DE1951700A1 - Verfahren zur Hydrolyse von Alpha-Carbobenzyloxy- und Alpha-Carboaryloxy-benzylpenicillinen - Google Patents

Description

Verfahren zur Hydrolyse von G\/-Carbobenzyloxy- und oG-Garboaryloxy-benzylpenicillinen.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Hydrolyse von eCr-Garbobenzyloxybenzylpenicillin und 06-Carboaryloxy-benzylpenicillinen unter wässrig-alkalischen Bedingungen.

Die Benzyl- und Arylester von oC-Carboxybenzylpenicillin, d.h. die Benzyl- und Arylester von pC-Carboxybenssylpenicillin, in welchen die Estergruppe am c&-Carboxyrest hängt, dienen als Zwischenprodukte bei der Herstellung des wertvollen, ein breites Wirkungsspektrum aufweisenden oC-Carboxybenzylpenicillinsund seiner Salze. Die Herstellung der Benzylester und verschiedener Arylester von O^ -Oarboxybenzylpenicillin ist in der Britiechen

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Patentschrift 1 004 670 und in der Südafrikanischen Patentschrift 67/6472 beschrieben. Die Britische Patentschrift offenbart die Umwandlung der Benzyl- und Arylester zur freien Säure durch katalytische Hydrierung. In den U.S. Patentschriften .7. und .7. (U.S. Patentanmeldungen serial ftos. 695 895 und 695 851 vom 5. Januar 1968) wird die Herstellung zahlreicher Ester von 90-Carboxybenzylpenicillin einschließlich der Arylester sowie ihre Hydrolyse unter Bildung von 90-Garboxybenzylpenicillin in gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung oder in im wesentlichen neutralen Lösungen beschrieben.

Die Umwandlung der Benzyl- und Arylester von oC-Garboxybenzylpenicillin in die freie Säure oder die entsprechenden Salze nach den bisher bekannten Methoden ist nicht befriedigend wegen der Neigung des oC-Carboxybenzy!penicillins zur thermischen Zersetzung unter Bildung von Benzylpenicillin und zur hydrolytischen Zersetzung unter Bildung von Penicillen- und Penicillansäuren in sauren und alkalischen Lösungen. Außerdem ist bei niedrigen pH-Werten unterhalb etwa 8 die Hydrolysengeschwindigkeit der Arylester sehr gering, und daher werden ungebührlicn lange Reaktionszeiten zur vollständigen Umwandlung benötigt, die von einem übermäßigen Abbau des Produkts begleitet sind. Hydrolysereaktionen, bei welchen der pH-Wert nicht gesteuert wird, führen zu niedrigen Ausbeuten an oO-Carboxybenzylpenicillin wegen hydrolytischen Abbaus; bei diesen Verfahren wird die Aufarbeitung auf ein hochreines kristallines Produkt schwierig.

Es wurde nun gefunden, daß unter gesteuerten Bedingungen von pH-Wert, Temperatur und, in geringerem Maße, der Konzentration, die Benzyl- und Arylester von oC-Carboxybenzylpenicillin leicht und in befriedigender Ausbeute zum oC-Carboxybenssylpenicillin hydrolisiert werden können. Unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein hydrolytischer Abbau des Esters und des gewünschten Hydrolysenprodukte o^-Carboxybenzylpenicillin minimal gehalten. Damit werden die Ausbeuten an gewünschtem Produkt beim erfindungsgemäßen Verfahren, rerglichen mit den Aus-

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beuten der bekannten Verfahren verbessert, und wegen der Abwesenheit unerwünschter Abbauprodukte werden die Aufarbeitungsstufen zur Gewinnung von oG-Carboxybenzylpenicillin in Form eines kristallinen Alkalimetallsalzes (z.B. Natrium- oder Kaliumsalz) vereinfacht.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man OC-Carbobenzyloxybenzylpenicillin oder ein <?6--Carboaryloxybenzylpenicillin in wässrig-alkalischer lösung bei einem pH-Wert zwischen etwa B und etwa 9_f5 und einer Temperatur zwischen etwa 10 und etwa 50⁰C hydrolysiert.

