DE2651509C2 - Verfahren zur Herstellung von 3-Cephemverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3-CephemverbindungenInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
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Description
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin
A, COB, R und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, und X für Chlor, Brom oder Jod, oder eine
Methansulfonyloxygruppe, eine Benzolsuifonyloxygruppe oder eine p-Toluol sulfonyloxygruppe steht, mit
einer Kombination aus Zink, Magnesium oder Aluminium und Essigsäure oder üblichen Mineralsäure oder
mit Wasserstoff in Gegenwart von Platin, Palladium oder Nickel reduziert.
Aus Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band V/lb (1972), Seiten 621 bis 626, ist bereits
bekannt, daß sich Halogenatome in Halogenolefinen mit einem Reduktionsmittel, das aus Zink und Magnesium
in einem Alkohol oder Ether besteht, durch reduktive Eliminierung austauschen und so durch Wasserstoff ersetzen
lassen. Aus Flynn, Cephalosporins and Penicillins (1972), Seite 152, 1. Absatz, geht hervor, daß sich die
3-Acetoxygruppe von 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) in Gegenwart eines Palladiumkat&lysators hydrogenolytisch
abspalten läßt, wodurch das entsprechende 3-Methylderivat, nämlich die 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure
(7-ADCA), ensteht. Demgegenüber wird beim vorliegenden Verfahren ein ganz anderes
Reduktionsmittel angewandt, das aus Zink oder Magnesium und einer Säure besteht, und zudem wird hierbei
von Verbindungen ausgegangen, die in Stellung 3 entweder Halogenatome oder Sulfonyloxygruppen tragen.
Dieser Stand der Technik läßt somit keinerlei Rückschlüsse auf das erfindungsgemäße Verfahren zu.
In HeIv. Chim. Acta 57 (1974), Seiten 1919 bis 1934 und HeIv. Chim. Acta57 (1974), Seiten 2044 bis 2054, werden
bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung von 3-Ccphemverbindungen beschrieben, wie sie auch
nach dem vorliegenden Verfahren hergestellt werden sollen. Beim erstgenannten Verfahren läßt sich jedoch nur
eine Ausbeute von 52% erzielen (Seite 1928, letzter Absatz), wobei die Ausbeute bei den Vorprodukten sogar
noch niedriger ist. Das zweitgenannte Verfahren beruht auf einer Entcarbonylierung mittels Tristriohenylphosphinrhodiumchlorid,
und dieses Verfahren kommt infolge dieses überaus kostspieligen Katalysators für praktische
Zwecke nicht in Frage.
Die Verbindungen der Formeln I und 11, für die COB eine geschützte Carboxylgruppe bedeutet, können Ester,
Säureanhydride, Salze, Thiolester, Amide, Hydrazide oder Azide sein. Zu den Estern gehören Alkylester, wie
die Methyl-, Äthyl- und Trichlorätnylester, Aralkylester, wie die Benzyl-, Methoxybenzyl-, Nitrobenzyl-, Diphenylmethyl-
oder Tritylester, Arylester, wie die Phenyl-, Naphthyl- oder Indanylester, und metallhaltige Ester, wie
die Trimethylsilyl- und Trimethylstannylester. Beispiele für die salzbildenden Metalle sind Natrium, Kalium,
Magnesium und Aluminium.
Die Gruppe COB kann, wo dies möglich ist, auch Substituenten enthalten, zum Beispiel Halogen oder Schwe-
Die Gruppe COB kann, wo dies möglich ist, auch Substituenten enthalten, zum Beispiel Halogen oder Schwe-
fei-, Sauerstoff-, Stickstoff- oder Kohlenstoffunktionen, oder ungesättigt sein.
