DE2408171C3

DE2408171C3 - Silyl-oxazolidinon-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2408171C3
Application number: DE19742408171
Authority: DE
Inventors: Antonio Luis Barcelona Palomo Coil (Spanien)
Original assignee: Ausscheidung in: 24 62 383 Gema, S.A, Barcelona (Spanien)
Priority date: 1973-02-21
Filing date: 1974-02-20
Publication date: 1977-11-17

Description

Produkte. ..

Diese Verbindungen sind besonders wertvoll und brauchbar in den Herstellungsverfahren für 6-Acylam.-dopenicillansäure, 7-Acylamidocephalospcransäure und 7-Acvlamido-desacetoxy-cephalosporansaure, die ihrerseits von Bedeutung sind infolge ihrer Brauchbarkeit als therapeutische Mittel in der Medizin, als Zusatzstoffe zu Tierfutter und als technisch wichtige Zwischenprodukte.

Aus der Gruppe der Silyl-Reaktionspartner sind vorzugsweise Allgemeingut geworden die Arbeitswe.-sen auf der Basis von Hexamethyldisilazan von Birkofer (Chem. Abstr. 59, 2826-1963) und die Arbeitsweise von Rühlman auf der Basis von

nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Oxazo!idiPii)n der Formel

	C	-C	/'
CH	O	N /	/ H
O \			— H
\

in der Ri und R2 die obige Bedeutung haben, mit einem Alkylchlorsilan der allgemeinen Formel

Cl-Si-R₁₁

in der R₃, R₄ und R₅ wie oben definiert sind, in Gegenwart einer organischen tertiären Base zur Umsetzung bringt.

Die Erfindung betrifft eine Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel

R₁

CH

-CH

N-Si-R₄

in der Ri und R2 Wasserstoff, Alkylgruppen von niederem Molekulargewicht oder Arylgruppen sind und R₃, R4 und R5 Alkylgruppen von niederem Molekularge-

wicht zu verschieben, wobei aus dem

2« die sich bildenden basischen Verbindungen wie Ammo-" niak und Dialkylamine obligatorisch entrernt werden müssen weil diese Verbindungen stark mit den acylierenden Mitteln reagieren. Aus diesem Grunde muß auch der Silylester der 6-APA isoliert werden. Die Tatsache, daß diese Temperaturen bis zu 150⁰C angewandt werden müssen, führt zu einer Beschrankung bei der Verwendung von Lösungsmitteln fur die Reaktion der Silylierung und infolgedessen zu einem umständlicheren Verfahren; dieses beruht manchmal auf der Verwendung eines Überschusses an Sicherungsmittel als Medium, in welchem sich die Umwandlung vollzieht, worauf nachher »a posteriori« d:e Auflösung in dem gewünschten Lösungsmittel vorgenommen wird Die Trialkylchlorsilane bieten den ähnlichen Nachteil wie die Ν,Ν'-Alkylsilyldiphenylharnstoffe, die Niederschläge erzeugen, welche sich auf dem Produkt absetzen, aus dem die Herstellung des Silylesters angestrebt wird; hierdurch wird die Oberflächenaktivität verändert und dadurch verlängerte Behandlungen 4s hervorgerufen, die die praktische Durchführbarkeit des Verfahrens wesentlich beeinflussen. Was die Qualität und Reinheit dieser Lösungen anbetrifft, so führt das Hydrochlorid der tertiären Base, die bei der Einwirkung von Chlorsilan auf 6-APA in Gegenwart von beispiels-,0 weise Triäthylamin entsteht, zu mehr oder weniger " gefärbten Verbindungen je nach Temperatur und Umsetzungs- und Behandlungsdauer. Das gleiche geschieht bei 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) und in noch stärkerem Maße bei 7-Amino-desacetoxycepha- « losporansäure (7-ADCA), die im Zustand erhöhter " Reinheit praktisch unlöslich ist in allen gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln in Gegenwart eines Überschusses an organischen Basen.

Diese bisher bekannten und aufgetretenen Schwiengkeiten und Nachteile werden mit Hilfe der erfindungsgemäßen 3-Alkylsilyl-2-oxazolidione überwunden; mit Hilfe dieser neuen Verbindungen lassen sich unter schonenden Bedingungen Silylester der 6-APA, 7-ACA und 7-ADCA herstellen in einer Vielzahl von organischer Lösungsmitteln, die sowohl protisch oder aprotisch sein können, als auch niedere uieiektrizitätskonstante besitzen und die alle den Fachleuten auf diesem Gebiet geläufig sind.

Die neuen Silylverbindungcn der obigen allgemeinen -ormel werden hergestellt, indem man ein 2-Oxazolidi-₁₀n mit beispielsweise Trimethylchlorsilan in Gegenwart von tertiären organischen Basen umsetzt. Das allgemeine Verfahren führt im speziellen Fall zu 3-Trimethylsilyl-2-oxazolidinon; diese Verbindung wird nachfolgend mit der Abkürzung TMSO wiedergeg ^:
während für die Gruppe Trimethylsilyl die Abküi ._έ TMS verwendet wird.

