (s, 3 H), 4,61 (s, 1 H),
4,81 (s, 2H), 5,21 (bs, veränderte sich zu d, J = 4 Hz durch D3O, 1 H), 5,58 (d, J = 4 Hz,,
1 H), auch OH bei 3,53 (bd, 1 H).
IR (Film): 1760 - 1780 cm"1.
Herstellungsbeispiel 4
6-ß-Hydroxypenicillansäure-pivaloyloxymethylester
6-ß-Hydroxypenicillansäure-pivaloyloxymethylester
Eine Lösung von 4,0 g des p-Toluolsulfonsäuresalzes des 6-Aminopenicillansäure-pivaloyloxymethylesters
in 40 ml Methylen chlorid wurde unter Rühren zu einer gekühlten Lösung von 2,0 g
p-Toluolsulfonsäure und 8,8 g Natriumnitrit in einem Gemisch
aus 360 ml Methylenchlorid und 400 ml Wasser getropft. Das Gemisch wurde 30 min bei 00C und eine weitere h bei Raumtemperatur
gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, (über Na3SO4) getrocknet und auf ein Volumen von 150 ml
konzentriert.
Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und gerührt, wobei 2,17 g Triphenylphosphin zugesetzt und dann eine Lösung von
2,71 g Natriumnitrit in 3,25 ml Trifluoressigsäure und 110 ml
Dimethylsulfoxid zugetropft wurden. Das Gemisch wurde weitere 2 h bei 00C gerührt und dann wiederum mit Wasser, 5%iger
wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Losung wurde (über Na^SO.) getrocknet und das Lösungsmittel
unter Vakuum abgezogen. Das 6-Oxo-Rohprodukt wurde unmittelbar in ein Gemisch aus 62,5 ml Methanol und 62,5 ml Äthanol
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;\ -.j;;;:-:;;■'-.} 3O18847
• äs-
aufgenommen und die Lösung in einem Eisbad gekühlt und gerührt, während eine Lösung von 0,17 g Natriumborhydrid
in einem Gemisch aus 62,5 ml Wasser und 62,5 ml Äthanol zugesetzt wurde. Nach 2,5 min wurde das Gemisch mit 20%iger
Phosphorsäure auf pH 2 angesäuert und mit (2 χ 100 ml) Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen
Extrakte wurden mit 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und (über Na2SO^) getrocknet
und das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen, um das Rohprodukt zu.ergeben, das chromatographisch an Siliciumdioxid
unter Eluieren mit Methylenchlorid mit zunehmendem Anteil an Diäthylather gereinigt wurde, um 0,95 g 6-ß-Hydroxypenicillansäure-pivaloyloxymethylester
zu ergeben.
NMR (CDCl3) δ : 1,20 (s, 9 H), 1,52 (s, 3 H), 1,63 (s, 3 H),
4,46 (s, 1 H), 5,22 (m, oder nach D2O-AuS-tausch
d, J = 4 Hz, 1 H), 5,69 (d, J = 4 Hz, 2 H), 5,83 (d, J = 6 Hz, 1 H), 5,87 (d,
J = 6Hz, 1 H).
IR (Film) 1800 cm (ß-Lactam-Carbonyl).
IR (Film) 1800 cm (ß-Lactam-Carbonyl).
Herstellungsbeispiel 5
6-a-Hydroxypenicillansäure-4-nitrobenzylester
6-a-Hydroxypenicillansäure-4-nitrobenzylester
5,0 g 4-Nitrobenzylbromid wurden zu einer gerührten Lösung
von 5,0 g 6-a-Hydroxypenicillansäure und 2,3 g Triäthylamin
in 50 ml N,N-Dimethy1formamid gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und 100 ml Wasser und 100 ml Äthylacetat zugesetzt. Die organische
Schicht wurde abgetrennt, abwechselnd mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über
MgSO. getrocknet und zu einem roten Harz eingeengt. Kieselgel
Chromatographie unter Eluieren mit einem Gemisch aus
Äthylacetat und Methylenchlorid lieferte 2,52 g Produkt.
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- 23 -
4,80 (bs, 1 H), 5,20 - 5,32 (m, 3 H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 8,19 (d, J = 8,5 Hz,
2 H).
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Claims (10)
1. 6-α- und 6-ß-substituierte Penicillansäure-Derivate der Formel
(I)
worin R H oder eine herkömmliche Penicillin-Carboxyschutzgruppe
oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest und R eine Perhalogenalkylgruppe mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wobei die Halogenatome Fluor oder Chlor sind.
2. Verbindung nach Anspruch 1, deren herkömmliche Penicillin-Carboxyschutzgruppe
eine Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, Benzhydryl-, Trimethylsilyl-, Tetrahydropyranyl-,
Trichloräthyl-, Phenacyl- oder Trimethylsilyläthyl-Gruppe ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, deren in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest eine Pivaloyloxymethy1-,
Acetoxymethyl-, 1-Äthoxycarbonyloxyäthyl-, 3-Phthalidyl-, 4-Crotonolactonyl- oder γ-Butyrolacton-4-yl-Gruppe
ist.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, deren
Perhalogenalkylgruppe eine Trifluormethyl- oder Nonafluorbutylgruppe
ist.
5. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, die 6-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-benzhydrylester,
6-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-4-methoxybenzylester,
6-ß-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-2,2,2-trichloräthylester,
6-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure,
6-ß-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure, .
6-a-Trifluormethylsulfonyloxypenicillansäure-trimethylsilylester
oder
ö-a-Nonafluorbutylsulfonyloxypenicillansäure-benzhydrylester
ist.
6. Verfahren zur Herstellung eines 6-cx- oder 6-ß-substituierten Penicillansäure-Derivats der Formel (I) gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß eine 6-a- oder 6-ß-Hydroxypenicillansäure
oder ein Ester der Formel
(II)
CH3
CO2R
worin R H oder eine herkömmliche Penicillin-Carboxyschutzgruppe oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer
esterbildender Rest ist, mit einem Perhalogenalkylsulfonylhalogenid oder Anhydrid umgesetzt und, wenn gewünscht,
die Carboxylschutzgruppe zu den Verbindungen der Formel (I), in denen R H ist, abgespalten und gegebenenfalls
die Verbindung der Formel (I), in der R H ist, mit
030050/0687
einer herkömmlichen Penicillincarboxyschutzgruppe geschützt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß
als Perhalogenalkylsulfonylhalogenid Trifluormethylsulfonylchlorid verwendet wird.
8. Verfahren zur Herstellung eines 6-ß-substituierten Penicillansäurederivats der Formel
k*CH3
CH3
CH3
CO2R2
worin X Brom, Chlor, Jod oder Azid und R Wasserstoff oder
ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender Rest ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine 6-a-substituierte
Verbindung der Formel (I), worin R und R wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Metallbromid, -jodid, -chlorid
oder -azid umgesetzt und für R in der Bedeutung einer Carboxylschutzgruppe diese abgespalten und die Verbindung
der Formel (III) isoliert wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es
für X in der Bedeutung Jod, für R in der Bedeutung Wasserstoff
und für 6-ß-Jodpenicillansäure als Verbindung der Formel (III) durchgeführt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet,
daß eine 6-a-Penicillansäure der Formel (I), worin R
Trifluormethyl und R Benzhydryl, 4-Methoxybenzyl,
4-Nitrobenzyl oder Trimethylsilyl ist, mit einem Metalljodid
umgesetzt und die Schutzgruppe abgespalten wird.
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