Von diesen Carbonsäurederivaten kommen denjenigen besondere Bedeutung zu, die gegenüber den Reaktionsbedingungen
inert sind und deren Substituenten sich nach der Umsetzung ohne nachteilige Wirkung auf
den übrigen Teil des Moleküls entfernen lassen. Hierzu gehören unter anderen die Halogenalky!-, Acylalkyl-,
Alkoxyalkyl- und Aralkylester, Dialkylhydrazide, Alkalisalze und Alfcylaminosalze. S
Bevorzugte Gruppen COB sind Benzhydryloxycarbonyl, Carboxy, p-Methoybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl
und 2,2,2-TrichloräthoxycarbonyI.
Besonders bevorzugt fur X sind die Methansulfonyloxygruppe, die Toluol-p-sulfonyloxygruppe, Chlor unJ
Brom.
Die Verbindungen der Formel II werden durch Umsetzung der entsprechenden 3-Hydroxyverbindungen mit"
einem Halogenierungsmittel, zum Beispiel einem Thionylhalogenid, Oxalylhalogenid oderPhGsphortrihalogenid
oder einem Sulfonylierungsmittel, zum Beispiel einem Methansulfonylhalogenid oder Benzol- oder p-Toluolsulfonylhalogenid,
falls erforderlich in Gegenwart einer Base, hergestellt.
Wenn Verbindungen der Formel II eine Gruppe enthalten, die während der Reduktion eine unerwünschte
Veränderung erleiden kann, kann diese Gruppe vor der Reduktion mit einer Schutzgruppe versehen werden, die ii
zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der vollständigen Reduktion wieder entfernt wird. Es gibt viele bekannte
Schutzgruppen verschiedener Klassen, die auf diesem Gebiet bereits Verwendung finden.
Verbindungen der Formel II mit einer Methylgruppe in 2-Stellung können durch herkömmliche Verfahren zur
Einführung einer Methylgruppe hergestellt werden, zum Beispiel durch Methylierung von reaktionsfähigem
Wasserstoff. Beispielsweise kann man Verbindungen mit einer Methylgruppe in 2-Stellung durch Umsetzung
eines Cephem-1-oxids mit einem Methylierungsmittel, wie einem Methylhalogenid und einer starken Base
gewinnen.
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel II mit einem im Anspruch genannten Reduktionsmittel
reduziert Bezogen auf das Gewicht des Ausgangsmaterials wird vorzugsweise die 0,5- bis lOfache Gewichtsmenge Zink, Magnesium oder Aluminium zusammen mit zum Beispiel einem Moläquivalent oder mehr Essig-
säure oder Mineralsäure bei 0 bis 1000C und einer Reaktionszeit von 0,5 bis 20 Sturzen verwendet. Die Reduktion
kann aber auch unter Verwendung von Platin, Palladium oder Nickel in einer Gewichtsmenge von etwa dem
0,1- bis 5 fachen des Gewichts des Ausgangsmaterials und 0,8 bis 1,2 Atmosphären Wasserstoff bei 0 bis 1000C
bewirkt werden. Die Reduktion kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, z. B. in einem halogenierten
Kohlenwasserstoff, Äther, Ester oder sauren Lösungsmittel.
Verbindungen der Formel II können vor der Reduktion mit einem Jodid, wie Natriumiodid oder Kaliumiodid,
in 3-Jodcephemvßrbindungirfl überführt werden.
Die bei dem erfindungsgernäßen Verfahren gebildeten Verbindungen der Formel I können nach üblichen
Methoden, zum Beispiel durch Extra' iion, Filtrieren, Trocknen, Einengen und Kristallisation von nichtumgesetztem
Ausgangsmaterial, Nebenprodukten und Lösungsmitteln abgetrennt und in üblicher Weise gereinigt
werden, zum Beispiel durch Umkristallisieren, Umfaiien, Chromatographie oder Gegenstromverteiiung.