TMSO entsteht bei der Umsetzung von 2-Oxazolidinon (a) mit Trimethylchlorsilan (b) oder mit Dimethyldich'orsilan in Gegenwart von tertiären Basen wie Triethylamin, N-Äthylpiperidin, Chinolin und Pikoline als typische Beispiele; diese Basen binden die Säure unter Bildung der entsprechenden Hydrochloride; die Umsetzung verläuft nach dem folgenden Reaktionsschema:

(a) O

CH₃ (Cl)

N—H + Cl-Si-CH₃ (b)
CH,

(—HCl)

I I CH₃ (Cl)

(I) O N-Si-CH₃

il ο

CH,

Sowohl 3-Trimethylsilyl-2-oxazolidinon (TMSO) als auch 3-Chlordimethylsilyl-2-oxazolidinon (CMSO) haben sieh als ausgezeichnete Reaktionspartner für die Herstellung von Silylestern der 6-APA, 7-ACA und 7-ADCA erwiesen; die basisch katalysierte Bildungsreaktion dieser Ester verläuft nach folgendem Schema

I + H₂N-R-COOH

40 CH₃ (Cl)

O N —H + H₂N-R-COOSi-CH₃ (11)

Il ο

CH₃

und wird in einem geeigneten Medium durchgeführt, und zwar in einem organischen Lösungsmittel, das vorzugsweise charakterisiert ist durch ein geringeres Lösungsvermögen für das Hydrochlorid der tertiären Base und in dem sich leicht lösen die Verbindungen (a) und (b) sowie das Silylderivat (I). Bei der Herstellung der neuen Silylier-Mittel werden billige und in großem Umfang auf den internationalen Märkten erhältliche Ausgangsstoffe verwendet wie Trimethylchlorsilan und Dimethylchlorsilan sowie 2-Oxazolidinon, das bequem ausgehend von Monoäthanolamin und Harnstoff erhal ten werden kann-, ebenso die tertiären Amine, die leicht aus den Hydrochloriden zurückgewonnen und erneut in dem Verfahren eingesetzt werden können.

Die Reaktion zwischen Oxazolidinon und einem Halogentrialkylsilan, beispielsweise Trimethylchlorsilan wird unter schonenden Bedingungen bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zu 40⁰C durchgeführt, vorzugsweise bei niederen Temperaturen im Falle von Dimethyldichlorsilan unter Entfernung des Halogens mit Hilfe einer tertiären Base. So wird eine Lösung aus 2-Oxazolidinon und Trimethylchlorsilan beispielsweise in 1,2-Diehloräthan hergestellt und Triäthylamin zuge geben unter Verwendung von Mindestmengen die vorgegeben sind durch die Stöchiometrie der Reaktion; das Hydrochlorid der tertiären Base fällt praktisch sofort aus und wird abfiltriert.

in diesem bt-deutet R die Struktureinheit Penam, Cefam oder Cefem, womit gemäß der Trivialnomenclatur angegeben von Böse und Manas (Synthesis of Penicillin Cephalosporin C and Analogues; Marcel D e k k r r, Inc. New York, 1969, S. 2) das in Penicillinen und Cephalosporinen vorhandene zweikernige Gerüst bezeichnet wird.

Ein wichtiger Vorteil, der die neuen Mittel für die Silylierung gegenüber den bekannten Mitteln auszeichnet beruht darauf, daß im Reaktionsmedium eine Verbindung freigesetzt wird und zwar 2-Oxazolidinon, die zum Unterschied von den üblichen Reaktionsparlnern nicht nur nicht in den Reaktionsablauf eingreift und in Lösung verbleibt, ohne das Gleichgewicht zu beeinflussen; von der außerdem festgestellt wurde, daß sie die Acylierung von II zu HI begünstigen und die Qualität und die Ausbeute der Umwandlung in IV verbessern mittels nachfolgender Behandlung mit Wasser.

CH, (Cl) / (III) R₁-CO-NH-R-COOSi-CH₃

CH₃

(H₂O)

(R₂-CH₂OH)

(IV)

R₁-CO-NH-R-COOH

Die Verwendung dieser Silylier Mittel ist dadurch gekennzeichnet, daß im Reaktionsmedium ein 2-Oxazolidinon freigesetzt wird, das auch dann freigesetzt wird, wenn das Mittel mit Wasser behandelt wird; dieser Umstand ermöglicht die leichte Charakterisierung dieser Reaktionspartner. Der Vorteil dieser Zwischenprodukte, beispielsweise 2-Oxazolidinon bei Verwendung vom TMSO ist die leichte Umwandlung in aktive Zwischenverbindungen, die 3-Acyl-2-oxazolidinone, wenn als Acylierungsmittel Säureanhydride, Säurechloride oder andere aktive funktionellc Derivate der Carboxylgruppe verwendet werden, wobei dann die

24 08

-leaktion nach folgendem vereinfachten Schema abläuft

(V) O N-H

R₁-COX

Il ο

(—HCl)