Das Verfahren wird unter gesteuerten, relativ milden Bedingungen und in einfachen, leicht zusammenstellbaren Anlagen mit leicht zugänglichen Keagentien durchgeführt; die bekannten Hydrierungsverfahren benötigten demgegenüber Katalysatoren und kompliziertere Anlagen, Mit den gesteuerten alkalischen Bedingungen wird ein genaues Gleichgewicht von pH-Wert und Temperatur erreicht, bei welchem unerwünschte Abbaureaktionen minimal gehalten werden.

Unter dem Ausdruck "Aryl" werden in vorliegender Beschreibung Phenyl- und substituierte Phenylgruppen verstanden, in welchen der Substituent aus mindestens einem Chloratom, Bromatom, Fluoratom, niedrigem Alkylrest, niedrigem Alkoxyrest, niedrigem Alkanoylrest, Carbo-niedrig-alkoxyrest, einer Nitrogruppe oder einem Di-niedrig-alkylaminorest bestehen kann, ferner aus einem der Reste

Furyl Anthracenyl

Ohinolyl Penanthryl

methylsubstituiertes

Chinolyl . (1,5-3enzodioxolyl)

Phenazinyl 3-(2-Kethyl-4-pyronyl)

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BAD ORIGINAL

9,10-Anthrachinonyl Phenanthreno chinony1

3-(4-Pyronyl)
(N-Methyl)-pyridyl

in welcher Y₂ eine der folgenden Gruppen bedeutet

-CH=CH-O- -CH=CH-S- -CH₂-CH₂-S- -CH=N-CH=CH-

-CH=CH-CH=CH-
-C(O)-CH=CH-G(O)-,

oder
-C(O)-C(O)-CH=CH-;

wobei Z¹ einen niedrigen Alkylenrest der Formel

*- und (CH₂).- oder substituierte Derivate davon bedeutet, in welchen die Substitue$nten Methylgruppen, Chlor- oder Bromatome sind.

Das erfindungsgemäße Hydrolyseverfahren wird bei einem pH-Wert zwischen etwa 8 und etwa 9»5 durchgeführt unter Verwendung eines •Puffersystems. Obgleich beliebige Systeme, die in obigem pH-Bereich eine Pufferwirkung ausüben, zur Hydrolyse eingesetzt werden können, wurde festgestellt, daß bestimmte Puffersysteine eine "sauberere" Reaktion herbeiführen, d.h. eine Reaktion, bei welcher die Bildung von Nebenprodukten besonders gering gehalten wird.

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Bei pH-Werten unterhalb etwa 8 ist die Hydrolysengeschwindigkeit sehr niedrig, während sie bei Werten oberhalb 9,5 sehr hoch ist und die Reaktion schwer zu steuern ist. Die genaue Kontrolle des pH-Werts ist daher wesentlich für die Erzielung einer optimalen Hydrolyse und Umwandlung in das gewünschte Produkt.

Die Verwendung von Alkalimetallbicarbonat oder Alkalimetallcarbonat allein als Puffer oder in Kombination mit einem Alkalimetallhydroxyd führt zu einer schlechten Kontrolle der Reaktion und unbefriedigenden Ausbeuten, da in großem Ausmaß weitere Hydrolyse zur Penicillansäure erfolgt.

Die zur pH-Steuerung bevorzugten Puffersysteme bestehen aus . Glycin/Natriumhydroxyd und Borsäure/Natriumhydroxyd. Das bevorzugte System ist Borsäure/Natriumhydroxyd, durch welches Abbau und Bildung gefärbter Nebenprodukte vermindert werden. Die Puffersalze sind ferner schwer oder nur schwach löslich in organischen Lösungsmitteln, die bei der weiteren Aufarbeitung des oO-Carboxybenzylpenieillins aus dem Hydrolysengemisch verwendet; man erzielt somit mit diesem System eine bessere Produktqualitat.