1,038 g Benzhydryl-S-chlor^-phenylacetamido^-cephem^-carboxylat in einer Mischung aus 30 ml Essigsäure
und 10 ml Methylenchlorid werden mit 3,9 g aktiviertem Zinkpulver versetzt. Nach einstündigem Rühren
bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid
extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die gebildeten Kristalle werden
aus Äther umkristallisiert. Man erhält so 865 mg Benzhydryl-T-phenyl-acetamido-S-cephem-'t-carboxylat vom
F. 168 bis 1700C.
Aus den entsprechenden 3-Toluolsulfonyloxy-, 3-Methansulfonyloxy-, 3-Chlor- und 3-Bromverbindungen
werden auf die gleiche Weise die folgenden Verbindungen hergestellt:
1) T-AminoO-cephenrHl-carbonsäure, so
F. = 215°C (Zers.),
2) Benzhydryl^-aminoO-cephenrM-carboxylat,
F. = 153 bis 154°C,
F. = 153 bis 154°C,
3) T-PhenylacetamidoO-cephem^-carbonsäure,
F. = 193 bis 196°C,
4) Benzhydryl^-phenylacetamidoJ-cephem^-carboxylat-l-oxid,
F. = 1600C (Zers.),
5) p-Melhoxybenzyl^-phenylacetamidoO-cephem^-carboxylat,
6) T-Phenylacetamido-^-methyl-S-cephetTHi-carbonsäure,
F. - 109 bis 115°C (Zers.),
7) Benzhydryl^-phenylacetamido^-methyl-S-cepherrHl-carboxylat,
8) p-Nitrobenzyl^-phenylacetamido^-methyl-S-cephem^-carboxylat,
9) p-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-2-methyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid,
10) 7-Phenylacetamido-2-methylen-3-cephem-4-carbonsäure,
11) Benzhydryl-T-phenylacetamido^-methylenO-cephem^-carboxylat,
12) 7-Phenylacetamido-2-methylen-3-cephem-4-carbonsäure-l-oxid,
F. = 197 bis 2000C.
13) Benzhydryl-T-phenylacetamioo-l-methylen-S-cephem^-carboxylat-l-oxid,
F. = 152°C (Zers.),
14) 7-Phenylacetamido-2^5-methyi-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-methyl-3-cephem^carbonsäure,
F. = 125 bis 131°C, 5 15) Benzhydryl-7-phenylacetamido-2-(5-methyI-l,3,4-thiadiazol-2-y!thio)-methyi-3-cephein-4-carboxyIat,
IRvS"»cl: 3430, 179S, 1730, 1690 cm"1,
16) Benzhydryl-7-phflnyIacetamido-2-(5-methyI-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-methyl-S-cephem^-carboxylat-l-oxid,
17) 7-(2-Thienyl)-acetamido-3-cephem-4-carbonsäure,
10 F. = 174 bis 175°C,
18) Benzhydryl-7-(2-thienyl)-acetamido-3-cephem-4-carboxyiat,
F. = 166 bis 167°C,
19) I^Trichloräthyl^-thienylacetamido-i-methyl^-cephem^-carboxylat,
F. = 118 bis 122°C,
15 20) 7-(alpha-Phenylglycinamido)-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
F. = 166 bis 171°C,
21) 7-(alpha-Phenylglycinamido)-3-cephem-4-carbonsäure,
F. = 180 bis 2100C (Zers.),
22) Benzhydryl-7-{N-tert.-butoxycarbonyl-alpha-phenylglycinanvdo)-3-cephem-4-carboxylat,
20 F. = 126 bis 128eC und
23) T-O-Formylmandeiamido-l-methyi-S-cephem^-carbonsäure,
IR vS"xClj 3300, 1786, 1723, 1680 ein"'.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 3-Cephemverbindungen der allgemeinen Formel
(O)„worin bedeuten:A eine Aminogmppe, eine Mandeloylaminogruppe, eine Phenoxyacetamidogruppe, eine Phenyl-acetamidogruppe, eine e-Phenylglycinamidogruppe oder eine 2-Thienyiacetamidogrupi>e,
COB eine Carboxyl- oder in üblicher Weise geschützte Carboxylgruppe,R zwei Wasserstoffatome, eine Methylgruppe und Wasserstoff, eine (5-Methyl-l ,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiornethylgruppe und Wasserstoff oder eine Methylengruppe undη den Wert 0 oder I1
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