(VI) O Ν—CO—Rj

Il ο

In diesem Schema bedeutet V das Zwischenprodukt 2-Oxazolidinon und VI das Zwischenprodukt 3-Acyl-2-oxazolidinon und X eine aktive Derivatgruppe einer Carbonsäure. Die Abspaltung des Chlorwasserstoffs bei der Bildung von VI erfolgt in Gegenwart von tertiären organischen Basen oder falls diese nicht vorhanden sind in Gegenwart von Mitteln mit gleicher Wirkung wie Triäthylaminpivalat, das üblicherweise in den Herstellungsverfahren für Penicilline und Cephalosporine Verwendung findet Die Anwesenheit dieser Zwischenprodukte wird nachfolgend in einigen Beispielen beschrieben, um den besonderen Vorteil des durch die in Rede stehenden neuen Silylier-Mittel freigesetzten 2-Oxazolidinons, durch welches das Verfahren zur Herstellung der genannten Antibiotika verbessert wird, aufzuzeigen.

Die wertvolle Wirkung der neuen Silylier-Mittel, beispielsweise TMSO zeigt sich in der Fähigkeit, daß in Gegenwart katalytischer Mengen einer tertiären Base Silylester beispielsweise von 7-ADCA in Methylenchlorid innerhalb von 30 min gebildet werden, wenn unter Rückfluß auf etwa 40⁰C erwärmt wird, während mit dem bekannten Mittel Hexamethyldisilazan für die Umsetzung 24 bis 48 h benötigt werden. Wird TMSO mit 6-APA in Methylenchlorid umgesetzt, so erfolgt die Bildung des Esters in 5 min bei gleicher Temperatur.

Unter den vorigen Bedingungen verursachen die neuen Silyliermittel auch nicht Epimerisierung der Penicilline und Cephalosporine; dies ist außerordentlich wichtig, weil die in der Literatur beschriebenen Epimeren dieser Antibiotika keine biologische Aktivität besitzen und damit Ursache sind für eine geringe Ausbeute an biologisch aktivem Produkt. Der bekannte Nachteil tritt auf die Verwendung von N,N-Bis-(trimethylsilyl)acetamid, wie dies von G u t ο w s k i (Tetraht dron Letters, 1779; 1970) und Vanderhaegheetal. (Tetrahedron Letters, 285, 1972) nachgewiesen wurde. Epimerisierung und sekundäre Zersetzungsreaktionen treten bei Verwendung von tertiären organischen Basen ebenfalls auf, wenn das Silylier-Mittel Trimethylchlorsilan oder Hexamethyldisilazan oder Trimethylsilyldiäthylamin ist und die Reaktion mittels der Temperatur aktiviert wird.

Die Vorteile, die TMSO besitzt und sein besonderes

» (III) + O Ν—Η

C
O

Verhalten lassen die Ergebnisse überraschend erscheinen, die mit diesem Silylier-Mittel erhalten werden.

Beispiel 1
3-Trimethylsilyl-2-oxazolidinon (TMSO)

Zu einer Lösung aus 2-Oxazolidinon (30,5 g; 0,35 Mol) in Methyläthylketon (50 ml) wurde Triäthylamin (60 ml; 0,42 Mol) gegeben und unter Rühren in einem Eis-Wasserbad gekühlt. Darauf wurde allmählich im Verlauf von 15 min Trimethylchlorsilan (60 ml; 0,44 Mol) zugegeben und die Temperatur während der Zugabe bei 35 bis 40° C gehalten. Darauf wurde 45 min lang weitergerührt ohne zu kühlen und darauf geachtet, daß die Temperatur nicht abnahm; das Reaktionsgemisch wurde filtriert, um das Triäthylaminhydrochlorid abzutrennen, das dann mit viel Methyläthylketon gewaschen wurde. Filtrat und Waschflüssigkeit wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und Erwärmen im Wasserbad (40⁰C) abgezogen; erhalten wurde ein mehr oder weniger hellbraunes öl, das mit n-Heptan (50 ml) vermischt und dann filtriert wurde, um restliches Triäthylaminhydrochlorid abzutrennen. Die Ausbeute an Rohprodukt war praktisch quantitativ.

Aus der durch Absitzenlass^n abgetrennten unteren organischen Phase wurde zunächst bei mäßig vermindertem Druck das gelöste n-Heptan (ca. 25%) abdestilliert; dann wurde das Vakuum verstärkt und eine farblose Flüssigkeit aufgefangen, die TMSO entsprach, Ausbeute 52,2 g oder 93,7%,· d == 1,040 (20⁰C); Kp. = 97°C/3,5 mm Hg (d = Dichte).

Durch Alkoholyse mit Methanol in Methylenchlorid und Abdampfen des Lösungsmittels wurden aus 1,593 g TMSO 0,871 g 2-Oxazolidinon erhalten. 2-Oxazolidinon berechnet 54,67%, gefunden 54,6%.