Bei bestimmten dieser Puffersysteme ist es vorteilhaft, bei einem gegebenen Wert Ionenstärke zur Erzielung der optimalen " Pufferkapazität aufrechtzuerhalten. Bei den Systemen Borsäure/ Natriumhydroxyd und GIycin/Natriumhydroxyd (Sörensen-Walbum) werden gewöhnlich Natrium- oder Kaliumchlorid als Komponenten des Systems eingesetzt.

Es sei beachtet, daß Puffersysteme, die ein Salz einer organischen Säure, z.B. Phthalsäure/Natriumhydroxyd oder Zitronensäure/ Natriumhydroxyd enthalten, ebenfalls im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden können. Diese Systeme werden jedoch nicht bevorzugt, da die Komponente des Puffersystems in Form der organischen Säure im allgemeinen in spätere Aufarbeitungsstufen mitgeschleppt wird, insbesondere bei einer Lösungsmittel-

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extraktion, und dann nur schwierig von dem gewünschten Produkt getrennt werden kann.

Der pH-Wert kann selbstverständlich durch kontinuierliche Zugabe einer Base, z.B. von Natrium- oder Kaliumhydroxyd<£ -bicarbonat oder -carbonat, im Bereich von 8 bis 9,5 gehalten werden. Diese Regulierung des pH-Werts erlaubt jedoch nicht eine angemessene Steuerung der Hydrolyse und kann zu übermäßigem Abbau des Produkts führen.

In den obigen Puffersystemen werden nur die Natriumsalze der verschiedenen Komponenten genannt. Wie für den Fachmann auf der Hand liegend, können selbstverständlich die entsprechenden Kaliumsalze mit im wesentlichen gleichen Ergebnissen eingesetzt werden. Im allgemeinen können die Alkalimetallsalze der verschiedenen Pufferkomponenten im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden. Aus praktischen Erwägungen werden unter "Alkalimetall"-salzen in vorliegender Beschreibung im allgemeinen jedoch die Natrium- und Kaliumsalze der Pufferkomponenten verstanden. Aus wirtschaftlichen Gründen werden die Natriumsalze den Kaliumsalzen vorgezogen.

Die Hydrolyse wird zweckmäßig bei einer Temperatur zwischen etwa 10 und etwa 50⁰G durchgeführt. Unterhalb etwa 10⁰C nimmt die Hydrolysengeschwindigkeit ab und man benötigt längere Reaktionszeiten, verglichen mit der Umsetzung bei höheren Temperaturen. Trotz der niedrigen Temperatur führt der längere Kontakt von' Ester und Hydrolysenprodukt mit den alkalischen Bedingungen zu erhöhter Produktbildung. Bei einer Temperatur von etwa 50⁰G verläuft die Hydrolyse äußerst rasch. Die erhöhte Reaktionsgeschwindigkeit wird jedoch durch erhöhten Abbau von Ausgangsmaterial und Produkt kompensiert. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt zwisehen etwa 15 und etwa 40⁰C, ein speziell bevorzugter Bereich liegt zwischen etwa 20 und etwa 3Ö°C,

Die Reaktionszeit hängt ab von Temperatur und Ausgangsmaterial.

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Im allgemeinen genügen Reaktionszeiten von etwa 1 bis etwa 24 Stunden zur Erzielung einer vollständigen Hydrolyse der oben genannten Ester. Die längeren Reaktionszeiten sind anzuwenden auf bestimmte Ester wie die 2-Isopropylphenylester und andere, die einen Substituenten in ortho-Stellung des Arylrests aufweisen. In der Praxis empfiehlt es sich., Ausgangsmaterial und •Temperatur so auszuwählen, daß unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens die Reaktionszeit nicht mehr als etwa 4 Stunden beträgt. Besonders geeignet als Ausgangsmaterial des ' erfindungsgemäßen Verfahrens ist der Phenylester des qL -Carboxybenzylpenicillins.