Beispiel 2
S-Triäthylsilyl^-oxazolidinon (TESO)

Es wurde gemäß Beispiel 1 gearbeitet und Trimethylchlorsilan durch Triäthylchlorsilan (63,3 g, 0,62 Mol) ersetzt, im übrigen gleiche Bedingungen eingehalten. Die Titelverbindung wurde als farblose Flüssigkeit in gleicher Ausbeute erhalten. 2-Oxazolidinon berechnet

4232%, gefunden 42,70%; destilliert bei 100⁰C/ 2-4 mm.

Beispiel 3
S-Trimethylsilyl-S-methyl^-oxazolidinon

Es wurde wie in Beispiel 1 gearbeitet mit 5-Methyl-2-oxazolidinon (35,43 g; 035 Mol) anstelle von 2-Oxazolidinon. Bei im übrigen gleicher Arbeitsweise wurde das Rohprodukt in praktisch quantitativer Ausbeute erhal- ι ο ten. Die Titelverbindung war eine hellbraune Flüssigkeit Durch Methanolyse in Methylenchlorid wurde 5-Methyl-2-oxazolidinon erhalten; gefunden 58,25%, berechnet 5837%.

15 Beispiel 4

5-Phenyl-3-triäthylsilyl-2-oxazolidinon

Gemäß Beispiel 1 wurde 5-Phenyl-2-oxazolidinon (57,11 g; 035 Mol) mit Triäthylchlorsilan (633 g; 0,42 Mol) umgesetzt Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde die rohe Verbindung in praktisch quantitativer Ausbeute erhalten. Methanolyse ergab 5-Phenyl-2-oxazolidinon; gefunden 69,05%, berechnet 6933%.

Beispiel 5
A)3-Trimethylsilyl-2-oxazolidinon (TMSO) I

Eine Lösung aus 2-Oxazolidinon (52,20 g; 0,6 Mol) in 1,2-Dichloräthan (650 ml), die unter Rühren in einem Eis-Wasserbad gekühlt wurde, wurde zunächst mit Trimethylchlorsilan (107,0 ml; 0,8 Mol) und dann mit einer anderen Lösung aus Triäthylamin (105,0 ml; 0,75 Mol) in 1,2-Dichloräthan (100 ml) versetzt. Die Reaktion verlief mäßig exotherm und die Temperatur wurde bei 25-30⁰C gehalten; das Reaktionsgemisch wurde während 60 min gut gerührt und vor Raumfeuchtigkeit geschützt Darauf wurde das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert und aus dem Filtrat das Lösungsmittel unter vermindertem Druck durch Erwärmen auf 40⁰C abgezogen. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat versetzt und anschließend filtriert, wodurch Reste von Triäthylaminhydrochlorid abgetrennt wurden. Schließlich wurde das Lösungsmittel abgezogen; erhalten wurden 9830 g goldgelber Flüssigkeit in praktisch quantitativer Ausbeute.

Destillation unter verminderten Druck ergab 95 g 3-Trimethy!silyI-2-oxazolidinon als farblose Flüssigkeit mit d - 1,03 (18°C) und Kp. - 97°C/3,5 mm Hg. Die Verbindung war unlöslich in Wasser und n-Heptan, löslich in der Mehrzahl der gebräuchlichen Lösungsmittel.

Triäthylaminhydrochlorid (93,9 g) wurde in praktisch quantitativer Ausbeute isoliert; durch Behandlung mit Natriumhydroxid (Natronlauge) wurde vollständig die organische Base zurückgewonnen und erneut für eine weitere Umsetzung eingesetzt.

B) Trimethylsilylcstcr der 6-APA(II)

i-APA (4230 g; 0,2 Mol) wurde unter kräftigem Rühren in Methylenchlorid (500 ml) suspendiert und unter Ausschluß von Feuchtigkeit mit TMSO (41,2 ml; 0,26 Mol), Chinolin (23,5 ml, 0,2 Mol) und Triäthylamin (10 ml) versetzt, wobei die Temperatur bei 35° C gehalten wurde. Nach 15 min erhielt man eine praktisch farblose Flüssigkeit Es wurde weitergerührt, bis die Temperatur 20⁰C erreichte.

C)Trimethylsilylester der Verbindung IV₁(III)

Ein Gemisch aus D(—)-«-AzidophenyIessigsäure (0,2 Mol) aktiviert mit CSDF (0,2 Mol) in Methylenchlorid gemäß der in der Literatur beschriebenen Methode (A. L Palomo; Afinidad Nr. 284, 151, 1971) wurde allmählich im Verlauf von 30 min auf die auf —15° C gekühlte und im voraus mit Chinolin (23,5 ml) versetzte Lösung 5-B gegeben. Darauf wurde während 120 min bei 0°C gerührt und eine Lösung von III erhalten.

D) 6-(D(—)-λ-AcidophenylacetamidoJ-penicillansäure, IV

Zu der oben erhaltenen Lösung, getrübt durch das Hydrochlorid der tertiären Base, wurden unter Rühren 150 ml Wasser gegeben, der pH-Wert mit Salzsäure auf 2,1—2,4 eingestellt und die organische Phase durch Absitzenlassen abgetrennt Diese wurde dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; erhalten wurde eine Lösung der Titelverbindung. Darauf wurde eine Lösung aus Natrium-2-äthylhexanoat in Methylisobutylketon (90 ml ä 47%) zugegeben und mit n-Heptan verdünnt; es fiel unmittelbar das Natriumsalz von IV aus, das isoliert mittels Filtration das reine Produkt ergab (75 g, 98%); bestätigt durch IR-Spektrum, optische Aktivität und Biotest (990 μg/mg).

Beispiel 6
A) 3-Trimethylsilyl-2-oxazolidinon, (TMSO) I

Eine Lösung aus 2-Oxazolidinon (104, 40 g; 1,2 Mol) und Triäthylamin (210 ml; 1,5 Mol) in 1,2-Dimethoxyäthan (80 ml) wurde unter Rühren in einem Eis-Wasserbad gekühlt und mit einer weiteren Lösung aus Trimethylchlorsilan (214,0 ml; 1,6 Mol) in 1,2-Dimethoxyäthan (200 ml) versetzt. Darauf wurde 60 min lang kräftig gerührt unter Ausschluß von Feuchtigkeit. Anschließend wurde das gebildete Hydrochlorid der Base abfiltriert (185,0 g) und aus dem Filtrat das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen; erhalten wurden 196,5 g I, das im Vakuum destilliert wurde und eine praktisch farblose Flüssigkeit ergab.

B)Trimethylsilylester von 7-ADCA, II

7-ADCA (42,80 g; 0,2 Mol) wurde in Methylenchlorid (500 ml) suspendiert und mit Chinolin (46,0 ml; 0,4 Mol), TMSO (41,2 ml; 0,26 Mol) und Triäthylamin (10 ml) versetzt; die Zugabe erfolgte unter Ausschluß von Feuchtigkeit und bei einer Temperatur von 35⁰C; unter gutem Rühren wurde nach 30 min eine Lösung erhalten. Je nach Reinheit und kristallinem Zustand der 7-ADCA wurde, indem die Reaktion bei Raumtemperatur gehalten wurde, eine Lösung innerhalb von 60— 120 min erhalten.

QTrimethylsilylester von 7(D(-)-a-Azido-phenylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure, 111

Ein Gemisch aus D(—)-«-Azidophenylessigsäure, aktiviert wie in Beispiel 5-C, wurde allmählich im Verlauf von 30 min auf die Lösung 6-B bei 0° gegeben.

Anschließend wurde 120 min bei Raumtemperatur gerührt und eine Lösung von III erhalten.

₍₎ D) 7(D( — )-«■ Azidophenylacetamido)-

desacetoxycephalosporansäure, IV

Die obige Lösung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 5-D behandelt; erhalten wurden 75 g Natrium-

salz (98%), dessen Identität durch IR-Spektrum (0-Lactamkern und Azidofunktion) sowie durch Biotest ) estätigt wurde.

Beispiel 7

A) S-Trimethylsilyl^-oxazolidinon, (TMSO) I

Zu einer Lösung aus 2-Oxazolidinon gemäß den in Beispiel 5-A angegebenen Mengen wurde zunächst Triäthylamin und dann Trimethylchlorsilan, verdünnt in 1,2-Dichloräthan, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 5 aufgearbeitet und mittels Destillation unter vermindertem Druck 95,2 g I isoliert.

B) Trimethylsilylester von 7-ADCA, II

Eine Suspension aus 7-ADCA (21,4 g; 0,1 Mol) in Methylenchlorid (150 ml), versetzt mit Triäthylamin (5 ml) und TMSO (25 ml), wurde bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt, wobei man eine Lösung von II erhielt Bei Verwendung einer größeren Menge Triäthylamin wurde die Zeit für die Herstellung der Lösung verkürzt.

C) Derivat des Trimethylsilylesters

von 7(D(—)-«-Amino-phenylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure, 111

Die obipe Lösung wurde allmählich bei 0⁰C auf eine andere Lösung eines gemischten Anhydrids gegeben, die in Methylenchlorid mit dem Natriumsalz der N( 1 -Methyl-2-äthoxy vinyl)- D(- )-a-aminophenylessigsäure (37,24 g; 0,12 Mol) und Äthylchloroformiat (11,57 g; 0,12 Mol) hergestellt worden war; anschließend wurde weitere 90 min lang gerührt und eine Lösung aus III erhalten.

D) 7(D(—)-«- Amino-phenylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure

Zu der obigen Lösung wurden 150 ml Wasser und Salzsäure gegeben, bis der pH-Wert sich auf 1,5 — 2 eingestellt hatte. Die wäßrige Phase wurde abgegossen, mit Natronlauge auf pH-4,2 gebracht und das ausgefallene Produkt abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet; erhalten wurden 30,4 g (83%) Titelverbindung, bestätigt durch IR-Spektrum, jodometrische Bestimmung (990μg/mg) und optische Aktivität [x]><?*- +143,7⁰C(C= l,0%,HC10.5n).