Die Konzentrationen der Realctionsteilnehmer im erfindungsgemäßen Verfahren sind nicht kritisch. Es empfiehlt sich jedoch, um die weiteren Stufen zur Aufarbeitung auf <7t-Carboxybenzylpenicillin zu erleichtern, mit einer Ausgangskonzentration des Esters von etwa 0,1 bis etwa 1ü Gew.^ zu arbeiten. Dieser Konzentrationsbereich erlaubt eine leichte Kontrolle des pH-Werts während der gesamten Hydrolyse. Besonders geeignet ist ein Konzentrationsbereich von etwa 3 bis etwa 5 i» Ester.

Auch die Konzentration des Puffersystems ist nicht kritisch. Zur Erzielung einer strengen pH-Kontrolle eignen sich Pufferkonzentrationen zwischen etwa 0,05-molar bis etwa 0,5-Wolar. Die Menge an Puffer hängt selbstverständlich von der Menge an Ester-Ausgangsmaterial ab. Im allgemeinen wird eine ausreichende Menge an Puffer zugegeben, um den pH-Wert im Bereich von etwa 8 bis etwa 9,5 zu halten.

Die Ester-Ausgangsmaterialien können in Form ihrer Natrium-, Kalium-, Calcium-, Barium-, Magnesium-, Ammonium-, Procain-, Iriäthylanin-, N-Äthylpiperidin-, Ii,Ii'-Dibenzyläthylendiamin-, Dibensylarain-, Senzylhydrylamin- und anderer Aminsalze eingesetzt werden. Häufig empfiehlt es sich, ein Aminsalz des Esters zu verwenden, da edieses Salz leichter in reiner Form erhalten werden kann, als die entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalze.

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BAD OfIfQJMAL

Im falle des CT^-Carbophenoxybenzylpenicillins stellt das N-Äthyl-Piperidinsalz ein bevorzugtes Ausgangsmaterial zur Hydrolyse dar.

Bei nahe der oberen Grenze des pH-Bereichs durohgeführten Versuchen zeigte sich, daß, falls man den pH-Wert gegen Ende der Hydrolysereaktion abfallen läßt, ein Abbau des Produkts minimal gehalten wird. Ein Abfall des pH-Werts auf etwa 8,4 während der Hydrolyse ist daher in solchen Fällen erwünscht. Der pH-Abfall wird erzielt durch sorgfältige Wahl der Menge an Puffersystem und, bis zu einem gewissen Grad, durch die Konzentration des Ester-Ausgangsmaterials. Der pH-Wert kann selbstverständlich ^ auch durch Zugabe einer Säure herabgesetzt werden. Diese Methode ist jedoch wenig zweckmäßig, da durch lokale pH-Wertsänderungen eine übermäßige Produktzersetzung stattfinden kann.

" Die Umsetzung erfolgt normalerweise in Wasser als Lösungsmittel; falls die iteenng Löslichkeit des Ester-Ausgangsmaterials jedoch die Bildung eines homogenen Reaktionsgemische nicht erlaubt, kann der wässrigen Phase ein inertes, mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel zugegeben werden. Unter inert werden Lösungsmittel verstanden, die weder mit den Ausgangsmaterialien noch mit den Produkten in unerwünschter Weiße reagieren. Geeignete Lösungsmittel sind Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan. Auch mit Wasser mischbare niedrige Alkanole ψ mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen können verwendet werden, sind jedoch wegen der Umesterungsreaktionen nicht besonders erwünscht.

Beispiel I

Hydrolyse von oG-Carbophenoxybenzylpenicillin-

N-äthylpiperidin-Salz

61,8 g Borsäure und 74,56 g Kaliumchlorid werden in Wasser gelöst, dann wird mit Wasser auf 2 1 aufgefüllt. Sodann wird eine ausreichende Menge an 0,5-normaler Natriumhydroxydlösung zugegeben, um den pH-Wert der Lösung auf 9,0 einzustellen. Sodann wird

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das N-Äthylpiperidinsalz von o^-Carbophenoxybenzylpenicillin in obiger Pufferlösung gelöst und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2,5 Stunden lang gerührt. Mit fortlaufender Hydrolyse wird das Reaktionsgemisch stärker sauer, und es weist am Ende der Umsetzung einen pH-Wert von 8,45 auf. In den. letzten 15 Minuten wird das Gemisch trübe aufgrund der Abscheidung von Phenol (als Nebenprodukt) aus der schwach-basischen Lösung.