Beispiel 8
A) 3-Trimethylsilyl-2-oxazolidinon, (TMSO) I

Oxazclidinon (52,20 g; 0,6 Mol) wurde in 1,2-Dimethoxyäthan (300 ml) gelöst und dann mit Allylacetat verdünnt (500 ml); dann wurden zunächst Trimethylchlorsilan (107,0 ml; 0,8 Mol) und dann N-Äthylpiperidin (79,2 g; 0,7 Mol) unter gutem Rühren zugegeben, wobei die Temperatur mittels Kühlung bei 30⁰C gehalten wurde. Nach 60 min wurde das ausgefallene Hydrochlorid der Base abfiltriert und aus dem FiI trat bei vermindertem Druck Äthylacetat abdestilliert; erhalten wurden 395 g Lösung von I. Die Destillation des Lösungsmittels ergab 97,65 g Silyl-Reaktionspartner (TMSO).

B)Trimethylsilylester der 6-APA Il

In der Lösung aus I und 1,2-Dimcthoxyäthan (200 g ä 24%) wurde 6-APA (42,80 g; 0,2 Mol) unter gutem Rühren suspendiert und mit Triäthylamin (10 ml) versetzt. Nach 60 min langer Reaktion bei Raumtemperatur wurde eine Lösung aus II erhalten.

C) Trimethylsilylester

von 6-(3,0-Chlorphenyl-5-methyl-

4-isoxazolylcarboxamido)-penicillansäure, IH

Zu der obigen Lösung wurde allmählich eine andere Lösung aus 3(2-o-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonsäure (0,2 Mol) aktiviert wie in der Literatur beschrieben (A. L. Palomo und E. Torrens; Afinidad Nr. 290, S. 993, 1971) gegeben sowie Triäthylamin als HCl-Akzeptor; der pH-Wert wurde bei 5 bis 6 gehalten und nach 60 min langem Rühren bei 0⁰C eine Lösung aus IH erhalten, die durch ausgefallenes Hydrochlorid getrübt war.

D) 6(3-o-Chlorphenyl-5-methyl-4-isoxazolylcarboxamido)penicüIansäure, IV

Zu dem obigen Präparat wurde Methylisobutylketon (250 ml) gegeben, der gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Wasser behandelt (10 ml); nach 15 min langem Rühren wurde eine 45%ige Lösung aus Natrium-2-äthylhexanoat in n-Butanol zugegeben und das Gemisch 120 min lang ruhen gelassen. Das Natriumsalz wurde abfiltriert und mit n-Heptan gewaschen; erhalten wurden 93,9 g Titelverbindung in einer Ausbeute von 98,7%, bestätigt durch IR-Spektrum und jodometrische Bewertung (953 μg/mg).

Beispiel 9

A) 3-Chlordimethylsilyl-2-oxazolidinon, (CMSO) I

Zu einer Lösung aus 2-Oxazolidinon (104,40 g; 1,2 Mol) in 1,2-Dimethoxyäthan (500 ml), verdünnt mit Äthylacetat (500 ml) und unter Rühren in einem Eisbad gekühlt, wurde eine andere Lösung aus Dichlordimethylsilan (156,7 ml; 1,3 Mol) in Äthylacetat (500 ml) und darauf Tributylamin (222,4 g; 1,2 Mol) gegeben, wobei die Temperatur bei 0⁰C gehalten wurde. Nach 30 min langem Rühren wurde das gebildete Tributylamin-hydro-chlorid abfiltriert und das flüchtigere Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Die erhaltene Flüssigkeit wurde mit n-Heptan (2000 ml) verdünnt und nach 15 min langem Ruhenlassen die untere Phase abgetrennt; erhalten wurden 215,0 g I in Form einer gelblichen Flüssigkeit; die Ausbeute war praktisch quantitativ. Destillation unter vermindertem Druck ergab eine praktisch farblose Flüssigkeit.

B) Chlordimethylsilylester der 6-APA, II

In gleicher Weise wie in Beispiel 5-B wurde mit den wie oben hergestellten Silylier-Mittel CMSO anstell« von TMSO eine Lösung aus II erhalten.

C) Chlordimethylsilylester von 6-(2,6-Dimethoxybenzamido)-penicillansäure, III

2,6-Dimethoxybenzeosäure wurde in gleicher Weis wie in Beispiel 5-C aktiviert und wie dort mit eine 6n Lösung des Esters, hergestellt gemäß Beispiel 9-1 versetzt; erhalten wurde eine farblose Lösung aus IH.

D) 6-(2,6-Dimethoxybenzamido)-penicillansäure, IV

ds Es wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 5-1 gearbeitet und das Natriumsalz der Titelverbindung i analoger Ausbeute erhalten; die Verbindung wurd durch ihr IR-Spektrum und jodometrisch identifiziert.

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Beispiel 10

A) 3-Trimethylsilyl-2-oxazolidinon, (TMSO) I

Indem gemäß Beispiel 5-A gearbeitet und Triethylamin durch die äquivalente Menge Chinolin ersetzt wurde, wurde die Verbindung I erhalten.

B) Trimethylsilylester der 6-APA, II

Mit dem soeben hergestellten Reaktionspartner wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 5-B eine Lösung aus II hergestellt

C) Derivat des Trimethylsilylesters
von6-(D(—)-<x-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-

penicillansäure, HI

Die soeben erhaltene Lösung wurde zu einer anderen Lösung eines gemischten Anhydrids gegeben, die aus D(—)-<x-Amino-p-hydroxyphenylessigsäure, Äthylacetylacetat und Pivaloylchlorid gemäß einem in der Literatur beschriebenen Verfahren (E. Dane und T. D ο c k η e r Ber, 98,789,1965) erhalten worden war; es wurde wie in Beispiel 7-C verfahren und eine Lösung der Verbindung III erhalten.

D)6-(D(—)-a-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillansäure, IV

In der in Beispiel 7-D beschriebenen Weise wurde die Titelverbindung isoliert und durch ihr IR-Spektrum sowie jodometrische Bestimmung und Biotest (975 μ^/η^) identifiziert und bestätigt.

Beispiel 11
A) S-Trimethylsilyl^-oxazolidinon, (TMSO), I

Es wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 8-Λ verfahren mit der äquivalenten Menge Tripropylatnin anstelle von N-Äthylpiperidin und dann wie in Beispiel 1 weiter gearbeitet; mit identischer Ausbeute wurde die Verbindung I erhalten.

B)Trimethylsilylester von 7-ADCA, II

Es wurde wie in Beispiel 6-B gearbeitet unter Verwendung des vorherigen Silylier-Mittels und eine Lösung aus II erhalten.

C) Trimethylsilylester

von7-(Ä-Hexamin-Hexamethylentetramin-

phenylacetamido)-desacetoxy-

cephalosporansäure, IH

(X-Hexamethylentetramin-(Urotropin)-phenylessigsäure wurde hergestellt, indem a-Chlorphenylessigsäure durch ihren Silylester, hergestellt ausgehend von der Säure und TMSO in Gegenwart von Triethylamin, ersetzt und dann mit Urotropin behandelt und schließlich mittels Isopropanol der Ester freigesetzt wurde.

Zu Methylchlorid (300 ml) wurde «Hexamethylentetraminphenylessigsäure (31,07 g; 0,1 Mol) gegeben, unter Rühren auf 0⁰C gekühlt und das Gemisch allmählich mit Dimethylformimino-N-chlorid-chlorsulfit (0,1 Mol) versetzt; nach 120 min wurde das ganze langsam auf eine Lösung aus H₁ hergestellt aus 21,4 g 7-ADCA, bei einer Temperatur von O⁰C und in gleicher Weise wie in Beispiel 6-C ausgegossen; erhalten wurde eine Lösung aus III.

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D)7-(a-Hexamethylentetramin-phenylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure

Die obige filtrierte Säure wurde mit Isopropanol (100 ml) versetzt und 30 min lang bei 0⁰C gerührt Der Niederschlag wurde abfiltriert mit n-Heptan gewaschen und bei niederer Temperatur getrocknet; erhalten wurde die Titelverbindung (45 g; 90%), die durch ihr IR-Spektrum und durch jodometrische Bemessung ι ο identifiziert und bestätigt wurde.

Es wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 5-D gearbeite' jnd Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 1,5—2 zugegeben, die wäßrige Lösung abgegossen und auf pH-Wert 4,2 eingestellt; dabei fiel 7-(<x-Aiminophenylacetamidoj-desacetoxycephalosporansäure aus (29,2 g; 82%).

Beispiel 12 E) 3-Benzoyl-2-oxazolidinon, VI

Zu einer Lösung aus 2-Oxazolidinon (4,68 g; 0,05 Mol) in 1,2-Dichloräthan (60 ml) wurden Benzoylchlorid (5,6 ml; 0,05 Mol) und Triäthylamin (7,0 ml; 0,05 Mol) gegeben und bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt.

Darauf wurde unter vermindertem Druck eingeengt und Äthylacetat zugegeben; anschließend wurde filtriert, um das gebildete Hydrochlorid der Base abzutrennen. Das Filtrat wurde teilweise eingedampft der Rückstand mit n-Heptan verdünnt und die ausgefallene feste Substanz auf dem Filter gesammelt. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen wurde 3-Benzoyl-2-oxazolidinon (5,94 g; 90%) erhalten. Aus absolutem Äthanol kristallisierten perlmutterfarbene Tafeln mit Fp. 166— 170⁰C. Eine Portion dieser Substanz in Äthanol mit einer katalytisehen Menge Natriumäthylat versetzt bei Raumtemperatur ergab sofort Äthylbenzoat und mit Anilin Benzanilid.

C) Trimethylsilylester von 6-(Benzamido)-penicillansäure, III

Es wurde eine Lösung des Trimethylsilylesters der 6-APA gemäß Beispiel 5-B hergestellt ('/β der Lösung) und mit 3-Benzoyl-2-oxazolidinon (3,3 g; 0,025 Molj versetzt wobei bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt wurde; erhalten wurde eine Lösung aus III.