Das Reaktionsgemisch wird dann auf O - 1O⁰C abgekühlt und mit 400 ml Methylisobutylketon versetzt, anschließend wird eine ausreichende Menge an 2-norirtaler Salzsäure (ca. 250 ml) zugegeben, um das Gemisch auf den pH-Wert von 2,2 anzusäuern. Sodann erfolgt Trennung in 2 Phasen, der Methylisobutylextrakt wird aufgefangen, die wässrige Phase wird noch zweimal mit je 300 ml. Methylisobutylketon extrahiert. Den vereinigten Extrakten werden 200 ml Wasser zugegeben, das Gemisch wird auf 0 - 10⁰G abgekühlt und im Verlauf von 5 Minuten wird eine Lösung von 8 g Natriumbicarbonat in 20 ml Wasser zugetropft. Dem Gemisch, das nun einen pH-Wert von 5,8 aufweist, wird ein geringes Volumen gesättigter Natriumbicarbonatlösung vorsichtig zugesetzt, um den pH-Wert auf 7,0 zu bringen. Der wässrige Extrakt des .^O-Carboxybenzylpenicillin-natriumsalzes wird gesammelt und die Lösung in Methylisobutylketon wir'd noch zweimal mit je 150 ml Wasser gewaschen. Den vereinigten wässrigen Extrakten werden 100 ml n-Butanol zugesetzt, das Gemisch wird gerührt und dann auf 0 10⁰O abgeschreckt. Dann wird eine ausreichende Menge an 2-normaler Salzsäure zugesetzt, um das Gemisch auf pH 3,0>· einzustellen, dann läßt man dieses Gemisch sich in Phasen trennen und die Butanolschicht wird aufgefangen. Die wässrig-saure Schicht wird zweimal mit je 75 ml Butanol gewaschen, die vereinigten Butanollösungen (250 ml) werden über 300 g wasserfreiem Natriumsulfat 1 Stunde lang getrocknet, und dann in einen 1000 ml-Dreihalskolben filtriert, der mit mechanischem Rührer und Zulauftrichter versehen ist. Im Verlauf von 20 bis 30 Minuten wird dann eine Acetonlösung von Natrium-2-äthylhexanoat (169 ml mit 207,5 mg Salz pro ml) zugetropft. Sobald etwa die Hälfte der Lösung

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zugesetzt ist, wird das Geraisch mit einem Dinatriumsalz-Kristall geimpft. Nach der Zugabe des Natriumäthylhexanoats wird 30 Minuten lang gerührt, dann werden 225 ml Aceton zugesetzt und das Gemisch wird noch 15 Minuten lang gerührt. Das kristalline Dinatriumsalz wird über eine Glasfritte unter trockenem Stickstoff abfiltriert, der Filterkuchen wird mit 500 ml Aceton gewaschen. Der Kuchen wird in 1000 ml frischen Acetone aufgeschlemmt, und die Aufschiemmung wird bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt, wie oben angegeben filtriert und auf dem Filter in einem trockenen Stickstoffstrom 16 Stunden lang getrocknet. Man erhält als Produkt ein weißes, freifließendes kristallines Pulver, das schwach hygroskopisch und in Wasser leicht löslich ist.

Ausbeute: 25,6 g (60 #), Schmelzpunkt 198 - 201⁰C (Zersetzung).

Beispiel II

Die nachstehend aufgeführten {^C-Carboaryloxybenzylpenicilline werden nach dem Verfahren von Beispiel I hydrolysiert. Man läßt die Umsetzung fortschreiten, bis die Hydrolyse im wesentlichen vollständig ist. Das oC-Carboxybenzylpenicillin wird in Form des kristallinen Dinatriumsalzes isoliert.