D) 6-(Benzamido)-penicillansäure, IV

Die obige Lösung wurde mit Wasser vermischt gerührt und mit Salzsäure auf pH-Wert 2 eingestellt. Die

so organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfrei em Natriumsulfat getrocknet und dann mit Natrium 2 äthylhexanoat versetzt und mit n-Heptan (250 ml verdünnt; es fiel das Natriumsalz von IV aus, das durcl sein IR-Spektrum und jodometrische Bewcrtunj

ss (988 μg/mg) identifiziert wurde; Ausbeute 8,07 g ode 95%.

Beispiel 13 E) 3-(p-Methoxybenzoyl)-2-oxazolidinon, Vl

Eine Lösung aus 2-Oxazolidinon (4,35 g; 0,05 Mol) ii 1,2-Dimethoxyäthan (35 ml) wurde mit p-Methoxyben zoylchlorid (8,53 g; 0.05 Mol) versetzt, auf 0⁰C gekühl und /J-Pikolin (4 ml) und N-Äthylpiperidin (5,66 g zugegeben. Darauf wurde das Gemisch 60 min lang bc gleicher Temperatur gerührt und dann mit n-Hepta (250 ml) verdünnt; der Niederschlag wurde abfiltrier mit Wasser gewaschen und getrocknet und erga

10,50 g (95%) feste Substanz, die nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 152 -4° C schmolz.

QTrimethylsilylester von 7-(p-Methoxybenzamido)-desacetoxycephalosporansäure, 111

Zu einer Lösung des Trimethylsilylesters der 7-ADCA in Methylenchlorid (enthaltend 0,025 Mol) wurde die Verbindung gemäß Beispiel 13-E (0,025 Mol) gegeben und das ganze 60 min bei einer Temperatur von 30⁰C gerührt; erhalten wurde eine Lösung aus Hl.

D) 7-(p-Methoxybenzamido)-desacetoxycephalosporansäure, IV

Die obige Lösung, 13-C wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 7-D weiterbehandelt und das Natriumsalz der Titelverbindung erhalten, das durch sein IR-Spektrum bestätigt wurde.

Beispiel 14
E) 3-(p-Chlorbenzoyl)-2-oxazolidinon, VI

In gleicher Weise wie in Beispiel 13-E wurde mit Methylenchlorid anstelle von 1,2-Dimethoxyäthan, mit p-Chlorbenzoylchlorid (8,75 g; 0,05 Mol) anstelle von p-Methoxybenzoylchlorid und mit Chinolin anstelle von jS-Pikolin die Verbindung 14-E erhalten (10,5 g; 93,6%), die nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 162 -65° C schmolz.

C) Trimethylsilylester
von 7-(p-Chlorbenzamido)-cephalosporansäure, III

Zu einer Lösung des Trimethylsilylesters der 7-ACA in Methylenchlorid (enthaltend 0,025 Mol) wurde die Verbindung 14-E (0,025 Mol) gegeben und das ganze 60 min bei einer Temperatur von 20°C gerührt; erhalten wurde eine Lösung aus III.

D) 7-(p-Chlorbenzamido)-cephalosporansäure, IV

Die obige Lösung, 14-C, wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 5-D behandelt und das Natriumsalz der Titelverbindung erhalten, das durch sein IR-Spektrum identifiziert wurde.

Beispiel 15
E) 3-(p-Nitrobenzoyl)-2-oxazolidinon, VI

In gleicher Weise wie in Beispiel 13-E wurde mit p-Nitrobenzoylchlorid (9,27 g; 0,05 Mol) anstelle von p-Methoxybenzoylchlorid die Verbindung 15-E erhalten (10,71 g; 90,3%), die nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 233 -5° C schmolz.

C) Trimethylsilylester
von 6-(p-Nitro-benzamido)-penicillansäure, III

Zu einer Lösung des Trimethylsilylesters der 6-APA

(0,025 Mol) in Methylenchlorid wurde die Verbindung 15-E (0,025 Mol) gegeben und das ganze 120 min bei Raumtemperatur gerührt; erhalten wurde eine Lösung aus III.

D) 6-(p-Nitroben2,amido)-penicillansäure, IV

Die obige Lösung, 15-C, wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 5-D behandelt und das Natriumsalz der Titelverbindung erhalten, welches durch sein IR-Spektrum und durch jodometrische Bemessung identifiziert wurde.

Claims

Patentansprüche:

1. Silyl-oxazolidinon-Verbindungen der Formel R₂

CH

N-Si-R₄ \

in der Ri und R₂ jeweils für ein Wasserstoffatom, eine Arylgruppe oder eine Ci-C₃ Alkylgruppe wicht bedeuten oder eines von .hnen fur ein Chloratom steht Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf 3 Trimethylsilyl-2-oxazolidinon und andere ähnliche Verbindungen, auf Verfahren zur Herstellung d.eser Verbindungen sowie auf Verfahren zur Herstellung von Penicillinen oder Cephalosporin mit Hilfe d.eser