Der Fortschritt der Hydrolyse wird durch Dünnschichtenchromatographie (.Eastman Chromatogramm-Bogen, Silicagel 6060/Aceton 400; 0,2 m Natriumacetat, 50) verfolgt. Man läßt die Chromat ο gramme bei Raumtemperatur trocknen, dann werden sie mit Ammoniakdampf behandelt, mit K₅ Fe(0H)₆/FeCl₃ besprüht und in Joddampf entwickelt. Der R^-Wert von o^-Carboxybenzylpenicillin beträgt 0,18,

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-CO-Nr-OH-CH

o-Tolyl	Na	Na	o-Ac etylpheny1	1-Naphthyl	Na
m-Tolyl	Na		p-Butyrylphenyl	Na
p-Tolyl	Na	K	p-Nitrophenyl	K
p-t-Butylphenyl	Na	m-Carbomethoxyphenyl	Na
o-Methoxyphenyl	Na	o-Dimethylaminophenyl"	E
p-Methoxyphenyl	Na	nr-Di-n-propylaminophenyl	K
p-n-Butoxyphenyl	Na	p-Dimethylaminophenyl ·	K
o-Chlorphenyl	Na	2,4-Dimethylphenyl	K
m-Bromphenyl	Na	3-Methyl-4-t-butylphenyl	Na
p-Fluorphenyl	Na	3,4,5-Trimethylpheny1	Na
m-Formylpheny1	Na	2,3,4,6-Tetramethylphenyl	Na
Pentamethylphenyl	Na	4-Indanyl	Na
2,6-Dichlorphenyl	Na	5-Indanyl	Na
2,4» 6-Tribromphenyl	Na	5-Methyl-4-indanyl	Na
Pentachlorphenyl	Na	1-Methyl-4-indanyl	Na
214-Dinitrophenyl	Na	1,1,2,3-Tetramethyl-4- indanyl	K
Pentanitrophenyl	Na	5-Chlor-4-indanyl	Na
2,4-Difluorphenyl	Na	6-Chlor-5-indanyl	Na
2-Methoxy-4-methylphenyl Na	4-(1-Indanyl)-phenyl	K
2-Chlor-6-methoxyphenyl	4-(OC»oG-Dimethylbenzyl)-	K
	phenyl
2-Carbomethoxy-5-fluor-	Na

phenyl
4-Acetyl-2-fluorphenyl K

4-Chlor-2,3-dimethyl K

phenyl

4-Dimethylamino-2-iaethyl-K

phenyl

2-Naphthyl

1-(5,6,7,8-Tetrahydro- Na naphthyl)

2-(5,6,7,8-Tetrahydro- Na

naphthyl)

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1 S 5 T 7 O O

2,3-Mme thoxyphenyl 3,4,5-Trimethoxyphenyl o-Propionylphenyl 2-Anthfachinonyl 1-Fluorenyl 6-(1,2-Kaphthochinonyl) 1-Anthrachinonyl 8-Isochinonyl 4-(1,3-Benzodioxolyl) 2-Fury1

5-Furyl

3-(N-Methyl)-pyridyl

Na	3-(2-Methyl-4-pyronyl)	Ka
Na	3-Chinolyl	K
K	4-Chinolyl	K
Ua	6-Chinolyl	K
Ka	8-Cliinolyl	K
Ka	5- (1,4-Kaphthoch.inonyl)	Na
Na	6~(1 ,4-Naphthochinonyl)	Na
K	4-(Cumarinyl)	K
K	6-(Cumarinyl)	K
Na	4-Ihianaphtnenyl	Na
K	1-Penazinyl	K
K	2-Phenazinyl	K

Beispiel III

Unter Verwendung von 0,2 m-Boratpuffer (pH 9,0) und fönenden Arylestern des <?G-Carboxybenzy!penicillins in Form ihrer 17-Athylpiperidinsalze bei Konzentrationen von 0,1 - 0,5 7° wird das Verfahren des Beispiels I wiederholt. Die prozentuale Hydrolyse, wird in verschiedenen Zeitabständen durch Dünnschichtenchromatographie wie in Beispiel II beschrieben, verfolgt.

	0,5	1,0	fa Hydrolyse	2,75	4,0 4,5	Std. 6,0 24,0
Ester	10	-	2,0 2,5	-	100^1'	> (D
2-Isopropyl- phenyl	—	5-10	70-80 100	50	60-70	70-80 100
Benzyl.	45-50	80-90	-		1OO(1) -	^m mm
2-Hethy1-4- chlor- phenyl	40 50	80 95	100	100	10°(1) -	— .—
Phenyl Phenyl^		95

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ORIGINAL INSPECTED

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(D

die Bildung von Penicillansäure als Nebenprodukt wurde beobachtet.

^{v y}3?ö-ige Konzentration des Esters in 0,5m Puffer.

Jäiine analoge Studie deg Kaliumsalzes des OC-/Carbo-(2-isopropylphenoxy)_7-benzylpenicillins zeigt, daß diese»" mit gleicher Geschwindigkeit hydrolysiert wie das N-Äthylpiperidinsalz. --;

Beispiel IV

0,1 ?bige Lösungen von (X-[Carbo-(4-chlor-2-methylphenoxy)7-benzylpenicillin-N-äthylpiperidinsalz werden in Glycin/Natriumchlorid/ Natriumhydroxyd (Sörensen-Walbum)-Puffer bei verschiedenen pH-Werten und 25⁰C hydrolysiert; die prozentuale Hydrolyse wird' durch Dünnschichtenchromatographie wie in Beispiel II beschrieben bestimmt.

fi Hydrolyse

0 O₁Jg 1.0 2.0 4.0 Std.

pH 8,2 0 5 45-50 70 85

8,5 0 5-10 50-60 80 95

9,0 0-5 45-50 80-90 100 100*

9,5 0-5 <70 <90 * 100 * 100 *

Bildung von Penicillansäure als Nebenprodukt, wodurch ein hydrolytischer Abbau des Produkts angezeigt wird.

Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch unter Verwendung von Zitronensäure/Natriumhydroxyd als Puffersystem, so werden analoge Ergebnisse erzielt.

0/1938

1961700

-H-

BeJ3piel V

Das Verfahren des Beispiels I wird wiederholt, Jedoch unter Verwendung einer 5#-igen Lösung des rrC-Carbophenoxybenzylpenicillin-N-äthylpiperidinsalzes anstelle der 356-igen Lösung. Man erzielt ähnliche Ergebnisse.

Beispiel VI

Nach dem Verfahrene des Beispiels III, jedoch unter Verwendung von Borsäure/Kaliumhydroxyd-Puffer anstelle von ßorsäure/Natriumhydroxyd wird OL -/carbo(2-isopropylphenoxy)7-benzylpenicillin hydrolysiert. Die prozentuale Hydrolyse ist im wesentlichen gleich wie in Beispiel III beobachtet.

ORIGINAL IHSPECTED 19 38

Claims (7)

19o V700 PATJSNTA,N SPRÜCHE

1. Verfahren zur Hydrolyse von O^-Carbobenzyloxybenzylpenicillin,

OC-Carboaryloxybenzylpenicillinen oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wässrige Lösung dieser üstei einem auf etwa 8 bis etwa 9»5 gepufferten pH-Wert bei einer Temperatur zwischen etwa 10 und etwa 50⁰C unterwirft und das oC-Carboxybenzylpenicillin daraus gewinnt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Puffersystem aus Borsäure/Alkalimetallhydroxyd, Glycin/ Alkalimetallhydroxyd oder Zitronensäure/AlkalimetaHhydroxyd besteht und das Alkalimetallhydroxyd Natrium- oder fcaliumhydroxyd ist.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalimetallhydroxyd Natriumhydroxyd verwendet,

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als ^-Carboaryloxybenzylpenicillin Q -Carbophenoxybenzylpenieillin verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Puffersystem Borsäure/Natriumhydroxyd verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert auf etwa 8,5 bis etwa 9,5 gepuffert wird.

7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur zwischen etwa 20 und etwa 30⁰C liegt.

Für Chas. Pfizer & Co. Inc. Nev York, N.Y., V.St.A.

0Π98 20/1938 ^ _{BAD 0B)GlNAL}

Rechtsanwalt